20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途的制作方法

本发明涉及医药技术领域，具体是20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途。

背景技术：

心律失常是心血管系统最常见的病症之一，它可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。近几年来，抗心律失常西药在临床应用的安全性不断被质疑，很多药物本身存在局限性及副作用，且有致心律失常作用。因此，纯天然、毒副作用小的中医药治疗心律失常的独特优势越来越被人们重视。

20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇(20(r)-25-oh-ppd,20(r)–dammarane-3β,12β,20,25-tetrol)，简称ad2，是新近从人参茎叶中发现和提取的具有高活性的新型原人参二醇。现已证明，ad2可抑制胰腺癌、肺癌、乳腺癌等癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，具有抗癌特性。此外，ad2还可通过氧化应激损伤途径保护高糖条件下的肾小球系膜细胞。目前关于ad2对心律失常的研究还未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇在制备治疗心率失常药物中的应用。所述20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇(ad2)的结构式如下：

本发明提供了上述20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇在制备预防心率失常药物中的应用。

优选地，所述心律失常为快速型心律失常。

本发明的有益效果：本发明提供了20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的新的医药用途，其具有抑制快速型心律失常的作用，且对正常心肌无影响，为开发和探索低毒、高效、多靶点的抗心律失常中药提供了药物基础。

附图说明

图164通道矩阵式电生理监测系统；图中，a.32通道电极，b.两个电极共64个通道分别贴在心外膜表面，c.64个通道电极在左右心室上对应的位置，d.各个通道的动作电位激活时间，e.根据d图中每个通道的单个激活时间进行色彩分级，最深的红色代表最早的激活，最深的蓝色代表最近的激活，右侧柱子色彩分级代表激活时间，左心室(lv)最早的激活点在64通道位置，最后的激活在37通道位置，动作电位由右下部向左上部方向传导，传导时间为1.94mm/ms；

图2实施例1中实验流程图；

图3不同实验组的心率图；

图4iso诱导离体灌流大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.iso诱导心律失常组；

图5ad2预处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.ad2预处理；c.在ad2存在下，再灌流iso；

图6对心率失常大鼠以ad2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.iso诱导心律失常组；c.iso诱导后灌流ad25um，d.iso诱导后灌流ad210um；

图7对正常大鼠以ad2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.灌流ad2组。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。

实验材料：本实验中所用的ad2由沈阳药科大学功能食品和葡萄酒学院提供；

wistar大鼠：购自大连医科大学实验动物中心。

实验设备：64通道电极(ems64-usb-1003，mappinglab,美国)

构建的模型：以异丙肾上腺素(isoprenaline，iso)进行快速型心律失常模型构建，实验动物采用wistar大鼠，取其离体心脏进行灌流，采用64通道矩阵式电生理监测系统，实时观测ad2对iso诱导离体大鼠快速型心律失常各项指标(心率、动作电位传导方向、传导速度及心电图)的影响。心脏被固定到langendorff灌流装置上，将两个32通道电极阵列覆盖左右心室外表面，连接到64通道矩阵式电生理监测系统上，对心脏电位进行多点同步标测(图1)。

实验过程见实验流程图(图2)：心脏搏动稳定25min后，开始记录。

实验分组：对照组：心脏灌流krebs-ringer缓冲液；

iso诱导心律失常模型组：心脏灌流iso0.5μm；

药物预防组：先灌流ad25μm，再灌流iso0.5μm；

药物治疗组：先灌流iso0.5μm，再灌流ad25μm/ad210μm；

ad2单独处理组：心脏灌流ad2。

实验过程中实时记录心率、传导速度和传导方向等指标。

根据以上实验设计，我们利用64通道矩阵式电生理标测技术(mapping技术)，监测iso诱导离体大鼠快速型心律失常模型的电生理信息，测量ad2对心率、传导速度和传导方向的变化影响。

图3是不同实验组的心率图，由图3可以看出，窦性节律时，iso给药会使心脏心率加快；预加5μmad2药物，对iso引起的心脏节律加快具有抑制效果；单独给予ad2，未观察到对心脏节律的明显作用。ad2对iso诱发的快速心率具有逆转作用。

图4是iso诱导离体灌流大鼠的动作电位传导图和心电图，本实验记录了左右心室64个通道mapping地图。图中最深的红色代表最早的激活，最深的蓝色代表最后的激活，箭头代表动作电位传导方向。对照组，从左心室最早的激活点到最后的激活点传导时间为1.46mm/ms，和对照组比较iso诱导模型组传导加快，传导方向改变，心率明显增加，心电图呈现明显心律失常，这也说明iso诱导离体灌流大鼠快速型心律失常的模型构建成功。

图5是ad2预处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；和对照组比较，ad2预处理5min，传导方向没有改变，传导速度略微减慢，在ad2存在下，灌流iso5min，传导方向没有明显变化，传导速度稍有减慢，但不明显。心电图没有明显异常。以上结果显示：ad25μm明显逆转iso所致心肌传导方向的改变，抑制iso诱导快速型心律失常的发生。ad2预处理后对iso所致离体灌流大鼠快速型心律失常具有抑制作用。

图6是对心率失常大鼠以ad2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；待心脏搏动稳定后，首先灌流iso5min，然后在iso存在下，先后灌流ad25μm和ad210μm各5min，观察ad2对iso诱导心律失常的抑制作用。结果显示，灌流iso，心率明显增加，传导短时间内迅速增快，传导方向改变，心电图呈现明显心律失常；而灌流ad25μm和ad210μm明显逆转了iso诱导的心律失常作用。ad2对iso所致离体灌流大鼠快速型心律失常具有抑制作用。

图7是对正常大鼠以ad2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图采用ad25μm单独灌流心脏。结果显示，与对照组相比，无论是传导速度、传导方向、心率以及心电图，单独灌流ad2的实验组基本没有变化。ad2对正常离体灌流大鼠心室肌电生理功能没有影响。

综上，心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常，本实验利用离体大鼠灌流心脏，采用iso造模，观察ad2对心律失常大鼠心室肌心律起源部位、心率及传导等指标的影响，结果显示，ad2预处理与后处理，都可明显逆转iso诱导心律失常模型组大鼠心室肌传导加快、传导方向改变、心率明显增加、心电图呈现明显异常等现象。因此，20(r)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇具有预防和治疗快速型心律失常作用。