化合物RADNOVA抗辐射治疗中的用途的制作方法

本发明涉及生物医药领域，具体涉及在化合物radnova抗辐射治疗中的用途。

背景技术：

随着我国核能的广泛开发、利用和涉核医学的飞速发展，人们暴露于电离辐射下的机会日益增多。2011年的福岛核电站事故和近期的朝核危机再次提醒我们核威胁仍然存在。辐射对肠道组织、肺部组织和骨髓组织的损伤尤为明显。

缺氧诱导因2(hif-2)是一种由缺氧敏感的hif-2α亚单位与其专一性伴侣亚单位arnt二聚体形成的异二聚体转录因子。hif-2活性的增强会导致一些癌症，而活性的降低会导致慢性肾脏疾病中的贫血。cumminsep等证明使用phd抑制剂上调hif可以通过激活ikkβ，促进nf-kb核转位。

化合物radnova是hif-2α强效小分子激动剂，发明人在研发过程中，意外的发现其具有良好的抗辐射效果。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是：提供一种化合物radnova的新用途。

在本发明的第一方面，提供了化合物radnova或其药学上可接受的盐在抗辐射治疗中的用途。

具体的，所述用途是指将化合物radnova或其药学上可接受的盐制备成抗辐射的药物从而给患者施用。

进一步的，化合物radnova或其药学上可接受的盐在抗辐射导致的肠道组织损伤、骨髓造血系统损伤方面具有突出的效果。

在本发明的第二方面，提供了化合物radnova或其药学上可接受的盐在抗辐射导致的肠损伤治疗中的用途。

具体的，所述用途是指将化合物radnova或其药学上可接受的盐制备成抗辐射导致的肠损伤的药物从而给患者施用。

在本发明的第三方面，提供了化合物radnova或其药学上可接受的盐在抗辐射导致的骨髓造血系统损伤治疗中的用途。

具体的，所述用途是指将化合物radnova或其药学上可接受的盐制备成抗辐射导致的骨髓造血系统损伤的药物从而给患者施用。

优选的，所述辐射包括α射线、β射线、γ射线或x射线辐射。

本发明化合物药学上可接受的盐，具体的可列举上述化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸等有机酸和天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成的盐。

化合物radnova作为一种缺氧诱导因子-2(hif-2)激动剂，目前已经公开的临床用途为治疗贫血，发明人意外发现，其具有抗辐射的新用途。

在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其含有治疗量的化合物radnova或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。

在本发明的第五方面，提供了化合物radnova的制备方法，其合成路线如下：

(1)邻苯甲酰磺酰亚胺与氯化亚砜反应得到化合物1；

(2)化合物1与3,5-二(三氟甲基)苯胺反应得到化合物radnova；

其中，产物化合物2即为本申请所述的化合物radnova。

本发明的有益效果在于首次发现并证实了化合物radnova具有抗辐射的新用途，且在抗辐射导致的肠道组织损伤、骨髓造血系统损伤方面具有突出的效果。

附图说明

图1为radnova抗辐射导致的肠损伤实验小鼠生存率折线图；

图2为radnova抗辐射导致的肠损伤实验小鼠肠道组织染色图；

图3为radnova抗辐射导致的肠损伤实验小鼠肠绒毛长度柱状图；

图4为radnova抗辐射导致的骨髓损伤实验小鼠生存率折线图；

图5为radnova抗辐射导致的骨髓损伤实验小鼠股骨染色图。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

制备例

将邻苯甲酰磺酰亚胺(5g，27.3mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，室温下加入氯化亚砜(10ml)，然后在搅拌状态下逐滴加入无水dmf(0.1ml)。将体系加热到80℃并反应2小时。反应完毕后，直接将反应体系旋蒸干，得到6g无色透明的膏状物粗品(化合物1)，不用进一步纯化可直接用于下一步反应。

将化合物1的粗品(6g)加入到100ml的圆底烧瓶中，随后依次加入1,4-二氧六环(15ml)，三乙胺(8g，82mmol)，3,5-二(三氟甲基)苯胺(6.3g，27.3mmol)。将反应体系加热至30℃反应1小时。反应完毕后，直接将反应体系旋蒸干。将固体产物分别用水(30ml*3)，甲醇(10ml*3)洗涤，最后过滤，烘干，得到终产物白色固体(4.8g，10.2mmol，45％收率)。

产物质谱数据如下：hrms(esi):m/z[m⁺h]⁺calcd.forc15h8f6n2o2s:394.0857；found:394.9。氢谱数据如下：¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝11.284(s,1h),8.589(s,2h),8.450(d,j＝7.6hz,1h),8.157(d,j＝7.2hz,1h),7.972(m,3h)。

实验例1

小鼠：雄性野生型c57小鼠(6-8周)购于中国科学院(上海)。所有小鼠均饲养于第二军医大学(上海)动物实验中心无特殊病原体(spf)实验室。将小鼠进行随机分为2组(照射+生理盐水组和照射+radnova组)，每组小鼠10只，radnova组于照射前24小时和照射前2小时给予小鼠腹腔注射给药，剂量为2.0mg/只/次。生理盐水组给予相同剂量的生理盐水作为对照。

给予小鼠12gyγ射线全身照射，生理盐水组小鼠7天全部死亡，radnova给药组明显延长小鼠的平均存活时间。实验结果如图1所示。

radnova能够改善12gyγ射线全身照射后小鼠肠道组织的损伤情况。给予小鼠12gyγ射线全身照射，照后第3.5天取小鼠肠道组织做苏木精-伊红染色，发现照射+radnova组的肠道组织损伤情况明显好于照射+生理盐水组，照射+radnova组的肠绒毛长度也显著长于照射+生理盐水组。实验结果如图2和3所述。

实验例2

小鼠：雄性野生型c57小鼠(6-8周)购于中国科学院(上海)。所有小鼠均饲养于第二军医大学(上海)动物实验中心无特殊病原体(spf)实验室。将小鼠进行随机分为2组(照射+生理盐水组和照射+radnova组)，每组小鼠10只，radnova组于照射前24小时和照射前2小时给予小鼠腹腔注射给药，剂量为2.0mg/只/次。生理盐水组给予相同剂量的生理盐水作为对照。

给予小鼠8.5gyγ射线全身照射，生理盐水组小鼠10天全部死亡，radnova给药组小鼠30天生存率为100％。实验结果如图4所示。可以看到，radnova对于较低剂量的辐射(8.5gyγ射线)具有异常明显的保护效果。

radnova能够改善8.5gyγ射线全身照射后小鼠骨髓造血系统的损伤情况。给予小鼠8.5gyγ射线全身照射，照后第5天和第7天取小鼠股骨做苏木精-伊红染色，发现照射+radnova组的骨髓造血系统的损伤情况明显好于照射+生理盐水组，照射+radnova组的骨髓腔内的有核细胞更多。实验结果如图5所示。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。