本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种肿瘤诊疗一体化纳米材料及其制备方法。
背景技术：
肿瘤现在依然是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，是引起死亡的主要原因之一。恶性肿瘤正在成为威胁人类生命的头号杀手，每年肿瘤在全世界范围的患病率正逐步提高，而且，肿瘤的死亡率也在不断上升。肿瘤的有效治疗要求尽早、准确发现，从而实现及时治疗，改善治疗效果，然而，目前肿瘤的诊断和治疗一直是科学界的一个难题。
现阶段临床肿瘤诊断与治疗分离，由于其固有的局限性并不能及时对肿瘤做出准确判断与有效处理，往往会延误肿瘤患者最佳的治疗时间，因此有必要研发集多种功能为一体的诊疗药物，将诊断和治疗两者有机同步地结合起来，以实现诊断的同时进行治疗的目的。
纳米材料由于粒径小，有较大的比表面积方便药物负载，同时由于epr效应可以被动靶向到肿瘤部位，是肿瘤药物载体的首选。纳米材料容易通过细胞膜进入细胞，能够负载并保护抗肿瘤药物和dna、rna等，提高运送效率和生物利用度。同时，许多纳米材料自身具有提升成像能力的特性，纳米技术的应用也可以同时实现治疗和监测药物在体内的作用位点及治疗效果。
申请号为201711008528.3的中国发明专利公开了一种树枝状大分子修饰的金纳米粒子及其制备方法和应用。该方法包括如下操作：将壳聚糖叠氮化修饰，然后与含炔基树枝状聚酰胺-胺通过点击反应合成为聚糖偶联树枝状聚酰胺-胺(cs-pamam)，然后没有添加其它还原剂条件下，使用cs-pamam充当稳定剂和还原剂一步合成粒径均一的金纳米粒子，获得的树枝状大分子修饰的金纳米粒子粒径的相对较小，有利于降低产物的细胞毒性外，其稳定性高、生物相容性好，表面含大量胺基官能团，可赋予其靶向性，在基因传递、肿瘤诊疗一体化方面显示出重要的应用前景，且具备良好的转染效果，可以作为药物控释载体，在药物共传递领域有潜在的应用价值。然而，其含有金，价格昂贵，不利于普通肿瘤患者使用。
因此，设计和构建诊疗一体化纳米材料同时实现肿瘤早期诊断、影像介导和实时监控的治疗是当今医学领域技术人员亟待解决的难题。
技术实现要素：
本发明旨在解决上述问题，提供了一种肿瘤诊疗一体化纳米材料，该纳米材料粒径均一、分散性良好、生物相容性佳、可生物降解，可实现肿瘤诊疗一体化，且具有药物控制释放的功效；同时，本发明还公开了所述肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，该制备方法简单易行，制备效率高，制备成本低廉，经济价值、社会价值和生态价值高。
为实现上述目的，本发明提供以下的技术方案，一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1、se-fe-ge-b-o的制备：将硒盐、铁盐和锗盐加入到醇溶剂中，在于超声清洗仪中进行超声分散25-35分钟，然后置于磁力搅拌器上搅拌8-10小时，然后向其中加入质量百分浓度为8-12%的硼氢化钠溶液，继续搅拌反应3-4小时，后依次经过过滤、洗涤、干燥，再将得到的粉末在700-850℃下进行煅烧3-5小时，后冷却至室温，研磨过1000-2000目筛，得到se-fe-ge-b-o；
步骤s2、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸：将环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂加入到高沸点溶剂中，在70-80℃下搅拌反应6-9小时，后旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物溶于水中，倒入透析袋中在水中透析13-20小时，后将透析袋内的产品旋蒸除去水，得到烷氧基硅改性超支化聚氨基酸；
步骤s3、纳米材料成型：将经过步骤s1制成的se-fe-ge-b-o、经过步骤s2制成的烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精加入到n-甲基吡咯烷酮中，在80-90℃下搅拌反应4-6小时，后旋蒸除去溶剂，再置于真空干燥箱90-100℃下干燥至恒重，接着冷却至室温，研磨过1000-2000目筛，得到肿瘤诊疗一体化纳米材料。
优选的，步骤s1中所述硒盐、铁盐、锗盐、醇溶剂、硼氢化钠溶液的质量比为0.1:1:0.1:(30-50):20。
优选的，所述硒盐为硝酸硒、硫酸硒、氯化硒中的至少一种。
优选的，所述铁盐为硝酸铁、硫酸铁、氯化铁中的至少一种。
优选的，所述锗盐为硝酸锗、硫酸锗、氯化锗中的至少一种。
优选的，所述醇溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、甘油中的至少一种。
优选的，步骤s2中所述环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂、高沸点溶剂的质量比为(0.1-0.3):(3-5):(0.3-0.5):(10-20)。
优选的，所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；所述高沸点溶剂为二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
优选的，所述环氧基烷基硅氧烷为2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷、三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷、5,6-环氧基己基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷中的至少一种。
优选的，步骤s3中所述se-fe-ge-b-o、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精、n-甲基吡咯烷酮的质量比为(3-5):0.6:0.2:(15-22)。
优选的，所述超支化聚氨基酸的制备方法参见申请号为200910062702.1的中国发明专利实施例8。
优选的，所述环氧基环糊精为g4代，制备方法参考：黄良晨,赵曙辉.环氧基环糊精的合成及真丝接枝[j].印染,2010(05):9-13。
本发明的另一个目的，在于提供一种根据所述一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法制备得到的肿瘤诊疗一体化纳米材料。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
（1）本发明提供的一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，该制备方法简单易行，制备效率和良品率高，制备成本低廉，适合连续规模化生产，可以有效实现经济效益、社会效应的良好结合。
（2）本发明提供的一种肿瘤诊疗一体化纳米材料，克服了传统纳米材料诊疗一体化效果差，生物相容性有待进一步提高，制备成本昂贵的缺陷，具有粒径均一、分散性良好、生物相容性佳、可生物降解，可实现肿瘤诊疗一体化，且具有药物控制释放的功效。
（3）本发明提供的一种肿瘤诊疗一体化纳米材料，以se-fe-ge-b-o为纳米材料基材，各组分协同作用，使得得到的纳米材料对肿瘤的诊断和治疗效果佳，通过表面烷氧基硅改性超支化聚氨基酸和环氧基环糊精修饰，有效改善了纳米材料的温度敏感性，降低了其细胞毒性，通过修饰引入较多的活性基团，为药物提供较多的负载位点，能高效地实现肿瘤的药物控制释放，减少对正常细胞和组织的毒副作用。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明产品作进一步详细的说明。
本实施例中所需原料均为商业购买；所述超支化聚氨基酸的制备方法参见申请号为200910062702.1的中国发明专利实施例8；所述环氧基环糊精为g4代，制备方法参考：黄良晨,赵曙辉.环氧基环糊精的合成及真丝接枝[j].印染,2010(05):9-13。
实施例1
一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1、se-fe-ge-b-o的制备：将硒盐、铁盐和锗盐加入到醇溶剂中，在于超声清洗仪中进行超声分散25分钟，然后置于磁力搅拌器上搅拌8小时，然后向其中加入质量百分浓度为8%的硼氢化钠溶液，继续搅拌反应3小时，后依次经过过滤、洗涤、干燥，再将得到的粉末在700℃下进行煅烧3小时，后冷却至室温，研磨过1000目筛，得到se-fe-ge-b-o；
步骤s2、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸：将环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂加入到高沸点溶剂中，在70℃下搅拌反应6小时，后旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物溶于水中，倒入透析袋中在水中透析13小时，后将透析袋内的产品旋蒸除去水，得到烷氧基硅改性超支化聚氨基酸；
步骤s3、纳米材料成型：将经过步骤s1制成的se-fe-ge-b-o、经过步骤s2制成的烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精加入到n-甲基吡咯烷酮中，在80℃下搅拌反应4小时，后旋蒸除去溶剂，再置于真空干燥箱90℃下干燥至恒重，接着冷却至室温，研磨过1000目筛，得到肿瘤诊疗一体化纳米材料。
步骤s1中所述硒盐、铁盐、锗盐、醇溶剂、硼氢化钠溶液的质量比为0.1:1:0.1:30:20；所述硒盐为硝酸硒；所述铁盐为硝酸铁；所述锗盐为硝酸锗；所述醇溶剂为乙醇。
步骤s2中所述环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂、高沸点溶剂的质量比为0.1:3:0.3:10；所述碱性催化剂为氢氧化钠；所述高沸点溶剂为二甲亚砜；所述环氧基烷基硅氧烷为2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷。
步骤s3中所述se-fe-ge-b-o、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精、n-甲基吡咯烷酮的质量比为3:0.6:0.2:15。
一种根据所述一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法制备得到的肿瘤诊疗一体化纳米材料。
实施例2
一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1、se-fe-ge-b-o的制备：将硒盐、铁盐和锗盐加入到醇溶剂中，在于超声清洗仪中进行超声分散27分钟，然后置于磁力搅拌器上搅拌8.5小时，然后向其中加入质量百分浓度为9%的硼氢化钠溶液，继续搅拌反应3.2小时，后依次经过过滤、洗涤、干燥，再将得到的粉末在730℃下进行煅烧3-5小时，后冷却至室温，研磨过1200目筛，得到se-fe-ge-b-o；
步骤s2、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸：将环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂加入到高沸点溶剂中，在73℃下搅拌反应7小时，后旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物溶于水中，倒入透析袋中在水中透析15小时，后将透析袋内的产品旋蒸除去水，得到烷氧基硅改性超支化聚氨基酸；
步骤s3、纳米材料成型：将经过步骤s1制成的se-fe-ge-b-o、经过步骤s2制成的烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精加入到n-甲基吡咯烷酮中，在83℃下搅拌反应4.5小时，后旋蒸除去溶剂，再置于真空干燥箱93℃下干燥至恒重，接着冷却至室温，研磨过1200目筛，得到肿瘤诊疗一体化纳米材料。
步骤s1中所述硒盐、铁盐、锗盐、醇溶剂、硼氢化钠溶液的质量比为0.1:1:0.1:35:20；所述硒盐为硫酸硒；所述铁盐为硝酸铁；所述锗盐为氯化锗；所述醇溶剂为异丙醇。
步骤s2中所述环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂、高沸点溶剂的质量比为0.15:3.5:0.35:12；所述碱性催化剂为氢氧化钾；所述高沸点溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述环氧基烷基硅氧烷为三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷。
步骤s3中所述se-fe-ge-b-o、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精、n-甲基吡咯烷酮的质量比为3.5:0.6:0.2:17。
一种根据所述一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法制备得到的肿瘤诊疗一体化纳米材料。
实施例3
一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1、se-fe-ge-b-o的制备：将硒盐、铁盐和锗盐加入到醇溶剂中，在于超声清洗仪中进行超声分散30分钟，然后置于磁力搅拌器上搅拌9小时，然后向其中加入质量百分浓度为10%的硼氢化钠溶液，继续搅拌反应3.5小时，后依次经过过滤、洗涤、干燥，再将得到的粉末在790℃下进行煅烧4小时，后冷却至室温，研磨过1500目筛，得到se-fe-ge-b-o；
步骤s2、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸：将环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂加入到高沸点溶剂中，在75℃下搅拌反应7.5小时，后旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物溶于水中，倒入透析袋中在水中透析16小时，后将透析袋内的产品旋蒸除去水，得到烷氧基硅改性超支化聚氨基酸；
步骤s3、纳米材料成型：将经过步骤s1制成的se-fe-ge-b-o、经过步骤s2制成的烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精加入到n-甲基吡咯烷酮中，在85下搅拌反应5小时，后旋蒸除去溶剂，再置于真空干燥箱95℃下干燥至恒重，接着冷却至室温，研磨过1500目筛，得到肿瘤诊疗一体化纳米材料。
步骤s1中所述硒盐、铁盐、锗盐、醇溶剂、硼氢化钠溶液的质量比为0.1:1:0.1:40:20；所述硒盐为氯化硒；所述铁盐为硝酸铁；所述锗盐为氯化锗；所述醇溶剂为乙二醇。
步骤s2中所述环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂、高沸点溶剂的质量比为0.2:4:0.4:15；所述碱性催化剂为碳酸钠；所述高沸点溶剂为n,n-二甲基乙酰胺；所述环氧基烷基硅氧烷为5,6-环氧基己基三乙氧基硅烷。
步骤s3中所述se-fe-ge-b-o、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精、n-甲基吡咯烷酮的质量比为4:0.6:0.2:18。
一种根据所述一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法制备得到的肿瘤诊疗一体化纳米材料。
实施例4
一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1、se-fe-ge-b-o的制备：将硒盐、铁盐和锗盐加入到醇溶剂中，在于超声清洗仪中进行超声分散33分钟，然后置于磁力搅拌器上搅拌9.5小时，然后向其中加入质量百分浓度为11%的硼氢化钠溶液，继续搅拌反应3.9小时，后依次经过过滤、洗涤、干燥，再将得到的粉末在840℃下进行煅烧4.5小时，后冷却至室温，研磨过1900目筛，得到se-fe-ge-b-o；
步骤s2、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸：将环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂加入到高沸点溶剂中，在78℃下搅拌反应8.5小时，后旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物溶于水中，倒入透析袋中在水中透析19小时，后将透析袋内的产品旋蒸除去水，得到烷氧基硅改性超支化聚氨基酸；
步骤s3、纳米材料成型：将经过步骤s1制成的se-fe-ge-b-o、经过步骤s2制成的烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精加入到n-甲基吡咯烷酮中，在88℃下搅拌反应5.5小时，后旋蒸除去溶剂，再置于真空干燥箱98℃下干燥至恒重，接着冷却至室温，研磨过1900目筛，得到肿瘤诊疗一体化纳米材料。
步骤s1中所述硒盐、铁盐、锗盐、醇溶剂、硼氢化钠溶液的质量比为0.1:1:0.1:48:20；所述硒盐为硝酸硒、硫酸硒、氯化硒按质量比1:3:2混合而成；所述铁盐为硝酸铁、硫酸铁、氯化铁按质量比1:3:4混合而成；所述锗盐为硝酸锗、硫酸锗、氯化锗按质量比1:2:3混合而成；所述醇溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、甘油按质量比1:2:2:5混合而成。
步骤s2中所述环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂、高沸点溶剂的质量比为0.28:4.8:0.47:18；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾按质量比1:3:2:2混合而成；所述高沸点溶剂为二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮按质量比1:1:3:2混合而成；所述环氧基烷基硅氧烷为2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷、三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷、5,6-环氧基己基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷按质量比1:2:2:5混合而成。
步骤s3中所述se-fe-ge-b-o、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精、n-甲基吡咯烷酮的质量比为4.8:0.6:0.2:20。
一种根据所述一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法制备得到的肿瘤诊疗一体化纳米材料。
实施例5
一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1、se-fe-ge-b-o的制备：将硒盐、铁盐和锗盐加入到醇溶剂中，在于超声清洗仪中进行超声分散35分钟，然后置于磁力搅拌器上搅拌10小时，然后向其中加入质量百分浓度为12%的硼氢化钠溶液，继续搅拌反应4小时，后依次经过过滤、洗涤、干燥，再将得到的粉末在850℃下进行煅烧5小时，后冷却至室温，研磨过2000目筛，得到se-fe-ge-b-o；
步骤s2、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸：将环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂加入到高沸点溶剂中，在80℃下搅拌反应9小时，后旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物溶于水中，倒入透析袋中在水中透析20小时，后将透析袋内的产品旋蒸除去水，得到烷氧基硅改性超支化聚氨基酸；
步骤s3、纳米材料成型：将经过步骤s1制成的se-fe-ge-b-o、经过步骤s2制成的烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精加入到n-甲基吡咯烷酮中，在90℃下搅拌反应6小时，后旋蒸除去溶剂，再置于真空干燥箱100℃下干燥至恒重，接着冷却至室温，研磨过2000目筛，得到肿瘤诊疗一体化纳米材料。
步骤s1中所述硒盐、铁盐、锗盐、醇溶剂、硼氢化钠溶液的质量比为0.1:1:0.1:50:20；所述硒盐为硝酸硒；所述铁盐为硫酸铁；所述锗盐为氯化锗；所述醇溶剂为甘油。
步骤s2中所述环氧基烷基硅氧烷、超支化聚氨基酸、碱性催化剂、高沸点溶剂的质量比为0.3:5:0.5:20；所述碱性催化剂为碳酸钾；所述高沸点溶剂为n-甲基吡咯烷酮；所述环氧基烷基硅氧烷为3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷。
步骤s3中所述se-fe-ge-b-o、烷氧基硅改性超支化聚氨基酸、环氧基环糊精、n-甲基吡咯烷酮的质量比为5:0.6:0.2:22。
一种根据所述一种肿瘤诊疗一体化纳米材料的制备方法制备得到的肿瘤诊疗一体化纳米材料。
经临床实验表明，本发明实施例所述的肿瘤诊疗一体化纳米材料具有较好的临床诊疗一体化效果，临床症状改善效果更显著，这是各组分协同作用的结果。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；凡本行业的普通技术人员均可以上所述而顺畅地实施本发明；但是，凡熟悉本专业的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。