用于递送药剂的二硫化合物的制作方法
【专利说明】用于递送药剂的二硫化合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年2月28日提交的美国临时申请号61/770, 657的优先权，将 其内容通过引用结合于此。
【背景技术】
[0003] 为了实现治疗效果，药物必须递送至其靶点。递送易受酶降解或不能跨过细胞膜 到达细胞内靶标的药物是一种挑战。
[0004] 常规递送方法包括使用革E特异的载体。参见Place等人，Molecular Therapy-Nucleics，1，el5(2012)。递送载体的实例包括脂质体、聚合物和无机纳米颗粒。 参见Gonzles-Toro等人，JournalofAmericanChemicalSociety，134,6964-67 (2012)。 然而，这些载体常常是有毒或无效的。参见Sun等人，BioconjugateChemistry，23， 135-40(2012);和Akinc等人，MolecularTherapy，17,872-79 (2009)。
[0005] 存在开发将药物递送至其靶点的有效且安全的载体的需求。
[0006] 概述
[0007] 本发明基于某些脂质样化合物是用于递送药剂（pharmaceuticalagent)的有效 且安全的载体的发现。
[0008] 在一个方面，本发明特征在于式（I)的脂质样化合物：
[0009]
[0010] 在该式中，A，其是亲水头部（hydrophilichead)并且任选地带正电荷，是
其中艮、艮'、艮"和艮'"各自独 立地是H，CfC；；。一价脂肪经基（aliphaticradical)，CfC；；。一价杂脂肪经基（heteroalip haticradical)，一 价芳香经基（arylradical)，或一价杂芳香经基（heteroaryl radical)，并且Z是Q-C；；。二价脂肪经基，CfQ；。二价杂脂肪经基，二价芳香经基，或二价杂 芳香经基；B是价脂肪经基，C 一价杂脂肪经基，一价芳香经基，一价杂芳香经
:札和R4各自独立地是键，C。二价脂肪烃基，C。二价杂脂 肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃基；私和R5各自独立地是键，Ci-Q。二价脂肪烃基， 。二价杂脂肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃基；R3和R6各自独立地是Ci-C2。一 价脂肪经基，CfC2。一价杂脂肪经基，一价芳香经基，或一价杂芳香经基；__f__FVS-_S_-R3，其 是疏水尾部（hydrophobictail)，和-丨-R5_S-S-Rs，也是疏水尾部，各自具有8至24个碳 原子；并且X，其是接头，和Y，也是接头，各自独立地是
其中m、n、p、q和t各自独立地为1-6 ;W是0,S，或NRC;L^L3、L5、。和L9，其直接与&、R2、 心或R5连接，各自独立地是键，〇,S，或NRd;L2、L4、L6、、和Li。各自独立地是键，0,S，或NRe; V是0Rf，SRg，或NRhR1;并且Rb、R。、Rd、Re、Rf、Rg、&和Ri各自独立地是H，0H，Ci1Q氧基脂肪 经基（oxyaliphaticradical)，Q-Ci。一价脂肪经基，。一价杂脂肪经基，一价芳香经 基，或一价杂芳香烃基。
[0011] 上述脂质样化合物的子组包括以下那些： 自独立地是。一价脂肪烃基，Ci-Q。一价杂脂肪烃基，一价芳香烃基，或一价杂芳香烃 基；并且Z是CfQ。二价脂肪烃基，C 。二价杂脂肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃 基。
[0012] 本发明的一些脂质样化合物特征在于，&和R4各自独立地是C厂仏（例如，CrC4) 二价脂肪烃基或(^-(：6(例如，Q-C；)二价杂脂肪烃基，R#PR3的总碳数为12-20(例如， 14-18)，民和1?6的总碳数也为12-20(例如，14-18)，并且X和Y各自独立地是
[0013] X和Y的具体实例包括
m为 2_6〇
[0014] 本文中术语"脂肪烃基（aliphatic) "是指饱和或不饱和的、直链或支链的、无环 的、环状的或多环的经部分（hydrocarbonmoiety)。实例包括，但不限于，烷基，亚烷基，稀 基，亚烯基，炔基，亚炔基，环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，环炔基，和亚环炔基部分。 术语"烷基"或"亚烷基"是指饱和的、直链或支链的烃部分，如甲基，亚甲基，乙基，亚乙 基，丙基，亚丙基，丁基，亚丁基，戊基，亚戊基，己基，亚己基，庚基，亚庚基，辛基，亚辛基，壬 基，亚壬基，癸基，亚癸基，i^一烷基，亚i^一烷基，十二烷基，亚十二烷基，十三烷基，亚十三 烷基，十四烷基，亚十四烷基，十五烷基，亚十五烷基，十八烷基，亚十八烷基，十七烷基，亚 十七烷基，十八烷基，亚十八烷基，十九烷基，亚十九烷基，^十烷基（icosyl)，亚二十烷基 (icosylene)，三十烷基（triacontyl)，和亚三十烷基（triacotylene)。术语"烯基"或"亚 烯基"是指含有至少一个双键的直链或支链d烃部分，如-CH=CH-CHjP-CH=CH-CH2_。 术语"炔基"或"亚炔基"是指含有至少一个三键的直链或支链的烃部分，如_C=c-ch3 和-C =C-CH2-。术语"环烷基"或"亚环烷基"是指饱和的、环状的烃部分，如环己基和亚 环己基。术语"环烯基"或"亚环烯基"是指含有至少一个双键的非芳香族的、环状的烃部 分，如环己烯基、亚环己烯基。术语"环炔基"或"亚环炔基"是指含有至少一个三键的非芳 香族的、环状的烃部分，环辛炔基和亚环辛炔基。
[0015]本文中术语"杂脂肪经基（heteroaliphatic) "是指含有至少一个选自N、0、P、B、 3、51、513 31、51138、56和66的杂原子的脂肪（族）部分。
[0016]本文中术语"氧基脂肪烃基（oxyaliphatic) "是指-0-脂肪烃基。氧基脂肪烃基 的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧 基。
[0017]本文中术语"芳基（芳香烃基，aryl) "是指C6单环、Ci。二环、C14三环、C2。四环或C24五环的芳香环体系。芳基的实例包括苯基，亚苯基，萘基，亚萘基，蒽基，亚蒽基，芘基和亚 花基。本文中术语"杂芳基（杂芳香经基，heteroaryl)"是指具有一个或多个杂原子（如 0,N，S或Se)的芳香族5-8元单环、8-12元双环、11-14元三环和15-20元四环的环体系。 杂芳基的实例包括呋喃基，亚呋喃基，芴基，亚芴基，吡咯基，亚吡咯基，噻吩基，亚噻吩基， 丨1恶唑基，亚卩恶唑基，咪唑基，亚咪唑基，苯并咪唑基，亚苯并咪唑基，噻唑基，亚噻唑基，吡啶 基，亚吡啶基，嘧啶基，亚嘧啶基，喹唑啉基，亚喹唑啉基，喹啉基，亚喹啉基，异喹啉基，异亚 P奎琳基，π引噪基和亚吲噪基。
[0018] 除非另有说明，本文提到的脂肪烃基，杂脂肪烃基，氧基脂肪烃基，烷基，亚烷基， 烯基，亚烯基，炔基，亚炔基，环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，环炔基，亚环炔基，杂环 烷基，亚杂环烷基，杂环烯基，亚杂环烯基，芳基和杂芳基包括取代和未取代的部分二者。环 烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，环炔基，亚环炔基，杂环烷基，亚杂环烷基，杂环烯基， 亚杂环烯基，芳基和杂芳基上的可能取代基包括，但不限于，Ci-Ci。烷基，C^-Ci。烯基，c2-c1Q 炔基，c3-c2。环烷基，c3-c2。环烯基，c3-c2。杂环烷基，c3-c2。杂环烯基，CfQ。烷氧基，芳基， 芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，氨基，CfQ。烷基氨基，c2-c2。二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨 基，CfCi。烷基磺酰氨基（CfCnjalkylsulfonamino)，芳基磺酰氨基（arylsulfonamino)， 。烷基亚氨基，芳基亚氨基，C 。烷基磺酰亚氨基，芳基磺酰亚氨基，羟基，卤代，硫代 (thio)，CfQ。烷硫基，芳硫基，CfQ。烷基磺酰基，芳基磺酰基，酰基氨基，氨基酰基，氨基 硫代酰基（aminothioacyl)，酰胺基，脒基，胍，脲基，硫脲基，氰基，硝基，亚硝基，叠氮基，酰 基，硫代酰基，酰基氧基，羧基，和羧酸酯。另一方面，脂肪烃基，杂脂肪烃基，氧基脂肪烃基， 烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基和亚炔基上的可能取代基包括以上列出的所有取代基，除 了 。烷基。环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，杂环烷基，亚杂环烷基，杂环烯基，亚 杂环烯基，芳基和杂芳基还可以彼此稠合。
[0019] 如果适用，上述的脂质样化合物包括化合物本身以及它们的盐和溶剂化物。例如， 盐可以在阴离子和脂质样化合物上的带正电荷基团（例如，氨基）之间形成。合适的阴离子 包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙 酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸 根和马来酸根。同样，盐也可以在阳离子和脂质样化合物上带负电荷基团（例如，羧酸酯） 之间形成。适当的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子如四甲基铵离子。 脂质样化合物还包括那些含有季氮原子的盐。溶剂化物是指在脂质样化合物和药用溶剂之 间形成的复合物。药用溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
[0020] 本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有药用载体以及由 上述脂化合物中的一种和药剂形成的纳米复合物（nanocomplex)。在该组合物中，所述纳米 复合物具有50至500nm(例如，50至300nm和50至180nm)的粒度；所述