贯叶金丝桃素衍生物及其在阿尔茨海默病中的应用
【专利说明】贯叶金丝桃素衍生物及其在阿尔茨海默病中的应用 发明领域
[0001] 本发明涉及贯叶金丝桃素衍生物、其在药物和/或营养领域中的应用、特别是用 于预防和治疗阿尔茨海默病的应用，以及含有所述衍生物的药物制剂。 技术背景
[0002] 贯叶金丝桃（贯叶连翘（StJohn'sWort))的开花顶端含有大量结构不同的直 接或间接作用于中枢神经系统的物质。在所述物质中，贯叶金丝桃素（一种间苯三酚衍生 物）是从植物的开花顶端获得的脂溶性成分的主要成分之一，脂溶性成分中还含有加贯叶 金丝桃素（ErdelmeierC.A.J.，Pharmacopsychiatry, 31，2, 1998) 〇
[0003] 贯叶金丝桃素成为了许多研究的主题，这些研究证实了强的抗抑郁活性（Laakman G.等人,Pharmacopsychiatry 31, 54, 1998 ；Butterweck V.等人,Life Science 73, 627, 2003)。
[0004] 此外，贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素与无机或铵阳离子的盐已被描述为对预防 和治疗阿尔茨海默病具有重要作用（W099/41220)。
[0005] 从文献中还可以知晓，贯叶金丝桃素在通常的提取和储存条件下是高度不稳定 的，已经设计了衍生物来提高其稳定性（W099/41220、W099/64388)。
[0006] 具体地讲，已经通过完全还原异戊二烯链的双键和将1和10位的酮基还原为 羟基开发出了更加稳定的贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素衍生物（BystrovN.S.等 人，Bioorg.Khim. 4, 791，1978)。这些衍生物已被证明不仅更稳定，而且可以更有效地作为 抗抑郁药、抗焦虑和抗神经退行性疾病的药物（W003/091194)。
[0007] 现已出人意料地发现，W003/091194中所述的可通过将1和10位的酮还原成羟基 而获得的贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素衍生物可以进一步被羟基化并随后脱异丙基化 而生成新的产物，该产物可更有效地穿越血脑屏障并在不同的实验模型中抑制由Αβ纤丝 引起的神经病理学损伤。
[0008] 本发明描述
[0009] 本发明涉及如下式a)和b)的贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素衍生物：
[0010]
[0011] 化合物a)是脱异丙基脱氢四氢贯叶金丝桃素。
[0012] 化合物b)是脱异丙基脱氢四氢加贯叶金丝桃素。
[0013] 这两种化合物可用于医疗和/或营养领域，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病。本 发明的产物已被证明能穿透血脑屏障，并且对于抑制神经病理学损伤、例如在阿尔茨海默 病中出现的神经病理学损伤特别有效。
[0014] 因此，本发明的主题是所述化合物在预防和治疗阿尔茨海默氏病中的应用。
[0015] 本发明的另一个主题是含有式a)和b)的化合物的药物制剂。所述制剂可以是 例如通过已知的方法、例如在Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,第 17 版，MackPub.，NY，USA中所报道的方法制备的软明胶胶囊、硬明胶胶囊、片剂、栓剂和控释 制剂的形式。
[0016] 优选的药物制剂是软或硬明胶胶囊、片剂和透皮贴剂。
[0017] 在后者的情况下，控释的化合物可以通过将贴剂贴在靠近脑动脉分支的区域来给 药。
[0018] 制剂中的化合物剂量可以在10至100mg/剂/天的范围内。
[0019] 实施例1
[0020] 在通讨腹腊内给药讲行亚急件治疗的小鼠中测宙贯叶金丝桃素以及本发明的衍 牛物的血浆和脑水平
[0021] 在通过腹膜内给药20mg/kg剂量的本发明的产物进行亚急性治疗（每天两次，共 4天）的小鼠中，通过在KellerJ.H.等人（Anal.Chem. 75,6084,2003)所述方法的基础上 开发的联合HPLC/MS/MS分析技术测定本发明的产物的脑和血浆水平。
[0022] 下表1中所列的结果证实了本发明的产物在脑中的存在。所观察到的水平 超过了给药等剂量的贯叶金丝桃素后所测得的水平，这一发现与文献中所报道的是一 致的（KellerJ.H.等人，Anal.Chem. 75,6084, 2003;RozioM.等人，J.Chromatogr. Β· 816, 21，2005)。
[0023] 表 1
[0024] 通过腹膜内给药20mg/kg进行亚急性治疗（每天两次，共4天）的小鼠中贯叶金 丝桃素以及本发明的衍生物的血浆和脑水平
[0025]
[0026] 每一个值都是4只动物的平均值土S.E.。时间0对应于之前的治疗后的第14小 时。
[0027] 实施例2
[0028] 贯叶金丝桃素以及本发明的衍牛物对于Αβ在体内诱导的神经病理学损伤的影 Μ
[0029] 本发明的产物已被证实对于抑制由Αβ纤丝在体内诱导的神经病理学损伤特别 有效。为了评估本发明产物的潜在神经保护作用，将雄性大鼠用80μgΑβ纤丝在存在或 不存在本发明产物的情况下在海马背侧进行定向性处理。Αβ纤丝的注射引起增殖和星形 胶质细胞密度的增加、注射部位周围所存在的星形胶质细胞的胞体和GFAP染色的增加。
[0030] 下表2中所列的结果证实将本发明的产物与Αβ纤丝共同给药显著减少星形胶质 细胞的增殖（与Αβ纤丝单独处理的组相比）、降低GFAP染色并完全消除星形胶质细胞核 周体的增大。
[0031] 表 2
[0032] 贯叶金丝桃素以及本发明的衍生物对于Αβ在体内诱导的神经病理学损伤的影 响
[0033]
[0034] 将β_淀粉样蛋白纤丝单独或与贯叶金丝桃素以及本发明的衍生物组合定向注 射到海马内。
[0035] *ρ〈0· 05 ;**ρ〈0· 001[与Αβ(仅纤丝）相比]。
【主权项】
1. 具有式a)或b)的化合物：2. 用作药物的权利要求1的化合物。3. 用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的权利要求2的化合物。4. 包含权利要求1所定义的式a)或b)的化合物和可药用赋形剂和/或载体的药物组 合物。
【专利摘要】本发明公开了式a)或b)的化合物及其在预防和/或治疗阿尔茨海默病中的应用，其中a:R＝CH3；b:R＝CH2CH3。
【IPC分类】A61K31/122, C07C49/757, C07C45/67, A61P25/28
【公开号】CN105283434
【申请号】CN201480033819
【发明人】P·莫拉佐尼, A·里瓦, G·丰塔纳
【申请人】因德纳有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月17日
【公告号】CA2915424A1, EP3010879A1, US20160115111, WO2014202597A1