本发明涉及药物新剂型和新技术领域，具体地说，涉及一种基于穴位经皮给药的药物载体及其制备方法，以及基于该药物载体的药物组合物及其制备方法与应用。
背景技术：
穴位经皮给药是按照现代医学语言表述的一种内病外治的给药方法，按照中医学的表述则称之为“穴位贴敷”。穴位贴敷疗法是中医学“内病外治”的方法之一，是中医学“内病外治”理论的具体实践。
穴位贴敷疗法，最早见于《五十二病方》，其理论基础是建立在中医的整体观念和中医经络学说基础之上，在漫长的医疗实践中，按照中医辨证论治的原理，将中药组方后贴敷于皮肤特定的穴位或患处(阿是穴)，通过穴位刺激和药物作用，调理脏腑阴阳，疏通经络气血，以达到预防与治疗疾病的目的。具体做法是将中药研磨成细粉，并按一定比例用醋、酒、姜汁或蜂蜜等调和成丸、散、膏、糊等不同剂型，或佐以芳香类中药进行穴位贴敷。药物的刺激作用，能激发经气，又通过经络传导，沟通人体上下，运行气血而濡养全身。中药药性理论认为，中药各有其不同或相近的特定属性，即：四气五味、升降沉浮与归经，最早载于《神农本草经·序录》。穴位贴敷疗法正是利用药物的不同属性，辩证用药而发挥其特定功效。所以，经络在疾病的发生、发展与转归上发挥着重要作用，而穴位则是整个经络系统中脏腑之气聚集之所和出入体表的部位。
通过对近四十年相关文献的研究与整理发现，中药穴位贴敷疗法发展至今，已广泛应用于临床各类疾病的治疗，取得显著疗效，其中涉及内、外、妇、儿、五官等诸科，所涵盖的病种以肺系疾病较多，如：慢性支气管炎、哮喘、咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难等，其他还有冠心病、心绞痛、面瘫、痛经、痛风等等。但目前的研究多偏重于临床疗效的评估和经验总结，对于影响疗效的因素研究很少，其中，穴位贴敷剂型是影响疗效的主要原因之一。目前仍然较多的沿用传统的丸、散、膏、糊等古老剂型，尽管近几十年以来也相继出现了诸如软膏剂、硬膏剂、橡胶膏剂、涂膜剂、贴膏剂等一些较新的剂型，但这些剂型并非完全适用于穴位经皮给药的用途，并且从本质上说，这些剂型已经属于落后的制剂，高水平的适用于穴位经皮给药用途的新型制剂未见出现，因此认为，近几十年制剂水平的发展没有取得实质性的进展。当前，制剂水平的落后已经远远满足不了临床治疗与科研实践的需求，也限制了贴敷疗法本身的发展进步和临床推广应用。
应当指出，中医理论是在大量的临床实践过程中形成和发展起来的，临床实践是中医基础理论形成和发展的本质源头。历代医家通过读书、临证、心悟，将实践经验不断升华为理论，并用新的理论指导新的实践，实践中又产生新的理论，因而形成了现有的中医理论体系。临床实践手段的落后，更是阻碍了中医理论的创新发展，这是近现代以来，中医理论没有取得实质性发展的重要原因。因此，当前客观上存在着中医理论发展的停滞不前与落后的临床实践之间的矛盾。中医药的传承与创新发展，应本着实践的观点，在中医理论体系框架下，按中医理论的基本原理和思维方式，以及中医学方法论的实际运用，确定研究思路与方法。
有鉴于此，认为，开发出安全高效、方便可控的、又体现中医药特色的新型制剂，是拓展临床实践手段、满足临床防病治病和临床科研的内在需求，进而也是促进中医理论发展的必要条件；而在对适用于穴位经皮给药的新的制剂技术的研究中，建立新型载药平台，则是提升制剂水平、开发穴位经皮给药新型制剂并实现产业化发展的关键。
技术实现要素：
在中医理论体系框架下，按中医理论的基本原理和思维方式，并运用中医学方法论，正确地认识、结合与运用现代多学科新技术与新方法，是本发明所遵循的指导思想。基于这一指导思想，本发明的目的是提供一个新型载药平台，即立足于中医药的一种基于穴位经皮给药的用途，具备温度敏感性特征、同时还具备均一、细腻特征的新型载药平台，称之为“液态熔融体”。
为了实现上述目的，本发明提供了基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法，其特征在于，该方法通过如下步骤完成：选自椰油酯、山苍子油酯、棕榈酸酯、可可豆酯、香果酯、聚乙二醇200中的至少一种载体基质，和选自失水山梨醇脂肪酸酯、单油酸脂肪酸酯、二油酸脂肪酸酯、二硬脂酸脂肪酸酯、聚甘油酯-2-油酸酯、异硬脂酸甘油酯中的至少一种两亲性物质，以及选自月桂氮卓酮、甘草酸及其盐类、甘草亭酸及其盐类、甘草亭酸酯、甘油、丙二醇、植物芳香油中的至少一种有益附加剂，在适宜条件下相混合而形成均一态的液体；相对于每100重量份的所述载体基质，所述两亲性物质和所述有益附加剂占比为1-10∶1-10重量份；所述形成均一态液体的适宜条件包括：在40-90℃条件下，混合5-60分钟；所述均一态液体即为所述药物载体。
本发明还提供了基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法制备的药物载体。
本发明还提供了基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法通过如下步骤完成：将药物与如上所述的药物载体相融合，形成均一的液态熔融体；相对于每重量份的所述药物载体，其对所述药物的负载量为0.1-0.4重量份；所述药物包括：单味中药提取物、复方中药提取物、植物芳香油，或者是其中的二者相配伍；所述药物，其提取方法可以采用但不限于以下提取方法提取而成：以水或乙醇(或水和乙醇的混合溶剂)为提取溶剂，在常温或加热回流条件下，或借助超声波或微波条件下提取，或经过大孔吸附树脂纯化的提取方法，也可以采用超临界萃取技术提取。
本发明还提供了如上所述的基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法制备的药物组合物。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物载体与药物组合物的制备方法所得到的药物组合物，具备温度敏感性特征，即在34-37℃之间的一个温度点上的固态与液态之间的相互转换的性能为其所具备，并且其在呈液态时具备均一、细腻的特征，故称之为“液态熔融体”。
本发明提供的基于穴位经皮给药的药物载体与药物组合物的制备方法所得到的药物组合物，是基于穴位经皮给药用途的使用范围和使用方法。
本发明的其他特征和优点将在下述的具体实施方式部分给以详细说明和解释。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图2为实施例1-4得到的药物组合物的熔点比对图；
图3为实施例1-4得到的药物组合物的融变时限比对图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明，需要指出的是，此处对具体实施方式的描述仅用于对本发明的具体说明与解释，并非用于限制本发明。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，使用的术语“液体”系泛指呈均一状态的液态混合物。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，所述的“混合”或“接触”，可以在搅拌的条件下进行，搅拌的速度可以为常规的选择。
本发明提供了基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法，其特征在于，该方法通过如下步骤完成：选自椰油酯、山苍子油酯、棕榈酸酯、可可豆酯、香果酯、聚乙二醇200中的至少一种载体基质，和选自失水山梨醇脂肪酸酯、单油酸脂肪酸酯、二油酸脂肪酸酯、二硬脂酸脂肪酸酯、聚甘油酯-2-油酸酯、异硬脂酸甘油酯中的至少一种两亲性物质，以及选自月桂氮卓酮、甘草酸及其盐类、甘草亭酸及其盐类、甘草亭酸酯、甘油、丙二醇、植物芳香油中的至少一种有益附加剂，在适宜条件下相混合而形成均一态的液体；相对于每100重量份的所述载体基质，所述两亲性物质和所述有益附加剂占比为1-10∶1-10重量份；所述形成均一态液体的适宜条件包括：在40-90℃条件下，混合5-60分钟；所述均一态液体即为所述药物载体。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法，其中，优选情况下，所述载体基质可以为选自椰油酯、山苍子油酯、棕榈酸酯、可可豆酯中的至少一种；其中，优选情况下，所述两亲性物质可以为选自失水山梨醇脂肪酸酯、二硬脂酸脂肪酸酯、聚甘油酯-2-油酸酯、异硬脂酸甘油酯中的至少一种；其中，优选情况下，所述有益附加剂可以为选自月桂氮卓酮、甘草酸及其盐类、甘草亭酸及其盐类、甘油、丙二醇、植物芳香油中的至少一种。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法，其中，所述载体基质和所述两亲性物质以及所述有益附加剂，在适宜条件下相混合，形成均一态的液体。
其中，所述适宜条件为：依次将所述两亲性物质和所述有益附加剂与在40-90℃温度条件下呈熔化状态的所述载体基质在搅拌条件下混合。
其中，所述搅拌条件，其搅拌速度可以为常规的选择，例如：100-2000转/分，搅拌时间为5-60分钟，其中，优选条件下，搅拌时间为5-30分钟。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法，其中，相对于每100重量份的所述载体基质，所述两亲性物质和所述有益附加剂占比为1-10∶1-10重量份，优选为2-7∶2-7重量份。
本发明还提供了基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法制备的药物载体。
本发明还提供了基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法通过如下步骤完成：将药物与如上所述的药物载体相融合，形成均一的液态熔融体；相对于每重量份的所述药物载体，其对所述药物的负载量为0.1-0.4重量份；所述药物包括：单味中药提取物、复方中药提取物、植物芳香油，或者是其中的二者相配伍；所述药物，其提取方法可以采用但不限于以下提取方法提取而成：以水或乙醇(或水和乙醇的混合溶剂)为提取溶剂，在常温或加热回流条件下，或借助超声波或微波条件下提取，或经过大孔吸附树脂纯化的提取方法，也可以采用超临界萃取技术提取。
其中，如上所述的药物与如上所述的药物载体相融合的步骤，具体而言，将所述药物与所述药物载体接触，在100-1000转/分搅拌条件下混合，搅拌温度可以为40-90℃，还可以借助高剪切力的作用，在1000-6000转/分的转速下完成其融合过程；其中，优选情况下，转速2000-5000转/分，温度40-70℃。
其中，所述搅拌条件，还应包括搅拌时间可以为5-60分钟，优选为10-40分钟。
其中，相对于每重量份的所述药物载体，其对所述药物的负载量为0.1-0.4重量份。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法，其中，如上所述的“液态熔融体”，是基于其所呈现的均一的和细腻的熔融状态的状态特征而作的判断。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法，其中，涉及中药提取物，也涉及提取方法，需要说明的是，此处的“提取”，意指中药自身的物理性能与化学性能的重新聚集；需要指出，中药药性是指中药具备四气五味、升降沉浮与归经的特性，中药药性是中药本身所固有的物理性能与化学性能的综合体，中药性能的发挥是其物理性能与化学性能共同作用的结果。
需要说明的是，中药的物理性能与化学性能，其承载体主要是中药本身所天然固有的木质类和/或纤维类结构，因此，所述药物中所涉及的中药提取物，可以理解为已经失去了天然承载体的中药的物理性能与化学性能的聚集体。
鉴于上述，需要说明的是，当所述药物与所述药物载体接触，通过所述的融合步骤，使所述药物与所述药物载体相互融合而形成液态熔融体，应当理解为，即重新赋予了其载体，从而发挥其固有的效能；进而言之，中药粉碎成粉末以后，因其固有的木质类结构和/或纤维类结构仍然存在，禁锢了其药性而使其难以发挥出来；当重新赋予其载体而形成液态熔融体以后，采用特定的方法可以提升其效能。因此认为，这是形成液态熔融体的意义所在。
鉴于上述观点，需要进一步说明如下：如前所述的采用特定的方法可以提升其效能，其方法可以包括从如下两个方面来实现：其一，基于穴位经皮给药途径，药物与穴位及其周围一定范围的皮肤相接触，药物的透皮吸收是产生药效的途径之一，透皮吸收剂是强化透皮吸收的有效办法之一，选用的透皮吸收剂可以有：月桂氮卓酮、二甲基亚砜等，辅助透皮吸收剂可以有：乙醇、丙二醇、甘油、植物芳香油、当归油、川芎油、红花油等当中的至少一种或两种和/或两种以上的组合；优选情况下，为月桂氮卓酮与丙二醇，还可以有植物芳香油；相对于每100重量份的药物组合物，月桂氮卓酮与丙二醇的占比为1-3∶1-3被选用。这是基于中药化学性能之思考。其二，基于穴位经皮给药途径，药物对穴位的刺激作用和经络传导功能，对“循经感传”效应的思考。按照中医辨证论治的原理和中药的性味归经，中药组方时本多考虑芳香走窜性质的组方配伍，需要指出，中药中所含芳香类物质是构成中药药性的重要组成部分。正如前述所述的观点，所涉及的“提取”，在具体实践中则需将这类物质完整保留，但鉴于提取技术因素而导致的损失，则可以采用相对应中药的芳香油予以补充，这样，就可以保证中药药性的完整性。这是基于中药物理性能之思考。
因此，根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法，其中，所述药物中所涉及的植物芳香油即指此处与组方中相对应中药的芳香油；
因此，也可以是，如前所述的基于穴位经皮给药的药物载体的制备方法所述，其中，有益附加剂中所涉及的芳香油，即亦指此处与组方中相对应中药的芳香油。
另外，还需要说明的是，抗氧化剂(例如：生育酚、抗坏血酸)和防腐剂(例如：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇)在实际制造如上所述的药物组合物时可以被使用，使用方法可以是常规的方法，没有特别限定。
根据本发明提供的基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法，其中，所述药物包括：单味中药提取物、复方中药提取物、植物芳香油，或者是其中的二者相配伍。
需要说明的是，对于中药的处方组成，本发明没有特别限制，例如，依据中医辨证论治的原理，可以针对不同的预防与治疗目的而采用不同的中药组方。作为如下疾病，已经被临床经过穴位经皮给药的方式证明疗效显著的，包括：肺系疾病中的急慢性支气管炎、哮喘、咳嗽、咳痰、气短与呼吸困难等；心血管系统的冠心病、心绞痛、高血压等；还有如：痛经、前列腺炎、小儿遗尿、咳嗽、发烧等；并且，此中所列并非全部病种；并且，可能还有更多病种采用穴位经皮给药的方式治疗将被证明有效；并且，这样的临床研究一直都在进行当中。
本发明还提供了如上所述的基于穴位经皮给药的药物组合物的制备方法制备的药物组合物。需要说明的是，该药物组合物采用自主设计装配的生产装置，可以根据所需要的外形尺寸和重量制备出所需要的规格，例如：直径为20mm的圆片状，片重1.0g；或直径为10mm的圆片状，片重0.5g；还可以是其他形状的外形与片重，进而辅以穴位固定材料可以制成穴位贴剂。
以上详细描述了本发明的具体实施方式和优选实施方式，并对本发明的具体特征和优点作了进一步的说明与解释，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的思想、观点与技术构思范围内，对本发明的技术方案可以进行多种组合或简单变型，这些多种组合与简单变型均属于本发明的保护范围。
另外，需要说明的是，上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不相矛盾的情况下，通过任何合适的方式所进行的组合，为避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不在另行说明。
还需要说明的是，本发明的各种不同的实施方式之间和下述的实施例之间所可以进行的任意合理组合，只要其不违背本发明的整体思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，其中，所涉及的复方中药提取物，需要说明如下：复方中药提取物1号、2号、3号、4号均为自制；处方组成和提取方法：(略)；所用的中药材原料均采购于市售。此外，所用的其他原料或试剂均为市售品。
实施例1
将山苍子油酯1000g于70℃下加热熔化，在200转/分持续搅拌下，依次加入聚甘油酯-2-油酸酯18g、异硬脂酸甘油酯12g、失水山梨醇脂肪酸酯9g、甘草亭酸4g、月桂氮卓酮16g、丙二醇8g，并持续搅拌20分钟，即得到药物载体；然后加入250g复方中药提取物1号搅拌均匀后，用高速分散器在3500转/分50℃下持续20分钟，即得到药物组合物1317g。
将该药物组合物用自主设计装配的生产装置制备成直径20mm、片重1.0g的固态圆形片，共制备出1257片。
实施例2
将山苍子油酯800g和可可豆酯200g于65℃下加热熔化，在150转/分持续搅拌下，依次加入聚甘油酯-2-油酸酯24g、异硬脂酸甘油酯16g、失水山梨醇脂肪酸酯12g、甘草亭酸4g、月桂氮卓酮16g、丙二醇8g，并持续搅拌20分钟，即得到药物载体；然后加入300g复方中药提取物2号搅拌均匀后，用高速分散器在3000转/分60℃下持续30分钟，即得到药物组合物1380g。
将该药物组合物用自主设计装配的生产装置制备成直径20mm、片重1.2g的固态圆形片，共制备出1070片。
实施例3
将山苍子油酯850g和棕榈酸酯100g、可可豆酯50g于75℃下加热熔化，在150转/分持续搅拌下，依次加入失水山梨醇脂肪酸酯15g、二硬脂酸甘油酯25g、异硬脂酸甘油酯20g、甘草酸二钾8g、月桂氮卓酮16g、丙二醇8g，并持续搅拌25分钟，即得到药物载体；然后加入350g复方中药提取物3号搅拌均匀后，用高速分散器在4000转/分45℃下持续10分钟，即得到药物组合物1442g。
将该药物组合物用自主设计装配的生产装置制备成直径20mm、片重1.2g的固态圆形片，共制备出1090片。
实施例4
将山苍子油酯1000g于70℃下加热熔化，在200转/分持续搅拌下，依次加入聚甘油酯-2-油酸酯24g、异硬脂酸甘油酯16g、失水山梨醇脂肪酸酯12g、甘草酸二钾4g、月桂氮卓酮16g、丙二醇8g，并持续搅拌20分钟，即得到药物载体；然后加入250g复方中药提取物4号搅拌均匀后，用高速分散器在3500转/分50℃下持续20分钟，即得到药物组合物1330g。
将该药物组合物用自主设计装配的生产装置制备成直径20mm、片重1.0g的固态圆形片，共制备出1227片。
测试实施例
将实施例1-4所得到的药物组合物制备的固态圆形片，检测其：
1、熔点：表示药物组合物从固态转化为熔融态时的温度，如图2所示。
2、融变时限：表示药物组合物呈固态时，于37℃恒温至熔融态所需要的时间，如图3所示。