三环化合物及其制备方法和用图
【专利说明】三环化合物及其制备方法和用途
[0001] 与有关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年11月5日提交的U.S.临时专利申请61/722, 455的优先权， 此处通过援引加入。
【背景技术】
[0003] 据报告全世界有超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖就影响超过9千万人。在 美国超过20岁的人群中有25%在临床上视为肥胖。在超重或肥胖带来各种问题（例如活 动受限、不适合狭小空间比如剧院或飞行器坐位、社交困难等）的同时，这些状况尤其是临 床肥胖还影响健康的其它方面，即与超重或肥胖有关的、被超重或肥胖恶化的或被超重或 肥胖加快的疾病和其它不利健康条件。在美国肥胖相关性病症的估计死亡率超过300, 000 例 /年（O'Brien等人AmerJSurgery(2002) 184 :4S_8S;和Hill等人（1998)Science， 280 :1371)〇
[0004] 对超重或肥胖不存在治愈性的治疗。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗 法，比如5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择 性的5-羟色胺再摄取抑制剂、肠脂酶抑制剂或手术比如胃间隔或胃捆扎，已显示提供低效 的短期益处或显著复发率并且还进一步显示对患者的有害副作用。
[0005] MetAP2编码至少部分通过从一些新翻译的蛋白质酶促除去氨基末端甲硫氨酸 残基起作用的蛋白质，比如甘油醛-3-磷酸脱氢酶（Warder等人（2008)JProteomeRes 7:4807)。历史上，增加的MetAP2基因表达已与各种形式的癌建立关联。抑制MetAP2酶活性 的分子已被鉴定和已开发其在治疗各种肿瘤类型（Wang等人（2003)CancerRes. 63:7861) 和传染病比如微孢子虫病，利什曼病，和疟疾（Zhang等人（2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的 效用。显著地，在肥胖和肥胖糖尿病性动物中的MetAP2活性抑制一部分通过增加脂肪氧 化和一部分通过降低食品消耗导致体重降低（Rupnick等人（2002)Proc.Natl.Acad.Sci. USA99:10730)〇
[0006] 所述MetAP2抑制剂还可以用于患过度肥胖和肥胖有关病症包括2型糖尿病、肝皮 脂腺病和心血管疾病（经由例如改善胰岛素抗性、降低肝脂质含量和降低心脏工作负荷） 的患者。因此，需要能调节MetAP2的化合物来进行肥胖和有关疾病以及有利地响应MetAP2 调节剂治疗的其它病恙的治疗。 发明概要
[0007] 本发明提供例如可以是MetAP2调节剂的化合物，和它们作为药剂的用途，它们的 制备方法，和含有它们单独或与其它试剂组合作为活性成分的药物组合物，以及提供它们 作为药物的用途和/或制备在温血动物比如人类中抑制MetAP2活性的药物的用途。尤其 是，本发明涉及用于治疗肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相关的病症的化合物。还提供药物组 合物，其包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体。
[0008] 在一种实施方式中，本文提供式I代表的化合物：
【主权项】
1.下式代表的三环化合物： 其中：
B是3-5元饱和的杂环或饱和的碳环；其中环B可以任选在任意可取代的碳上被一个、 两个或更多个氟原子取代； D是5-6元饱和的杂环或饱和的碳环；其中B稠合至D从而B和D共享的两个原子均 是碳；并且其中B和D环共享的键是单键或双键； X 选自：+-C (RdiRd2)-*，+-W1-*，+-C (RdiRd2)-C (Rd3Rm)-*，+-W2-C (Rd3Rm)-*，和 +-C(RdiRd2)-W3-* ;其中+和*指出X的连接点，如式I中所指； Y 选自：键，*-ch2」，*-〇-#，*-ch2-ch2」，*-o-ch 2」，*-ch2-o-#，其中 * 和 #指出 Y 的连接 点，如式I中所指； W1是 O 或 N(Rm); W2是 O 或 N(RN2); W3是 O 或 N(RN3); Rbi和Rb2各自独立地选自：氢，氟，羟基，氰基，C η烷基和C i_2烷氧基，其中C i_3烷基和 CV2烷氧基可以任选被C i_2烷氧基或一个或多个氟原子取代； Rei和RE2各自独立地选自氢，卤素，氰基，C i_3烷基和C i_2烷氧基，其中C i_3烷基或C i_2烷 氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；条件是如果基团Rei和Re2之一是氢则另一个不是 氢； A是环，选自苯基和具有1、2或3个各自选自S、N或O的杂原子的5-6元杂芳基； Rai每次出现时独立地选自氣，羟基，氛基，卤素 ，C n烷基或C n烷氧基；其中C n烷基 或Cp3烷氧基可以任选由一个、两个或多个氟取代； η是1或2 ; Ra2选自氢，RfN-，杂环基，杂环基氧基和杂环基-(NRa)-;其中所述杂环基可以任选被 一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任 选被一个或多个基团R h取代；或 Ra2选自：C K烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C 3_6环烷基，C K烷氧基，C 3_6條氧基，C 3_6块氧基， c3_6环烷氧基，C ^烷基-S (O) w-(其中W是0,1或2)，Cp6烷基-N(R a) -，CV6烷基-N(R a)-羰 基 _，Cp6烷基羰基-N (R a) -，Cp6烷基-N (R a)-羰基-N (Ra) -，CV6烷基-N (R a) -S02-，CV6烷 基-SO2-N (Ra) -，Cp6 烷氧基羰基-N (Ra) -，CV6 烷基羰基-N (Ra) -Cp6 烷基-，C η 烷基-N (Ra)-羰 基-CV6烷基_，C ^烷氧基C ^烷基-;其中C ^烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C 3_6环烷基， CV6烷氧基，C 3_6烯氧基，C 3_6炔氧基，C 3_6环烷氧基，C ^烷基-S(O) w-，Cp6烷基-N(Ra)-， CV6烷基-N (R a)-羰基-，Cp6烷基羰基-N (R a) -，Cp6烷基-N (R a)-羰基-N (Ra) -，Cp6烷 基-N (Ra) -SO2-，CV6烷基-SO 2-N (Ra) -，Cp6烷氧基羰基-N (R a) -，CV6烷基羰基-N (R a) Cp6烷 基_，Cp6烷基-N (R a)-羰基-Cp6烷基-，C η烷氧基-C η烷基可以任选地被R p，苯基，苯氧 基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-(NRa)-，杂环基，杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；和其中 所述杂芳基或苯基可以任选地用一个或多个选自￥的取代基取代；和其中所述杂环基可以 任选地被一个或多个选自1^的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述 氮可以任选被一个或多个基团R h取代； Rdi和R1)2各自独立地选自氢，氟，羟基，C i_2烷基或C i_2烷氧基；其中C i_2烷基和C i_2烷 氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基或羟基； Rra和Rm各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，Cl_3烷基或 Cl_3烷氧基；其中Cl_3烷基和 CV3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaR b); Rni选自氢或C i_2烷基； Rn2选自氢或C i_2烷基； Rn3选自氛，C 烷基或C 烷基幾基；其中C 烷基和C 烷基幾基可以任选被一个或 多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰基，羟基或N(RaRb); RlP Rb每次出现时独立选自氢和C ^烷基；其中C ^烷基可以任选地被一个或多个选 自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羟基； 或R5P Rb与它们连接至的氮一起可以形成4-6元杂环，其可以具有选自0、S或N的额 外杂原子；其中4-6元杂环可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧 代或羟基； Rf每次出现时独立选自R p，氣，Cp6烷基，C 3_6环烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C K烷氧基， CV6烷基-S (0) w-，（其中W是0,1或2)，Cp6烷基羰基-N(R a)-和CV6烷氧基羰基-N(R a)-; 其中CV6烷基，C 3_6环烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C ^烷氧基，C ^烷基-S(O) w-，Cp6烷基羰 基-N (Ra)-,Cp6烷氧基羰基-N (Ra)-可以任选由一个或多个选