BCG接种用微针阵列的制作方法

本发明涉及经皮疫苗的接种技术，具体涉及bcg疫苗的给药技术。

背景技术：

为了使用bcg接种管针，要拿着管针，用翼状部将接种液均匀地涂抹到皮肤上。然后，以使得针的部分的相反侧与手掌接触的方式握着管，将针强力地按压到被接种儿童的皮肤上，直到翼状部与皮肤接触为止来进行接种。

就bcg接种管针而言，1、因为针与管长度相同且不从管中突出，所以在接种时为了将针刺入皮内，需要较强的压力。2、由于需要较强的力，所以比起针的轻微疼痛，被接种儿童将会感受到强力地按压管的较大的疼痛。3、由于需要力，所以存在不能对9根针均匀地施加力，接种容易不均匀这样的缺点，接种产生技术差异。4、由于需要较强的力，所以医生拿着接种管针的手掌会疼痛。其中，也有医生在手上使用板、布等防护方法。5、由于需要将接种液预先均匀地涂抹到皮肤上，所以有时接种液也会在皮肤上流动而引起皮肤红肿。

为了减少bcg接种管针的缺点，公开了将针尖加长的bcg接种管针的技术(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2003-144545号公报

技术实现要素：

发明要解决的课题

现有的bcg接种管针由于针尖不从管中伸出，因此需要力和技术，难以均匀且可靠地将针刺入并进行接种，存在无法得到显示接种效果的足够的针痕数以及被接种儿童的疼痛、痛苦大的问题。

用于解决课题的手段

为了解决上述问题，本发明人等为了将有望作为经皮吸收制剂的微针阵列的特性应用于bcg接种管针而进行了深入研究，结果完成了本发明。

本发明如下所示。

(1)一种经皮疫苗接种用针，其包含微针阵列，所述微针阵列的微针的针长为0.2～1.0mm，针密度为20～400根/cm²，基板的面积为0.6～2.0cm²。

(2)根据(1)所述的针，其中，所述基板的中央部的所述针密度小于所述基板的周边部的所述针密度。

(3)根据(1)或(2)所述的针，其中，经皮疫苗为bcg疫苗。

(4)根据(3)所述的针，其中，经皮疫苗为bcg疫苗，插入到皮肤内时的针体积为0.2mm³以上。

(5)根据(1)～(4)中任一项所述的针，其中，微针的基剂选自聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸以及它们的混合物。

(6)一种经皮疫苗接种用管针，其包含：

微针贴，其包含微针阵列和支持体膜，所述微针阵列的微针的针长为0.2～1.0mm、针密度为20～400根/cm²、基板的面积为0.6～2.0cm²，该支持体膜比该微针的基板的面积大，在该支持体膜的单面粘接固定有该微针阵列；以及

微针贴盒，其为环状且以热塑性高分子为材料，

该支持体膜包含能够与该热塑性高分子热熔接的材料，

该贴盒通过与该支持体膜热熔接而将该微针阵列保持在环内，

该贴盒的皮肤接触面的宽度为2mm以上。

(7)根据(6)所述的管针，其中，所述基板的中央部的所述针密度小于所述基板的周边部的所述针密度。

(8)根据(6)或(7)所述的管针，其中，经皮疫苗为bcg疫苗。

(9)根据(6)～(8)中任一项所述的管针，其中，从所述支持体膜到皮肤接触面的距离为1mm以上。

(10)根据(6)～(9)中任一项所述的管针，其中，微针的基剂选自聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸以及它们的混合物。

(11)根据(6)～(10)中任一项所述的管针，其中，所述支持体膜的材料为热塑性高分子膜或无纺布。

(12)一种经皮疫苗接种用管针，其用于使设置于涂药器的微针阵列含有适量的经皮疫苗来进行接种。

(13)根据(12)所述的管针，其中，经皮疫苗为bcg疫苗。

发明的效果

通过使用通常的微针贴涂药器将本发明的经皮疫苗接种用管针刺入皮肤，从而使得1、仅使微针贴盒轻轻接触皮肤即可进行疫苗接种，不需要较强的力。2、被接种儿童可以仅感受到针的轻微疼痛，而不会感受到强力地按压管针的疼痛。3、医生可以不被管弄痛手掌地进行接种，并从繁重的劳动中解放出来。4、能够均匀且准确地进行接种。5、接种技术的差异消失。

附图说明

图1是表示可以在本发明中使用的微针贴盒的一个实施方式的图。

图2是表示bcg疫苗接种用管针和贴片支架的一个实施方式的俯视图。

图3是表示bcg疫苗接种用管针与涂药器的安装前的状态的图。

图4是表示安装在涂药器上的bcg疫苗接种用管针的一个实施方式的图。

图5是现有的bcg管针的照片。

图6是表示将封口膜层叠物用作皮肤模型的试验概要的图。

具体实施方式

经皮疫苗接种用针

本发明的经皮疫苗接种用针包含特定的微针阵列。经皮疫苗相当于bcg疫苗，但只要是用针等在皮肤的表面造成损伤并从此处吸收疫苗的接种方法，就可以不限于bcg地进行使用。

本发明的经皮疫苗接种用针所使用的微针的针长为0.2～1.0mm，也可以为0.4～1.0mm。针密度为20～400根/cm²。微针立在基板上，其密度可以是在基板的整个面均匀，也可以是基板的中央部稀疏而周边部密集的结构。进而，也可以是针以在基板的中央部不存在微针的环型的方式存在的结构。

在基板的面为圆形的情况下，优选该基板的中央部为从该圆形的中心起到半径的8/10至3/10的圆周的内部，该基板的周边部为该中央部的外侧。在基板的面为椭圆的情况下，以圆为基准进行设定。

在基板的面为四边形的情况下，优选该基板的中央部为从该四边形的中心起到连结对角线的8/10至3/10的地点的4点的四边的内部，该基板的周边部为该中央部的外侧。在基板的面为三角形及五边形以上的多边形的情况下，以四边形为基准进行设定。

微针与基板一起构成微针阵列，基板的面积为0.6～2.0cm²。基板的形状通常为圆形或矩形。

所述针长优选为0.5～0.8mm。针长可以是均匀的，也可以是中央部高、周边部低的结构。例如，也可以是在中央部为0.8mm、在周边部为0.6mm的结构。所述针密度优选为40～200根/cm²。所述基板的面积优选为0.8～1.5cm²。

所述针尖部的顶点的直径为约20μm以上且约50μm以下。虽然针从皮肤表面插入，但插入时的皮肤内针体积以针停留在皮内(深度为200μm以内)为前提，皮肤内体积优选为0.2mm³以上。

微针的基剂基本上可以使用现有的微针所能够使用的材料，但从能够大量生产的观点出发，优选热塑性高分子，进一步优选确保了生物体安全性的材料。可列举：聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚碳酸酯、cop(环烯烃聚合物)以及它们的混合物，更优选为聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸以及它们的混合物。

或者，只要具有成型为微针并在刺入皮肤后至少15分钟不完全溶解的性质，则微针的基剂也可以是透明质酸、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇或它们的混合物。

本发明的经皮疫苗接种用针包含上述微针阵列。从操作容易性的观点出发，可以在上述微针阵列的背面安装有粘合带，即，可以是微针贴。微针贴也可以在背面的粘合带上进一步粘接有支持体膜。关于支持体膜，将在后面进行描述。

经皮疫苗接种用针的制法

经皮疫苗接种用针可以使用铸模(模具)来制造。可以是压制成形、注射成形等，但从大量成形的观点出发，优选注射成形。以能够进行注射成形的热塑性高分子为基剂的经皮疫苗接种用针只要使用模具将基剂注射成形并进行制造即可(例如，日本特开2003-238347号公报、[0017]、[0018]中记载的方法)。注射成型用模具可以使用不锈钢、耐热钢、超合金等。为了制作微针的形状，典型的模具具有与每1平方cm为20个～400个微针对应的切口部分。为了制作切口部分，可以使用研磨机等微细加工手段。

经皮疫苗接种用管针

本发明的经皮疫苗接种用管针包含微针贴以及微针贴盒。

1)微针贴

包含上述微针阵列，即本发明的经皮疫苗接种用针、以及支持体膜。支持体膜支持微针阵列，比微针的基板的面积大。微针阵列粘接固定于支持体膜的单面。微针阵列与支持体膜的粘接可以借助粘合剂或粘合带进行。

在本说明书中，在支持体膜上粘接固定微针阵列时，将该面定义为支持体膜的表面，将其相反的面定义为背面。在本发明中，支持体的背面的周围部分热熔接于贴盒。

2)微针贴盒

微针贴盒以热塑性高分子为材料。作为热塑性高分子，可以使用聚烯烃系树脂、聚氯乙烯、聚碳酸酯、尼龙系树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)等，由于加热成形温度低的材料容易成形，所以优选使用聚烯烃系树脂。具体而言，优选聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。

就微针贴盒而言，由于将微针贴收纳并保持在盒内，所以收纳部比微针的基板的面积(0.6～2.0cm²)大，为能够收纳微针的基板的形状。典型地，微针贴盒像图1所示那样为环状。

3)微针贴与微针贴盒的热熔接

热熔接于微针贴盒的支持体膜位于与皮肤接触面相距预定距离的位置。从支持体膜到皮肤接触面的距离为2mm以上，优选为2mm以上且20mm以下。支持体膜与皮肤接触面之间的距离在图1中用b的距离来表示，通过适当地调节该距离，能够将微针可靠地刺穿皮肤。

支持体膜包含能够与微针贴盒的材料即热塑性高分子热熔接的材料。优选热塑性树脂或无纺布，如果为同一系统的树脂，则热熔接容易进行熔接，因此优选支持体膜的材料和贴盒的材料为相同材料。具体而言，支持体膜与盒同样地可以使用聚烯烃系树脂(聚乙烯：熔点140℃、聚丙烯：熔点180℃)、聚氯乙烯(熔点280℃)、尼龙系树脂(熔点根据组成而大幅变动)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)(熔点：270℃)等。支持体膜、支持体无纺布可以使用单独的热塑性树脂，但也可以是层压膜且热熔接面与粘合面为不同的树脂。在支持体膜为层压膜且由聚烯烃来制作贴盒的情况下，由于支持体膜的背面侧熔接于贴盒，所以优选支持体膜的熔点较低(优选熔点为200℃以下)，例如聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃，支持体膜的表面优选熔点高的热塑性高分子(优选熔点为200℃以上)，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯。

该情况下，热熔接性更适合于聚烯烃，为了涂布并稳定地保持粘合剂，与聚烯烃相比，更优选聚对苯二甲酸乙二醇酯，这是根据两种高分子的极性的不同而不言而喻的。

微针贴与贴盒之间的热熔接不需要特别的方法，只要将尖的金属棒的前端加热至热塑性高分子的熔点以上并按压到热熔接部即可。关于加热至热塑性高分子的熔点以上的熔接，除此之外，还可以是基于高频加热的热熔接、基于激光加热的热熔接等。

如图2所示，微针贴盒通过与支持体膜热熔接而将微针贴保持在环内部。

在如此制造的经皮疫苗接种用管针中，微针贴盒的环成为皮肤接触面，其宽度为2mm以上。更优选为3mm以上且10mm以下。

对本发明的实施方式的一例进行说明，bcg疫苗接种用针的结构如图3所示，包含40～200根/cm²的针和支撑该针的贴片。贴片直径为1cm。bcg疫苗接种用针通过背面的保护粘合带被保持于贴盒，成为本发明的bcg疫苗接种用管针。在图3中，微针贴通过保护粘合带被保持于贴盒的中央部。

上述经皮疫苗接种用管针可以进一步收纳于支架。支架能够在运输、保管时保护微针。支架的材料可以使用与贴盒主体相同的材料，由于加热成形温度低的材料容易成形，因此期望为聚烯烃系树脂。具体而言，优选聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。将支架的一个实施方式示于图3。

经皮疫苗接种用管针直接或者以收纳于支架的状态进行灭菌包装。

经皮疫苗接种用管针在疫苗接种的临床现场，从灭菌包装中取出，安装在微针贴涂药器上使用。将安装有bcg疫苗接种用管针的微针涂药器的一例示于图4。适于经皮疫苗接种的微针涂药器优选通过弹簧的冲击力进行驱动的涂药器，在图3中示出一例。图3的微针涂药器由涂药器活塞部6和涂药器保持部7构成，在图4中，在涂药器活塞部6的前端安装有bcg疫苗接种用管针5。

在图4中，利用涂药器保持部7内的弹簧的压缩/释放机构将bcg疫苗接种用针刺入皮肤。如果接种者(医生)用单手握住涂药器保持部7，将bcg疫苗接种用管针5的环的前端垂直地按压到涂布有bcg药液的皮肤并按压涂药器保持部7，则弹簧被压缩并用闩锁卡止。通过利用扳机等解除闩锁的卡止，从而利用弹簧的冲击力使涂药器活塞部6从背面按压微针贴而将支持体膜与贴盒的熔接剥离，使bcg疫苗接种用针(微针)到达皮内。对于涂药器的冲击力而言，以适合婴幼儿的方式来优化弹簧常数，以不施加过度的疼痛的方式进行设定。通过本操作将bcg药液接种于皮内，但根据本发明，不需要较强的力，能够容易、可靠且均匀地进行接种行为。

虽然bcg疫苗是事先涂布于皮肤，但也可以使设置于涂药器的微针阵列含有适量bcg疫苗。可以在将作为bcg疫苗接种用针的微针阵列刺入皮肤后立即取下，也可以用保护粘合带使微针在皮肤内停留适当的时间，然后剥离。接种数通常为2个，以使贴盒的圆痕相互接触的方式进行接种。在通过单个接种诱导对于结核的免疫的情况下，接种数也可以是单个。

实施例

以下示出本发明的实施例，但本发明并不限定于实施例。

实施例1

bcg疫苗接种用管针

将针长400μm且包含110根聚乙醇酸的针通过注射成形形成在直径10mm的圆板状基板上的微针阵列粘接固定在保护粘合带(粘合剂为hipas(丙烯酸系)粘合剂，cosmed制药制造)上，并进一步将位于保护粘合带的背面的支持体片熔接固定于图1所示的贴盒上而制造bcg疫苗接种用管针。

将所制造的bcg疫苗接种用管针固定于图3所示的涂药器。涂药器为弹簧式，弹簧常数为0.427n/mm，压缩长度为40mm。

比较例1

现有的bcg管针

在直径为2cm的塑料制圆筒中以4.5mm间隔固定有9根细针，针尖为与圆筒的边缘大致相同的高度。将照片示于图5。

使用封口膜层叠物作为皮肤模型的试验

为了考察基于按压力强弱的接种管针插入到皮肤内的深度，进行了模型实验。作为试样，使用比较例1的bcg接种管针和实施例1的bcg疫苗接种用管针(搭载cosmed制药制造的微针阵列)。使用封口膜(厚度：130μm)的层叠物(8片)作为模型皮肤。依据以下的文献(9)，封口膜能够用作皮肤模型。

(9)e.larranneta，etal.，aproposedmodelmembraneandtestmethodformicroneedleinsertionstudies(一种用于微针插入研究的模型膜和测试方法)，int.j.pharmaceutics，472，65-73(2014)

将实施例1的bcg疫苗接种用管针设置于涂药器，按压于封口膜层叠物上进行冲击给药(图6)。在给药后的封口膜层叠物中，观察从上起几片有刺入痕迹，作为刺入深度。如果仅在第1片有刺入痕迹，则判断为刺入130μm，如果至第2片为止有刺入痕迹，则判断为刺入260μm，如果至第3片为止有刺入痕迹，则判断为刺入390μm。进行了3次给药，但刺入深度均为390μm。可知通过使用涂药器，能够始终得到稳定的压缩力，刺入深度依赖于微针长度而成为稳定的深度。

另外，使用岛津制作所制造的拉伸压缩试验机，与图6同样地设置bcg接种管针，使按压力变化，测定刺入到模型皮肤(封口膜/1片厚度＝130μm)内的深度。

将压缩强度和针刺入深度示于表1。

[表1]

根据表1可知，按压bcg接种管针的向封口膜的刺入行为的结果是，随着按压力的增大，皮肤刺入深度增大。在新生儿的接种中，为了使针停留在皮内，需要将刺入深度设为1000μm以下，在接种管针应用于皮肤时，是需要医生的技术的，这是可以理解的。

使用涂药器将微针进行皮肤给药是与不受熟练度左右的新的bcg接种法有关的，医生、新生儿双方都能够受益。

附图标记说明

1：微针贴

2：保护粘合带

3：贴盒

4：支架

5：bcg疫苗接种用管针

6：涂药器活塞部

7：涂药器保持部。