本发明涉及一种大麻二酚制剂及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种高大麻二酚含量、高稳定性的水溶性大麻二酚制剂及其制备方法。
背景技术：
：大麻二酚(cbd)是大麻提取物中的一种非成瘾性成分。业已发现，cbd具有重要的经济价值和药用价值，例如能抑制某些多酚对人体神经系统的不利影响，并且具有阻断乳腺癌转移、治疗癫痫、抗痉挛、抗焦虑、抗菌消炎、抗类风湿关节炎等生理活性功能。近年来，大麻二酚在医药学、食品、保健品、化妆品等领域引起广泛关注。然而，大麻二酚是脂溶性的，不溶于水，不易被人体吸收。因而，实际应用中，通常使用有机溶剂来提取、溶解和储存大麻二酚。但是有机溶剂的使用不但危害环境，而且使最终产品中很难除尽残留的痕量溶剂，无法满足在医药用品、食品、保健品中安全使用的要求。而且，大麻二酚在空气中极易被氧化，导致其稳定性较差、在储存过程中活性成分损失过快。另外，在目前的实践中，水溶性大麻二酚制剂通常具有非常低的cbd最终含量(典型地，不超过15重量％)，或者制剂中cbd易被氧化、不稳定，使得目前的水溶性大麻二酚制剂具有如下的一个或多个缺点：药用活性较差，稳定性差，无法长期保存，等等。而且，一些生产水溶性大麻二酚制剂的方法采用复杂的工艺流程，耗时耗能，或者对操作人员水平要求较高。因此，如何获得cbd含量高、cbd不易氧化、储存稳定性好的制剂和方法，是本领域亟需解决的一个关键问题。技术实现要素：本发明的第一方面提供一种大麻二酚制剂，包含大麻二酚、植物油和水包油型乳化剂，其中所述大麻二酚与所述植物油的重量比为3:1至10:1，并且所述大麻二酚与所述水包油型乳化剂的重量比为1:3至3:1。本发明的第二方面提供制备大麻二酚制剂的方法，包括：(1)将包含大麻二酚的原料与植物油、可选的抗氧化剂混合，制成均匀的液体混合物；(2)将所述液体混合物与水包油型乳化剂、可选的助乳化剂混合，制成大麻二酚乳油；在所述大麻二酚乳油中，大麻二酚与植物油的重量比为3:1至10:1，并且大麻二酚与水包油型乳化剂的重量比为1:3至3:1。发明人发现，本发明的大麻二酚制剂具有水溶性好、大麻二酚含量高和大麻二酚稳定性好等优点，尤其有利于含大麻二酚的产品在医药学、食品、保健品、化妆品等领域的应用。发明人还发现，本发明的第二方面的方法通过对工艺参数进行优化并采用简单的工艺步骤，获得了具有水溶性好、大麻二酚含量高和大麻二酚稳定性好等优点的大麻二酚制剂，而且能耗非常小、成本低。这是本领域普通技术人员所预料不到的。尤其是，通过本发明的方法获得的大麻二酚制剂可以是cbd最终含量至少30重量％、优选地高达35重量％、甚至高达40重量％的乳油，或者cbd最终含量至少20重量％、优选地高达25重量％、甚至高达30重量％的粉末。同时，本发明的的大麻二酚制剂在与水混溶后无晶体析出，而且放置3个月后cbd含量几乎不变。具体实施方式定义“大麻二酚”(cannabidiol，cbd)在植物大麻中是以(-)-cbd形式存在。除另有说明外，本发明中的cbd是指(-)-cbd。本文中使用时，术语“全谱油”(fullspectrumoil)是指大麻植物的提取物，包含多种活性成分例如cbd、cbg、cbn、cbc、类黄酮和萜烯等，其中四氢大麻酚(thc)含量<0.3％。该术语在大麻提取领域中具有公知的含义。术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。另外，一个或多个优选的实施方案的叙述不意味着其他实施方案是不可用的，并且不旨在将其他实施方案排除在本发明范围外。在下文中，通过一些实施方式来具体地说明本发明的技术方案，但这些实施方式仅仅是说明性的，不应理解为对本发明的限制。本发明的第一方面提供一种大麻二酚制剂，包含大麻二酚、植物油和水包油型乳化剂，其中大麻二酚与植物油的重量比为3:1至10:1，并且大麻二酚与水包油型乳化剂的重量比为1:3至3:1。在一些优选的实施方式中，大麻二酚与植物油的重量比为4:1至9:1，更优选地5:1至8:1。例如，大麻二酚与植物油的重量比为6:1或7:1。在一些实施方式中，植物油可以选自大豆油、葡萄籽油、火麻籽油、橄榄油、蓖麻油中的一种或几种。更优选地，植物油可以选自火麻籽油、橄榄油、葡萄籽油、蓖麻油中的一种或几种。尤其优选地，采用火麻籽油作为植物油。在一些实施方式中，基于大麻二酚制剂的总重量，植物油的量可以为2至15重量％，优选地2.5至12重量％，更优选地3至10重量％。例如，基于大麻二酚制剂的总重量，植物油的量可以为4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％或者9重量％。在一些尤其优选的实施方式，基于大麻二酚制剂的总重量，植物油的量可以为6至8重量％。本发明的大麻二酚制剂中的植物油可以是单独添加的，或者可以包含在其他原料中。例如，当采用全谱油作为原料来制备制剂时，因此可以不单独添加植物油。全谱油通常包含约5至10重量％的火麻籽油。在本文中，除另有指明外，全谱油包含约8重量％的火麻籽油。优选地，在本发明的大麻二酚制剂中，植物油可以包裹大麻二酚分子，有效避免大麻二酚分子与环境中的乳化剂和可能存在的氧化物质(例如空气)接触，大大提高大麻二酚活性成分的稳定性，延长储存时间。在一些优选的实施方式中，大麻二酚与水包油型乳化剂的重量比为1:2.5至2.5:1，更优选地1:2至2:1。例如，大麻二酚与水包油型乳化剂的重量比为0.55:1或0.8:1。在一些实施方式中，水包油型乳化剂可以选自吐温60、吐温80、辛癸酸甘油脂、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、二硬脂酸乙二酯、单油酸二甘酯中的一种或几种。更优选地，水包油型乳化剂可以选自吐温80、辛癸酸甘油脂、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、辛癸酸甘油酯、单油酸二甘酯中的一种或几种。尤其优选地，采用两种或更多种乳化剂的混合物。优选地，可以采用吐温80与甘油酯的混合物作为乳化剂。尤其优选地，采用吐温80与辛癸酸甘油酯的混合物作为乳化剂。在一些实施方式中，可以采用重量比在2:1至1:1范围内的吐温80和辛癸酸甘油酯的混合物作为乳化剂。例如，可以采用重量比为3:2的吐温80与辛癸酸甘油酯的混合物作为乳化剂。在一些实施方式中，基于大麻二酚制剂的总重量，乳化剂的量可以为20至70重量％，优选地30至65重量％，更优选地40至60重量％。例如，基于大麻二酚制剂的总重量，乳化剂的量可以为25重量％、35重量％、45重量％、50重量％或者55重量％。在一些尤其优选的实施方式，基于大麻二酚制剂的总重量，乳化剂的量可以为50至60重量％。发明人惊奇地发现，乳化剂的具体组成和含量对制剂的水溶性和稳定性具有显著的影响。采用亲油性乳化剂时，获得的制剂几乎不溶于水。水包油型乳化剂的含量过低(例如低于20重量％、甚至低于18％)时，制剂的水溶性明显变差，与水混合时产生大量晶体和其他不溶物。本发明的大麻二酚制剂还可以包含抗氧化剂、助乳化剂和辅料等中的一种或几种。在一些实施方式中，可以采用本领域中常用的抗氧化剂。已发现，抗氧化剂的存在能够进一步提高制剂中cbd的稳定性。优选地，抗氧化剂为维生素e、愈创树脂、茶多酚、虾青素、丁基羟基茴香醚(bha)、二丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)等中的一种或几种。更优选地，抗氧化剂为维生素e、愈创树脂、虾青素、丁基羟基茴香醚(bha)、没食子酸丙酯(pg)。尤其优选地，采用维生素e作为抗氧化剂。优选地，抗氧化剂的含量为大麻二酚制剂总重量的0重量％至2重量％，更优选地0.2重量％至1重量％，甚至更优选地，0.25重量％至0.8重量％。例如，抗氧化剂的含量大约为大麻二酚制剂总重量的0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％或0.6重量％。在一些实施方式中，可以采用本领域中常用的助乳化剂。优选地，助乳化剂为植物甘油、乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400等中的一种或几种。更优选地，助乳化剂为植物甘油、1,2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇400。尤其优选地，助乳化剂为1,2-丙二醇。优选地，助乳化剂的含量为大麻二酚制剂总重量的0重量％至12重量％，更优选地1重量％至10重量％，甚至更优选地，2重量％至8重量％。例如，助乳化剂的含量大约为大麻二酚制剂总重量的3重量％、4重量％、5重量％或6重量％。在一些实施方式中，可以采用本领域中常用的辅料，以使制剂在随后的干燥过程中容易形成粉末。优选地，辅料为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、天然阿拉伯胶、麦芽糊精、纤维素等中的一种或几种。更优选地，辅料为环糊精、麦芽糊精或纤维素。尤其优选地，辅料为环糊精，甚至更优选地α-环糊精。优选地，辅料的含量为大麻二酚制剂总重量的30至55重量％，更优选地32重量％至52重量％，甚至更优选地，35重量％至50重量％。例如，辅料的含量大约为大麻二酚制剂总重量的38重量％、40重量％、45重量％或48重量％。需要注意的是，本发明的大麻二酚制剂可以乳油形式，也可以是粉末形式。当大麻二酚制剂为乳油形式时，cbd最终含量能够达到至少30重量％、优选地高达35重量％、甚至高达40重量％。当大麻二酚制剂为粉末形式时，cbd最终含量能够达到至少20重量％、优选地高达25重量％、甚至高达30重量％。同时，乳油形式或粉末形式的大麻二酚制剂可以具有优异的水溶性(例如，以任意比例与水混溶)和稳定性(例如，储存2个月后cbd含量几乎不变)。在一些示例性实施方式中，大麻二酚制剂包含：28至40重量％的大麻二酚，2至15重量％的植物油，30至70重量％的水包油型乳化剂，0至3重量％的抗氧化剂，以及0至15重量％的助乳化剂，所述重量％是基于所述大麻二酚制剂的总重量；并且所述大麻二酚制剂是乳油形式。在另一些示例性实施方式中，大麻二酚制剂包含：20至30重量％的大麻二酚，2至10重量％的植物油，20至45重量％的水包油型乳化剂，0至2重量％的抗氧化剂，以及30至55重量％的辅料，所述重量％是基于所述大麻二酚制剂的总重量；并且所述大麻二酚制剂是粉末形式。本发明的第二方面提供一种制备大麻二酚制剂的方法，包括：(1)将包含大麻二酚的原料与植物油、可选的抗氧化剂混合，制成均匀的液体混合物；(2)将所述液体混合物与水包油型乳化剂、可选的助乳化剂混合，制成大麻二酚乳油。在一些优选的实施方式中，步骤(1)在60至90℃的温度下进行，优选地在65至80℃的温度下进行。在上述优选温度下，能够进一步促进大麻二酚的溶解并使步骤(1)快速获得均的液体混合物。最优选地，步骤(1)在70±2℃的温度下进行。在一些优选的实施方式中，步骤(2)在50至70℃的温度下进行。步骤(2)获得了的大麻二酚乳油具有优异的稳定性和水溶性。优选地，步骤(2)获得了的大麻二酚乳油是以乳油形式的根据本发明的第一方面的大麻二酚制剂。步骤(1)和(2)可以采用本领域中已知的各种技术、手段或装置来进行。例如，步骤(1)和(2)中至少一个步骤可以在均质机中进行。在示例性实施方式中，包含大麻二酚的原料可以是包含大麻二酚的全谱油或大麻二酚晶体。在一些实施方式中，在包含大麻二酚的全谱油或大麻二酚晶体中，cbd含量为70重量％以上，优选地80重量％以上，更优选地85重量％，还更优选地90重量％，甚至更优选地95重量％，例如99重量％。发明人惊奇地发现，特定地采用上述两步法，尤其是结合本文中所记载的优选方式，可以获得高稳定性和水溶性的大麻二酚制剂。根据本发明的制备大麻二酚制剂的方法还可以包括：(3)将大麻二酚乳油与辅料混合，然后进行干燥，所述辅料的用量为所述大麻二酚制剂总重量的30至55重量％。通过步骤(3)，可以获得水溶性大麻二酚粉末，其为粉末形式的大麻二酚制剂。上文中记载的与制剂中各个特征(例如组分、用量等)相关的优选实施方式同样也适用于本发明的方法，在此不作赘述。在步骤(3)中，可以采用本领域中常用的干燥方法进行干燥。发明人发现，采用喷雾干燥时，获得的粉末制剂稳定性和水溶性尤其好。优选地，在步骤(3)中，将大麻二酚乳油和辅料溶解在乙醇中，然后进行喷雾干燥。更优选地，在步骤(3)中，大麻二酚乳油和辅料溶解在乙醇中，并达到饱和状态，进行喷雾干燥。可以采用本领域中公知的喷雾干燥设备来进行喷雾干燥。发明人惊奇地发现，本文中所记载的方法具有简单的工艺步骤，简化工艺流程，能耗非常小、成本低，同时还获得了具有水溶性好、大麻二酚含量高和大麻二酚稳定性好等优点的大麻二酚制剂。这是本领域普通技术人员所预料不到的。以下结合实施例进一步说明本发明的有益效果。实施例在下述实施例、对比例中，如没有特殊的说明，所使用到的试剂、材料均可商购获得，例如购自昆明权铭经贸有限公司；或者也可以合成获得。所使用的仪器是均本领域中常见的仪器。除非另有声明，以下实施例中所报道的所有份、百分比、倍数和比值都是基于重量计。材料和仪器供应商大麻二酚晶体云南翰谷生物科技有限公司全谱油云南翰谷生物科技有限公司火麻籽油江西森海植物油有限公司维生素e昆明权铭经贸有限公司无水乙醇昆明权铭经贸有限公司丙二醇昆明权铭经贸有限公司吐温80广东润华化工有限公司辛癸辛葵酸甘油酯广东润华化工有限公司聚氧乙烯40氢化蓖麻油广东润华化工有限公司司盘80广东润华化工有限公司实施例1称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入105g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:2)和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.65％的水溶性大麻二酚乳油。实施例2称取60g工业大麻二酚全谱油(包含80.0％的cbd和8％的植物油)，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入90g的乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比，3:2)和9.4g1,2-丙二醇，使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为30％的水溶性大麻二酚乳油。实施例3称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，依次加入105g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:2)和10.0g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.63％的水溶性大麻二酚乳油。实施例4称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入105g吐温-80和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.64％的水溶性大麻二酚乳油。实施例5称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入105g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:1)和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.63％的水溶性大麻二酚乳油。实施例6称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入105g乳化剂(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.65％的水溶性大麻二酚乳油。实施例7称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入105g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:2)和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.64％的水溶性大麻二酚乳油。实施例8称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入9.4g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中加入80g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:2)。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成水溶大麻二酚乳油。将大麻二酚乳油与150g环糊精在去离子水中溶解成饱和状态，进行喷雾干燥，得到水溶性大麻二酚粉末(cbd含量22.34％)。所得水溶性大麻二酚粉末cbd含量均匀、溶解性好，能与水以任意比例混溶，溶解在水中无晶体或沉淀产生，稳定性强，放置6个月后无变色或氧化。实施例9称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入9.4g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中加入80g乳化剂(吐温-80:中碳酸甘油酯重量比为3:2)。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成水溶大麻二酚乳油。将大麻二酚乳油与150g环糊精在去离子水中溶解成饱和状态，置于冻干机中-120℃下冷冻干燥2h。然后，置于常温解析得到水溶性大麻二酚粉末(cbd含量22.35％)。对比例1称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入20g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:2)、9.4g的1,2-丙二醇和85g去离子水。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.66％的水溶性大麻二酚乳油。对比例2称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，加入15g火麻籽油后于70℃条件下加热使cbd与火麻籽油充分混合溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入105g司盘80的乳化剂和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.65％的水溶性大麻二酚乳油。对比例3称取70g工业大麻二酚晶体(cbd含量99.0％)，于70℃条件下加热使cbd溶解。然后，加入0.6g维生素e抗氧化剂，充分搅拌混合后制成富含cbd的混合物。往混合物中依次加入120g乳化剂(吐温-80:辛癸酸甘油酯重量比为3:2)和9.4g的1,2-丙二醇。然后使用均质机高剪切充分混合3min，制成cbd含量为34.64％的水溶性大麻二酚乳油。测试结果为充分说明本发明中实施例及对比例中大麻二酚的水溶性和稳定性，特进行以下实验。各实例中获得制剂后，立即进行外观检测和大麻二酚含量测定。随后，取20g样品密封在100ml的瓶中并在25℃下保存。在3个月和6个月时，再次进行外观检测和大麻二酚含量测定。外观检测：通过肉眼观察样品的颜色和形态，并确认是否存在浑浊、絮状物或沉淀等。大麻二酚含量测定：将乳油或粉末样品溶解于10倍重量的去离子水中，然后置于离心机中，在1000r/min下离心3分钟后取上清液进行高效液相检测。高效液相的检测条件为：使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(柱长为25cm，内径为4.6mm，粒径为5.0um)，以乙腈为流动相a，磷酸盐缓冲液(ph＝4)为流动相b，按a︰b＝85︰15的比例，流速为1ml/min进行洗脱，柱温为30℃；检测波长为220nm。具体的检测结果如下表2所示。从实施例中，可以看出，本发明的制剂和方法获得了优异的稳定性和水溶性。具体来说，将对比例1与实施例1进行比较，可以看出，乳化剂的量过低时，获得的制剂水溶性差，在3个月时便产生了絮状漂浮物，且有晶体析出。而且，从实施例1和4-6中可以看出，通过调整乳化剂的组成，可以进一步提高制剂中cbd的稳定性，同时保持非常高的cbd含量。将对比例2与实施例1进行比较，可以看出，采用亲油型乳化剂，获得的制剂不溶于水。将对比例3与实施例1进行比较，可以看出，当制剂不含植物油时，cbd容易被氧化。在放置3个月时，乳油呈现出淡淡的紫色；在放置6个月时，乳油呈现出紫色。将实施例7与实施例1进行比较，可以看出，采用两步法混合，而非一步法混合，能够进一步提高了制剂的稳定性，尤其是提高了放置6个月后的稳定性。将实施例8与实施例9进行比较，可以看出，采用喷雾干燥法获得的粉末比采用冻干法获得的粉末具有更好的稳定性。为了简便，本文仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。当前第1页12