一种氯雷他定纳米晶体及其制备方法与流程

本发明涉及药物纳米晶体及其制备方法，特别涉及一种氯雷他定纳米晶体及其制备方法。
背景技术：
：氯雷他定(loratadine)化学名为4-(8-氯-5，6-二氢-11h-苯并[5，6]环庚并[1，2-6]吡啶-11-亚基)-l-哌啶羧酸乙酯(结构式如下)，分子式c22h23cln20，分子量：382.89。氯雷他定是第二代组胺h1受体拮抗剂，是临床上治疗过敏性疾病(如鼻炎，荨麻疹和特应性皮炎)最常用的抗组胺药。氯雷他定易溶于甲醇、乙醇、氯仿等有机溶剂，几乎不溶于水(约3μg/ml)，但具有高渗透性(logp＝5)，氯雷他定为弱碱性化合物，其溶解度具有ph依赖性，随着ph的增加，其溶解度显著下降。极低的水溶解性和ph依赖的溶解度使该药物在临床应用时生物利用度低，个体差异性大，药物疗效降低。现有改善溶解度的方法中都存在载药量低、制备工艺复杂、工业化困难、成本较高等问题。纳米晶体是指将微米级的药物颗粒通过研磨分散或形成结晶，使粒径减小到亚微米级(100—1000nm)甚至毫微米级(1—100nm)，可在稳定剂的作用下稳定存在的药物制剂形式。通过将药物颗粒纳米化，可以显著提高药物的饱和溶解度、溶出速率和生物利用度。本发明采用高速剪切联用高压均质技术将氯雷他定制备为药物纳米晶体，该技术相比其他纳米晶体制备技术有明显优势，中国专利cn110354075a公布了一种溶剂沉淀法制备氯雷他定纳米混悬剂的方法，然而该方法存在产生有机溶剂、具有溶剂残留、工艺过程控制困难、难以工业化大生产等问题。技术实现要素：发明目的：本发明提供了一种在多种ph介质中均可快速溶出的氯雷他定纳米晶体及制备简单易于放大生产的制备方法；本发明另一目的在于提供一种生物利用度高的氯雷他定纳米晶体口服片剂。技术方案：本发明所述的一种氯雷他定纳米晶体，包括氯雷他定、稳定剂及冻干保护剂；其中，按质量份数计，所述的氯雷他定为5-50份、稳定剂为1-20份、冻干保护剂为20-80份。优选的，所述的稳定剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、司盘中的一种或多种。优选的，所述的冻干保护剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或多种。本发明所述的一种氯雷他定纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：(1)将稳定剂溶解于水溶液中形成水性分散介质，再将氯雷他定粉末加入上述液体中，置于磁力搅拌器上200-1000rpm下搅拌5-15min，使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中得到氯雷他定水分散体；(2)将步骤(1)中得到的氯雷他定水分散高速剪切，得到氯雷他定粗混悬液；(3)将步骤(2)中所得到的粗混悬液置于高压均质机中，均质后得到纳米混悬剂。(4)加入冻干保护剂于上述纳米混悬剂中，充分溶解后置于-60--80℃冰箱中预冻3-12h后冷冻干燥24-48h，即得氯雷他定纳米晶体。优选的，步骤(1)所述的水性分散介质中稳定剂的质量体积浓度为0.01-0.5％，氯雷他定的质量体积浓度为0.05-4％。经研究，本申请采用高速剪切联用高压均质技术无需有机溶剂、工艺简单易于放大，通过减小药物颗粒粒径，控制粒径为200-800nm，pdi为0.005-0.300,可有效增大氯雷他定在多种ph介质中的溶出速率，从而解决其临床上生物利用度低、个体间及个体内差异性大、药物疗效低等问题。优选的，步骤(2)所述的高速剪切转速为1000-6000rpm处理1-15min。优选的，步骤(3)高压均质的条件为先在压力为400-1000bar下循环10-30次，再在压力为1000-2400bar下循环10-50次。进一步优选的，步骤(3)高压均质的条件为先在400-600bar下循环10-30次，再在2000-2200bar下循环10-50次。经研究，本申请将高压均质条件设置为上述范围内，一方面可保证氯雷他定纳米晶体的溶出速率，另一方面可降低生产成本，适合工业化生产。优选的，步骤(4)所述的纳米晶体粒径为200-800nm。本发明所述的一种氯雷他定纳米晶体口服片剂，包括氯雷他定纳米晶体、填充剂、崩解剂；将所述的氯雷他定纳米晶体、填充剂、崩解剂混合均匀后粉末直接压片，得到氯雷他定纳米晶体口服片剂。优选的，所述的填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种，所述的填充剂占片剂含量的10％-70％；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，所述的崩解剂占片剂含量的1％-25％。有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著效果：(1)本发明所制备的氯雷他定纳米晶体和口服片剂，在多种ph介质中均可快速溶出，且显著提高了体内生物利用度；(2)通过高速剪切的前处理使得均质能耗降低，同时制备的氯雷他定纳米晶体粒径小，分布窄，稳定性好，无有机溶剂残留，稳定剂用量少，所制得制剂安全有效；另外，将氯雷他定纳米混悬剂通过冷冻干燥进行固化，有利于贮藏及保证运输过程中的稳定性，所得纳米晶体冻干粉末复溶快且能保持原有的优良性质；(3)工艺简单，制备过程可控，易于工艺放大和工业生产。附图说明图1为透射电镜图；图2为氯雷他定原料药和本发明在ph1.0盐酸溶液中的溶出曲线图；图3为氯雷他定原料药和本发明在ph4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图4为氯雷他定原料药和本发明在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图5为氯雷他定原料药和本发明在水溶液中的溶出曲线图；图6为氯雷他定原料药片、本发明片及市售片剂在ph1.0盐酸溶液中的溶出曲线图；图7为氯雷他定原料药片、本发明片及市售片剂在ph4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图8为氯雷他定原料药片、本发明片及市售片剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图；图9为氯雷他定原料药片、本发明片及市售片剂在水溶液中的溶出曲线图；图10为氯雷他定原料药片、本发明片及市售片剂在大鼠体内的药时曲线图。具体实施方式实施例1称取1份吐温80加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上200rpm下搅拌至完全溶解，称取5份的氯雷他定原料药，在搅拌下加入含有吐温80的水溶液之中，继续搅拌5min使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切1min，得到粗混悬液。将粗混悬液倾入高压均质机进料口，400bar循环10次，再在1000bar循环10次，得氯雷他定混悬剂。将乳糖加入制得的氯雷他定纳米混悬液中，摇晃使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后置于冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的氯雷他定纳米晶体，所制得的氯雷他定纳米晶体粒径为758.4nm，pdi为0.248。实施例2称取20份泊洛沙姆188加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上1000rpm下搅拌至完全溶解，称取50份的氯雷他定原料药，在搅拌下加入含有泊洛沙姆188的水溶液之中，继续搅拌15min使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机6000rpm剪切15min，得到粗混悬液。将粗混悬液倾入高压均质机进料口，1000bar循环30次，2400bar循环50次，得氯雷他定混悬剂。将乳糖加入制得的氯雷他定纳米混悬液中，摇晃使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后置于冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的氯雷他定纳米晶体，所制得的氯雷他定纳米晶体粒径为593.2nm，pdi为0.196。实施例3称取20份泊洛沙姆188加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上1000rpm下搅拌至完全溶解，称取50份的氯雷他定原料药，在搅拌下加入含有泊洛沙姆188的水溶液之中，继续搅拌15min使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机6000rpm剪切15min，得到粗混悬液。将粗混悬液倾入高压均质机进料口，600bar循环30次，2200bar循环50次，得氯雷他定混悬剂。将乳糖加入制得的氯雷他定纳米混悬液中，摇晃使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后置于冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的氯雷他定纳米晶体，所制得的氯雷他定纳米晶体粒径为412.7nm，pdi为0.151。对比例1与实施例2相同，区别在于氯雷他定原料药质量份数不同，设计两组试验，试验组1称取2份的氯雷他定原料药，试验组2称取60份的氯雷他定原料药。对比例2与实施例2相同，区别在于高速剪切转速与时间不同，设计两组试验，试验组2-1将水分散体在高速剪切机下500rpm剪切30s，试验组2-2将水分散体在高速剪切机下6500rpm剪切20min。将实施例2与对比例1、2中改变氯雷他定原料药质量份数以及高速剪切与转速不同对所制备所得氯雷他定纳米晶体的粒径以及pdi进行对比，结果如表1。由此可见，氯雷他定纳米晶体的制备流程中氯雷他定药物量及高速剪切与转速在本申请范围内可制备出氯雷他定纳米晶体粒径在200-800nm，pdi在0.005-0.300，可有效增加氯雷他定的溶出速率。表1氯雷他定纳米晶体粒径及pdi对比表对比例3与实施例2相同，区别在于高压均质条件不同，设计2组试验，试验组3-1先在压力为200bar下循环30次，再在压力为2500bar下循环50次。试验组3-2先在压力为300bar下循环30次，再在压力为2600bar下循环50次。对比例4与实施例2相同，区别在于冻干保护剂不同，设计试验，试验组4-1冻干保护剂为海藻糖，试验组4-2冻干保护剂为木糖醇。表2氯雷他定纳米晶体粒径及pdi对比表将实施例2与对比例3、4中改变高压均质条件及冻干保护剂，对所制备所得氯雷他定纳米晶体粒径以及pdi进行对比，结果如表2。由此可见，氯雷他定纳米晶体的制备流程中高压均质条件及冻干保护剂的范围在本申请内可制备出氯雷他定纳米晶体粒径在200-800nm，pdi在0.005-0.300，可有效增加氯雷他定的溶出速率，超出本发明限定因素范围内的处方工艺无法制备得到合格产品。实施例4称取1份泊洛沙姆188加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上800rpm下搅拌至完全溶解，称取10份的氯雷他定原料药，在搅拌下加入含有泊洛沙姆188的水溶液之中，继续搅拌10min使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机5000rpm剪切5min，得到粗混悬液。将粗混悬液倾入高压均质机进料口，500bar循环15次，2000bar循环20次，得氯雷他定混悬剂。将乳糖加入制得的氯雷他定纳米混悬液中，摇晃使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后置于冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的氯雷他定纳米晶体。称取氯雷他定纳米晶体冻干粉50mg、预胶化淀粉60mg、羧甲基淀粉钠5mg充分混合后粉末直接压片，得到氯雷他定纳米晶体口服片剂。所得片剂外观完整光滑，崩解时限为4min。实施例5称取1份泊洛沙姆188加入20ml纯水中，将其置于磁力搅拌器上800rpm下搅拌至完全溶解，称取10份的氯雷他定原料药，在搅拌下加入含有泊洛沙姆188的水溶液之中，继续搅拌10min使氯雷他定分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机5000rpm剪切5min，得到粗混悬液。将粗混悬液倾入高压均质机进料口，500bar循环15次，2000bar循环20次，得氯雷他定混悬剂。将乳糖加入制得的氯雷他定纳米混悬液中，摇晃使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后置于冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的氯雷他定纳米晶体。称取氯雷他定纳米晶体冻干粉50mg、微晶纤维素60mg、交联聚维酮5mg充分混合后粉末直接压片，得到氯雷他定纳米晶体口服片剂。所得片剂外观完整光滑，崩解时限为1min。实施例6氯雷他定纳米晶体体外溶出度研究。将氯雷他定原料药和氯雷他定纳米晶体进行溶出度对比实验。1、溶出度实验方法取氯雷他定原料药和纳米晶体粉末各6份，每份相当于氯雷他定10mg，置于溶出杯中，按照2015版《中国药典》二部附录溶出度测定法第二法，进行体外溶出度试验。溶出介质分别为0.1mol/l盐酸、含0.1％吐温80的ph4.5磷酸盐缓冲溶液、含0.2％吐温80的ph6.8磷酸盐缓冲溶液、含0.1％sds的纯化水。溶出介质量为900ml，温度37.0℃，转速为50r/min，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60、90、120min时取样10ml,同时立刻补充同体积、同温度的溶出介质，取出溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液进hplc检测。2、hplc色谱条件色谱柱：inertsilods-sp柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水(含0.5％二乙胺，用磷酸调解ph3.0±0.05)(63:47)；检测波长：247nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：10ul如图2-5所示，在不同时间点的样品经含量测定并计算累积溶出百分数，本发明制备的氯雷他定纳米晶体在不同ph介质中均可快速溶出，溶出速率明显高于氯雷他定原料药。实施例7氯雷他定纳米晶体口服片剂体外溶出度研究。将氯雷他定原料药自制片、氯雷他定纳米晶体自制片和氯雷他定市售片进行溶出度对比实验。取氯雷他定原料药自制片、纳米晶体自制片和市售片各6片，每片氯雷他定含量10mg，置于溶出杯中，溶出度方法和含量检测方法同实施例12相同。如图6-9所示，不同时间点的样品经含量测定并计算累积溶出百分数，本发明制备的氯雷他定纳米晶体片剂在不同ph介质中均可快速溶出，溶出速率明显高于氯雷他定原料药片和市售片。实施例8取氯雷他定纳米晶体片、原料药片和市售片，通过hplc测定三种制剂在大鼠体内的血药浓度。取sd大鼠18只，随机分成3组，每组6只，实验前称量体重。给药前禁食过夜12h，可自由饮水，次日清晨，分别口服灌胃三种制剂，给药量为10mg*kg-1。分别于给药后0.083，0.167，0.33，0.5，0.75，1，2，4，6，8,12h眼底静脉丛取血，置于预先标记好的肝素处理的ep中，每一采血点收集的所有血浆，立即离心，取出上层血浆，置于标记好的ep中，于冰箱(-20℃)冷冻暂存。样品处理后进hplc系统分析计算血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线，如图10所示，三种制剂的各相关药动参数如下表2所示。由此可见，本发明制备的氯雷他定纳米晶体片的体内生物利用度明显高于氯雷他定原料药片和市售片。表3三种制剂药动学结果对比表参数市售片原料药片纳米晶体片auc0-t(μg/ml*h)0.44840.43810.8923auc0-∞(μg/ml*h)0.55040.55271.5897t1/2(h)0.27470.27260.2653cmax(μg/ml)0.18690.16390.3514tmax(h)0.44370.45270.4263当前第1页12