1.发明主要涉及如本文定义的脂肪酸酯或包者含该脂肪酸酯的混合物或产品，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面上过量的马拉色菌。本发明进一步涉及特定混合物或产品，以及本文所定义的脂肪酸酯或者包含该脂肪酸酯的混合物或产品用于减少哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面上马拉色菌数量的美容、非治疗用途。
2.本发明的其他方面将来自于以下描述，特别是来自实施例，以及来自所附专利权利要求书。
背景技术：
3.马拉色菌属是真菌的一个属，自然存在于包括人类在内的许多动物的皮肤表面。它参与多种疾病的发病机制，特别是皮肤病，以及不期望的状况，诸如例如花斑癣(汗斑)、脂溢性皮炎和头皮屑。
4.短链和中链脂肪酸对马拉色菌显示出良好的抗菌活性。然而，它们在局部治疗的实际应用受到以下限制：(i)强烈的气味，(ii)皮肤刺激，(iii)缺乏皮肤实质性和(iv)在配制成产品的过程中带来的困难。
5.所述脂肪酸的各种酯不显示这些不利特性。已知马拉色菌能够分解这类酯并释放脂肪酸，从而导致真菌的“自杀”。然而，酯通过马拉色菌酶的水解速率因酯的醇组分而变化极大。
6.在de 42 37 367 a1中脂肪酸酯被描述为抗真菌剂。这些酯优选地选自月桂酸己基酯、硬脂酸异丙酯、甘油单月桂酸酯、辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的组。未公开1，3
‑
丙二醇酯和甘油单酯。
7.de 42 34 188 a1涉及乙氧基化和丙氧基化有机化合物作为化妆品中的抗真菌剂。
8.de 10 2004 046 603 a1描述了包含多元醇的脂肪酸酯和短链脂肪酸的盐的物质混合物，以对抗微生物。未公开任何1，3
‑
丙二醇酯和甘油单酯。
9.su 1286204 a1公开了甘油和十一碳烯酸的单酯(50
‑
60％)、二酯(30
‑
35％)和三酯(10
‑
15％)的混合物赋予化妆品基质抗菌特性的用途。未公开1，3
‑
丙二醇酯以及针对马拉色菌的活性。
10.de 33 14 786 a1公开了包含单和/或二
‑
10
‑
十一碳烯酸甘油酯的具有抗真菌活性的混合物。该混合物用于治疗鼻腔真菌病和甲真菌病。未公开其用于减少哺乳动物的皮肤表面，优选地为头皮上的马拉色菌数量的用途。
11.在wo 2006/054110 a2中，描述了1，2，3
‑
丙三醇与一种或多种c11至c24脂肪酸的酯，其中至少一种脂肪酸具有至少一个双键。这些物质的应用领域是治疗慢性炎症性疾病。
12.wo2007/095262 a2公开了用于溶解植物提取物、香料浓缩物和油的1，3
‑
丙二醇酯。未公开1，3
‑
丙二醇酯对皮肤和头皮的抗菌作用或益处。
13.因此，本发明的目的是提供更有效且相容的活性剂，用于治疗马拉色菌相关疾病
和不期望的状况，优选地治疗人类头皮上的头皮屑。
技术实现要素：
14.根据本发明的第一方面，所述目的通过将脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上过量的马拉色菌来实现，其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种、三种或更多种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组，优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组，更优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种或两种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组。
15.在本文本的框架内，术语“马拉色菌”指马拉色菌属的一个或多个物种，优选地为马拉色菌属的一个、两个、三个、四个、五个或更多个物种(定义如下)。
16.马拉色菌属自然存在于包括人类在内的许多动物的皮肤表面。由于这些真菌需要脂肪酸才能生长，因此它们最常见于皮脂腺较多的区域，即头皮、面部和身体上部。然而，当真菌生长过快时，细胞的自然更新会受到干扰，并且例如，头皮上会出现头皮屑并伴有瘙痒感。
17.在本文本的框架内，哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上的过量的马拉色菌因此与以下情况有关，即存在于所述皮肤表面的马拉色菌细胞总量导致皮肤疾病的症状，诸如例如，皮肤的发红、瘙痒、干燥、剥落、油腻、色素减退和/或色素沉着。皮肤表面过量马拉色菌的治疗优选地涉及导致以下情况的措施，即所述皮肤表面上存在的马拉色菌细胞总量不会引起所述皮肤病症状或至少减轻其中一个、多个或优选地为全部所述症状。
18.因此，优选地，根据本发明的用途(如本文所述)选自或包含治疗和/或预防一个、多个或全部选自由皮肤的发红、瘙痒、干燥、剥落、油腻、色素减退和色素沉着组成的组的症状。
19.在本文本的框架内，术语“在皮肤表面上”也包括，如适用，可能存在过量马拉色菌的毛发漏斗部、接合区和/或皮脂腺的区域。
20.辛酸酯是指辛酸(辛酸的cas注册号：124
‑
07
‑
2；也公知为羊脂酸)的酯且十一烯酸酯是指10
‑
十一碳烯酸(10
‑
十一碳烯酸的cas注册号：112
‑
38—9；也公知为10
‑
十一烯酸)的酯。
[0021]3‑
羟丙基辛酸酯是指醇1，3
‑
丙二醇(cas注册号：504
‑
63
‑
2)与辛酸的单酯，且3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯是指醇1，3
‑
丙二醇与10
‑
十一碳烯酸的单酯。单辛酸甘油酯是指(单)甘油(cas注册号：56
‑
81
‑
5；也公知为1，2，3
‑
丙三醇)与辛酸的单酯，且甘油单十一碳烯酸酯是指(单)甘油与十一碳烯酸的单酯。
[0022]
本发明的基础研究令人惊讶地证明了参与各种不良皮肤状况，诸如头皮屑的马拉色菌菌株从本文定义的脂肪酸酯中快速酶促释放辛酸和十一碳烯酸。该领域的专家特别感到惊讶的是，马拉色菌菌株容易接受本文定义的脂肪酸酯作为底物，因为在人类皮肤的皮
脂中未发现脂肪酸辛酸和十一碳烯酸。此外，由于酯通过马拉色菌酶的水解速率因酯的醇组分而极大的不同，因此也令人惊讶地发现1，3
‑
丙二醇和甘油的脂肪酸酯被马拉色菌有效水解。
[0023]
本发明的一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯或单辛酸甘油酯或3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯或甘油单十一碳烯酸酯或者涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯或单辛酸甘油酯或3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯或甘油单十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上的过量的马拉色菌。
[0024]
本发明的另一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯或单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯的混合物，或涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯或单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上过量的马拉色菌。
[0025]
本发明的另一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯的混合物，或涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头)上的过量的马拉色菌。
[0026]
本发明的另一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯的混合物，或涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上过量的马拉色菌。
[0027]
本发明的另一个优选实施方式涉及脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上的过量的马拉色菌，其中所述脂肪酸酯或一种或多种脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组。
[0028]
更优选地，根据本发明使用的脂肪酸酯或混合物(进一步)不是或不包含任何辛酸的二酯和/或不是或不包含任何辛酸的三酯和/或不是或不包含任何辛酸的乙氧基化变体和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的二酯和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的三酯和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的乙氧基化变体。
[0029]
有利地，如本文所定义的用于使用的脂肪酸酯或混合物显示出针对马拉色菌的特别高的抗菌活性。特别是，辛酸的脂肪酸酯和十一碳烯酸的脂肪酸酯(如上文所定义)的二元组合以及包含相同成分的混合物表现出针对马拉色菌的抗菌活性的协同增强(下文将进一步证明)。
[0030]
本发明的另一个优选实施方式涉及如本文定义的用于使用的混合物，所述混合物进一步包含一种或多种1，2
‑
烷烃二醇，优选地为一种或多种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇，更优选地为一种选自由1，2
‑
戊二醇、
1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇和1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇。
[0031]
一个优选的替代性实施方式涉及如本文定义的用于使用的如本文定义的脂肪酸酯，其与一种或多种1，2
‑
烷烃二醇，优选地为一种或多种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇，更优选地为一种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇和1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇组合使用。
[0032]
令人惊讶的是，发现将本文定义的一种或多种1，2
‑
烷烃二醇添加到本文定义的一种或多种辛酸酯或一种或多种十一碳烯酸酯中，导致针对马拉色菌的抗菌活性的协同增加(下文将进一步证明)。
[0033]
因此，本发明的另一个优选实施方式涉及一种混合物，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上过量的马拉色菌，该混合物包含1，2
‑
戊二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
戊二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
戊二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
戊二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
己二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
辛二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
癸二醇和甘油单十一碳烯酸酯。
[0034]
本发明的另一个优选实施方式涉及如本文定义的用于使用的脂肪酸酯或混合物，其中马拉色菌是一种或多种选自由糠秕马拉色菌、厚皮与拉色菌、合轴马拉色菌、球形马拉色菌、钝型马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、皮肤马拉色菌、日本马拉色菌、娜娜马拉色菌、大和马拉色菌、羊马拉色菌、马马拉色菌、m.cuniculi、巴西马拉色菌、鹦鹉马拉色菌和m.arunalokei组成的组的物种，优选地选自由限制马拉色菌、球形马拉色菌、糠秕马拉色菌、合轴马拉色菌和皮肤马拉色菌组成的组。
[0035]
本发明的另一个实施方式涉及如本文定义的用于使用的混合物，其中所述包含一种或多种脂肪酸酯的混合物是选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波。
[0036]
有利的是，能够以令使用者将其皮肤表面上过量马拉色菌的治疗纳入其日常头发或皮肤护理流程的方式来配制本文所定义的用于使用的混合物。这是通过例如将所述混合物配制成头发或皮肤护理产品来实现的。通过创造如本文定义的用于使用的包含一种或多种脂肪酸酯的头发或皮肤护理产品，例如去屑洗发水，使用者可以通过将针对皮肤表面上过量的马拉色菌的治疗与其标准头发或皮肤护理例如洗发相结合来节省时间、金钱和精力。如本文所定义的冲洗型皮肤护理产品还可例如为沐浴露，而免洗型皮肤护理产品可例如为身体乳霜或身体乳液。
[0037]
本发明的另一个优选实施方式涉及如本文定义的用于使用的混合物，该混合物包含一种或多种额外的活性剂，优选地为一种或多种抗菌剂，更优选地为一种或多种选自由克霉唑(cas注册号23593
‑
75
‑
1)、联苯苄唑(cas注册号60628
‑
96
‑
8)、霉康唑(cas注册号22916
‑
47
‑
8)、酮康唑(cas注册号65277
‑
42
‑
1)、氟康唑(cas注册号86386
‑
73
‑
4)、氯咪巴唑(cas注册号38083
‑
17
‑
9)、伊曲康唑(cas注册号84625
‑
61
‑
6)、特比萘芬(cas注册号91161
‑
71
‑
6)、制霉菌素(cas注册号1400
‑
61
‑
9)、阿莫罗芬(cas注册号78613
‑
35
‑
1)、环吡酮胺(cas注册号29342
‑
05
‑
0)、吡罗克酮乙醇胺盐(cas注册号68890
‑
66
‑
4)和十一碳烯酸(cas注册号112
‑
38
‑
9)组成的组的活性剂。
[0038]
一个优选的替代性实施方式涉及如本文定义的用于使用的脂肪酸酯，其与一种或多种额外的活性剂组合使用，优选地与一种或多种抗菌剂组合使用，更优选地与一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂组合使用。
[0039]
本发明的另一方面涉及一种混合物，优选地为一种选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波，其包含3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯，或包含单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯，或包含3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯。
[0040]
根据一个优选的实施方式，如本文所定义的混合物或产品中包含的一种或多种脂肪酸酯(如本文定义)的总量相对于所述混合物或产品的总重量为0.02wt.
‑
％至5wt.
‑
％，更优选为0.05wt.
‑
％至2wt.
‑
％，最优选为0.1wt.
‑
％至1wt.
‑
％。
[0041]
根据另一个优选实施方式，如本文定义的混合物或产品中包含的如本文定义的两种脂肪酸酯的重量比为10∶1至1∶10，更优选为5∶1至1∶5，最优选为3∶1至1∶3。
[0042]
有利地，包含如上文定义的辛酸的脂肪酸酯和十一碳烯酸的脂肪酸酯的二元组合的混合物或产品表现出针对马拉色菌的特别高的抗菌活性(下文将进一步证明)。
[0043]
根据一个替代性实施方式，本发明涉及一种混合物，优选地为一种选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波，其包含脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种、三种或更多种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组，优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组，更优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种或两种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组。
[0044]
根据一个优选的替代性实施方式，本发明涉及一种混合物，优选地为一种选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波，其包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯。
[0045]
根据一个特别优选的替代性实施方式，本发明涉及一种混合物，优选地为一种选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波，其包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯。
[0046]
一个优选的实施方式涉及如本文定义的混合物或产品，其进一步包含一种或多种1，2
‑
烷烃二醇，优选地为一种或多种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇1，2
‑
癸二
醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇，更优选地为一种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇和1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇。
[0047]
根据一个优选的实施方式，如本文定义的混合物或产品中包含的一种或多种脂肪酸酯(如本文定义)和一种或多种1，2
‑
烷烃二醇(如本文定义)的总量相对于所述混合物或产品的总重量为0.1wt.
‑
％至10wt.
‑
％，更优选为0.2wt.
‑
％至5wt.
‑
％，最优选为0.3wt.
‑
％至3wt.
‑
％。
[0048]
根据另一个优选的实施方式，如本文定义的混合物或产品中包含的一种或多种脂肪酸酯(如本文定义)和一种或多种1，2
‑
烷烃二醇(如本文定义)的重量比为20∶1至1∶20，更优选为10∶1至1∶10，最优选为5∶1至1∶5。
[0049]
另一个优选实施方式涉及一种混合物，优选地为一种选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波，其包含1，2
‑
戊二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
戊二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
戊二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
戊二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
己二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
辛二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
癸二醇和甘油单十一碳烯酸酯。
[0050]
令人惊讶的是，发现将本文定义的1，2
‑
烷烃二醇添加到本文定义的辛酸酯或十一碳烯酸酯中，导致针对马拉色菌的抗菌活性的协同增加。因此，如本文定义的混合物或产品表现出针对马拉色菌的特别高的抗菌活性(下文将进一步证明)。
[0051]
本发明的另一个优选实施方式涉及如本文定义的混合物或产品，其包含一种或多种额外的活性剂，优选地为一种或多种抗菌剂，更优选地为一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂。
[0052]
本发明的另一个方面涉及如本文定义的混合物或产品，用于治疗哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上的过量的马拉色菌。
[0053]
如上文所定义，哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上的过量的马拉色菌因此与以下情况有关，即存在于所述皮肤表面的马拉色菌总量导致皮肤疾病症状，诸如例如，皮肤的发红、瘙痒、干燥、剥落、油腻、色素减退和/或色素沉着。
[0054]
一个优选的实施方式涉及如本文定义的用于使用的混合物或产品，其中马拉色菌是一种或多种选自由糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌、合轴马拉色菌、球形马拉色菌、钝型马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、皮肤马拉色菌、日本马拉色菌、娜娜马拉色菌、大和马拉色菌、羊马拉色菌、马马拉色菌、m.cuniculi、巴西马拉色菌、鹦鹉马拉色菌和m.arunalokei组成的组的物种，优选地选自由限制马拉色菌、球形马拉色菌、糠秕马拉色菌、合轴马拉色菌和皮肤马拉色菌组成的组。
[0055]
本发明的另一个优选实施方式涉及如本文定义的用于使用的混合物或产品，其包含一种或多种额外的活性剂，优选地为一种或多种抗菌剂，更优选地为一种或多种选自由
克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂。
[0056]
本发明的另一个方面涉及脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，或如上文所定义的混合物或产品，用于避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量，其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种、三种或更多种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组，优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组，更优选地所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种或两种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组。
[0057]
在本文的框架内，术语“壁免人类皮肤上，优选地为人类头皮上的头皮屑”涉及一种预防措施，其中通过将本文所定义的脂肪酸酯或混合物一次性或反复施用于人类皮肤的所述定义区域而避免人类皮肤，优选地为人类头皮的限定区域上的头皮屑的首次出现或再次出现。其结果是，当用肉眼检查(由本领域内受过培训的专业人员，诸如例如皮肤科医生)时，在人类皮肤的所述限定区域上看不到头皮屑。
[0058]
在本文的框架内，术语“减少人类皮肤上，优选地为人类头皮上的头皮屑的量”涉及一种措施，其中用本文定义的脂肪酸酯或混合物一次性或重复处理所述限定区域后，通过肉眼观察到的人类皮肤，优选地为人类头皮的限定区域上的头皮屑总量减少超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
[0059]
一个优选的实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯或单辛酸甘油酯或3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯或甘油单十一碳烯酸酯或者涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯或单辛酸甘油酯或3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯或甘油单十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量。
[0060]
本发明的另一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯或单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯的混合物，或涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯或单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量。
[0061]
本发明的另一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯的混合物，或涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量。
[0062]
本发明的另一个优选实施方式涉及3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯的混合物，或涉及包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、
3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)的混合物，用于避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量。
[0063]
本发明的另一个优选实施方式涉及脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，用于避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量，其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选的为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组。
[0064]
更优选地，根据本发明的用于使用的脂肪酸酯或混合物(进一步)不是或不包含任何辛酸的二酯和/或不是或不包含任何辛酸的三酯和/或不是或不包含任何辛酸的乙氧基化变体和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的二酯和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的三酯和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的乙氧基化变体。
[0065]
本发明的另一个实施方式涉及如上文定义的用于使用的混合物，其中所述包含一种或多种脂肪酸酯的混合物是选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波。
[0066]
本发明的另一个优选实施方式涉及一种如本文定义的用于使用的混合物，该混合物包含一种或多种额外的活性剂，优选地为一种或多种抗菌剂，更优选地为一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂。
[0067]
一个优选的替代性实施方式涉及如本文定义的用于使用的脂肪酸酯，其与一种或多种额外的活性剂组合使用，优选地与一种或多种抗菌剂组合使用，更优选地与一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂组合使用。
[0068]
本发明的另一方面涉及脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，或如上文所定义的混合物或产品用于减少哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为人类头皮上的马拉色菌兹量，和/或避免人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑和/或减少人类皮肤，优选地为人类头皮上的头皮屑的量的美容、非治疗用途。其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种、三种或更多种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组，优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组，更优选地其中所述脂肪酸酯或者一种或多种所述脂肪酸酯中的一种或两种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组。
[0069]
如上文所定义，哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面上的过量的马拉色菌涉及以下情况，即存在于所述皮肤表面的马拉色菌总量导致皮肤疾病的症状，例如，皮肤的发红、瘙痒、干燥、剥落、油腻、色素减退和/或色素沉着。
[0070]
然而，也可能需要使用如本文所定义的脂肪酸酯或混合物以美容/非治疗方式来减少哺乳动物，优选地为人类皮肤表面，优选地为头皮上的马拉色菌的总量，特别是在如上所述的严重皮肤病发生之前。例如，可以使用本文定义的脂肪酸酯或混合物来改进皮肤的
发红、瘙痒、干燥、剥落、油腻、色素减退和/或色素沉着的轻微症状，这些症状(尚)未被归类为皮肤病。
[0071]
如本文内使用的术语“减少皮肤上的马拉色菌数量”被定义为哺乳动物，优选地为人类皮肤表面特定区域内马拉色菌总数的显著减少，即，优选地为皮肤表面的限定区域上马拉色菌细胞的减少超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
[0072]
在本文的框架内，术语“壁免人类皮肤上，优选地为人类头皮上的头皮屑”涉及一种预防措施，其中通过将本文所定义的脂肪酸酯或混合物一次性或反复施用于人类皮肤的所述定义区域而避免人类皮肤，优选地为人类头皮的限定区域上的头皮屑的首次出现或再次出现。其结果是，当用肉眼检查(由本领域内受过培训的专业人员，诸如例如皮肤科医生)时，在人类皮肤的所述限定区域上看不到头皮屑。
[0073]
在本文的框架内，术语“减少人类皮肤上，优选地为人类头皮上的头皮屑的量”涉及一种预防措施，其中在用本文定义的脂肪酸酯或混合物一次性或重复处理所述限定区域后，人类皮肤，优选地为人类头皮的限定区域上的头皮屑的总量用肉眼检查(由本领域内受过培训的专业人员)时减少超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
[0074]
本发明的另一个实施方式涉及如本文定义的美容、非治疗用途，其中除了脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物外，使用一种或多种1，2
‑
烷烃二醇，优选地为一种或多种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇和1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇，更优选地为一种选自由1，2
‑
戊二醇、1，2
‑
己二醇、1，2
‑
辛二醇和1，2
‑
癸二醇组成的组的1，2
‑
烷烃二醇。
[0075]
如上所述，令人惊讶地发现，将本文定义的1，2
‑
烷烃二醇添加到本文定义的辛酸酯或十一碳烯酸酯中导致针对马拉色菌抗菌活性的协同增加。
[0076]
因此，本发明的另一个优选实施方式涉及一种混合物用于减少哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮上的马拉色菌量的美容、非治疗用途，该混合物包含1，2
‑
戊二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
戊二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和3
‑
羟丙基辛酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
戊二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
戊二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
己二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
己二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
辛二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
辛二醇和甘油单十一碳烯酸酯，或包含1，2
‑
癸二醇和单辛酸甘油酯，或包含1，2
‑
癸二醇和甘油单十一碳烯酸酯。
[0077]
本发明的另一个实施方式涉及如本文定义的美容、非治疗用途，其中马拉色菌是一种或多种选自由糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌、合轴马拉色菌、球形马拉色菌、钝型马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、皮肤马拉色菌、日本马拉色菌、娜娜马拉色菌、大和马拉色菌、羊马拉色菌、马马拉色菌、m.cuniculi、巴西马拉色菌、鹦鹉马拉色菌和m.arunalokei组成的组的物种，优选地选自由限制马拉色菌、球形马拉色菌、糠秕马拉色菌、合轴马拉色菌和皮肤马拉色菌组成的组。
[0078]
本发明的另一个实施方式涉及如本文定义的美容、非治疗用途，其中所述包含一种或多种脂肪酸酯的混合物是选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优
选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波。
[0079]
本发明的另一个实施方式涉及如本文定义的美容、非治疗用途，除了所述脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，且可选地除了所述一种或多种1，2
‑
烷烃二醇外，使用一种或多种额外的活性剂，优选地为一种或多种抗菌剂，更优选地为一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂。
[0080]
在本文的框架内也公开了一种用于减少哺乳动物，优选地为人类，特别是有需要的人类(即表现出一种或多种皮肤病症状的人类，例如，皮肤的发红、瘙痒、干燥、剥落、油腻、色素减退和/或色素沉着)的皮肤表面，优选地为头皮上的马拉色菌数量的方法，该方法包括以下步骤或由以下步骤组成：将脂肪酸酯或者两种或更多种脂肪酸酯的混合物或者包含一种或多种脂肪酸酯的混合物，其中所述脂肪酸酯或者一种或者多种脂肪酸酯中的一种、两种、三种或更多种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组，或者如本文定义的混合物或产品施用至哺乳动物，优选地为人类的皮肤表面，优选地为头皮。
[0081]
一个优选的实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的脂肪酸酯或者一种或多种脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组。
[0082]
另一个优选的实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的脂肪酸酯或者一种或多种脂肪酸酯中的一种、两种或三种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯组成的组。
[0083]
另一个优选实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的脂肪酸酯或者一种或多种脂肪酸酯中的一种或两种、优选地为全部选自由3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯组成的组。
[0084]
另一个优选实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的脂肪酸酯是3
‑
羟丙基辛酸酯或单辛酸甘油酯或3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯或甘油单十一碳烯酸酯，或者其中施用的混合物包含3
‑
羟丙基辛酸酯或单辛酸甘油酯或3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯或甘油单十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)。
[0085]
另一个优选实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的混合物是3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯、或单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯、或3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯，或者其中施用的混合物包含3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或包含3
‑
羟丙基辛酸酯和甘油单十一碳烯酸酯，或包含单辛酸甘油酯和甘油单十一碳烯酸酯，或包含3
‑
羟丙基辛酸酯和单辛酸甘油酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)。
[0086]
另一个优选实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的混合物是3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯，或者其中施用的混合物包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)。
[0087]
另一个优选实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的混合物是3
‑
羟丙基辛酸
酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯，或者其中施用的混合物包含3
‑
羟丙基辛酸酯、单辛酸甘油酯、3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯和甘油单十一碳烯酸酯(作为混合物中唯一的马拉色菌活性成分)。
[0088]
更优选地，如上文定义的方法中的施用的脂肪酸酯或混合物(进一步)不是或不包含任何辛酸的二酯和/或不是或不包含任何辛酸的三酯和/或不是或不包含任何辛酸的乙氧基化变体和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的二酯和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的三酯和/或不是或不包含任何十一碳烯酸的乙氧基化变体。
[0089]
另一个实施方式涉及上文定义的方法，其中马拉色菌是一种或多种选自由糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌、合轴马拉色菌、球形马拉色菌、钝型马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、皮肤马拉色菌、日本马拉色菌、娜娜马拉色菌、大和马拉色菌、羊马拉色菌、马马拉色菌、m.cuniculi、巴西马拉色菌、鹦鹉马拉色菌和m.arunalokei组成的组的物种，优选地选自由限制马拉色菌、球形马拉色菌、糠秕马拉色菌、合轴马拉色菌和皮肤马拉色菌组成的组。
[0090]
另一个实施方式涉及上文定义的方法，其中所述包含一种或多种脂肪酸酯的混合物是选自由以下产品组成的组的产品：免洗型皮肤护理产品，优选水包油乳液或油包水乳液；以及冲洗型皮肤护理产品，优选香波，更优选去屑香波。
[0091]
另一个实施方式涉及上文定义的方法，其中施用的如本文定义的混合物或产品包含一种或多种额外的活性剂，优选地为一种或多种抗菌剂，更优选地为一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂。
[0092]
一个优选的替代性实施方式涉及上文定义的方法，其中如本文所定义的脂肪酸酯与一种或多种额外的活性剂组合使用，优选地与一种或多种抗菌剂组合使用，更优选地与一种或多种选自由克霉唑、联苯苄唑、霉康唑、酮康唑、氟康唑、氯咪巴唑、伊曲康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、环吡酮胺、吡罗克酮乙醇胺盐和十一碳烯酸组成的组的活性剂组合使用。
[0093]
根据本发明的用于使用的脂肪酸酯或混合物或产品的(优选)实施方式对应于或可衍生自根据本发明的混合物或产品或用途的(优选)实施方式或衍生自如本文所述方法的(优选)实施方式，上文已解释，或反之亦然。
[0094]
下面将参考所选实施例更详细地描述本发明。
具体实施方式
[0095]
实施例：
[0096]
1.微生物试验菌株
[0097]
对脂肪酸酯及其混合物进行了针对马拉色菌的生长抑制试验。包括以下参考菌株：
[0098]
糠秕马拉色菌cbs 1878，cbs 7019合轴马拉色菌cbs 7222，cbs 7979，atcc 42132，dsm 6171球形马拉色菌cbs 7966，pm1，cbs 7705限制马拉色菌cbs 7877
厚皮马拉色菌cbs 1879，1892
[0099]
表1：cbs＝荷兰微生物菌种保藏中心(centraalbureau voor schimmelcultures)，乌得勒支，荷兰；球形马拉色菌野生型菌株pm1由吉森大学p.mayser教授分离并保藏。
[0100]
2.准备试验板
[0101]
采用琼脂稀释试验在固体介质上进行试验。试验物质的储备溶液在mdixon—agar中制备(参见表2)。通过用新鲜琼脂稀释储备溶液获得较低的试验浓度。
[0102]
在温水浴中准备液体琼脂。在130ml dixon agar中称量所需量的试验物质，并与新鲜dixon agar混合，以达到所需的试验物质浓度。然后将含有试验物质的琼脂溶液倒入24孔板中。所有试验中的ph值均保持在5.5。以每体积基质的重量来制备试验物质。所有结果均以百万分之几(1ppm＝0.0001％)表示。
[0103][0104][0105]
表2：mdixon
‑
agar的组成(对于350ml)
[0106]
3.接种试验菌株
[0107]
根据mayser描述的流程(mayser p.，medium chain fatty acid ethyl esters
‑
activation of antimicrobial effects by malassezia enzymes.mycoses 2015；58：215
‑
9)制备微生物试验菌株。简言之，马拉色菌菌株在病原真菌的选择性琼脂(merck)上培养，并覆盖一薄层冷消毒橄榄油。在neubauer试验箱中测定细胞计数，并将悬浮在20μl橄榄油中的1.75x106个细胞转移至试验板(相当于106个细胞/cm2)。孵育在32℃下进行，最长持续14天，并定期检查和记录生长状态。最小抑制浓度(mic)被确定为无可见生长的试验化合物的最低浓度。重复每个实验以确认结果。
[0108]
4.结果
[0109]
4.1抗真菌活性
[0110]
对不同的试验菌株测定了试验物质的最小抑制浓度(表3、4、5)。使用纯酸辛酸和十一碳烯酸作为对照物质。
[0111][0112]
表3：针对马拉色菌试验菌株的最低抑制浓度(mics)(术语“试验物质”涉及下面列中列出的化合物；术语“试验物质”右侧一排中的数字涉及各马拉色菌试验菌株)
[0113]
表3中的结果表明，辛酸和十一碳烯酸与1，3
‑
丙二醇或甘油的单酯对人类和动物皮肤上存在的广谱马拉色菌菌株具有高度活性。
[0114][0115]
表4：针对马拉色菌试验菌株的最小抑制浓度(mics)(术语“试验物质”涉及下面列中列出的化合物；术语“试验物质”右侧一排中的数字涉及各马拉色菌试验菌株)
[0116]
表4中的结果表明，辛酸的二酯或乙氧基化变体对马拉色菌菌株不具有或仅具有部分活性。
[0117][0118]
表5：针对马拉色菌试验菌株的最小抑制浓度(mics)(术语“试验物质”涉及下面列中列出的化合物；术语“试验物质”右侧一排中的数字涉及各马拉色菌试验菌株)
[0119]
表5的结果表明十一碳烯酸的二酯、三酯或乙氧基化变体对马拉色菌菌株不具有或仅具有部分活性。
[0120]
另外，也测定了各种烷烃二醇的mic值(表6)。
[0121][0122][0123]
表6：烷烃二醇对马拉色菌试验菌株的最小抑制浓度(mics)(术语“试验物质”涉及下面列中列出的化合物；术语“试验物质”右侧一排中的数字涉及各马拉色菌试验菌株)
[0124]
随后，制备了辛酸酯和十一碳烯酸酯的二元混合物(表7)并如上所述确定mic值(表8)。
[0125]
根据kull方程(i)(kull，f.c.，eismann，p.c.，sylvestrowicz，h.d.，and r.l.mayer(1961)。mixtures of quaternary ammonium compounds and long
‑
chain fatty acids as antifungal agents.applied microbiology 9，538
‑
541.steinberg，d.c.(2000).measuring synergy.cosmetics&toiletries 115(11)，59
‑
62)通过计算协同指数(si)来确定协同抗菌作用。
[0126]
(i)si＝(c
混合物
×
p
a
)/c
a
+(c
混合物
×
p
b
)/c
b
[0127]
其中
[0128]
si是根据kull的协同指数
[0129]
c
a
是物质a的细胞计数
[0130]
c
b
是物质b的细胞计数
[0131]
c
混合物
是物质a和b的混合物的细胞计数
[0132]
p
a
是混合物中物质a的比例
[0133]
p
b
是混合物中物质b的比例。
[0134]
低于1的si值表示试验物质的协同活性。
[0135][0136][0137]
表7：包括试验比率的辛酸酯和十一碳烯酸酯的二元混合物
[0138][0139][0140]
1)
对于si计算，mic
‑
值＜100被设定为50
[0141]
表8：辛酸酯和十一碳烯酸酯的二元混合物对马拉色菌试验菌株的最小抑制浓度(mics)和计算的si指数(术语“试验混合物”涉及下面列中列出的化合物；术语“试验混合物”右侧一排中的数字涉及各马拉色菌试验菌株)
[0142]
在另一个试验中，分别制备了辛酸酯和十一烯酸酯与烷烃二醇的二元混合物(表9)以及如上所述测定的mic值(表10)。根据上述kull方程，通过计算协同指数(si)确定协同抗菌作用效果。
[0143]
混合物的名称试验物质的比率试验物质5a3∶11，2
‑
戊二醇/3
‑
羟丙基辛酸酯5b3∶11，2
‑
戊二醇/3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯6a3∶11，2
‑
己二醇/3
‑
羟丙基辛酸酯6b3∶11，2
‑
己二醇/3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯7a2∶11，2
‑
辛二醇/3
‑
羟丙基辛酸酯7b2∶11，2
‑
辛二醇/3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯8a1∶21，2癸二醇/3
‑
羟丙基辛酸酯8b1∶21，2癸二醇/3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯
[0144]
表9：包括试验比率的辛酸酯和十一烯酸酯分别与烷烃二醇的二元混合物。
[0145][0146][0147]
1)
对于si计算，mic
‑
值＜100被设定为50
[0148]
表10：辛酸酯和十一碳烯酸酯分别与烷烃二醇的二元混合物对马拉色菌试验菌株的最小抑制浓度(mics)和计算的si指数(术语“试验混合物”涉及下面列中列出的化合物；术语“试验混合物”右侧一排中的数字涉及各与拉色菌试验菌株)
[0149]
4.2酯裂解
[0150]
两种物质3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯对不同马拉色菌种类和菌株
表现出优异的活性。对于这两种物质，球形马拉色菌和限制马拉色菌脂肪酶和水解酶的酯裂解和随后游离脂肪酸的释放被证实。
[0151]
本领域众所周知的是，游离的短链和中链饱和脂肪酸，例如癸酸(c10：0)、辛酸(c8：0)和己酸(c6：0)显示出抗菌活性。这些游离脂肪酸在化妆品或医疗产品中用于治疗马拉色菌相关疾病的用途会因其强烈的负面感觉气味及其在较高浓度下的刺激性而受到阻碍。
[0152]
令人惊讶的是，发现当使用这些脂肪酸的单酯时，可以获得对马拉色菌属类似的抗菌作用，但对念珠菌属则没有。马拉色菌脂肪酶和水解酶促进了这种高度特异性的作用，它们使酯裂解，从而释放脂肪酸的活性成分。这导致仅在马拉色菌密度高的皮肤局部区域有针对性地激活抗菌分子。
[0153]
对于一元醇的酯，马拉色菌属的裂解以前已经被证明。然而，一元醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)的酯对不同马拉色菌种类的活性较低，而且也具有强烈气味的严重缺点，这限制了其在低浓度下的使用。
[0154]
在本发明的基础研究期间，对球形马拉色菌和限制马拉色菌这两个种类证明了3
‑
羟丙基辛酸酯和3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯的酯裂解的实验证据(参见表11)。这两种物种是人类头皮和皮肤上最常见的物种，它们对脂肪酸酯的水解/脂解活性以前尚未被研究过。
[0155]
限制马拉色菌cbs*7877球形马拉色菌cbs*7705
[0156]
*荷兰微生物菌种保藏中心的参考菌株，乌得勒支，荷兰
[0157]
表11：用于酯裂解实验的马拉色菌菌株
[0158]
4.2.1.方法
[0159]
马拉色菌菌株在病原真菌的选择性琼脂(merck)上培养，并覆盖一薄层冷消毒橄榄油。3至5天后，收集真菌细胞并将其重新悬浮在相应的试验物质中。使用neubauer计数板(参见表12)测定细胞数。准备无菌皮氏培养皿(直径：3cm)，其中含有病原真菌的选择性琼脂，覆盖100μl的试验悬浮液，并在32℃下孵育。
[0160] 3
‑
羟丙基辛酸酯3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯球形马拉色菌cbs 77052050026500限制马拉色菌cbs 7877125005550
[0161]
表12：每次检测确定每μl的马拉色菌细胞数
[0162]
在规定的孵育时间(0、3、6、12、24、48和72小时)后，通过用1ml氯仿冲洗从琼脂表面去除试验悬浮液，并在分析前在冷却条件下储存在气密管中。在通风柜中在30℃下蒸发去除氯仿，剩余液体与1ml异丙醇混合，转移到eppendorf管中并离心。将上清液转移到新的eppendorf管中。
[0163]
为了以分析的方式定量马拉色菌酶裂解产生的酯和游离脂肪酸，使用气相色谱法。
[0164]
对于定量(范围为0，1wt
‑
％至10wt
‑
％)，使用具有内标物(istd，二十二烷[c22]；500mg在mtbe中)的多级校准方法。将等量的相应酸、酯和可能的副产物[0，2
‑
50mg/10ml]与istd混合，稀释至适当浓度，并在以下条件下直接使用1μl[split1：50]进行gc分析：gc agilent 6890，带有20m zb
‑
wax柱[0，20mm
×
0，20μm]，进样器温度为250℃，检测器温度为
275℃，流动气体为1，3ml/min氢气[恒定]。对于温度曲线，使用60℃至240℃，加热速率为9℃/min。
[0165]
4.2.2.结果
[0166]3‑
羟丙基辛酸酯被两种马拉色菌快速裂解为辛酸和1，3
‑
丙二醇。采用球形马拉色菌cbs 7705，75％的酯在6小时后裂解，90％在12小时后裂解(图1)。另一方面，限制马拉色菌cbs 7877能够在6小时后裂解21％的酯，在12小时后裂解65％(图2)。在没有马拉色菌细胞的试验中，在72小时后直到实验结束之前，未检测到辛酸。
[0167]
马拉色菌酶也将3
‑
羟丙基十一碳烯酸酯作为优选的底物，导致十一碳烯酸的快速生成。将球形马拉色菌cbs 7705与该物质一起孵育导致6小时后95％的裂解，12小时后99.5％的裂解(图3)。当使用限制马拉色菌cbs 7877时，6小时后观察到56％的裂解，12小时后观察到96％的裂解(图4)。在没有马拉色菌细胞的试验中，在72小时后直到实验结束之前，未检测到十一碳烯酸。
[0168]
5.制剂实施例
[0169]
表13：香精油1(po1，量以
‰
b.w.表示)的组成
[0170]
[0171]
[0172][0173]
表14：香精油2(po2，量以
‰
b.w.表示)的组成
[0174]
[0175][0176]
表15：香精油3(po3，量以
‰
b.w.表示)的组成
[0177]
[0178][0179]
表16：香精油4(po4，量以
‰
b.w.表示)的组成
[0180]
[0181][0182]
表17：香精油5(po5，量以
‰
b.w.表示)的组成
[0183]
[0184][0185]
上述实施例中的香精油po1、po2、po3、po4或po5在每种情况下均单独作用于下文呈现的制剂中。
[0186]
化妆品制剂(组合物)——所有制剂的量以wt.
‑
％表示。
[0187]
表18：乳霜o/w
[0188]
[0189][0190]
表19：手部和身体乳霜
[0191]
[0192][0193]
表20：日用面霜spf 20
[0194]
[0195]
[0196][0197]
表21：w/o晚霜
[0198]
[0199][0200]
表22：身体乳液
[0201]
成分量鲸蜡硬脂醇2.0异壬酸乙基己酯5.0鲸蜡硬脂基乙基己酸酯、肉豆蔻酸异丙酯3.0甘油油酸酯柠檬酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯4.0水(水的)加至100卡波姆0.3苯甲酸钠0.1丙二醇5.030％的氢氧化钠溶液0.3香精油po1、po2、po3、po4或po50.3三乙二醇、咪唑烷基脲、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、脱氢乙酸0.33
‑
羟丙基辛酸酯0.23
‑
羟丙基十一碳烯酸酯0.2
[0202]
表23：抗菌身体乳液，喷雾式
[0203]
[0204][0205]
表24：无菌创伤膏
[0206]
成分量山梨醇酐异硬脂酸酯、氢化蓖麻油、谷蛋白、蜂蜡(cera alba)6.0凡士林21.0cera alba5.0鲸蜡硬脂醇7.0扁桃7.0羊毛脂5.0矿脂12.0香精油po1、po2、po3、po4或po50.3水(水的)加至100泛酰醇7.0硫酸镁0.7戊二醇1.0生育酚乙酸酯1.0奥替尼啶双盐酸盐0.1苯氧乙醇0.53
‑
羟丙基辛酸酯0.4单辛酸甘油酯0.2
[0207]
表25：抗痤疮膏
[0208][0209]
表26：保湿修护霜
[0210]
[0211][0212]
表27：润肤乳液
[0213]
[0214][0215]
表28：婴儿尿布疹乳霜w/o
[0216]
[0217][0218]
表29：亮肤日霜o/w
[0219]
[0220][0221]
表30：香波
[0222]
[0223][0224]
表31：去屑香波
[0225]
[0226][0227]
表32：二合一香波
[0228][0229]
表33：沐浴液
[0230]
[0231][0232]
表34：沐浴露
[0233][0234]
表35：私处清洗液
[0235]
[0236][0237]
表36：透明液体皂
[0238][0239]
表37：液体合成皂
[0240]
[0241][0242]
表38：抗痤疮洗剂
[0243]
成分量水(水的)加至100聚季铵盐
‑
70.5椰油酰胺丙基甜菜碱9.0椰油基葡糖酐2.0聚山梨醇酯80、甘油、草棉(棉花)籽油、水(水的)1.0十三烷醇聚醚
‑
9、peg
‑
5乙基己酸酯、水(水的)1.0甘油聚醚
‑
90异硬脂酸酯、月桂醇聚醚
‑
20.5月桂醇聚醚硫酸酯钠37.0甘油、小麦(小麦)谷蛋白、水(水的)1.0氯化钠0.3香精油po1、po2、po3、po4或po51.0symocide bho(羟基苯乙酮、苯甲醇、辛甘醇、水)1.03
‑
羟丙基辛酸酯0.253
‑
羟丙基十一碳烯酸酯0.15
[0244]
表39：矿物质清洗和清洁凝胶
[0245]
[0246][0247]
表40：须后水
[0248][0249]
表41：有甘宝素的护发素，冲洗型
[0250]
[0251][0252]
表42：具有uv
‑
b/uv
‑
a保护的头皮舒缓护发素，冲洗型
[0253]
[0254][0255]
表43：具有uv保护的护发素
[0256][0257]
表44：护发素，免洗型
[0258]
[0259][0260]
表45：止痒护发素，免洗型
[0261]
[0262][0263]
表46：含吡啶石克酮锌的喷雾式护发素，免洗型
[0264][0265]
表47：发胶
[0266]
[0267][0268]
表48：除臭棒
[0269][0270]
表49：锆悬胶止汗棒
[0271]
[0272][0273]
表50：止汗/除臭滚珠
[0274][0275]
表51：滚珠凝胶形式的除臭剂制剂
[0276]
成分量1，3
‑
丁二醇2.0peg
‑
40
‑
氢化蓖麻油2.0羟乙基纤维素0.5香精油po1、po2、po3、po4或po50.31，3
‑
丙二醇0.5symguard cd(3
‑
苯丙醇、o
‑
伞花烃
‑3‑
醇、癸二醇)0.4乙基己基甘油0.13
‑
羟丙基辛酸酯0.3单辛酸甘油酯0.153
‑
羟丙基十一碳烯酸酯0.1水加至100
[0277]
表52：透明除臭止汗滚珠
[0278][0279]
表53：含symclariol的除臭剂泵式喷雾
[0280][0281]
表54：除臭剂喷雾
[0282]
[0283][0284]
表55：防晒乳液(o/w，宽带保护)
[0285]
[0286][0287]
表56：具有uv
‑
a/b
‑
宽带保护的乳液
[0288][0289]
表57：防晒轻盈乳霜(w/o)，spf 40
[0290]
[0291][0292]
表58：防晒乳(w/o)
[0293]
[0294][0295]
表59：低油含量的具有uv
‑
a/b
‑
宽带防护的防晒喷雾
[0296][0297]
表60：防晒喷雾o/w，spe 15
‑
20
[0298]
[0299][0300]
表61：晒后凝胶
[0301]
[0302][0303]
表62：晒后乳液
[0304]
成分量丙烯酸酯/c10
‑
30烷基丙烯酸酯交聚物0.4鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯15.0红没药醇0.2生育酚乙酸酯1.0泛酰醇1.0醇15.0甘油3.0香精油po1、po2、po3、po4或po50.301，2
‑
己二醇1.04
‑
羟基苯乙酮0.3戊二醇4.0去矿质水加至100三乙醇胺0.23
‑
羟丙基辛酸酯0.23
‑
羟丙基十一碳烯酸酯0.1
[0305]
实施例63：合成抗菌皂条
[0306][0307]
表64：合成皂条
[0308]
[0309][0310]
表65：抗菌香皂条
[0311]
成分量牛脂钠皂60.0棕榈油钠皂27.0甘油2.0氯化钠0.51
‑
羟基乙烷
‑
1，1
‑
二膦酸四钠盐0.3α
‑
生育酚0.1颜料黄10.02水加至100香精油po1、po2、po3、po4或po53.0金合欢醇0.23
‑
羟丙基辛酸酯0.1单辛酸甘油酯0.13
‑
羟丙基十一碳烯酸酯0.05甘油单十一碳烯酸酯0.05
[0312]
表66：剃须泡沫
[0313]
[0314][0315]
表67：喷雾式消毒凝胶
[0316][0317]
[0318]
表68：湿巾用溶液
[0319][0320]
6)体内研究
[0321]
进行了一项体内研究，以研究3
‑
羟丙基辛酸酯对头皮的去屑功效的潜力。基于根据pi
é
rard
‑
franchimont的头皮屑评分对功效进行评估，其对头皮上的8个单独部分在0
‑
10分范围内对头皮屑强度进行评估(0＝无；1
‑‑
2＝轻度；3
‑
4＝中等；5
‑
6＝显著；7
‑
8＝严重；9
‑
10＝重型)。头皮屑视觉评分为≥32(所有8个部分的总分)的22名参与者被纳入研究。
[0322]
在免洗型泵式喷雾(在乙醇/水70/30体积/体积中的0.5wt.
‑
％的3
‑
羟丙基辛酸酯的制剂)中提供活性成分。在使用无活性物香波清洗两周后，每天将试验产品施用至头皮一次(每天晚上喷30次，免洗过夜)，持续四周，同时在清洗的前两周期间用无活性物香波持续清洗。
[0323]
在第1天(首次使用含活性物的免洗型泵式喷雾前)和以免洗型泵式喷雾处理的第29天由经过培训的技术人员用无活性物香波清洗两周后进行头皮屑评分，并描述于图5中。如图5所示，根据pi
é
rard franchimont的平均头皮屑评分从显著(4.78)明显降低(p＝0.004)至中等(4.38)。