1.工程涉及医疗器械和医疗器械设计，尤其是可溶解微针。
背景技术：2.微针可以解决药物经皮输送的问题，因为它可以穿透角质层，因此可以将药物输送到皮肤中。一般来说，可以根据需要确定微针长度，例如，微针的针长不足以到达神经系统不会引起疼痛，而不能到达血管的针长允许无血应用，由溶解在组织中且无生物毒性的材料制成的微针提供可溶解在组织中的微针，其通常被称为“可溶解微针”。微针通常以阵列的形式生产，在同一阵列上有许多针。“微针”，有时它可以包括包含针和针阵列的结构。当活性剂被放入可溶解针中时，活性剂然后可以与针同时被输送到皮肤中。
3.可溶解微针技术中的一个主要问题是，微针必须与针阵列的基底一起使用，该基底可以很容易地在皮肤上停留很长时间。这是因为与皮肤上的基底相连的针的底部不能立即从基底上分离，因此基底必须保持与皮肤的连接，使得能够在皮肤上以足够长的时间清晰地看到嵌入皮肤中的针溶解。这会造成不便，因为基底必须长时间连接在皮肤上。如果在针的底部完全脱离基底或完全溶解之前移除基底，则针的某些部分将与基底一起移除，从而影响微针的活性剂输送效率。
4.有人试图改进微针的结构和特性，以获得更好的性能。现有技术的示例如下。
5.美国专利号us 9,993,423公开了一种仅在针尖部分含有药物的微针。将可溶解微针的针尖部分浸入含有药物和高浓度水溶性聚合物的溶液中。
6.美国专利公开号us 2018/0078498公开了一种微针，其中微针的针由两层独立的聚合物组成。针尖部分由药物和聚合物组成，该聚合物可在针嵌入皮肤后提供至少两天的持续药物释放。针的底部由快速溶解的聚合物组成。因此，在将微针应用于皮肤时，针的底部将溶解，从而允许针尖部分保持嵌入皮肤中。
7.美国专利公开号us 2018/0161252公开了一种由三层组成的微针：第一层是微针的针，第二层是由水溶性聚合物制成的微针的基底，且第三层是水渗透材料。该微针通过向第三层提供液体使第二层溶解并等待第二层完全溶解以移除微针的剩余基底来使用。
8.然而，当前使用的以及上述现有技术中提及的可溶解微针在使用中仍然存在缺点，即当通过将针嵌入皮肤中来使用微针时，针的底部仍然与位于皮肤上的基底相连，并且必须长时间保持这种状态，直到嵌入皮肤的针完全溶解。然后，无需移除针即可将基底从皮肤上移除。将仍与皮肤上的针连接的基底长时间留在皮肤上会产生负面影响，也就是使皮肤上的开口持续更长时间，因此会造成感染风险，并需要随后进行皮肤修复，这将在用户皮肤上造成不希望出现的暗斑(dark spots)。
技术实现要素：9.本发明涉及一种可溶解微针，其包括由水溶性材料制成的针，所述针组装在基底一侧，所述基底是具有液体可渗透腔的片状材料。将针组装到基底上，使针的底部直接连接
到基底上。针的底部与基底的连接通过其中针的底部穿入基底从而占据基底的部分或全部空腔的结构形成。
10.本发明的一个目的是提供一种可溶解的微针，该微针具有便于用作将针连接到基底的穿入结构的结构，能够快速有效地溶解；因此，无需拔出嵌入皮肤内的针，即可从皮肤上移除基底。因此，在皮肤上没有任何明显的残留物，使用后皮肤上没有开口，并且针中含有或针上包覆的活性剂也能更有效地释放。
11.在另一个实施方式中，本发明还涉及一种可溶解微针，该微针具有更少层的结构，从而产生更薄的微针，因此该微针适合于用户皮肤的曲率，并且能以更方便和有效的方式在大面积的皮肤上使用。
12.在可选实施方式中，根据本发明的可溶解微针也可以是这样的形式，即微针的针在针的尖端部分和/或在针的侧面部分(side portion)上具有钩形(hook shape)，以便在插入针后组织被钩住，从而使从组织中拔出针更加困难。
13.此外，本发明还涉及具有上述特征的可溶解微针，其中针含有任何活性剂和/或任何细胞，例如活细胞、疫苗连同疫苗佐剂、维生素、药物、rna、dna、天然提取物、肽、肉毒杆菌毒素a(botulinum toxin a)、黑色素细胞(melanocyte)、癌细胞、干细胞或它们的组合，以及根据本发明的可溶解微针在用于在人类或动物中的生理疗法和/或改善和/或改变和/或修复的疾病治疗和/或疗法中的用途，和/或美容用途。
附图说明
14.图1显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针，其中1a显示了可溶解微针的透视图，并且1b显示了可溶解微针的侧视图。
15.图2显示了根据本发明另一示例性实施方式的可溶解微针，其中2a显示了可溶解微针的透视图，并且2b显示了可溶解微针的侧视图。
16.图3显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针的针和基底的连接的结构，其中3a显示了针与基底的连接，该连接通过其中针的底部低程度穿入到基底的空腔中的结构形成；3b显示了针与基底的连接，该连接通过其中针的底部中间程度穿入到基底的空腔中的结构形成；并且3c显示了针与基底的连接，该连接通过其中针的底部穿入基底的空腔的结构形成，其中针的底部穿入基底的空腔，直到其到达组装针的基底的另一侧。
17.图4显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针在应用中的外观，其中4a显示了微针开始应用于用户皮肤时的外观；4b显示了开始向基底供水时微针的外观；4c显示了在被提供水一段时间后直到针的底部穿入基底的空腔的结构溶解时微针的外观；并且4d显示了当针的底部穿入基底的空腔的结构几乎完全溶解并且基底随后从用户皮肤上移除时微针的外观。
18.图5显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针的外观，该可溶解微针是柔性的，其中5a显示了可溶解微针的透视图，并且5b显示了可溶解微针的侧视图。
19.图6是由扫描电子显微镜获得的图像，图6a和图6b放大350倍，并且图6c放大250倍，显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针结构的一些部分，其中6a显示了与基底相连的针的底部的外观，6b显示了穿入基底的结构的放大图，该结构是图6a中箭头所示的区域，并且6c显示了基底的横截面侧视图，其显示了与穿过基底的针的底部连接的聚合
物结构，该聚合物结构是具有空腔的缠结纤维贴片(patch)。
20.图7是由100倍放大的扫描电子显微镜获得的图像，显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针的针和基底结构的一些部分的侧视图，其中，7a显示了与基底相连的针的底部的外观，并且7b显示了图7a中针的底部区域的放大图，该区域具有穿过基底的聚合物结构，该聚合物结构为缠结纤维(entangled fiber)。
21.图8是从美国新泽西州帕西帕尼特洛伊山(parsippany-troy hills)坎费德科技公司(canfield scientific inc.)的visia肤色分析系统获得的图像，显示了用户皮肤上的萎缩性瘢痕外观，其中8a显示了应用根据本发明的可溶解微针前的萎缩性瘢痕外观，并且8b显示了在应用根据本发明的可溶解微针每周两次并持续三个月后的萎缩性瘢痕外观。
22.图9是由2倍放大的立体显微镜获得的图像，显示了嵌入根据本发明的可溶解微针的针的猪耳皮肤。
具体实施方式
23.图1和图2显示了根据本发明示例性实施方式的可溶解微针，包括针(101)，针(101)由组装在基底(102)一侧的水溶性材料制成，基底(102)是具有液体可渗透腔(liquid-permeable cavities)的片状材料。
24.根据本发明，针(101)可由非生物毒性及生物可吸收和生物相容的任何水溶性材料制成。用于制造针(101)的适当材料的实例为交联或非交联生物可吸收和生物相容聚合物，优选透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、蚕丝胶(silkworm sericin)、胶原蛋白、生物可吸收糖或它们的组合。优选地，针(101)由包含30-60重量％量的透明质酸的材料制成，并进一步包含选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、蚕丝胶、胶原蛋白、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖、木糖醇及它们的组合的组分，可由本领域技术人员无限制地选择。
25.针(101)可以是任何形状，例如如图1所示，其中针(101)具有尖头圆柱形，或者如图2所示，其中针(101)具有方形金字塔形状(square-based pyramid shape)。然而，本发明的针(101)的形状可以改进或改变，以使其适合微针的应用。
26.在基底(102)上对齐的每个针(101)之间的距离可以是所需的。例如，每个针(101)之间的距离可以在20微米至10000微米的范围内，优选在100微米至500微米的范围内。
27.基底(102)上的针(101)的数量可以改变，以使其适合所需的微针尺寸和每个针(101)之间的距离。
28.针(101)的长度可以改变，以便适合应用。例如，针(101)的长度可以在50至3000微米的范围内，优选在50至1500微米的范围内。
29.根据本发明，基底(102)优选应为具有允许液体(例如水或乙醇)穿入的空腔的片状材料。所述材料无生物毒性，接触时不会引起皮肤刺激，并且在接受水或适当液体时不会释放任何生物毒性化学物质或纤维。根据本发明用作基底(102)的适当片状材料的实例为编织贴片(woven patch)、非编织贴片(non-woven patch)、具有液体可渗透腔的聚合物贴片、合成纤维贴片、天然纤维贴片、不同种类的纸张，例如由不含生物毒性填料或粘合剂的纤维制成的纸张，并且本领域技术人员可以不受限制地选择的它们的组合。
30.例如，编织贴片是合成纤维贴片或天然纤维贴片，非编织贴片是纸，以及具有液体可渗透腔的聚合物贴片是开孔海绵贴片(open-cell-sponge patch)或多孔亲水性聚合物
贴片。
31.根据本发明各种实施方式中微针的应用或设计，基底(102)可以具有不同的厚度。例如，基底(102)可以具有在5至10000微米之间的厚度，优选在100至5000微米之间，更优选在100至3000微米之间。
32.如图3、图6和图7所示，根据本发明，将针(101)组装到基底(102)上，使得针(101)的底部直接连接到基底(102)。针(101)的底部与基底(102)的连接通过针(101)的底部穿入基底(102)的结构实现，其中这样的穿入结构占据基底(102)的一些或所有空腔。
33.根据本发明，针(101)的底部穿入基底(102)能以多种多样的方式存在，例如以这样的方式：所述针(101)的底部穿入位于所述针(101)组装侧的所述基底(102)表面区域中的所有空腔，仅部分针穿入所述基底(102)内的空腔，以这样的方式：针(101)的底部穿入位于针(101)组装侧的基底(102)表面区域中的一些空腔，仅部分针穿过基底(102)内的空腔，或者以这样的方式：针(101)的底部穿入基底(102)的所有空腔，穿入位于针(101)组装侧的基底(102)表面区域中的空腔和位于基底(102)内的空腔。图3a-图3c分别显示了针(101)的底部在低和中间程度穿入基底(102)的空腔以及穿入基底(102)的空腔直至到达针(101)所在的基底(102)的另一侧。
34.具体地说，根据本发明，将针(101)组装到基底(102)的方式是将针(101)的底部以穿入方式连接到基底(102)中，并且针(101)的底部连接到基底(102)的材料占据基底(102)的全部或部分空腔。针(101)的底部穿入基底(102)的空腔可以使得连接到针(101)的底部的材料在针(101)的底部所在侧占据基底(102)表面区域的空腔，并略微穿入基底(102)(如图3a所示)。然而，可能存在更大程度的穿入，即，针(101)的底部的连接是从针(101)所在侧进入针(101)所在侧表面区域的空腔和基底(102)内的一些空腔的穿入，但穿入并未完全填充基底(102)的空腔(如图3b所示，如图7所示)。穿入可以是高程度的，即针(101)的底部的连接，其穿过基底(102)内的空腔并穿过基底(102)的另一侧(如图3c所示)。针(101)的底部的连接是进入基底(102)的穿入，其可以以上述任何方式进行，这取决于许多因素，例如用于制造基底(102)的片状材料的厚度和用于制造针(101)的材料的类型。此外，制造微针的过程还可以影响将针(101)的底部连接到基底(102)的结构。
35.穿入基底(102)的针(101)的底部可以由非生物毒性和生物可吸收和生物相容的任何水溶性材料制成，并且可以从用于制造上述针(101)的材料中选择。
36.根据本发明，针(101)与基底(102)的直接附接使得针(101)的底部的连接穿入基底(102)是对针(101)从基底(102)的分离速度具有显著有利影响的特征。因此，可以以方便且高效的方式使用根据本发明的微针。
37.针(101)可包含任何非特异性活性剂，使得根据本发明的微针可用于疾病的治疗和/或疗法，用于人类或动物中的生理疗法和/或改善和/或改变和/或修复，和/或美容用途。针(101)中所含的活性剂可以均匀地溶解在用于制造针(101)的材料中，或者不均匀地溶解在用于制造针(101)的材料中。活性剂可以分散在整个针(101)中或积聚在特定区域中，例如针(101)的尖端部分。所述活性剂可以是不包封的唯一活性剂的形式，或者形成为含有其他添加剂的任何化合物，或者所述活性剂可以包封在任何载体中，即所述活性剂可以包封在任何材料的颗粒中。活性剂可以是与环糊精或储存在脂质体中的材料的复合物的形式，或者是胶囊。活性剂可以是活性剂本身的小颗粒形式。活性剂可以是药物、补充剂或
任何生物活性剂。活性剂的实例为维生素c和/或其任何衍生物和/或维生素a和/或其任何衍生物和/或米诺地尔(minoxidil)和/或肉毒杆菌毒素a和/或谷胱甘肽(glutathione)和/或曲安奈德(triamcinolone)和/或任何麻醉剂和/或抗炎药和/或任何抗生素、rna、dna、天然提取物、肽或它们的组合。然而，本文提及的活性剂实例仅旨在促进对本发明的理解，而非旨在限制本发明。
38.针(101)可以包含任何细胞。针中包含的细胞包括黑色素细胞、干细胞、白细胞(leucocyte)、角质形成细胞(keratinocyte)、成纤维细胞(fibroblast)、不同类型的癌细胞、任何导致虚弱的病原体、任何死亡病原体、任何活病原体。针(101)中的细胞可以与细胞培养基一起容纳，也可以不与细胞培养基一起容纳。
39.在示例性实施方式中，针(101)可包含每平方厘米针阵列100至1,000,000个细胞数量的活细胞、每平方厘米针阵列1单位至50,000单位数量的肉毒杆菌毒素a、每平方厘米针阵列10至1,000,000个细胞数量的黑色素细胞，每平方厘米针阵列10至1,000,000个细胞数量的癌细胞，或每平方厘米针阵列10至1,000,000个细胞数量的干细胞等。根据本发明，术语“针阵列”指具有针组装区域以及没有针的区域的所有区域，即敷在皮肤上的贴片的所有区域。
40.在有利的可选实施方式中，本发明还涉及一种微针，其特征在于微针的针(101)在针(101)的尖端部分和/或在针(101)的侧面部分上具有钩形，使得在插入针(101)后组织被钩住，使从组织中拔出针(101)更加困难。本文描述的针的特征可与微针的前述特征结合使用。钩可以是弯曲的或有角度的钩子。钩可以位于侧面，也可以是任意数量。该钩实施方式应包括具有从针(101)表面突出的倒钩(barb)或突出物(protrusion)的针，这通常使得针(101)的取出更加困难。
41.根据本发明的可溶解微针可根据用户的便利性以各种方式使用。例如，在应用微针并按压针(101)以使其穿入皮肤时，可以将用盐水或纯化水或任何合适的液体浸泡的棉花应用于位于皮肤上的基底(102)并保持片刻以允许针(101)的底部溶解。然后，可以从皮肤上移除基底(102)，而针(101)仍然嵌入在皮肤中基底。将浸有液体的棉花压在基底(102)上只是应用的一个示例。用户可以通过使用任何方便的方式，例如用水喷洒或将水滴落到所述基底(102)上，来湿润基底(102)。润湿基底(102)的方法可以以非限制性的各种方式执行。
42.图4显示了当使用根据本发明的微针时的一个方面，通过将微针的针(101)侧施加到皮肤(103)上并按压针(101)，使其嵌入皮肤(103)中，并且随后向位于皮肤(103)上的基底(102)提供水或合适的液体。在将水或液体吸收到基底(102)中之后，将针(101)附接到基底(102)并穿入基底(102)的空腔的结构将被提供水或液体，因此溶解。在该连接结构溶解之后，针(101)不再附接到基底(102)。因此，可以移除皮肤(103)上的基底(102)，而无需抽出嵌入皮肤(103)中的针(101)。因此，在应用中皮肤(103)上没有留下可见的贴片。
43.根据本发明，将针(101)连接到基底(102)并位于基底(102)内部的穿入结构由于基底(102)的液体保持特性而快速有效地溶解，该液体保持特性允许基底(102)在短时间内从皮肤(103)上移除，不需要嵌入皮肤(103)中的针(101)抽出而是仍嵌入皮肤(103)。因此，可以有效地释放活性剂或细胞。
44.除了允许针(101)在短时间内从基底(102)分离外，根据本发明的针(101)与基底
(102)的直接连接还减少了使用微针时，即当向具有水或液体渗透腔的基底(102)供水时，水或液体的溢出，水或液体将破坏将针(101)直接连接到基底(102)的穿入结构，因为该结构位于基底(102)的液体接收腔中。因此，基底(102)充当在该穿入结构所在的区域内保持水或液体的容器。特别地，选择由亲水性材料(即能够快速吸水的材料)制成的基底(102)将使该连接、穿入结构更快地被水破坏。在基底(102)的空腔中保持水的能力也有助于保持溶解连接结构产生的溶液，从而减少使用微针时的溢出。
45.根据本发明的微针可比现有技术的微针更方便地使用，即，通过将根据本发明的微针应用于皮肤(103)，将针(101)嵌入皮肤(103)并且基底(102)在皮肤(103)的上方，然后向基底(102)提供水或合适的液体，以允许移除基底(102)，而无需抽出针(101)或花费大量时间。
46.在本发明的示例性实施方式中，在向基底(102)提供水或合适的液体之后，微针按压皮肤(103)所需的时间可以在1秒到3分钟或更长的范围内。优选地，时间长度可以根据将针(101)连接到基底(102)的结构的材料类型而变化。通常，它可以是与用于制造针(101)的材料相同的材料，也可以是不同的材料。优选是一种能很好地溶解在水中的材料。合适材料的实例为用于制造针(101)的材料，快速溶解的聚合物，该溶解物可与用于制造针(101)的聚合物相同。如果该材料能在水中快速溶解，则基底(102)可在3至30秒内移除，这对用户非常方便，并允许皮肤上的开口孔(opening pores)在短时间内闭合。
47.本发明的另一个优点是，如果用于制造基底(102)的材料是柔性片状材料，则微针可以是柔性的(flexible)。此外，根据本发明，具有直接组装在基底(102)上的针(101)的微针的特性使得能够生产其针阵列适合皮肤曲率的大型微针。
48.实验
49.通过比较不同微针的应用进行了一项实验：
50.1)一种商用常规微针，针和基底由相同材料制成，以下称为“微针a)”，
51.2)一种对比的微针，具有作为单一材料连接到针的基底，通过将微针阵列附接到水渗透材料片的连接材料层或聚合物层连接到水渗透材料片，以下称为“微针b)”，以及
52.3)根据本发明的一种微针，其具有组装在基底(102)上的针(101)，该基底由具有水渗透腔的片状材料制成，以下称为“微针c)”。
53.测试的针阵列的尺寸为1
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3cm2。针阵列的特点如下：
[0054]-针之间的距离为500微米，
[0055]-针数/cm2为441针/cm2，
[0056]-针由透明质酸和蔗糖按重量比50:50的聚合物混合物制成，
[0057]-针呈方形金字塔形，具有100
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100平方微米的金字塔底座，
[0058]-这些针有300微米高，
[0059]-微针a)具有1000微米厚的基底，
[0060]-微针b)具有由与针相同的材料制成的300微米厚的基底以及100微米厚的聚合物层，该聚合物层将基底连接到300微米厚的水渗透片状材料上，该片状材料是由聚酯/木浆合成纤维织成的不含起球和荧光的织物，
[0061]-微针c)具有300微米厚的不含起球和荧光的织物基底(fabric base)，由聚酯/木浆合成纤维织成。
[0062]
所有三种微针都在小猪新鲜无毛的腹部皮肤上进行了测试。将3
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5cm2的猪皮放置在玻璃烧杯的曲面上，该玻璃烧杯具有3.5-cm半径的圆形底座和5-cm高的侧面，形成烧杯的弯曲侧面。使用胶带将猪皮的侧边附接至烧杯表面，以便将猪皮附接至烧杯的侧曲面，以模拟沿身体弯曲的皮肤。试验结果如下表所示。
[0063][0064]
根据本发明的微针应用的样品和试验结果
[0065]
实施例1：微针的尺寸为1x1cm2。其针(101)由透明质酸和蔗糖的混合物制成，透明
质酸与蔗糖的重量比为50:50。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆合成纤维编织而成的不起球和荧光的织物。这种织物大约有200微米厚。针(101)具有圆柱形状，具有100
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100平方微米方形基底。针尖部分以在尖部以钩子的形式突出。这些针有300微米高。每根针彼此相距500微米。针(101)底部与基底(102)的连接是针(101)底部的直接连接，其中针底部的材料延续填充织物纤维之间的一些空腔，包括织物表面上的空腔和织物中的空腔(如图6所示)。将微针应用于皮肤。然后将浸透水的棉花放在微针上方并按压5秒钟，然后移除。随后移除并检查基底(102)。未发现附接至基底(102)的针(101)。
[0066]
实施例2：微针的尺寸为1
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1cm2。针(101)由透明质酸和蚕丝胶的混合物制成，透明质酸与蚕丝胶的重量比为50:50。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆制成的不起球和荧光的织物。这种织物大约有300微米厚。针(101)具有金字塔形状，具有100
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100平方微米的方形基底和300微米的高度。每根针彼此相距500微米。针(101)的底部与基底(102)的连接是针的底部的直接连接，针的底部延续填充织物纤维之间的空腔，包括织物表面上的空腔和织物中的空腔。将针(101)连接到织物的结构穿入织物直到其刺穿织物的另一侧。将微针应用于皮肤。用水喷洒基底(102)并按压30秒。然后移除并检查基底(102)。未发现附接至基底(102)的针(101)。
[0067]
实施例3：微针的尺寸为5
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5cm2。针(101)由透明质酸和蔗糖的混合物制成，透明质酸与蔗糖的重量比为60:40。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆制成的不起球和荧光的织物。这种织物大约有300微米厚。针(101)具有金字塔形状，具有100
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100平方微米的方形基底和300微米的高度。每根针彼此相距500微米。针(101)的底部与基底(102)的连接是针的底部的直接连接，针的底部延续填充织物纤维之间的空腔，包括织物表面上的空腔和织物中的空腔。将针与织物连接的结构穿入织物，但不刺穿织物的另一侧。将微针应用于皮肤。然后将浸透水的棉花放在微针上方并按压5秒钟，然后移除。随后移除并检查基底(102)。未发现附接至基底(102)的针(101)。
[0068]
实施例4：圆形微针的直径为1.5cm。针(101)由透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮及蔗糖的混合物制成，透明质酸与聚乙烯吡咯烷酮与蔗糖的重量比为50:30:20。每个针阵列分别含有100μg、1.5mg和2.0mg的视黄醛、维生素c和维生素e。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆制成的不起球和荧光的织物。这种织物大约有300微米厚。针呈圆柱形，具有100
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100平方微米的方形基底，并且高度为300微米。每根针彼此相距500微米。尖头部分具有有助于钩住组织的钩形。针(101)的底部与基底(102)的连接是针的底部的直接连接，针的底部延续填充织物纤维之间的空腔，包括织物表面上的空腔和织物中的空腔。将针(101)连接到织物的结构穿入织物，但不刺穿织物的另一侧。将微针应用于皮肤。然后将浸透水的棉花放在微针上方并按压5秒钟，然后移除。随后移除并检查基底(102)。未发现连接至基底(102)的针(101)。这种微针通过每周在皱纹上应用针阵列进行皱纹治疗试验，为期三个月。发现皱纹明显变浅了。
[0069]
实施例5：方形微针的尺寸为1
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1cm2。针(101)由透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮及麦芽糖的混合物制成，透明质酸与聚乙烯吡咯烷酮与麦芽糖的重量比为50:30:20。每个针阵列包含200-600nm前视黄醛颗粒(pro-retinaldehyde particle)，其量相当于每平方厘米针阵列0.6mg的视黄醛。前视黄醛颗粒是由视黄醛结合壳聚糖形成的颗粒。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆制成的不起球和荧光的织物。这种织物有200微米
厚。针呈金字塔形，具有100
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100平方微米方形基底，高度为300微米。每根针彼此相距500微米。针(101)的底部与基底(102)的连接是针的底部的直接连接，针的底部延续填充织物纤维之间的空腔，包括织物表面上的空腔和织物中的空腔。将针与织物连接的结构的穿入深度深入织物。将微针应用于萎缩性瘢痕区域的皮肤。然后将浸透水的棉花放在微针上方并按压5秒钟，然后移除。随后移除并检查基底(102)。未发现附接至基底(102)的针(101)。通过每周两次将针阵列应用于萎缩性瘢痕区域，对这种微针进行萎缩性瘢痕治疗试验，为期三个月。发现萎缩性瘢痕明显变得更浅(如图8所示)。
[0070]
实施例6：微针具有由透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮及麦芽糖的混合物制成的针(101)，其透明质酸与聚乙烯吡咯烷酮与麦芽糖的重量比为60:30:10。肉毒杆菌毒素a(由加利福尼亚州allergan公司提供)以每平方厘米针阵列1-50,000单位的量装入针(101)。针(101)具有方形基底的金字塔形状，具有300
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300平方微米的基底和850微米的高度。每根针彼此相距500微米。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是滤纸。将微针保持在4℃的温度下。研究发现，无论肉毒杆菌毒素a在该范围内含量是多还是少，所有生产的微针都能有效刺穿猪耳皮肤。将含有肉毒杆菌毒素a的微针阵列的每平方厘米5个单位应用于多汗症志愿者的腋下，多汗症是一种不正常的过度排汗。通过使用碘淀粉法确定应用点，将其应用于腋窝，以在腋窝处找到最出汗的点，使用含有肉毒杆菌毒素a的微针，面积为2
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3cm2，这需要总共应用30个单位的肉毒杆菌毒素a。研究发现，志愿者可以感觉到微针的使用，但没有感觉到疼痛。在跟踪排汗抑制的结果后，发现腋下有五个月没有出汗。在采访志愿者以收集信息时，发现志愿者将根据本发明应用微针的疼痛评分为最低疼痛，即不疼痛或零疼痛，而当使用皮下注射针将肉毒杆菌毒素a释放到腋下出汗量高的区域的皮肤时的疼痛评分为最高疼痛，最高疼痛为10。
[0071]
实施例7：微针具有由透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮及麦芽糖的混合物制成的针(101)，透明质酸与聚乙烯吡咯烷酮与麦芽糖的重量比为60:30:10，并且含有黑色素细胞的数量为每平方厘米针阵列100-1000000个细胞。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆合成纤维制成的不起球和荧光的织物。针(101)具有方形基底的金字塔形状，底座为100
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100平方微米，并且高度为250微米。每根针彼此相距500微米。针阵列的尺寸为1
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1cm2。将其在4℃的温度下保持不超过72小时。结果发现，所含的每种细胞量都允许微针的针(101)毫无问题地刺入猪耳朵皮肤。将每平方厘米针阵列含有50,000个细胞的针阵列应用到体重在20-25g范围内的一个月大的balb/cmlac-nu裸鼠背部，并在适合balb/cmlac-nu裸鼠的条件下再护理鼠30天后，在应用这种微针的区域，在真皮和表皮之间的连接处清楚地发现黑色素细胞。
[0072]
实施例8：微针具有由透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮和麦芽糖的混合物制成的针(101)，透明质酸与聚乙烯吡咯烷酮与麦芽糖的重量比为60:30:10，并且包含b16f0黑色素瘤癌细胞系，其数量为每平方厘米针阵列100-1000000个细胞。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆合成纤维制成的不起球和荧光的织物。针(101)具有方形基底的金字塔形状，底座为200
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200平方微米，并且高度为850微米。每根针彼此相距500微米。针阵列的尺寸为1
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1cm2。微针在4℃的温度下保持48小时。研究发现，微针的针(101)可以刺入猪的耳朵皮肤，而不会对所含的每一种细胞数量产生任何问题。将每平方厘米针阵列有50,000-100,000个细胞的包含癌细胞的针阵列应用于体重在20-25g范围内的一个月大
的balb/cmlac-nu裸鼠背部，并在适合balb/cmlac-nu裸鼠的条件下再护理鼠45天后，在应用这种微针的区域，在表皮和真皮的连接
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处清楚地发现了癌性肿块。活检证实，该肿块确实是癌性肿块，其底部形成于真皮下。
[0073]
实施例9：1
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1cm2方形微针具有由透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮及麦芽糖的混合物制成的针(101)，透明质酸与聚乙烯吡咯烷酮与麦芽糖的重量比为50:30:20。每个针阵列包含200-600nm前视黄醛颗粒，其量相当于每平方厘米针阵列0.8mg的视黄醛。前视黄醛颗粒是由视黄醛结合壳聚糖形成的颗粒。针(101)组装在基底(102)上，基底(102)是由聚酯/木浆制成的不起球和荧光的织物。针呈金字塔形，具有200
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200平方微米的方形基底，并且高度为650微米。每根针彼此相距500微米。针(101)的底部与基底(102)的连接是针的底部的直接连接，针的底部延续填充织物纤维之间的空腔，包括织物表面上的空腔和织物中的空腔。将针与织物连接的结构的穿入深度深入织物。这种微针被用在猪新鲜无毛的耳朵皮肤上。然后将浸透水的棉花放在微针上方并按压3秒钟，然后移除。随后移除并检查基底(102)。未发现附接至基底(102)的针(101)。沿着针线切割猪皮，并拍摄皮肤图像，该皮肤被切开以便可以看到内部，如图9所示。发现了针(101)的嵌入物，黄色清晰显示了前视黄醛颗粒。皮肤上未观察到开口。
[0074]
本发明的最佳模式
[0075]
本发明的最佳模式如本发明的详细说明所述。