本发明涉及医药领域，特别涉及小叶榕提取物在制备预防和/或治疗间质性肺疾病药物中的用途。
背景技术：
：间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ild)又称弥漫性实质性肺疾病，是一组以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和程度的炎症和纤维化为特征的病理改变，以进行性呼吸困难和x线胸片呈广泛分布的浸润影为主要临床表现的弥漫性肺疾病的总称。目前缺乏准确的全球流行病学资料，但国内外的区域性资料均提示ild的发病率近年来呈明显上升的趋势，严重危害广大患者的身心健康(马利军,孙贝贝.间质性肺疾病的分类和流行病学研究进展[j].临床内科杂志,2011,28(9):581-583.)。而且，间质性肺疾病的治疗并无特效药物，多以糖皮质激素、免疫抑制剂为主，不良反应多且严重。小叶榕为桑科榕属植物ficusmicrocarpa，主要分布在广东、广西、海南、中国台湾等地。现代药理研究发现，小叶榕含有萜类、黄酮、脂肪族化合物和甾体化合物等化学成分，具有止咳、祛痰、平喘等作用，可用于治疗哮喘、慢性支气管炎的治疗。但还没有报道显示小叶榕可用于间质性肺疾病的预防和治疗。技术实现要素：本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。本发明人发现小叶榕，特别是小叶榕提取物，可以预防和治疗间质性肺疾病。为此，本发明提出了小叶榕，特别是小叶榕提取物在制备预防和/或治疗间质性肺疾病药物中的用途。本发明的技术方案如下文所示。根据本发明的一方面提供了小叶榕在制备预防和/或治疗间质性肺疾病药物中的用途。根据本发明的另一方面提供小叶榕提取物在制备预防和/或治疗间质性肺疾病药物中的用途。小叶榕味淡性凉，具有清热发表、消肿解痛和祛湿解痛等功效；用小叶榕浸膏作为主要成分的哮喘和慢性支气管炎治疗药已取得了非常好的效果；小叶榕中的有效成分对治疗冠心病、老年痴呆、脑血栓、神经系统疾病和消除自由基、抑菌、抗癌等方面有显著效果，无毒副作用。发明人通过大量科学研究，发现小叶榕在预防和/或治疗间质性肺疾病方面也有非常好的效果，对多种原因引起的间质性肺疾病具有肯定疗效，不良反应少，且制备方法简便，适于临床应用。根据本发明的一些实施方式，所述间质性肺疾病为选自由以下项所组成的组中的至少一种：已知病因的间质性肺疾病，包括药物诱发性间质性肺疾病、职业或环境有害物质诱发性和结缔组织疾病相关性间质性肺疾病；特发性间质性肺炎，包括特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎；肉芽肿性间质性肺疾病，包括结节病、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病；和，其他少见的间质性肺疾病，包括肺泡蛋白沉着症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎和特发性肺含铁血黄素沉着症。根据本发明的一些实施方式，所述间质性肺疾病包括但不限于尘肺、特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、结节病、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病、肺泡蛋白沉着症、肺嗜酸粒细胞增多症、特发性肺含铁血黄素沉着症和肺出血肾炎综合征。本发明通过研究发现小叶榕对于多种原因引起的间质性肺疾病均有非常好的疗效。对于小叶榕提取物的制备方法没有特别的限定，优选采用2015版《中国药典》中记载的小叶榕干浸膏的制备方法。本发明所述的小叶榕提取物可以单独使用，也可以与其它活性成分复配使用。复配使用对于间质性肺疾病的治疗效果更佳明显。根据本发明的一些实施方式，所述其它活性成分可以为h受体阻滞剂；优选地，所述h受体阻滞剂为h1受体阻滞剂，优选地，所述h受体阻滞剂为氯苯那敏；更优选为马来酸氯苯那敏。组胺(histamine)是一种自体活性物质，在体内由组氨酸经组氨酸脱羧酶脱羧基而成生成，能够影响机体的多种生理机能。组胺的活化有赖于其相应的受体，组胺受体有h1、h2、h3和h4四种亚型，参与许多疾病尤其是变态反应性疾病的发病过程，是一种非常重要的因子；因此，能够拮抗组胺作用的h受体阻滞剂的应用也越来越广泛。本发明研究发现h受体阻滞剂尤其是属于h1受体阻滞剂的马来酸氯苯那敏能够与小叶榕提取物复配，对于间质性肺疾病有非常好的疗效。根据本发明的一些实施方式，所述小叶榕提取物的给药剂量为0.2～2.0g/天。根据本发明的一些实施方式，所述h受体阻滞剂的给药剂量为2～6mg/天。根据本发明的一些实施方式，所述小叶榕提取物和h受体阻滞剂的质量比为50～500:1。根据本发明的另一些实施方式，所述小叶榕提取物和h受体阻滞剂的质量比为100～300:1。本发明发现将小叶榕提取物和h受体阻滞剂按照一定比例复配后其对于间质性肺疾病的预防/治疗效果在一定程度上优于单独使用小叶榕提取物的效果。根据本发明的一些实施方式，所述药物还可以包括药用辅料。所述药用辅料为本领域常规药用载体，可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料；优选地，包括药学上可接受的崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂或防腐剂。所述崩解剂可以为玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或藻酸。所述稀释剂可以为乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙或结晶纤维素。所述润滑剂可以为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或无水硅胶。所述粘合剂可以为阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。所述湿润剂可以为十二烷基硫酸钠。所述矫味剂可以为阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇或柠檬酸。所述助悬剂可以为阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素或硬脂酸铝凝胶。所述表面活性剂可以为卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或单硬脂酸甘油酯。所述防腐剂可以为对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯。根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型为本领域常规的各种剂型，优选地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、注射剂或输注剂。根据本发明的一些实施方式，所述药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。本文所述的术语“给药剂量”为能够缓解或延迟疾病、退化性或损伤性病症进展的量。可以随被治疗的具体疾病以及其它因素而定，其它因素包括年龄、体重、健康状况、症状的严重程度、给药途径、治疗的频率和在治疗期间是否伴随其它的药物。本文所述的术语“预防”是指在可能的间质性肺疾病因素的存在下，使用后防止或降低间质性肺疾病的产生。本文所述的术语“治疗”是指减轻间质性肺疾病的程度，或者治愈间质性肺疾病使之正常化，或者减缓间质性肺疾病的进程。本发明提供了小叶榕提取物的用于预防和/或治疗间质性肺疾病的新用途，发明人通过大量科学研究和创造性的劳动，发现小叶榕提取物在预防和/或治疗间质性肺疾病方面有非常好的效果，对多种原因引起的间质性肺疾病具有肯定疗效，不良反应少，且制备方法简便，适于临床应用。小叶榕提取物在使用过程中，可以单独作为活性成分，也可以与其它预防和/或治疗间质性肺疾病的活性成分复配使用，如马来酸氯苯那敏，两者复配后效果更佳明显。具体实施方式以下结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。实施例1小叶榕提取物的制备取小叶榕干燥叶，加水煎煮二次，合并煎液，过滤，滤液浓缩至80℃相对密度为1.00～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量达60％。静置12小时以上，然后过滤，从滤液中回收乙醇。浓缩至50℃相对密度为1.30的稠膏，80℃以下干燥，粉碎成细粉，得到小叶榕干浸膏。实施例2对于博来霉素诱导的大鼠特发性肺纤维化的作用1.实验方法1.1大鼠特发性肺纤维化模型建立从60只4周龄wistar雄性大鼠中随机选取45只进行造模，具体操作如下：腹腔注射1％戊巴比妥钠麻醉大鼠，并将其仰卧固定于手术台，常规消毒后剪开颈部皮肤，钝性分离暴露气管，大鼠气管内注入5mg/kg博来霉素药液，拔去注射器，迅速提起并左右旋转大鼠，使药液均匀分布于两侧肺内，缝合皮肤后继续饲养。其余15只注入等量生理盐水，设为正常组。1.2药物干预将造模成功的大鼠随机分为模型组、小叶榕组和复方组各15只，均于造模后第2d开始灌服药物，每天1次，连续4周。其中，小叶榕组给予2ml的90mg/kgbw的小叶榕提取物(取实施例1制备得到的小叶榕干浸膏混悬于生理盐水中)；复方组给予2ml的90mg/kgbw的小叶榕提取物以及0.2mg/kgbw的马来酸氯苯那敏(取实施例1制备得到的小叶榕干浸膏和马来酸氯苯那敏混悬于生理盐水中)；正常组及模型组均给予等量生理盐水。1.3测定指标(1)观察实验过程中大鼠一般情况；(2)实验结束后第2天采血，离心取上清，-20℃冻存，elisa法检测血清中tnf-α、vegf、tgf-β1；(3)采血后处死大鼠，取肺送病理组织学检查，行he染色、masson染色，并分别进行肺组织纤维化ashcroft评分及肺泡间隔厚度测定。其中，肺组织纤维化ashcroft评分如下：正常肺组织为0分，肺泡或细支气管壁轻度纤维性增厚为1-2分，肺泡或细支气管壁中度增厚但无明显肺结构破坏为3-4分，纤维化加重并伴有肺结构破坏，形成纤维条带或团块为5-6分，重度结构受损及大片纤维化区域为7分，整个区域被纤维组织填塞为8分。2.实验结果2.1大鼠一般状况比较正常组大鼠的毛色光滑，精神良好，活动自如，反应敏捷，呼吸顺畅，进食、饮水正常，体质量随饲养时间延长明显增加，无死亡。模型组大鼠呈现出精神萎靡，反应迟钝，活动及进食明显减少，呼吸急促，体重逐渐减轻，饲养过程中有4只死亡。小叶榕组、复方组大鼠的活动及进食饮水略有减少，呼吸稍促，体重略有增加，饲养过程中分别有2只和1只死亡。2.2大鼠肺组织病理变化比较试验结果如表1所示。与正常组相比，模型组大鼠肺纤维化ashcroft评分及肺泡间隔厚度评分明显增大(p<0.05)，表明动物造模成功。与模型组相比，给予药物治疗的小叶榕组、复方组肺纤维化ashcroft评分及肺泡间隔厚度评分明显降低(p<0.05)，且复方组肺泡间隔厚度小于小叶榕组(p<0.05)。表1各组肺纤维化ashcroft评分及肺泡间隔厚度评分比较组别n肺纤维化ashcroft评分(分)肺泡间隔厚度(μm)正常组150.12±0.05*7.40±0.78*模型组116.75±0.8316.75±2.09小叶榕组134.42±0.47*12.42±1.34*复方组144.31±0.26*10.78±1.19*#注：与模型组比较，*p＜0.05；与小叶榕组比较，#p＜0.05。2.3大鼠血清生化指标检测结果比较在间质性肺疾病过程中，细胞因子、趋化因子和生长因子促进炎症和损伤，导致肺实质纤维化和永久的破坏。肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，tnf-α)是一种炎症细胞因子，通过其诱导核转录因子活化，与其他多种炎症介质和炎症细胞相互作用，在硅尘、石棉纤维和博来霉素等因素的影响下参与肺纤维化的发病过程。血管内皮生长因子(vascularendothelialfactor，vegf)是近年发现的一种特异作用于血管内皮细胞的生长因子，vegf在维持肺组织正常的形态结构以及抵抗异常炎症反应方面起着重要的作用。转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β，tgf-β)是一种多功能的细胞因子，参与调控细胞的增殖、分化及细胞外基质的分泌，是纤维化发生过程中最直接作用的细胞因子。tgf-β调节细胞因子的作用，趋化单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等，从而促使白介素1、肿瘤坏死因子α、血小板生长因子等细胞因子合成增加，在肺纤维化发生过程中起着关键性作用。间质性肺疾病中tnf-α、vegf、tgf-β1的表达调高，而调低tnf-α、vegf、tgf-β1的表达则可以抑制炎症和纤维化程度，从而实现缓解或治疗间质性肺疾病的目的。大鼠血清生化指标试验结果见表2。与正常组相比，模型组大鼠血清中tnf-α、vegf、tgf-β1含量显著增高(p＜0.05)，显示造模成功。与模型组相比，给予试验药物治疗后，小叶榕组、复方组血清中tnf-α、vegf、tgf-β1含量显著降低(p＜0.05)，且复方组vegf、tgf-β1含量低于小叶榕组(p＜0.05)。表2各组大鼠血清生化指标检测结果比较(pg/ml，)组别ntnf-αvegftgf-β1正常组1548.03±7.03*14.64±3.85*30.37±2.39*模型组11138.67±17.1040.31±7.1681.55±16.14小叶榕组13104.68±8.39*32.55±3.91*51.16±7.29*复方组14102.05±17.18*27.03±2.76*#42.95±3.38*#注：与模型组比较，*p＜0.05；与小叶榕组比较，#p＜0.05。综上，可知小叶榕单独作为活性成分和与其它活性成分复配后，均能明显改善特发性肺纤维化的肺纤维化状况和肺泡间隔厚度；也可降低特发性肺纤维化血清中tnf-α、vegf、tgf-β1的含量。说明小叶榕作为活性成分用于治疗特发性肺纤维化有非常好的治疗效果。实施例3药物对于二氧化硅诱导大鼠矽肺的作用1.实验方法1.1大鼠矽肺模型的建立60只4周龄wistar雄性大鼠中随机选取45只进行造模，具体操作如下：腹腔注射1％戊巴比妥钠麻醉大鼠，大鼠颈部脱毛后仰卧固定于手术台，向气管内缓慢滴入适量的40mg/mlsio2混悬液(内含1000u/ml青霉素)，拔去注射器，迅速提起并左右旋转大鼠，使sio2颗粒均匀分布于两侧肺内。其余15只气管内滴注等量生理盐水，设为正常组。1.2药物干预将造模成功的大鼠随机分为模型组、小叶榕组和复方组各15只，均于造模后第2d开始灌服药物，每天1次，连续4周。其中，小叶榕组给予2ml的50mg/kgbw的小叶榕提取物(取实施例1制备得到的小叶榕干浸膏混悬于生理盐水)；复方组给予2ml的50mg/kgbw的小叶榕提取物以及1mg/kgbw的马来酸氯苯那敏(取实施例1制备得到的小叶榕干浸膏和马来酸氯苯那敏混悬于生理盐水)；正常组及模型组均给予等量生理盐水。1.3测定指标(1)观察实验过程中大鼠一般情况；(2)实验结束后第2天采血，离心取上清，-20℃冻存，elisa法检测血清中tnf-α、vegf、tgf-β1；(3)采血后处死大鼠，取肺送病理组织学检查，行he染色，按照实验性矽肺四级分类法，将矽肺分为4级，0级：肺泡结构完整清晰，无炎症细胞浸润；ⅰ级：细胞性结节；ⅱ级：纤维细胞性结节；ⅲ级：细胞纤维性结节；ⅳ级：纤维性矽结节，部分结节融合。2.实验结果2.1大鼠一般状况比较正常组大鼠毛色光滑，精神良好，活动自如，反应敏捷，呼吸顺畅，进食、饮水正常，体质量随饲养时间延长明显增加，无死亡；模型组大鼠精神萎靡，反应迟钝，食欲欠佳，饮水较多，活动明显减少，呼吸急促，体重逐渐减轻，饲养过程中有2只死亡；小叶榕组、复方组活动及进食略有减少，饮水略有增多，呼吸稍促，体重略有增加，饲养过程中无死亡。2.2大鼠肺组织病理变化比较正常组大鼠的肺结构完整，无炎症、出血等现象，均为0级；模型组大鼠的肺表面有大量灰白色结节，粗糙不平整，且有大量出血点，属于ⅲ级～ⅳ级；小叶榕组、复方组大鼠的肺面灰白色结节及出血点显著减少，但仍显粗糙，属于ⅰ级～ⅱ级。2.3大鼠血清生化指标检测结果比较试验结果如表3所示。与正常组相比，模型组大鼠血清中tnf-α、vegf、tgf-β1含量显著增高(p＜0.05)，显示造模成功。与模型组相比，给予试验药物治疗后，小叶榕组、复方组血清中tnf-α、vegf、tgf-β1含量显著降低(户＜0.05)，且复方组各指标均低于小叶榕组(p＜0.05)。表3各组大鼠血清生化指标检测结果比较(pg/ml，)组别ntnf-αvegftgf-β1正常组1551.26±11.78*10.06±2.13*24.60±4.13*模型组13131.78±23.1652.05±7.1879.03±8.76小叶榕组1599.42±7.67*43.44±5.36*50.2±6.56*复方组1574.12±8.06*#35.74±6.24*#42.07±7.72*#注：与模型组比较，*p＜0.05；与小叶榕组比较，#p＜0.05。综上，可知小叶榕能明显改善大鼠矽肺的病理状况，减少纤维性矽结节和细胞纤维性结节；也可降低矽肺血清中tnf-α、vegf、tgf-β1含量。这说明小叶榕作为活性成分用于治疗矽肺有非常好的治疗效果。此外，小叶榕与马来酸氯苯那敏复配后可进一步改善治疗效果。本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。当前第1页12