用于治疗癌症的口服给药的伊立替康和P-gp抑制剂的治疗组合的制作方法

用于治疗癌症的口服给药的伊立替康和p
‑
gp抑制剂的治疗组合
1.相关申请
2.本技术要求2018年12月14日提交的第62/780,110号美国临时申请和2019年5月13日提交的第62/846,829号美国临时申请的优先权和权益，其各自的内容整体并入本文。


背景技术：

3.伊立替康(irinotecan)于1996年被批准用于医疗用途，并以商标名销售。伊立替康属于拓扑异构酶抑制剂家族的药物。它通过阻断拓扑异构酶1，导致dna损伤和细胞死亡从而起作用。伊立替康通过水解为sn
‑
38而被活化，sn
‑
38是拓扑异构酶1的抑制剂。然后被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1a1(ugt1a1)的葡萄糖醛酸化作用使其失活。活性代谢产物sn
‑
38对拓扑异构酶1的抑制最终导致dna复制和转录的抑制。伊立替康的分子作用是通过捕获拓扑异构酶
‑1‑
dna裂解复合物的子集而发生，这些复合物在dna序列中具有鸟嘌呤+1。一个伊立替康分子堆叠在拓扑异构酶诱导的切割位点两侧的碱基对上，使拓扑异构酶1酶失活。
4.伊立替康被指出用于治疗多种癌症，包括结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、上消化道癌和脑癌，并通过缓慢注射至静脉给药。任选地，伊立替康单独使用或与氟尿嘧啶或顺铂联合使用。传统上，主要目标一直是建立可能导致肿瘤生长破坏的最高剂量的给药方案，同时允许骨髓从化疗诱导的毒性中恢复。口服给药伊立替康的潜在优势包括延长血液水平、较少毒性、更方便和降低成本。
5.因此，包括伊立替康口服制剂和口服p
‑
糖蛋白泵(p
‑
gp)抑制剂的有效治疗方案可能是有益的，并且有望改善癌症的治疗结果。通过抑制p
‑
gp向肠腔的外排，口服给药将允许现在有效药物的治疗相关浓度，从而导致广泛的治疗窗口，这将促进抗肿瘤响应，同时减轻或避免直接与药物或必需的赋形剂相关的反应和毒性。此外，口服给药伊立替康提供了更方便、安全的方法。本公开解决了口服给药伊立替康的需要。


技术实现要素：

6.在一些方面，本公开至少部分地提供了用于治疗疾病或障碍(例如癌症)的方法，或用于减少或预防在受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和/或其他阴性结果(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)的方法。
7.在一些方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍的化合物，其中所述化合物是化合物a：
[0008][0009]
在一些方面，本公开提供化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗癌症。
[0010]
在一些方面，本公开提供化合物a，其用于减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)。
[0011]
在一些方面，本公开提供了化合物a，其用于减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应。
[0012]
在一些方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中的疾病或障碍的方法，其包括：
[0013]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0014]
b.对受试者口服给药化合物a，每天1次，每周1
‑
7次，其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0015]
在一些方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括：
[0016]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0017]
b.对受试者口服给药化合物a，每天1次，每周1
‑
7次，其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0018]
在一些方面，本公开提供了用于减少有需要的受试者中血液毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)的方法，其包括：
[0019]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0020]
b.对受试者口服给药化合物a，每天1次，每周1
‑
7次，其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0021]
在一些方面，本公开提供了用于减少或预防在需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关联的超敏型输液反应的方法，其包括：
[0022]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0023]
b.对受试者口服给药化合物a，每天1次，每周1
‑
7次，其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0024]
在一些方面，本公开提供了口服伊立替康与化合物a组合用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍中的用途。
[0025]
在一些方面，本公开提供了口服伊立替康与化合物a组合用于治疗有需要的受试者的癌症中的用途。
[0026]
在一些方面，本公开提供了口服伊立替康与化合物a组合在减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)中的用途。
[0027]
在一些方面，本公开提供了提供了口服伊立替康与化合物a组合在减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药伊立替康(例如，)治疗相关的超敏性输液反应中的用途。
[0028]
在一些方面，本公开提供了用于口服给药的伊立替康，其与化合物a组合用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍。
[0029]
在一些方面，本公开提供了用于口服给药的伊立替康，其与化合物a组合用于治疗有需要的受试者的癌症。
[0030]
在一些方面，本公开提供了用于口服给药的伊立替康，其用于与化合物a组合降低有需要的受试者中的血液毒性和/或神经毒性，和/或其它毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)。
[0031]
在一些方面，本公开提供了用于口服给药的伊立替康，其用于与化合物a组合减少或预防有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应。
[0032]
在一些方面，本公开提供了伊立替康与化合物a组合在制备用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍的药物中的用途。
[0033]
在一些方面，本公开提供了伊立替康与化合物a组合在制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的用途。
[0034]
在一些方面，本公开提供了与伊立替康与化合物a组合在制备药物中的用途，该药物用于减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)。
[0035]
在一些方面，本公开提供了伊立替康与化合物a组合在制备药物中的用途，所述药物用于减少或预防与在需要的受试者中静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应。
[0036]
在一些方面，本公开提供了口服给药的伊立替康与化合物a组合在制备用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍的药物中的用途。
[0037]
在一些方面，本公开提供了口服给药的伊立替康与化合物a组合在制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的用途。
[0038]
在一些方面，本公开提供了口服给药的伊立替康与化合物a组合在制备药物中的用途，该药物用于减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)。
[0039]
在一些方面，本公开提供了口服给药的伊立替康与化合物a组合在制备药物中的用途，所述药物用于减少或预防与在需要的受试者中静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应。
[0040]
在一些方面，本公开提供了在用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍的联合治疗中与化合物a一起使用的伊立替康。
[0041]
在一些方面，本公开提供了在用于治疗有需要的受试者的癌症的联合治疗中与化合物a一起使用的伊立替康。
[0042]
在一些方面，本公开提供了在用于减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)的联合治疗中与化合物a一起使用的伊立替康。
[0043]
在一些方面，本公开提供了用于在有需要的受试者中减少或预防与静脉给药伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应的联合治疗中与化合物a一起使用的伊立替康。
[0044]
在一些方面，本公开提供用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍的联合治疗中与伊立替康一起使用的化合物a。
[0045]
在一些方面，本公开提供化合物a，其用于与伊立替康的联合治疗，以治疗有需要的受试者的癌症。
[0046]
在一些方面，本公开提供化合物a，其用于与伊立替康的联合治疗，以减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)。
[0047]
在一些方面，本公开提供化合物a，其用于与伊立替康的联合治疗，以减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应。
[0048]
在一些方面，本公开提供了化合物a在制备药物中的用途，所述药物与伊立替康组合用于治疗有需要的受试者的疾病或障碍。
[0049]
在一些方面，本公开提供了化合物a在制备药物中的用途，所述药物与伊立替康组合用于治疗有需要的受试者的癌症。
[0050]
在一些方面，本公开提供了化合物a在制备药物中的用途，所述药物与伊立替康组合，以减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)。
[0051]
在一些方面，本公开提供了化合物a在制备药物中的用途，所述药物与伊立替康组合，以减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应。
[0052]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与伊立替康的联合治疗，以治疗有需要的受试者的疾病或障碍，其中所述药物包含化合物a。
[0053]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与伊立替康的联合治疗，以治疗有需要的受试者的癌症，其中所述药物包含化合物a。
[0054]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与伊立替康的联合治疗，以用于减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)，其中所述药物包含化合物a。
[0055]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与伊立替康的联合治疗，以减少或预防在
有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应，其中所述药物包含化合物a。
[0056]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与化合物a的联合治疗，以治疗有需要的受试者的疾病或障碍，其中所述药物包含伊立替康。
[0057]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与化合物a的联合治疗，以治疗有需要的受试者的癌症，其中所述药物包含伊立替康。
[0058]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与化合物a的联合治疗，以减少在有需要的受试者中的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)，其中所述药物包含伊立替康。
[0059]
在一些方面，本公开提供了药物，其用于与化合物a的联合治疗，以减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应，其中所述药物包含伊立替康。
[0060]
在一些方面，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中在治疗有需要的受试者的疾病或障碍中的用途。
[0061]
在一些方面，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中在治疗有需要的受试者的癌症中的用途。
[0062]
在一些方面，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中在用于减少有需要的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)中的用途。
[0063]
在一些方面，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中在用于减少或预防在需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应中的用途。
[0064]
在一些方面，本公开提供了伊立替康和化合物a的药物组合。
[0065]
在一些方面，本文所述的方法、用于使用的化合物(即化合物a或伊立替康)、用途(即化合物a或伊立替康的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或联合治疗等包括根据本文所述的剂量和/或给药方案(例如，每天1次，每周1
‑
7次)口服或口服给药化合物a。
[0066]
在一些方面，本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或伊立替康)、用途(即，化合物a或伊立替康的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或联合治疗等包括根据本文所述的剂量和/或给药方案(例如，以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者每天1次和每周1
‑
7次)口服或口服给药伊立替康。
[0067]
在一些方面，本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或伊立替康)、用途(即，化合物a或伊立替康的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或联合治疗等包括根据本文所述的剂量和/或给药方案(例如，每天1次，每周1
‑
7次)口服或口服给药化合物a，其与根据本文所述的剂量和/或给药方案(例如，以约5mg/m2至约500mg/m2的量给药于受试者，每天1次，每周1
‑
7次)口服或口服给药伊立替康同时进行或在其之前进行。
[0068]
在一些方面，在本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或伊立替康)、用途(即，化合物a或伊立替康的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或联合治疗
等中，受试者罹患癌症并正在接受伊立替康治疗。
[0069]
在一些方面，在本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或伊立替康)、用途(即，化合物a或伊立替康的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或联合治疗等中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的量，在约1至约24小时的时间内每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0070]
在一些方面，在本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或伊立替康)、用途(即，化合物a或伊立替康的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或联合治疗等中，口服给药的伊立替康在受试者中达到治疗性血液或血浆水平。
[0071]
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另外明确指出。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均引入本文作为参考。本文引用的参考文献不被承认是本公开的现有技术。在冲突的情况下，以本说明书，包括定义为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。
[0072]
本公开的其它特征和优点将从以下详细描述和权利要求书中显而易见。
附图说明
[0073]
图1a是显示在时间至200小时，剂量范围内的口服给药伊立替康的溶液(20，40，80和120mg/m2)和片剂(120,160,200,240,280和320mg/m2)的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(hr)的图。
[0074]
图1b是显示在时间至25小时，剂量范围内的口服给药伊立替康的溶液(20，40，80和120mg/m2)和片剂(120,160,200,240,280和320mg/m2)的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(hr)的图。
[0075]
图2a是显示在时间至200小时，剂量范围内的m1的溶液(20、40、80和120mg/m2)和片剂(120、160、200、240、280和320mg/m2)的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(hr)的图。
[0076]
图2b是显示在时间至25小时，剂量范围内的m1的溶液(20、40、80和120mg/m2)和片剂(120、160、200、240、280和320mg/m2)的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(hr)的图。
[0077]
图3a是显示在时间至200小时，剂量范围内的m2的溶液(20、40、80和120mg/m2)和片剂(120、160、200、240、280和320mg/m2)的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(hr)的图。
[0078]
图3b是显示在时间至25小时，剂量范围内的m2的溶液(20、40、80和120mg/m2)和片剂(120、160、200、240、280和320mg/m2)的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(hr)的图。
[0079]
图4a是显示口服给药伊立替康在剂量范围内的auc
24
比较的图。
[0080]
图4b是显示m1在剂量范围内的auc
24
比较的图。
[0081]
图5a是显示口服给药伊立替康在剂量范围内的c
max
比较的图。
[0082]
图5b是显示m1在剂量范围内的c
max
比较的图。
[0083]
图6a是显示口服给药伊立替康的剂量和具有e
max
投影的auc
inf
之间的关系的图。
[0084]
图6b是显示m1的剂量和具有e
max
投影的auc
inf
之间的关系的图。
[0085]
图6c是显示m2的剂量和具有e
max
投影的auc
inf
之间的关系的图。
[0086]
图7a是显示口服给药伊立替康的剂量和具有e
max
投影的c
max
之间的关系的图。
[0087]
图7b是显示m1的剂量和具有e
max
投影的c
max
之间的关系的图。
[0088]
图7c是显示m2的剂量和具有e
max
投影的c
max
之间的关系的图。
[0089]
图8a是显示m1与口服给药伊立替康的代谢比相对于剂量的关系的图。
[0090]
图8b是显示m1与m2的代谢比相对于剂量的关系的图。
[0091]
图9是显示根据研究1
‑
研究4和vonhoff的m1与口服给药伊立替康的代谢比相对于剂量的图。
[0092]
图10是伊立替康的代谢物曲线，包括m1和m2。
具体实施方式
[0093]
在一些方面，本公开至少部分地涉及用于治疗受试者中的癌症的方法。
[0094]
在一些方面，本公开至少部分地涉及用于减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果的方法。
[0095]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括：
[0096]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0097]
b.口服给药化合物a：
[0098][0099]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0100]
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者中的血液毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)的方法，其包括：
[0101]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0102]
b.对受试者口服给药化合物a，每日1次，每周1
‑
7次，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的剂量在约1小时至约24小时的时间内，以每三周、每两周或每周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量，且其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0103]
在一些实施方案中，本公开提供了用于减少或预防在需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关联的超敏型输液反应的方法，其包括：
[0104]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0105]
b.对受试者口服给药化合物a，每天1次，每周1
‑
7次，其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0106]
在一些方面，本公开至少部分地涉及用于与伊立替康一起治疗受试者癌症的化合物a。
[0107]
在一些方面，本公开至少部分地涉及化合物a，其与伊立替康一起用于降低或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果。
[0108]
在一些实施方案中，本公开提供与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的癌症的化合物a，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0109]
其中化合物a：
[0110]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0111]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0112]
在一些实施方案中，本公开提供与伊立替康一起用于降低罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)的化合物a，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0113]
其中化合物a每天给药一次，每周给药1
‑
7次；并且
[0114]
其中通过auc
(0
→
∞)
量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
量的以约10mg/m2至约400mg/m2的剂量在约1至约24小时的时间内，以每三周、每两周或每周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量，且其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0115]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起使用的化合物a，以减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0116]
其中化合物a每天给药一次，每周给药1
‑
7次；其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0117]
在一些方面，本公开至少部分涉及化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗受试者癌症的药物中的用途。
[0118]
在一些方面，本公开至少部分涉及化合物a在制备药物中的用途，所述药物与伊立替康一起使用，以减少或预防毒性、超敏型输液反应，以及在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的其它阴性结果。
[0119]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的用途，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0120]
其中化合物a：
[0121]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0122]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0123]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备药物中的用途，所述药物与伊立替康一起使用，以减少罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0124]
其中化合物a每天给药一次，每周给药1
‑
7次；并且
[0125]
其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的量在约1至约24小时的时间内，以每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量，并且
[0126]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0127]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备药物中的用途，所述药物用于与伊立替康一起使用，以减少或预防与在需要的受试者中静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0128]
其中化合物a每天给药一次，每周给药1
‑
7次；其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0129]
在一些方面，本公开至少部分涉及化合物a与伊立替康在治疗受试者癌症中的用途。
[0130]
在一些方面，本公开至少部分地涉及化合物a与伊立替康在减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果中的用途。
[0131]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a与伊立替康在治疗有需要的受试者中的癌症中的用途，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0132]
其中化合物a：
[0133]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0134]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0135]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a与伊立替康在降低罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)中的用途，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0136]
其中化合物a每天给药一次，每周给药1
‑
7次；并且
[0137]
其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的量在约1至约24小时的时间内，以每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量，并且
[0138]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0139]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a与伊立替康在减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏反应类型输液反应中的用途，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0140]
其中化合物a每天给药一次，每周给药1
‑
7次；其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0141]
在一些方面，本公开至少部分地涉及用于与伊立替康在治疗受试者癌症中的联合治疗中的化合物a。
[0142]
在一些方面，本公开至少部分涉及用于与伊立替康的联合治疗中的化合物a，以减少或预防在罹患癌症的受试者中静脉给药伊立替康(例如，)治疗所产生或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果。
[0143]
在一些实施方案中，本公开提供化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗癌症的联合治疗中，其中化合物a：
[0144]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；
[0145]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且
[0146]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0147]
在一些实施方案中，本公开提供了用于联合治疗的化合物a，其用于降低罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)，其中化合物a每天给药一次，每周1
‑
7次；
[0148]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0149]
其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的量在约1至约24小时的时间内，以每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如，)的血浆暴露量；并且
[0150]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0151]
在一些实施方案中，本公开提供了用于与伊立替康联合治疗的化合物a，以减少或预防在有需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应，其中化合物a每日给药一次，每周给药1
‑
7次；
[0152]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且
[0153]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0154]
在一些方面，本公开涉及至少部分地包含化合物a的药物，其用于与伊立替康在治疗受试者的癌症中的联合治疗。
[0155]
在一些方面，本公开至少部分地涉及包含化合物a的药物，其用于与伊立替康的联合治疗以减少或预防在罹患癌症的受试者中静脉给药的伊立替康(例如，)治疗所产生或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果。
[0156]
在一些实施方案中，本公开提供了药物，其包含化合物a：
[0157]
其用于与伊立替康在治疗有需要的受试者中的癌症的联合治疗中，其中所述药物每日给药一次，每周给药1
‑
7次；
[0158]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且
[0159]
其中药物与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0160]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于与伊立替康的联合治疗以减少罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)，其中所述药物每天给药给受试者一次，每周1
‑
7次；
[0161]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0162]
其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的量在约1至约24小时的时间内，以每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如，)的血浆暴露量；并且
[0163]
其中药物与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0164]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于与伊立替康的联合治疗以减少或预防在需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应，其中所述药物每天给药给受试者一次，每周1
‑
7次；
[0165]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且
[0166]
其中药物与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0167]
在一些方面，本公开至少部分涉及化合物a在与伊立替康的联合治疗中用于治疗受试者的癌症中的用途。
[0168]
在一些方面，本公开内容至少部分涉及化合物a在与伊立替康的联合治疗中以减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)疗法引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果中的用途。
[0169]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中以治疗有需要的受试者的癌症中的用途，其中化合物a：
[0170]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；
[0171]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且
[0172]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0173]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中以降低罹患癌症并接受伊立替康治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病变和感染)中的用途，其中化合物a每天给药一次，每周1
‑
7次；
[0174]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0175]
其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10mg/m2至约400mg/m2的量在约1至约24小时的时间内，以每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如，)的血浆暴露量；并且
[0176]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0177]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中以减少或预防在需要的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应中的用途，其中化合物a每日给药一次，每周1
‑
7次；
[0178]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0179]
其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的约10mg/m2至约400mg/m2的量在约1至约24小时的时间内，以每三周一次、每两周一次或每周一次经静脉给药的伊立替康(例如，)的血浆暴露量；并且
[0180]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0181]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约1小时的时间段内每三周输注一次。
[0182]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约1.5小时的时间段内每三周输注一次。
[0183]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约2小时的时间段内每三周输注一次。
[0184]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约3小时的时间
段内每三周输注一次。
[0185]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约6小时的时间段内每三周输注一次。
[0186]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约9小时的时间段内每三周输注一次。
[0187]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约12小时的时间段内每三周输注一次。
[0188]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约15小时的时间段内每三周输注一次。
[0189]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约18小时的时间段内每三周输注一次。
[0190]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约21小时的时间段内每三周输注一次。
[0191]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约24小时的时间段内每三周输注一次。
[0192]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如)在约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时的时间段内，以约50mg/m2至约400mg/m2输注，每三周输注一次。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约75mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约100mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约125mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约150mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约180mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约210mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约240mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约300mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约350mg/m2输注。
[0193]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约1小时的时间段内每两周输注一次。
[0194]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约2小时的时间段内每两周输注一次。
[0195]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约3小时的时间段内每两周输注一次。
[0196]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约6小时的时间段内每两周输注一次。
[0197]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约9小时的时间段内每三周输注一次。
[0198]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约12小时的时间段内每两周输注一次。
[0199]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约15小时的时间段内每三周输注一次。
[0200]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约18小时的时间段内每两周输注一次。
[0201]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约21小时的时间段内每两周输注一次。
[0202]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约24小时的时间段内每两周输注一次。
[0203]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如)在约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时的时间段内，以约50mg/m2至约400mg/m2输注，每两周输注一次。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约50mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约75mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约100mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约125mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约150mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约180mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约210mg/m2输注。
[0204]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约1小时的时间段内每周输注两次。
[0205]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约2小时的时间段内每周输注两次。
[0206]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约3小时的时间段内每周输注两次。
[0207]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约6小时的时间段内每周输注两次。
[0208]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约9小时的时间
段内每周输注两次。
[0209]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约12小时的时间段内每周输注两次。
[0210]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约15小时的时间段内每周输注两次。
[0211]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约18小时的时间段内每周输注两次。
[0212]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约21小时的时间段内每周输注两次。
[0213]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约24小时的时间段内每周输注两次。
[0214]
在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)在约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时的时间段内，以约30mg/m2至200mg/m2输注，每周两次。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约25mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约75mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约30mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约60mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约90mg/m2的浓度输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约100mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约125mg/m2输注。在一些实施方案中，静脉给药的伊立替康(例如，)以约150mg/m2输注。在一些实施方案中，伊立替康静脉给药3或4周的时间。
[0215]
在一些实施方案中，与在罹患癌症的受试者中静脉给药伊立替康相关的血液毒性包括贫血和/或骨髓抑制。在一些实施方案中，骨髓抑制可来自白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症，或其任意组合。
[0216]
在一些实施方案中，与在罹患癌症的受试者中静脉给药伊立替康相关的神经毒性包括诸如麻木、麻刺感、剧痛、刺痛、烧灼痛、极度敏感、协调丧失、跌倒、虚弱、麻痹、出汗、热耐受性低、头晕、血压变化、肠问题和膀胱问题或其任何组合的症状。
[0217]
在一些实施方案中，本公开提供了用于减少或预防在罹患癌症的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关联的超敏型输液反应的方法，包括：
[0218]
a.以约5mg/m2至约500mg/m2的量对受试者口服给药伊立替康，每日1次，每周1
‑
7次；并且
[0219]
b.口服给药化合物a：
[0220]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者，
[0221]
其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0222]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0223]
在一些实施方案中，本公开提供化合物a，其用于减少或预防在罹患癌症的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0224]
其中化合物a：
[0225]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0226]
其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0227]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0228]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备用于与伊立替康一起使用，以减少或预防在罹患癌症的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应的药物中的用途，其中所述受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0229]
其中化合物a：
[0230]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0231]
其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0232]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0233]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a与伊立替康在降低或预防罹患癌症的
受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应中的用途，其中受试者以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；
[0234]
其中化合物a：
[0235]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0236]
其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，以及
[0237]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0238]
在一些实施方案中，本公开提供了用于与伊立替康联合治疗的化合物a，以减少或预防在罹患癌症的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)治疗相关的超敏型输液反应，其中化合物a：
[0239]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0240]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0241]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0242]
在一些实施方案中，本公开提供了用于与伊立替康的联合治疗中的药物，以减少或预防在罹患癌症的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应，其中所述药物包含化合物a：
[0243]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0244]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每
周1
‑
7次；并且其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0245]
其中药物与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0246]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中以减少或预防在罹患癌症的受试者中与静脉给药的伊立替康(例如，)疗法相关的超敏型输液反应中的用途，其中化合物a：
[0247]
其每天1次，每周1
‑
7次给药于所述受试者；并且
[0248]
其中所述受试者还以约5mg/m2至约500mg/m2的量口服给药伊立替康，每天1次，每周1
‑
7次；并且其中所述口服给药的伊立替康在所述受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0249]
其中化合物a与伊立替康同时给药或在伊立替康之前给药。
[0250]
在一些实施方案中，与在罹患癌症的受试者中静脉给药伊立替康相关的超敏型输液反应包括静脉给药伊立替康的第一天的任何体征或症状。在一些实施方案中，受试者中的体征或症状包括发热、皮疹、麻疹、瘙痒、潮红、肿胀、呼吸困难、支气管痉挛、喘鸣、肺呼气流量减少、缺氧、高血压、低血压、张力减退、晕厥、跌倒、失禁、腹痛、呕吐、荨麻疹、面部肿胀、眼睛疾病、头痛、心律失常、心动过速、恶心、胸痛和/或过敏性反应，或其任何组合。
[0251]
在一些实施方案中，伊立替康经口服给药。
[0252]
在一些实施方案中，伊立替康以约5mg/m2至约500mg/m2的量给药。
[0253]
在一些实施方案中，伊立替康以约5mg/m2至约450mg/m2的量给药。
[0254]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2至约500mg/m2的量给药。
[0255]
在一些实施方案中，伊立替康以约15mg/m2至约500mg/m2的量给药。
[0256]
在一些实施方案中，伊立替康以约15mg/m2至约450mg/m2的量给药。
[0257]
在一些实施方案中，伊立替康以约15mg/m2至约400mg/m2的量给药。
[0258]
在一些实施方案中，伊立替康以约20mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0259]
在一些实施方案中，伊立替康以约25mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0260]
在一些实施方案中，伊立替康以约30mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0261]
在一些实施方案中，伊立替康以约35mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0262]
在一些实施方案中，伊立替康以约40mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0263]
在一些实施方案中，伊立替康以约45mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0264]
在一些实施方案中，伊立替康以约50mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0265]
在一些实施方案中，伊立替康以约55mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0266]
在一些实施方案中，伊立替康以约60mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0267]
在一些实施方案中，伊立替康以约65mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0268]
在一些实施方案中，伊立替康以约70mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0269]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0270]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0271]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0272]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0273]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0274]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0275]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0276]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0277]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0278]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0279]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0280]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0281]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0282]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0283]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0284]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0285]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0286]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0287]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0288]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0289]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0290]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0291]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0292]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0293]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0294]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0295]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0296]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0297]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0298]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0299]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0300]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0301]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0302]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0303]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0304]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0305]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0306]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0307]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0308]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0309]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0310]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0311]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0312]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0313]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0314]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0315]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0316]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0317]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0318]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0319]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0320]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0321]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0322]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0323]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0324]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0325]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0326]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0327]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0328]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0329]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0330]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0331]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0332]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0333]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0334]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0335]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0336]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0337]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0338]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0339]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0340]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0341]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0342]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0343]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0344]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0345]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0346]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0347]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0348]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0349]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0350]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0351]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0352]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0353]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0354]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0355]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0356]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0357]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0358]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0359]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0360]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2至约325mg/m2的量给药。
[0361]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0362]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2至约275mg/m2的量给药。
[0363]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2至约250mg/m2的量给药。
[0364]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2至约225mg/m2的量给药。
[0365]
在一些实施方案中，伊立替康以约200mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0366]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2至约300mg/m2的量给药。
[0367]
在一些实施方案中，伊立替康以约250mg/m2至约350mg/m2的量给药。
[0368]
在一些实施方案中，伊立替康以约5mg/m2的量给药。
[0369]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2的量给药。
[0370]
在一些实施方案中，伊立替康以约15mg/m2的量给药。
[0371]
在一些实施方案中，伊立替康以约20mg/m2的量给药。
[0372]
在一些实施方案中，伊立替康以约25mg/m2的量给药。
[0373]
在一些实施方案中，伊立替康以约30mg/m2的量给药。
[0374]
在一些实施方案中，伊立替康以约35mg/m2的量给药。
[0375]
在一些实施方案中，伊立替康以约40mg/m2的量给药。
[0376]
在一些实施方案中，伊立替康以约45mg/m2的量给药。
[0377]
在一些实施方案中，伊立替康以约50mg/m2的量给药。
[0378]
在一些实施方案中，伊立替康以约55mg/m2的量给药。
[0379]
在一些实施方案中，伊立替康以约60mg/m2的量给药。
[0380]
在一些实施方案中，伊立替康以约65mg/m2的量给药。
[0381]
在一些实施方案中，伊立替康以约70mg/m2的量给药。
[0382]
在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的量给药。
[0383]
在一些实施方案中，伊立替康以约80mg/m2的量给药。
[0384]
在一些实施方案中，伊立替康以约85mg/m2的量给药。
[0385]
在一些实施方案中，伊立替康以约90mg/m2的量给药。
[0386]
在一些实施方案中，伊立替康以约95mg/m2的量给药。
[0387]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2的量给药。
[0388]
在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2的量给药。
[0389]
在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2的量给药。
[0390]
在一些实施方案中，伊立替康以约115mg/m2的量给药。
[0391]
在一些实施方案中，伊立替康以约120mg/m2的量给药。
[0392]
在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2的量给药。
[0393]
在一些实施方案中，伊立替康以约130mg/m2的量给药。
[0394]
在一些实施方案中，伊立替康以约135mg/m2的量给药。
[0395]
在一些实施方案中，伊立替康以约140mg/m2的量给药。
[0396]
在一些实施方案中，伊立替康以约145mg/m2的量给药。
[0397]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的量给药。
[0398]
在一些实施方案中，伊立替康以约155mg/m2的量给药。
[0399]
在一些实施方案中，伊立替康以约160mg/m2的量给药。
[0400]
在一些实施方案中，伊立替康以约165mg/m2的量给药。
[0401]
在一些实施方案中，伊立替康以约170mg/m2的量给药。
[0402]
在一些实施方案中，伊立替康以约175mg/m2的量给药。
[0403]
在一些实施方案中，伊立替康以约180mg/m2的量给药。
[0404]
在一些实施方案中，伊立替康以约185mg/m2的量给药。
[0405]
在一些实施方案中，伊立替康以约190mg/m2的量给药。
[0406]
在一些实施方案中，伊立替康以约195mg/m2的量给药。
[0407]
在一些实施方案中，伊立替康以约200mg/m2的量给药。
[0408]
在一些实施方案中，伊立替康以约205mg/m2的量给药。
[0409]
在一些实施方案中，伊立替康以约210mg/m2的量给药。
[0410]
在一些实施方案中，伊立替康以约215mg/m2的量给药。
[0411]
在一些实施方案中，伊立替康以约220mg/m2的量给药。
[0412]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的量给药。
[0413]
在一些实施方案中，伊立替康以约230mg/m2的量给药。
[0414]
在一些实施方案中，伊立替康以约235mg/m2的量给药。
[0415]
在一些实施方案中，伊立替康以约240mg/m2的量给药。
[0416]
在一些实施方案中，伊立替康以约245mg/m2的量给药。
[0417]
在一些实施方案中，伊立替康以约250mg/m2的量给药。
[0418]
在一些实施方案中，伊立替康以约255mg/m2的量给药。
[0419]
在一些实施方案中，伊立替康以约260mg/m2的量给药。
[0420]
在一些实施方案中，伊立替康以约265mg/m2的量给药。
[0421]
在一些实施方案中，伊立替康以约270mg/m2的量给药。
[0422]
在一些实施方案中，伊立替康以约275mg/m2的量给药。
[0423]
在一些实施方案中，伊立替康以约280mg/m2的量给药。
[0424]
在一些实施方案中，伊立替康以约285mg/m2的量给药。
[0425]
在一些实施方案中，伊立替康以约290mg/m2的量给药。
[0426]
在一些实施方案中，伊立替康以约295mg/m2的量给药。
[0427]
在一些实施方案中，伊立替康以约300mg/m2的量给药。
[0428]
在一些实施方案中，伊立替康以约310mg/m2的量给药。
[0429]
在一些实施方案中，伊立替康以约315mg/m2的量给药。
[0430]
在一些实施方案中，伊立替康以约320mg/m2的量给药。
[0431]
在一些实施方案中，伊立替康以约325mg/m2的量给药。
[0432]
在一些实施方案中，伊立替康以约350mg/m2的量给药。
[0433]
在一些实施方案中，伊立替康以约375mg/m2的量给药。
[0434]
在一些实施方案中，伊立替康以约400mg/m2的量给药。
[0435]
在一些实施方案中，伊立替康以约425mg/m2的量给药。
[0436]
在一些实施方案中，伊立替康以约450mg/m2的量给药。
[0437]
在一些实施方案中，伊立替康以约475mg/m2的量给药。
[0438]
在一些实施方案中，伊立替康以约500mg/m2的量给药。
[0439]
在一些实施方案中，伊立替康作为单日单剂量给药。
[0440]
在一些实施方案中，以连续天给药伊立替康。
[0441]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药1
‑
7次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药1
‑
6次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药1
‑
5次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药1
‑
4次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药1
‑
3次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药1
‑
2次。
[0442]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药2
‑
6次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药2
‑
5次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药2
‑
4次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药2
‑
3次。
[0443]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药3
‑
6次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药3
‑
5次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药3
‑
4次。
[0444]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药4
‑
6次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药4
‑
5次。
[0445]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药5
‑
6次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药少于5次。
[0446]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药1次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药2次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药3次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药4次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药5次。在一些实施方案中，伊立替康每周给药6次。
[0447]
在一些实施方案中，伊立替康以单剂量给药，每周2次。在一些实施方案中，伊立替康以单剂量给药，每周3次。在一些实施方案中，伊立替康以单剂量给药，每周四4次。在一些实施方案中，伊立替康以单剂量给药，每周5次。在一些实施方案中，伊立替康以单剂量给药，每周6次。
[0448]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药至少一次。在一些实施方案中，伊立替康以
如上所述的任何剂量的量每周给药至少一次。在一些实施方案中，伊立替康在三周时间内给药一次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周内给药一次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周内给药一次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药一次。在一些实施方案中，伊立替康作为单剂量在三周时间内给药一次。
[0449]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量每周至少给药一次。在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2或约150mg/m2的量每周给药至少一次。
[0450]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2、约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周给药至少一次。在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2、约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2的量每周给药至少一次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2或约350mg/m2的量每周给药至少一次。
[0451]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2每三周给药一次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2每三周给药一次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2每三周给药一次。
[0452]
在一些实施方案中，伊立替康每周给药至少两次。在一些实施方案中，伊立替康以如上所述的任何剂量的量每周给药至少两次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内给药两次。在一些实施方案中，伊立替康在三周期间连续天给药两次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周内给药两次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周内给药两次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药两次。在一些实施方案中，伊立替康作为两个单剂量在三周时间内给药两次。
[0453]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量每周给药至少两次。在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约
120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2或约150mg/m2的量每周给药至少两次。
[0454]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2、约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周给药至少两次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2或约250mg/m2的量每周给药至少两次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2或约350mg/m2的量每周给药至少两次。
[0455]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2，在三周的时间内连续天给药两次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的单剂量，在三周时间内连续天给药两次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2，在三周的时间内连续天给药两次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的单剂量，在三周时间内连续天给药两次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2，在三周的时间内连续天给药两次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的单剂量给药，在三周时间内连续天给药两次。
[0456]
在一些实施方案中，伊立替康每周至少给药三次。在一些实施方案中，伊立替康以如上所述的任何剂量的量每周至少给药三次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内给药三次。在一些实施方案中，伊立替康在三周时间内连续天给药三次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周内给药三次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周内给药三次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药三次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内以三个单剂量给药。
[0457]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量每周给药至少三次。在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2或约150mg/m2的量每周给药至少三次。
[0458]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2、约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约
225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周给药至少三次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2或约250mg/m2的量每周给药至少三次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2或约350mg/m2的量每周给药至少三次。
[0459]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2，在三周的时间内连续天给药三次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药三次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2，在三周的时间内连续天给药三次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药三次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2，在三周的时间内连续天给药三次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药三次。
[0460]
在一些实施方案中，伊立替康每周至少给药四次。在一些实施方案中，伊立替康以如上所述的任何剂量的量每周至少给药四次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内给药四次。在一些实施方案中，伊立替康在三周的时间内连续天给药四次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周内给药四次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周内给药四次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药四次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内单剂量给药四次。
[0461]
在一些实施方案中，伊立替康以约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2或约100mg/m2的量每周给药至少四次。在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2或约150mg/m2的量每周给药至少四次。
[0462]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周给药至少四次。在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约
220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2或约250mg/m2的量每周给药至少四次。在一些实施方案中，伊立替康以约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2或约250mg/m2的量每周给药至少四次。
[0463]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2，在三周的时间内连续天给药四次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药四次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2，在三周的时间内连续天给药四次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药四次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2，在三周的时间内连续天给药四次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药四次。
[0464]
在一些实施方案中，伊立替康每周至少给药五次。在一些实施方案中，伊立替康以如上所述的任何剂量的量每周至少给药五次。在一些实施方案中，伊立替康在三周时间内给药五次。在一些实施方案中，伊立替康在三周的时间内连续天给药五次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周时间内给药五次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周时间内给药五次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药五次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内以单剂量给药五次。
[0465]
在一些实施方案中，伊立替康以约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2或约100mg/m2的量每周给药至少五次。在一些实施方案中，伊立替康以约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、或约150mg/m2的量每周给药至少5次。
[0466]
在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周至少给药5次。在一些实施方案中，伊立替康以约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量每周给药至少5次。
[0467]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2，在三周的时间内连续天给药五次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药五次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2，在三周的时间内连续天给药五次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药五次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2，在三周的时间内连续天给药五次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药五次。
[0468]
在一些实施方案中，伊立替康每周至少给药六次。在一些实施方案中，伊立替康以如上所述的任何剂量的量每周至少给药六次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内给药
六次。在一些实施方案中，伊立替康在三周时间内连续天给药六次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周内给药六次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周内给药六次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药六次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内以三个单剂量给药。
[0469]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量每周给药至少六次。在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2或约150mg/m2的量每周给药至少六次。
[0470]
在一些实施方案中，以约100mg/m2、约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周给药至少六次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2或约250mg/m2的量每周给药至少六次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2或约350mg/m2的量每周给药至少6次。
[0471]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2，在三周的时间内连续天给药六次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药六次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2，在三周的时间内连续天给药六次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药六次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2，在三周的时间内连续天给药六次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药六次。
[0472]
在一些实施方案中，伊立替康每周至少给药七次。在一些实施方案中，伊立替康以如上所述的任何剂量的量每周至少给药七次。在一些实施方案中，伊立替康在三周时间内给药七次。在一些实施方案中，伊立替康在三周时间内连续天给药七次。在一些实施方案中，伊立替康作为片剂在三周时间内给药七次。在一些实施方案中，伊立替康作为胶囊在三周时间内给药七次。在一些实施方案中，伊立替康作为口服溶液在三周内给药七次。在一些实施方案中，伊立替康在三周内以三个单剂量给药。
[0473]
在一些实施方案中，伊立替康以约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约
70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量每周给药至少7次。在一些实施方案中，伊立替康以约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2或约150mg/m2的量每周给药至少7次。
[0474]
在一些实施方案中，伊立替康以约100mg/m2，约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2或约400mg/m2的量每周给药至少7次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2或约250mg/m2的量每周给药至少7次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2或约350mg/m2的量每周给药至少7次。
[0475]
在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2，在三周的时间内连续天给药七次。在一些实施方案中，伊立替康以约225mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药七次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2，在三周的时间内连续天给药七次。在一些实施方案中，伊立替康以约150mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药七次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2，在三周的时间内连续天给药七次。在一些实施方案中，伊立替康以约75mg/m2的单剂量，在三周的时间内连续天给药七次。
[0476]
在一些实施方案中，在伊立替康的口服给药(即，伊立替康的口服制剂的给药)之前进行伊立替康的iv给药。在一些实施方案中，伊立替康根据本文所述的剂量和给药方案静脉给药，随后给药如本文所述的伊立替康的口服制剂。在一些实施方案中，伊立替康在第一周的第一天根据剂量的量静脉给药一次，并且伊立替康的口服制剂的给药根据本文所述的剂量的量和给药方案在第四周的第一天开始。
[0477]
在一些实施方案中，在伊立替康的口服给药(即，伊立替康的口服制剂的给药)之前进行术前给药方案(premedication regimen)。在一些实施方案中，术前给药包括止吐剂(例如5
‑
ht3阻断剂，例如昂丹司琼或格拉司琼)、口服皮质类固醇或抗组胺药。
[0478]
在一些实施方案中，术前给药包括止吐剂。在一些实施方案中，术前给药包括5
‑
ht3阻断剂。在一些实施方案中，术前给药包括昂丹司琼或格拉司琼。在一些实施方案中，术前给药包括口服皮质类固醇。在一些实施方案中，术前给药包括抗组胺药。
[0479]
在一些实施方案中，化合物a口服给药。
[0480]
在一些实施方案中，化合物a以约1mg至约500mg的量给药。
[0481]
在一些实施方案中，化合物a以约1mg至400mg给药。
[0482]
在一些实施方案中，化合物a以约1mg至300mg给药。
[0483]
在一些实施方案中，化合物a以约5mg至200mg给药。
[0484]
在一些实施方案中，化合物a以约10mg至100mg给药。
[0485]
在一些实施方案中，化合物a以约15mg至50mg给药。
[0486]
在一些实施方案中，化合物a以约5mg给药。
[0487]
在一些实施方案中，化合物a以约10mg给药。
[0488]
在一些实施方案中，化合物a以约15mg给药。
[0489]
在一些实施方案中，化合物a以约20mg给药
[0490]
在一些实施方案中，化合物a以约25mg给药。
[0491]
在一些实施方案中，化合物a以约30mg给药
[0492]
在一些实施方案中，化合物a以约35mg给药。
[0493]
在一些实施方案中，化合物a以约40mg给药。
[0494]
在一些实施方案中，化合物a以约45mg给药。
[0495]
在一些实施方案中，化合物a以约50mg给药。
[0496]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天给药。
[0497]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天单剂量给药。
[0498]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天单剂量每周给药一次。
[0499]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天单剂量每三周给药一次。
[0500]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天以两个单一的日剂量给药。
[0501]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天以两个单一的日剂量每周给药一次。
[0502]
在一些实施方案中，化合物a和伊立替康在同一天以两个单一的日剂量每三周给药一次。
[0503]
在一些实施方案中，化合物a与伊立替康同时给药。
[0504]
在一些实施方案中，化合物a在给药伊立替康之前给药。
[0505]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约5分钟给药。
[0506]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约10分钟给药。
[0507]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约15分钟给药。
[0508]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约30分钟给药。
[0509]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约45分钟给药。
[0510]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约60分钟给药。
[0511]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约2小时给药。
[0512]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约3小时给药。
[0513]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约4小时给药。
[0514]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约6小时给药。
[0515]
在一些实施方案中，化合物a在伊立替康给药前约8小时给药。
[0516]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约1
‑
24小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约1
‑
24小时内以每两周一次，或以
约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约1
‑
24小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0517]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约1
‑
24小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约1
‑
24小时内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约1
‑
24小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0518]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约1
‑
20小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约1
‑
20小时内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约1
‑
20小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0519]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约1
‑
16小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约1
‑
16小时内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约1
‑
16小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0520]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约2
‑
12小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约2
‑
12小时内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约2
‑
12小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0521]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约2
‑
10小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约2
‑
10小时内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约2
‑
10小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0522]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约3
‑
8小时内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约3
‑
8小时内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约3
‑
8小时内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0523]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0524]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约70
‑
90mg/m2在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0525]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约75
‑
85mg/m2在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0526]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约80mg/m2在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0527]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约75mg/m2在大约60分钟内经静脉给药伊立替康(例如，)的血浆暴露量。
[0528]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0529]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于以约70
‑
90mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0530]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于以约75
‑
80mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0531]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于以约80mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0532]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于以约75mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0533]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
大于以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0534]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
大于以约70
‑
90mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)
的auc
(0
→
∞)
。
[0535]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
大于以约75
‑
80mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0536]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
大于以约80mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0537]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
大于以约75mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0538]
在一些实施方案中，根据auc
(0
→
∞)
测量的口服给药伊立替康的auc
(0
→
∞)
比在约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量，在约60分钟的时间内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在约60分钟的时间内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在约60分钟的时间内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，或100％。
[0539]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约10％(例如，至少大10％)。
[0540]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约20％(例如，至少大20％)。
[0541]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约30％(例如，至少大30％)。
[0542]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/
m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约40％(例如，至少大40％)。
[0543]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约50％(例如，至少大50％)。
[0544]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约60％(例如，至少大60％)。
[0545]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约70％(例如，至少大70％)。
[0546]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约80％(例如，至少大80％)。
[0547]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约90％(例如，至少大90％)。
[0548]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或
以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大至少约100％(例如，至少大100％)。
[0549]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至100％。
[0550]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至90％。
[0551]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至80％。
[0552]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至70％。
[0553]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至60％。
[0554]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至50％。
[0555]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至40％。
[0556]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至35％。
[0557]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至30％。
[0558]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至25％。
[0559]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约10％至20％。
[0560]
在一些实施方案中，通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康auc
(0
→
∞)
比以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药
伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
大约15％至25％。
[0561]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为500ng
·
h/ml至约15,000ng
·
h/ml。
[0562]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为1,000ng
·
h/ml至约15,000ng
·
h/ml。
[0563]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为1,500ng
·
h/ml至约10,000ng
·
h/ml。
[0564]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为2,000ng
·
h/ml至约10,000ng
·
h/ml。
[0565]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为2,000ng
·
h/ml至约9,000ng
·
h/ml。
[0566]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为3,000ng
·
h/ml至约9,000ng
·
h/ml。
[0567]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为3,000ng
·
h/ml至约8,000ng
·
h/ml。
[0568]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为3,000ng
·
h/ml至约7,000ng
·
h/ml。
[0569]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为4000ng
·
h/ml至约7000ng
·
h/ml。
[0570]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为5,000ng
·
h/ml至约7,000ng
·
h/ml。
[0571]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为2,000ng
·
h/ml。
[0572]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为3,000ng
·
h/ml。
[0573]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为4,000ng
·
h/ml。
[0574]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为5,000ng
·
h/ml。
[0575]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为6,000ng
·
h/ml。
[0576]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为7,000ng
·
h/ml。
[0577]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为8,000ng
·
h/ml。
[0578]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为9,000ng
·
h/ml。
[0579]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
约为10,000ng
·
h/ml。
[0580]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为5mg/m2至约3,000mg/m2。
[0581]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为10mg/m2至约3,000mg/m2。
[0582]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为15mg/m2至约3,000mg/m2。
[0583]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为25mg/m2至约2,500mg/m2。
[0584]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为50mg/m2至约2,500mg/m2。
[0585]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为75mg/m2至约2,500mg/m2。
[0586]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为100mg/m2至约2,000mg/m2。
[0587]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为150mg/m2至约2,000mg/m2。
[0588]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为200mg/m2至约2,000mg/m2。
[0589]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为250mg/m2至约2,000mg/m2。
[0590]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约2,000mg/m2。
[0591]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,900mg/m2。
[0592]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,800mg/m2。
[0593]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,700mg/m2。
[0594]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,600mg/m2。
[0595]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,500mg/m2。
[0596]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,400mg/m2。
[0597]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,300mg/m2。
[0598]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,200mg/m2。
[0599]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,100mg/m2。
[0600]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约1,000mg/m2。
[0601]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为300mg/m2至约900mg/m2。
[0602]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为350mg/m2至约850mg/m2。
[0603]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为400mg/m2至约800mg/m2。
[0604]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为450mg/m2至约750mg/m2。
[0605]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为500mg/m2至约700mg/m2。
[0606]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为550mg/m2至约650mg/m2。
[0607]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量约为15、25、50、75、100、150、200、250、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,025、1,050、1,075、1,100、1,125、1,150、1,175、1,200、1,225、1,250、1,275、1,300、1,325、1,350、1,375、1,400、1,425、1,450、1,475、1,500、1,525、1,550、1,575、1,600、1,625、1,650、1,675、1,700、1,725、1,750、1,775或1,800mg/m2。
[0608]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约5mg/m2(例如，至少5mg/m2)。
[0609]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约10mg/m2(例如，至少10mg/m2)。
[0610]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约15mg/m2(例如，至少15mg/m2)。
[0611]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康的总量为至少约20mg/m2(例如，至少20mg/m2)。
[0612]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康的总量为至少约25mg/m2(例如，至少25mg/m2)。
[0613]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约50mg/m2(例如，至少50mg/m2)。
[0614]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约75mg/m2(例如，至少75mg/m2)。
[0615]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康的总量为至少约100mg/m2(例如，至少100mg/m2)。
[0616]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约125mg/m2(例如，至少125mg/m2)。
[0617]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康的总量为至少约150mg/m2(例如，至少150mg/m2)。
[0618]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约175mg/m2(例如，至少175mg/m2)。
[0619]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约200mg/m2(例如，至少200mg/m2)。
[0620]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约225mg/m2(例如，至少225mg/m2)。
[0621]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约250mg/m2(例如，至少250mg/m2)。
[0622]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约275mg/m2(例如，至少275mg/m2)。
[0623]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约300mg/m2(例如，至少300mg/m2)。
[0624]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约325mg/m2(例如，至少325mg/m2)。
[0625]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约350mg/m2(例如，至少350mg/m2)。
[0626]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约375mg/m2(例如，至少375mg/m2)。
[0627]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约400mg/m2(例如，至少400mg/m2)。
[0628]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约425mg/m2(例如，至少425mg/m2)。
[0629]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约450mg/m2(例如，至少450mg/m2)。
[0630]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约475mg/m2(例如，至少475mg/m2)。
[0631]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约500mg/m2(例如，至少500mg/m2)。
[0632]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约525mg/m2(例如，至少525mg/m2)。
[0633]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约550mg/m2(例如，至少550mg/m2)。
[0634]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约575mg/m2(例如，至少
575mg/m2)。
[0635]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约600mg/m2(例如，至少600mg/m2)。
[0636]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约615mg/m2(例如，至少615mg/m2)。
[0637]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约625mg/m2(例如，至少625mg/m2)。
[0638]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约630mg/m2(例如，至少630mg/m2)。
[0639]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约645mg/m2(例如，至少645mg/m2)。
[0640]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约650mg/m2(例如，至少650mg/m2)。
[0641]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约655mg/m2(例如，至少655mg/m2)。
[0642]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约660mg/m2(例如，至少660mg/m2)。
[0643]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约675mg/m2(例如，至少675mg/m2)。
[0644]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约700mg/m2(例如，至少700mg/m2)。
[0645]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约725mg/m2(例如，至少725mg/m2)。
[0646]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约750mg/m2(例如，至少750mg/m2)。
[0647]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约775mg/m2(例如，至少775mg/m2)。
[0648]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约800mg/m2(例如，至少800mg/m2)。
[0649]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约825mg/m2(例如，至少825mg/m2)。
[0650]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约850mg/m2(例如，至少850mg/m2)。
[0651]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约875mg/m2(例如，至少875mg/m2)。
[0652]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约900mg/m2(例如，至少900mg/m2)。
[0653]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约925mg/m2(例如，至少925mg/m2)。
[0654]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约950mg/m2(例如，至少950mg/m2)。
[0655]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约975mg/m2(例如，至少975mg/m2)。
[0656]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,000mg/m2(例如，至少1,000mg/m2)。
[0657]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,050mg/m2(例如，至少1,050mg/m2)。
[0658]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,100mg/m2(例如，至少1,100mg/m2)。
[0659]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,125mg/m2(例如，至少1,125mg/m2)。
[0660]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,200mg/m2(例如，至少1,200mg/m2)。
[0661]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1250mg/m2(例如，至少1250mg/m2)。
[0662]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,300mg/m2(例如，至少1,300mg/m2)。
[0663]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,350mg/m2(例如，至少1,350mg/m2)。
[0664]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,375mg/m2(例如，至少1,375mg/m2)。
[0665]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,400mg/m2(例如，至少1,400mg/m2)。
[0666]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,500mg/m2(例如，至少1,500mg/m2)。
[0667]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,625mg/m2(例如，至少1,625mg/m2)。
[0668]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,650mg/m2(例如，至少1,650mg/m2)。
[0669]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,750mg/m2(例如，至少1,750mg/m2)。
[0670]
在一些实施方案中，每周口服给药的伊立替康总量为至少约1,800mg/m2(例如，至少1,800mg/m2)。
[0671]
在一些实施方案中，在治疗癌症中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于或大于以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在大约60分钟内以每三周一次，或以约50
‑
400mg/m2(例如125或180mg/m2)的量在大约60分钟内以每两周一次，或以约30
‑
200mg/m2(例如125mg/m2)的量在大约60分钟内以每周两次(例如3或4周时间内)经静脉给药伊立替康(例如，)的auc
(0
→
∞)
。
[0672]
在一些实施方案中，在治疗癌症中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于或大于以约70
‑
90mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的auc
(0
→
∞)
。
[0673]
在一些实施方案中，在治疗癌症中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于或大于以约75
‑
85mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的auc
(0
→
∞)
。
[0674]
在一些实施方案中，在治疗癌症中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于或大于以约80mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的auc
(0
→
∞)
。
[0675]
在一些实施方案中，在治疗癌症中，口服给药的伊立替康的auc
(0
→
∞)
等于或大于以约75mg/m2的量在大约60分钟内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的auc
(0
→
∞)
。
[0676]
在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者中的癌症的方法，和/或提供用于减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其他阴性结果的方法。
[0677]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗受试者的癌症的化合物a，和/或与伊立替康一起用于降低或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗所产生或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果的化合物a。
[0678]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗受试者癌症的药物中的用途，和/或化合物a在制备与伊立替康一起用于降低或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果的药物中的用途。
[0679]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a与伊立替康一起用于治疗受试者中的癌症中的用途，和/或用于减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其他阴性结果中的用途。
[0680]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在与伊立替康的联合治疗中用于治疗受试者的癌症中的用途，和/或化合物a在与伊立替康的联合治疗中用于减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗引起或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其它阴性结果中的用途。
[0681]
在一些实施方案中，本公开提供了药物在与伊立替康的联合治疗中用于治疗受试者的癌症中的用途，和/或药物在与伊立替康的联合治疗中用于减少或预防在罹患癌症的受试者中由静脉给药的伊立替康(例如，)治疗所产生或与之相关的毒性、超敏型输液反应和其他阴性结果中的用途，其中所述药物包含化合物a。
[0682]
在一些实施方案中，所述癌症是涉及具有侵入或扩散到身体其他部位的潜力的异
常细胞生长的疾病。
[0683]
在一些实施方案中，癌症是恶性肿瘤或恶性新生物。
[0684]
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关的卡波西肉瘤、食道癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、胃癌、胃食管连接部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、头颈癌、生殖细胞癌/肿瘤、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胆管癌(胆道癌)、胶质母细胞瘤、白血病和非霍奇金淋巴瘤。
[0685]
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关的卡波西肉瘤、软组织肉瘤、食道癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、胃癌、胃食管连接部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、头颈癌、生殖细胞癌/肿瘤、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、白血病或非霍奇金淋巴瘤。
[0686]
在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关的卡波西肉瘤、食道癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、胃癌、胃食管连接部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、头颈癌或生殖细胞癌/肿瘤。
[0687]
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关的卡波西肉瘤、食道癌、膀胱癌、前列腺癌或黑色素瘤。
[0688]
在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌或aids相关的卡波西肉瘤。
[0689]
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是乳腺癌。
[0690]
在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。
[0691]
在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性激素抗性前列腺癌、去势未成熟前列腺癌(castrationprostate cancer)或去势抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性激素抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是前列腺的癌。
[0692]
在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢的肿瘤。
[0693]
在一些实施方案中，所述癌症是aids相关的卡波西肉瘤。
[0694]
在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺的腺癌。
[0695]
在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、头颈部癌、头颈部鳞状细胞癌(scchn)、非小细胞肺癌(nsclc)、去势未成熟前列腺癌、去势抗性前列腺癌、转移性激素抗性前列腺癌(mhrpc)、小细胞肺癌、软组织肉瘤或子宫癌。
[0696]
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌(包括转移性激素抗性前列腺癌、去势未成熟前列腺癌或去势抗性前列腺癌)、头颈部鳞状细胞癌或胃癌。
[0697]
在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、食管癌、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、子宫癌、胰腺癌或子宫内膜癌。
[0698]
在一些实施方案中，癌症是急性白血病、胶质瘤或淋巴瘤。
[0699]
在一些实施方案中，癌症是宫颈癌、卵巢癌(耐药或难治性)、食道癌、肺癌(小细胞或非小细胞)或胃癌。
[0700]
在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。
[0701]
在一些实施方案中，癌症是晚期恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是原发性或继发性癌症。
[0702]
在一些实施方案中，癌症是伊立替康响应性(irinotecan
‑
responsive)癌症。
[0703]
在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。
[0704]
在一些实施方案中，实体瘤被组织学或细胞学确诊的实体瘤。
[0705]
在一些实施方案中，实体瘤是转移性的或不可切除的实体瘤。
[0706]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的结直肠癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0707]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的结直肠癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0708]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的结直肠癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0709]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的结直肠癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0710]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗有需要的受试者中的转移性乳腺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0711]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的转移性乳腺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉
给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0712]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的非小细胞肺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0713]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的非小细胞肺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0714]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的前列腺癌(例如，转移性激素抗性前列腺癌、去势未成熟前列腺癌或去势抗性前列腺癌)的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0715]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的前列腺癌(例如，转移性激素抗性前列腺癌，去势未成熟前列腺癌，或去势抗性前列腺癌)的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0716]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的胰腺腺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0717]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在需要的受试者中的胰腺腺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0718]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的卵巢癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0719]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在需要的受试者中的卵巢癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0720]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗需要的受试者中的结肠癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0721]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在需要的受试者中的结肠癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0722]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的乳腺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0723]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的乳腺癌的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0724]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的aids相关的卡波西肉瘤的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0725]
在一些实施方案中，本公开的方法包括用于治疗在有需要的受试者中的aids相关的卡波西肉瘤的方法，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0726]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结
直肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0727]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0728]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0729]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0730]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0731]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0732]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的非小细胞肺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0733]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的非小细胞肺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的
量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0734]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0735]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0736]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0737]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0738]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0739]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0740]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0741]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的乳
腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0742]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的aids相关的卡波西肉瘤的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0743]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的aids相关的卡波西肉瘤的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0744]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0745]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0746]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0747]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0748]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的非小细胞肺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替
康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0749]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的非小细胞肺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0750]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0751]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0752]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0753]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0754]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结肠癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0755]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结肠癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时
间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0756]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0757]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0758]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的aids相关的卡波西肉瘤的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0759]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a在制备与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的aids相关的卡波西肉瘤的药物中的用途，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0760]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0761]
在一些实施方案中，本公开提供与了伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结直肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0762]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0763]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0764]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的非小细胞肺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0765]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的非小细胞肺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0766]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0767]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0768]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0769]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0770]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结
肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0771]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的结肠癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0772]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0773]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0774]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的aids相关的卡波西肉瘤的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0775]
在一些实施方案中，本公开提供了与伊立替康一起用于治疗有需要的受试者的aids相关的卡波西肉瘤的化合物a，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0776]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗结肠直肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0777]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗结肠直肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约
350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0778]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0779]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0780]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0781]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0782]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0783]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0784]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0785]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗卵巢
癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0786]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗结肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0787]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗结肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0788]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0789]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0790]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗aids相关的卡波西肉瘤中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0791]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗aids相关的卡波西肉瘤中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0792]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗结直肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时
间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0793]
在一些实施方案中，本公开提供了化合物a，其用于在有需要的受试者中治疗结直肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0794]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0795]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0796]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0797]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0798]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0799]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小
时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0800]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0801]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0802]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗结肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0803]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗结肠癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0804]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0805]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗乳腺癌中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0806]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗aids相关的卡波西肉瘤中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约50
‑
400mg/m2(例如350mg/m2)的量在约1
‑
24小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(如)的血浆暴露量。
[0807]
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物a的药物，其用于在有需要的受试者中治疗aids相关的卡波西肉瘤中与伊立替康的联合治疗，其中通过auc
(0
→
∞)
测量的口服给
药的伊立替康的血浆暴露量等于或大于通过auc
(0
→
∞)
测量的以约10
‑
400mg/m2、约50
‑
400mg/m2、约100
‑
400mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2或约350mg/m2的量在约1
‑
24小时、约1
‑
20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时或约3
‑
8小时的时间内以每三周一次经静脉给药的伊立替康(例如)的血浆暴露量。
[0808]
在一些实施方案中，在口服给药伊立替康和/或化合物a之前，所述受试者禁食。在一些实施方案中，受试者禁食至少3小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少18小时或至少24小时。在一些实施方案中，受试者在口服给药伊立替康和/或化合物a之前禁食至少12小时、至少18小时或至少24小时。
[0809]
除非另有明确说明，术语“近似”和“约”是同义词。在一些实施方案中，“近似”和“约”是指所引述的量、剂量、值(例如，auc
(0
→
∞)
)或持续时间
±
20％、
±
15％、
±
10％、
±
8％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、
±
2％、
±
1％或
±
0.5％。在另一个实施方案中，“近似”和“约”是指所列出的量、值或持续时间
±
10％、
±
8％、
±
6％、
±
5％、
±
4％或
±
2％。在另一个实施方案中，“近似”和“约”指的是所列出的量、值或持续时间
±
5％。在另一个实施方案中，“近似”和“约”指的是所列出的量、值或持续时间
±
2％。在另一个实施方案中，“近似”和“约”指的是所列出的量、值或持续时间
±
1％。当在描述温度或温度范围时使用术语“近似”和“约”时，这些术语是指所描述的温度或温度范围
±
5℃、
±
2℃或
±
1℃。在另一个实施方案中，术语“近似”和“约”是指所述温度或温度范围
±
2℃。
[0810]
在一些实施方案中，对受试者进行基因启动子多态性筛选。在一些实施方案中，对受试者进行ugt基因启动子多态性的筛选。在一些实施方案中，对受试者进行ugt1a1基因启动子多态性的筛选。在一些实施方案中，对受试者进行ugt1a1*28多态性筛选。在一些实施方案中，对受试者进行ugt1a1*6多态性筛选。在一些实施方案中，受试者不是ugt1a1*28纯合的。在一些实施方案中，受试者不是ugt1a1*6纯合的。
[0811]
术语“伊立替康”是指(4s)
‑
4,11
‑
二乙基
‑4‑
羟基
‑
3,14
‑
二氧代
‑
3,4,12,14
‑
四氢
‑
1h
‑
吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2
‑
b]喹啉
‑9‑
基1,4'
‑
联哌啶
‑
1'
‑
甲酸酯，cas号：97682
‑
44
‑
5，c
33
h
38
n4o6，即，具有以下结构的化合物：
[0812][0813]
除非另有说明，术语“伊立替康”包括其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0814]
伊立替康属于拓扑异构酶抑制剂家族的药物。它通过阻断拓扑异构酶1，导致dna损伤和细胞死亡从而起作用。伊立替康通过水解为sn
‑
38而被活化，sn
‑
是拓扑异构酶1的抑制剂。然后被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1a1(ugt1a1)葡萄糖醛酸化灭活。活性代谢产物sn
‑
38对拓扑异构酶1的抑制最终导致dna复制和转录的抑制。伊立替康的分子作用是通过捕获拓扑异构酶
‑1‑
dna裂解复合物的一个子集发生的，这些复合物在dna序列中带有鸟嘌呤+1。一个伊立替康分子堆叠在拓扑异构酶诱导的切割位点两侧的碱基对上，使拓扑异构
酶1酶失活。
[0815]
适用于静脉给药的伊立替康或静脉给药的伊立替康包括含有伊立替康和促进伊立替康静脉给药的药物赋形剂的组合物。这种药物赋形剂包括山梨醇。在一些实施方案中，适用于静脉给药的伊立替康或静脉给药的伊立替康包括商标名称产品及其通用形式。在一些实施方案中，适用于静脉注射或静脉给药的伊立替康包括商标名称产品，或及其通用形式。
[0816]
适用于口服给药的伊立替康或口服给药的伊立替康是指经口服给药的伊立替康制剂。
[0817]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3
‑
丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0818]
用于口服给药的固体剂型包括微胶囊化的活性化合物形式，任选地具有一种或多种如上所述的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中公知的其它包衣制备。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这样的剂型也可以如常规实践那样包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
[0819]
在一些实施方案中，口服给药的伊立替康为胶囊形式。在一些实施方案中，每个胶囊包含伊立替康和赋形剂，例如山梨醇。在一些实施方案中，每个胶囊包含30mg
‑
200mg的伊立替康。在一些实施方案中，每个胶囊包含30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg的伊立替康。在一些实施方案中，每个胶囊包含30mg伊立替康。在一些实施方案中，每个胶囊包含500mg山梨醇。在一些实施方案中，每个胶囊包含30mg伊立替康和500mg山梨醇。在一些实施方案中，口服给药的伊立替康为片剂形式。在一些实施方案中，每个片剂包含30mg
‑
200mg的伊立替康。在一些实施方案中，每片含有30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg伊立替康。在一些实施方案中，每个片剂包含30mg伊立替康。在一些实施方案中，口服给药的伊立替康为溶液形式。在一些实施方案中，每个溶液包含30mg
‑
200mg的伊立替康。在一些实施方案中，每个溶液包含30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg伊立替康。在一些实施方案中，每个溶液包含30mg伊立替康。
[0820]
伊立替康的口服制剂(例如，胶囊、片剂或溶液)可通过本领域已知的任何合适方法配制。
[0821]
术语“化合物a”是指一种化合物，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其是p
‑
gp泵抑制剂并具有以下结构：
[0822][0823]
除非另有说明，术语“化合物a”、“hm30181甲磺酸盐一水合物”、“hm30181a”、“hm30181ak”和“hm30181ak
‑
us”都是等价的且可互换使用。在一些实施方案中，化合物a是指化合物a的甲磺酸盐一水合物：
[0824][0825]
在一些实施方案中，化合物a是指化合物a的甲磺酸盐一水合物。化合物a是可商购的，例如适合于口服给药的片剂形式。在一些实施方案中，化合物a以15mg适合口服给药的片剂给药。
[0826]
化合物a可通过本领域已知的任何合适方法配制。
[0827]
术语“受试者”包括罹患癌症或处于发展癌症的风险的任何活体。在一些实施方案中，术语“受试者”是指罹患癌症或处于发展癌症的风险的哺乳动物。在一些实施方案中，术语受试者是指罹患癌症或处于发展癌症风险的人。在一些实施方案中，术语受试者指的是癌症患者，即患者。
[0828]
术语“auc
(0
→
∞)”是指药物的总暴露量，以浓度时间为单位表示。在一些实施方案中，它是药物(例如伊立替康和/或其活性代谢物sn
‑
38)在体内(例如在血浆、血液或血清中)循环的时间间隔内的浓度。在一些实施方案中，auc
(0
→
∞)
＝auc
(0
→
tlast)
+(c
tlast
/k
elim
)，其中，c
tlast
是最后可测量的可测量药物浓度，k
elim
是末端消除速率常数，以时间
‑1单位表示。
[0829]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约1天至约21天测定。
[0830]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约2天至约14天测定。
[0831]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约3天至约7天测定。
[0832]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约3天测定。
[0833]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约4天测定。
[0834]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约5天测定。
[0835]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约6天测定。
[0836]
在一些实施方案中，c
tlast
可在口服给药伊立替康后约7天测定。
[0837]
与在罹患癌症的受试者中静脉内给药伊立替康相关的血液毒性可以由医学专业人员或健康护理工作者通过分析受试者中的血液样品，即确定细胞计数，包括白细胞、绝对中性粒细胞、血小板、以及血红蛋白来评估。
[0838]
在罹患癌症的受试者中，与静脉给药伊立替康相关的血液毒性和/或神经毒性相关的超敏型输液反应和症状可由医学专业人员或健康护理工作者评估。
[0839]
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
[0840]
术语“qd”指的是每天，术语“q1w”指的是每一周，术语“q2w”指的是每两周，术语“q3w”指的是每三周。
[0841]
术语“qdx2”是指在每周的第1天和第2天，术语“qdx3”是指在每周的第1天
‑
第3天，术语“qdx4”是指在每周的第1天
‑
第4天，术语“qdx5”是指在每周的第1天
‑
第5天，术语“qdx6”是指在每周的第1天
‑
第6天。
[0842]
本文所用的术语“口服伊立替康”是指以本文所述口服制剂形式与本文所述化合物a组合给药的伊立替康。
[0843]“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其它方面都不是不合需要的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上的这样的赋形剂。
[0844]
本文所用术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防所鉴定的疾病或病症，或显示可检测的治疗或抑制作用的药物试剂的量。该作用可通过本领域已知的任何测定方法检测。对受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康；病症的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
[0845]
对于任何化合物，治疗有效量可最初在细胞培养测定或动物模型中估计，所述动物模型通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，可以使用这些信息来确定用于人的给药的有效剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如ed
50
(在50％群体中治疗有效的剂量)和ld
50
(50％群体致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比值ld
50
/ed
50
。优选显示较大治疗指数的药物组合物。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型、患者的敏感性和给药途径。
[0846]
调整剂量和给药以提供足够水平的活性成分或维持所需的效果。可能考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周一次给药，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。
[0847]
含有伊立替康的药物组合物可以以通常已知的方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或冻干方法。药物组合物可以以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体配制，其包括赋形剂和/或助剂，其促进活性成分加工成药学上可以使用的制剂。当然，适当的制剂取决于所选择的给药途径。
[0848]
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor el
tm
(basf，parsippany，n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合
物必须是无菌的，并且应当是流体，其流动程度使得存在容易注射的程度。它在生产和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散液的情况下保持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在一些情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
[0849]
无菌注射溶液可通过在适当溶剂中加入所需量的伊立替康，根据需要加入上述一种或多种成分的组合，然后进行过滤灭菌来制备。通常，通过将伊立替康形式加入到含有碱性分散介质和上述列举的所需其它成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从伊立替康加上任何另外的所需成分的预先无菌过滤的溶液中产生伊立替康加上任何另外的所需成分的粉末。
[0850]
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用药学上可接受的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，剂型可以与赋形剂结合并以片剂，锭剂或胶囊的形式使用。还可以使用用作漱口水的流体载体制备口服组合物，其中在流体载体中经口施加并漱口并吐出或吞服。药物学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下任一成分，或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或甾醇类；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
[0851]
本文所述的药物组合物可以连同给药说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
[0852]
除非另有说明，这里使用的所有百分比和比率都是按重量计算的。
[0853]
本公开的其它特征和优点从不同的实施例中是显而易见的。所提供的实施例说明了可用于实施本公开的不同组分和方法。
[0854]
这些实施例不限制所要求保护的公开内容。基于本公开，技术人员可以鉴定和使用可用于实施本公开的其它组分和方法。
[0855]
实施例
[0856]
实施例1
‑
确定口服给药的伊立替康与化合物a组合的最大耐受剂量(mtd)的单一疗法研究1
[0857]
口服给药伊立替康的给药方案为每天5
‑
30mg/m2，21天周期内连续5天。口服给药伊立替康及其活性代谢物m1(“sn38”)的药代动力学随剂量成比例增加。当在三周周期的第一周的五天给药时，确定口服给药的伊立替康具有20mg/m2/天的最大耐受剂量(mtd)。
[0858]
表1.研究1：口服给药伊立替康和m1的平均药代动力学参数
[0859][0860]
实施例2
‑
确定口服给药的伊立替康与化合物a组合的最大耐受剂量(mtd)的单一疗法研究2
[0861]
口服给药伊立替康的给药方案为5
‑
20mg/m2/天，21天周期内的连续10天。口服给药伊立替康及其活性代谢物m1(“sn38”)的药代动力学随剂量成比例增加。当在三周周期的第一周和第二周的给药五天时，确定口服给药的伊立替康具有10mg/m2/天的mtd。
[0862]
表2.研究2：口服给药伊立替康和m1的平均药代动力学参数
[0863][0864][0865]
实施例3
‑
口服给药的伊立替康与化合物a的组合的药代动力学和用于剂量范围研
究的相应代谢物
[0866]
口服伊立替康以单剂量给药，每21天周期一次(“研究4”)，给药20
‑
320mg/m2。研究了口服伊立替康、伊立替康的活性代谢物m1和进一步代谢的m1,m2(“sn38g”)的药代动力学范围和曲线。口服伊立替康以口服溶液或片剂给药。口服伊立替康溶液以20、40、80和120mg/m2给药。口服伊立替康片剂以120、160、200、240、280和320mg/m2给药。图10显示了伊立替康的代谢曲线，包括m1和m2。
[0867]
口服伊立替康血浆药代动力学曲线(图1a和图1b)在每个剂量水平遵循双指数衰减。口服伊立替康暴露量随剂量的增加而增加。c
max
在200mg/m2时开始稳定，并随剂量的增加而持续为该状态。在剂量为320mg/m2的情况下达到最高平均分布。
[0868]
表3.在剂量范围内口服伊立替康的药代动力学分布
[0869][0870][0871]
m1血浆药代动力学曲线(图2a和图2b)显示血浆浓度随剂量增加。最终消除半衰期约为20小时，贯穿所有剂量水平的范围为6.4至25.3小时。在血浆浓度曲线中观察到m1的肠肝循环(ehr)，早期her在5.5小时，可能的her在50小时。m1在280或320mg/m2剂量的平均血浆浓度显示出重叠性质。
[0872]
表4.m1平均血浆药代动力学参数的总结
[0873][0874][0875]
表5.剂量范围内的m1药代动力学曲线
[0876][0877]
m2血浆药代动力学曲线(图3a和图3b)显示随剂量的增加和随后的双指数衰减。在口服伊立替康200、240和280mg/m2的片剂剂量，m2 c
max
相当。在血浆浓度曲线中观察到m2的ehr。对于被给药口服伊立替康片剂120mg/m2或以上的个体，m2 c
max cv％范围为42
‑
102％，auc
inf cv％范围为18
‑
90％。
[0878]
auc
24
比较
[0879]
口服伊立替康溶液和片剂的auc
24
比较如图4a和图4b所示。口服伊立替康(图4a)和m1(图4b)的药代动力学在剂量为160mg/m2以上是可变的。观察到9名受试者中4名受试者在200mg/m2及以上剂量水平口服伊立替康和iv伊立替康(auc
24
)的ml暴露量相当。
[0880]
c
max
比较
[0881]
口服伊立替康溶液和片剂的c
max
比较如图5a和图5b所示。口服伊立替康的c
max
低于125mg/m
2 iv给药伊立替康的范围(图5a)。340mg/m
2 iv给药剂量的参考线(c
max
为3392ng/ml)高于图5a的y轴限值。
[0882]
m1 c
max
在片剂制剂的所有剂量水平上都是可变的。m1 c
max
在就iv伊立替康剂量为340mg/m2时观察到的范围内(图5b)。伊立替康口服溶液给药具有的m1 c
max
所表现出的特性在iv伊立替康给药125mg/m2的剂量范围内。
[0883]
剂量与auc
inf
的关系
[0884]
将实测到的暴露量数据拟合至简单的e
max
模型，以预测口服伊立替康(图6a)、m1(图6b)和m2(图6c)在每个剂量水平实测到的平均暴露量。在240mg/m2剂量实测到的口服伊立替康的平均auc
inf
与表6的预测模型相当。表7示出了在280和200mg/m2的剂量的m1预测的auc
inf
和实测平均值相当。m2预测的auc
inf
随剂量的增加而增加。实测到的平均auc
inf
随着剂量的增加而降低，参见表8。
[0885]
表6.用于预测auc
inf
的口服伊立替康e
max
模型
[0886]
剂量预测的auc
inf
实测的平均auc
inf
320mg/m21018914200
280mg/m282536980240mg/m276798150200mg/m2699210200
[0887]
表7.用于预测auc
inf
的m1 e
max
模型
[0888]
剂量预测的auc
inf
实测的平均auc
inf
320mg/m2528349280mg/m2499468240mg/m2464224200mg/m2423468
[0889]
表8.用于预测auc
inf
的m2 e
max
模型
[0890][0891][0892]
剂量与auc
inf
的关系
[0893]
将实测到的暴露量数据拟合至简单的emax模型，以预测口服伊立替康(图7a)、m1(图7b)和m2(图7c)在每个剂量水平实测到的平均暴露量。实测到的口服伊立替康的平均c
max
显示随着剂量的增加而增加，如所预测的，表9。m1预测的c
max
和实测到的平均值显示随着剂量的增加而增加，如所预测的，表10。预测m2 c
max
随着剂量的增加而增加，而实测到的平均值显示c
max
随着剂量的增加而减少，表11。
[0894]
表9.用于预测的c
max
的口服伊立替康的e
max
模型
[0895]
剂量预测的c
max
实测的平均值320mg/m27521060280mg/m2643763240mg/m2600798200mg/m2549669
[0896]
表10.用于预测的c
max
的m1 e
max
模型
[0897]
剂量预测的c
max
实测的平均值320mg/m238.838.7280mg/m234.137.6240mg/m231.928.3200mg/m229.223.0
[0898]
表11.用于预测的c
max
的m2 e
max
模型
[0899]
剂量预测的c
max
实测的平均值
320mg/m218370.4280mg/m2171128240mg/m2162136200mg/m2150186
[0900]
实施例4
‑
口服给药伊立替康的m1和m2的代谢分析
[0901]
对研究4中实测到的m1与口服给药伊立替康和m1与m2的代谢比率相对于剂量进行建模，以预测随着口服给药伊立替康剂量的增加代谢比率的趋势。通过比较m1 auc0‑
24
/口服伊立替康auc0‑
24
(图8a)和m2 auc0‑
24
/m1 auc0‑
24
(图8b)与校正分子量来预测代谢比率。随着伊立替康剂量的增加，观察到代谢比率降低。
[0902]
对5项研究中实测到的m1与口服伊立替康的代谢比率进行了比较。观察到m1与口服给药伊立替康的代谢比率的稳态持续升高至320mg/m2的剂量水平(研究4，图9)。
[0903]
实施例5
‑
口服给药伊立替康与hm30181a联合的1期研究
[0904]
进行了1期剂量递增研究，以确定口服给药伊立替康与15mg的hm30181a(21天周期的第1天)联合给药的mtd和dlt。对3
‑
6例患有晚期恶性肿瘤的受试者的同期组群(cohorts)进行了研究。受试者具有hb(血红蛋白计数)9gm/dl，anc(中性粒细胞绝对计数)1.5
×
109/l，血小板100
×
109/l，足够的肝肾功能，ecog(东部肿瘤协作组体力状况)0
‑
1，且对于ugt1a1*28不是纯合的。受试者被给药15mg的hm30181a和20、40、80、120、160、200、240、280和320mg/m2的口服伊立替康。
[0905]
表12.患者群体
[0906]
患者人数性别年龄(范围)年龄(平均)30男性和女性33
‑
7860.9
[0907]
表13.患者癌症分布
[0908]
癌症患者人数卵巢癌6结直肠癌4乳腺癌4子宫内膜癌3胰腺癌3
[0909]
给药周期的中位数为3(范围为1
‑
9)。12例(40％)受试者发生了与治疗相关的3
‑
4级aes(不良事件)。最常见的aes是恶心(7,23％)、呕吐(6,20％)和腹痛(3,10％)。6例(20％)患者发生了与治疗相关的saes(严重不良事件)。较常见的saes为恶心或呕吐，有4例。
[0910]
2例受试者在320mg/m2剂量水平发生dlts。dlts为中性粒细胞减少和艰难梭菌(c.difficile)腹泻。在280mg/m2的剂量水平招募另外的受试者以确定mtd。未观察到急性胆碱能腹泻。21例可评估患者中有9例具有稳定病情响应。口服给药hm30181a和伊立替康片剂的组合产生药理学活性浓度的sn
‑
38。
[0911]
表14.三种最高剂量水平的pk
[0912][0913]
等效形式
[0914]
本发明的一个或多个实施方案的细节在以上的说明中阐述。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本公开的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。本公开的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书中显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数对象，除非上下文另有明确指出。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用并入本文。
[0915]
上述描述仅出于说明的目的而呈现，且不希望将本发明限于所揭示的精确形式，而是由所附权利要求书来限制。