一种治疗HBV感染的联合用药物的制作方法

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种治疗hbv感染的联合用药物。

背景技术：

乙型肝炎病毒(hbv)感染大约4亿人，是世界范围内最常见的慢性感染性疾病，是导致原发性肝细胞癌(hcc)的主要原因，每年约有100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。目前用于治疗慢性hbv感染的批准药物有两类：核苷酸/核甘抑制剂和免疫调节剂(如干扰素)。核苷酸/核甘抑制剂(如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等)主要是通过抑制hbvdna聚合酶，从而阻止病毒复制并导致血清病毒dna的降低。但是患者在治疗后hbsag血清转换率低，长期用药或药物撤除后可能出现耐药突变等副反应。干扰素治疗hbv涉及激活免疫系统以消除感染的肝细胞，其主要缺点是功效中等和显著的副作用。目前，也有针对hbv感染采取的联合治疗，但是干扰素与核苷酸抑制剂的组合不会产生功效的增加。

技术实现要素：

为了克服核苷酸抑制剂血清hbeag转换率低及耐药、干扰素治疗功效中等的问题，本发明提供了核苷酸抑制剂与他汀类药物制备治疗hbv感染的联合用药物中的用途。

其中，所述核苷酸抑制剂为拉米夫定，所述他汀类药物为洛伐他汀。

进一步的，上述的用途，所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1～5：1～2.5。

进一步的，上述的用途，所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1：2.5。

本发明还提供了一种治疗hbv感染的联合用药物，它包含不同规格的单位制剂，用于同时、分别或依次给药的核苷酸抑制剂与他汀类药物，及药学上可接受的载体制备成的制剂。

其中，上述的治疗hbv感染的联合用药物，所述核苷酸抑制剂为拉米夫定，所述他汀类药物为洛伐他汀。

进一步的，上述的治疗hbv感染的联合用药物，所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1～5：1～2.5。

进一步的，上述的治疗hbv感染的联合用药物，所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1：2.5。

进一步的，上述的治疗hbv感染的联合用药物，所述制剂为口服制剂。

本发明的有益效果是：

不管是单一用药，还是联合用药，他汀类药物能有效减少上清液中hbv抗原表达，核苷酸抑制剂能有效降低hbvdna含量。相对于单一核苷酸抑制剂来说，联合用药抑制hbv分泌效果更好，相对于他汀类药物来说，联合用药能够更好的抑制的hbv复制。两种药物联用能够从hbv复制、病毒装配、出芽多方面抑制hbv感染，达到了协同增效的效果，效果更佳。

附图说明

图1为hepg2.2.15细胞中hbeag含量与药物的关系图，图中ctr表示dmso对照组，lov表示洛伐他汀，lam表示拉米夫定，**表示p<0.01；

图2为hepg2.2.15细胞中hbvdna含量药物的关系图，图中ctr表示dmso对照组，lov表示洛伐他汀，lam表示拉米夫定，***表示p<0.001。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

以下实施例所使用的原料均可通过市场购买得到。

试验1、在hbv感染的细胞中进行洛伐他汀和拉米夫定组合的体外研究

目的：

评价洛伐他汀和拉米夫定药物组合的抑制hbv感染效果。

方法：

在hepg2.2.15细胞中，分别加入洛伐他汀(浓度为10、25μm)，拉米夫定(浓度10、50μm)，以及洛伐他汀和拉米夫定不同药物浓度联合处理，培养6天后，收集上清液，elisa检测hbeag抗原表达情况，rt-pcr检测hbvdna含量。

结果：

从图1可以看出，相较于拉米夫定单独处理，联合用药使上清液中hbeag抗原表达均有减少，其中拉米夫定(10μm)和洛伐他汀(25μm)联用减少35.73％、拉米夫定(50μm)和洛伐他汀(25μm)联用减少34.95％，均具有显著差异(p<0.01)。

从图2可以看出，相较于洛伐他汀单独处理，联合用药使上清液中hbvdna含量均下降，其中洛伐他汀(10μm)和拉米夫定(10、50μm)联用分别下降30.09％、29.27％；洛伐他汀(25μm)和拉米夫定(10μm、50μm)联用分别下降50.75％、46.78％，均具有显著差异(p<0.001)。

在不同浓度药物组合中，洛伐他汀(25μm)和拉米夫定(10μm)联用对hbv感染抑制效果最好，这是因为hbv病毒在宿主细胞内装配、出芽过程中形成包膜都需要大量的胆固醇，降低胆固醇的含量能有效降低hbv病毒颗粒的分泌以及hbv抗原的表达。采取核苷酸抑制剂与他汀类药物联用，能够更好地抑制hbv感染。

技术特征：

1.核苷酸抑制剂与他汀类药物制备治疗hbv感染的联合用药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述核苷酸抑制剂为拉米夫定，所述他汀类药物为洛伐他汀。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1～5：1～2.5。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1：2.5。

5.一种治疗hbv感染的联合用药物，其特征在于：它包含不同规格的单位制剂，用于同时、分别或依次给药的核苷酸抑制剂与他汀类药物，及药学上可接受的载体制备成的制剂。

6.根据权利要求5所述的治疗hbv感染的联合用药物，其特征在于：所述核苷酸抑制剂为拉米夫定，所述他汀类药物为洛伐他汀。

7.根据权利要求6所述的治疗hbv感染的联合用药物，其特征在于：所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1～5：1～2.5。

8.根据权利要求7所述的治疗hbv感染的联合用药物，其特征在于：所述拉米夫定与洛伐他汀的摩尔比为1：2.5。

9.根据权利要求5所述的治疗hbv感染的联合用药物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

技术总结
本发明公开了核苷酸抑制剂与他汀类药物制备治疗HBV感染的联合用药物中的用途。本发明还公开了一种治疗HBV感染的联合用药物，属于药物技术领域。所述联合用药物能够从HBV复制、病毒装配、出芽多方面抑制HBV感染，达到了协同增效的效果，效果更佳。

技术研发人员：张涛;程琳;杨菁
受保护的技术使用者：成都医学院
技术研发日：2020.04.15
技术公布日：2020.06.12