本发明公开了一种艾地骨化醇控释胶囊，它是由艾地骨化醇经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该艾地骨化醇控释胶囊的制备方法。
背景技术：
艾地骨化醇制剂目前只有2011年1月21日由日本中外制药株式会社和日本正大制药株式联合原研的艾地骨化醇软胶囊（生产商：中外制药，商品名：edirol）和注射液，其有效物质艾地骨化醇是继阿法骨化醇和骨化三醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素d3衍生物。一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的ⅲ期临床数据显示，艾地骨化醇疗效优于阿法骨化醇和骨化三醇，具有较好的应用前景。
本品能促进小肠对钙的吸收，增加血钙浓度，同时改善骨代谢和促进钙吸收，临床主要用于治疗骨质疏松症。主要特点如下：
(1)本品用于治疗骨质疏松症，疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似。是目前最新的治疗骨质疏松药物，2011年才批准上市。艾地骨化醇是维生素d的类似物，能更有效增加骨密度，降低骨折风险；
(2)市场容量大，中国老龄化现象，导致骨质疏松人群广。我国现有骨质疏松症患者约7000万人。据国际骨质疏松症基金会统计，到2020年，仅我国内地就将有2.86亿人患骨密度过低或骨质疏松症，到2050年这一数字将上升到5.33亿人。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种艾地骨化醇控释胶囊，该控释胶囊质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种艾地骨化醇控释胶囊，它从内至外包括艾地骨化醇内芯和控释包膜；
其中，控释包膜与艾地骨化醇内芯的质量比为6～15：100（固含量比例）；
（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液苏丽丝e-7-19040100份
致孔剂羟丙甲纤维素e55～8份
（2）艾地骨化醇内芯包括如下重量份数的组分：
艾地骨化醇1份
β-环糊精2~5份
乙基纤维素0.2~1份
羧甲基纤维素钠0.02~0.1份
水1~3份
上述艾地骨化醇控释胶囊的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入艾地骨化醇，搅拌30～60min；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到艾地骨化醇可溶性粉；
(3)将步骤(2)中得到的艾地骨化醇可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干，筛出40～60目粒径的胶囊，得到艾地骨化醇内芯；
(4)包衣液苏丽丝e-7-19040稀释后与羟丙甲纤维素混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的艾地骨化醇内芯表面，得到艾地骨化醇控释颗粒；
(5)将步骤(4)制得的艾地骨化醇控释颗粒装入空白胶囊中，得到艾地骨化醇控释胶囊。
其中，步骤(1)中，β-环糊精和艾地骨化醇的质量比为2～5：1。
其中，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4mpa，出风温度75～95℃。
其中，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
其中，步骤(4)中，包衣液苏丽丝e-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1.本发明首先采用环糊精包合技术有效提高艾地骨化醇的溶解度及生物利用度，溶解度实验表明，室温下艾地骨化醇原料药溶解度不足300ppm，形成包合物之后溶解度达到3000ppm。艾地骨化醇药时曲线下面积明显增加，表明生物利用度提高；
2.本发明制备的控释胶囊以艾地骨化醇包合物作为胶囊丸芯，以乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合作为薄膜包衣材料。乙基纤维素具有优秀的缓释性能，阻止药物突释；少量的羟丙甲纤维素在包衣膜上形成亲水通道，帮助药物足量持久的从胶囊内部释放出来。通过调节两种包衣材料的比例来控制药物的释放特性；
3.本发明结合了环糊精包合技术及控释包衣的双重技术，制备的艾地骨化醇控释胶囊能在服用初期迅速释放而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应；
4.本发明使用的材料安全性高，易于购买。采用的喷雾干燥技术和离心-流化造粒包衣技术适合于扩大化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精106g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.66g
苏丽丝e-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素e50.26g
纯化水适量
具体制备方法如下：
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入艾地骨化醇，搅拌30min，形成艾地骨化醇溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3mpa，将上述艾地骨化醇溶液进行喷雾干燥，得到艾地骨化醇可溶性粉；
(3)取上述艾地骨化醇可溶性粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入26.47g水，混合制软材；
(4)离心-流化造粒包衣法制粒，60℃烘2h，筛选40～60目的颗粒；
(5)将苏丽丝e-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素e5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的内芯56g，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到艾地骨化醇控释颗粒；
(6)将步骤(5)制得的艾地骨化醇控释颗粒装入空白胶囊中，得到艾地骨化醇控释胶囊。
实施例2
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精106g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝e-7-1904017.07g
羟丙甲纤维素e50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例3
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.332g
苏丽丝e-7-1904024.81g
羟丙甲纤维素e50.49g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例4
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精96g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝e-7-1904017.5g
羟丙甲纤维素e50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例5
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝e-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素e50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例1
艾地骨化醇5.0g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝e-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素e50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例2
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精96g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝e-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素e50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例3
艾地骨化醇5.0g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
苏丽丝e-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素e50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
试验例1长期稳定性试验的含量测定
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%，24个月，分别于0、3、6、12、24个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，以乙腈-水（75∶25）为流动相；检测波长为265nm，理论板数按主成分峰计算应不低于5000，按外标法以峰面积计算即得，试验结果表明：本发明的艾地骨化醇软胶囊稳定可靠。结果见表1，结果表明本发明的艾地骨化醇控释胶囊（实施例5）中活性成分艾地骨化醇的稳定性明显优于比较实施例。
表1长期稳定性试验的含量测定结果（%）
可以看出，本发明方法所制得的艾地骨化醇控释胶囊稳定性好，明显优于比较实施例。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。