本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种奥硝唑注射液及其制备方法。
背景技术：
：奥硝唑，化学名：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。奥硝唑难溶于水，其溶解度在酸性条件下增加，注射液制剂大多采用注射用水作为溶媒，但是奥硝唑中性条件下的水溶性不好，现有工艺通过酸调节ph值至1.8~2.3，来溶解奥硝唑，同时为了保证奥硝唑的稳定性，现有技术往往添加丙二醇，但是采用丙二醇作稳定剂，具有较大的副作用，超过每日25mg/kg的丙二醇给药剂量可引起人体不耐受的副作用，作为注射用溶媒，丙二醇也具有一定的刺激作用，增大了安全风险，还有部分技术以大量乙醇作为溶媒，极易诱发敏感患者的双硫仑反应，同时乙醇的使用需要在生产环境进行防爆措施，增加了生产的难度及成本。例如：中国申请cn104127373a处方工艺添加丙二醇及乙醇；中国申请cn106176585a处方工艺添加丙二醇及乙醇；中国申请cn106309359a处方工艺添加丙二醇及乙醇；中国申请cn104127410a处方工艺添加丙二醇及乙醇；中国申请cn103006554a处方添加大量乙醇；中国申请cn104127379a处方添加大量乙醇；中国申请cn107041868a处方工艺添加丙二醇及乙醇；中国申请cn104013571a处方添加大量乙醇；中国申请cn103040740a处方添加大量丙二醇；中国申请cn102552127a处方工艺添加丙二醇及乙醇，这些技术都不能避免丙二醇或乙醇的使用。有些技术常识避免丙二醇及乙醇的使用，例如中国申请cn103505411a利用长链聚乙二醇4000的增稠作用和助悬作用，增加了小容量奥硝唑注射液水体系的物理稳定性，但其制备经过了高温灭菌和ph调节(2.5～4.5)过程，同时长链聚乙二醇4000常作为固体制剂的赋形剂，将其作为注射用途的辅料，会给制剂带来潜在的安全风险。中国申请cn110917135a溶解奥硝唑的溶剂体系为短链聚乙二醇和乙醇混合的有机溶剂，虽然为使用丙二醇和降低了乙醇的量，但是仍然使用了乙醇，不能完全避免双硫仑反应的发生。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种奥硝唑注射液及其制备方法，该注射液不含丙二醇、乙醇等有机溶剂，同时和现有技术相比各项质量指标稳定，杂质含量低，灭菌前后杂质无变化，明显优于现有技术。本发明解决上述技术问题所采用的方案是：奥硝唑注射液，每3000ml注射液含有500g奥硝唑，以及泊洛沙姆188和甘油磷酸钠。优选地，每3000ml注射液中泊洛沙姆188的用量为7.5g，甘油磷酸钠的用量为10.5g。优选地，奥硝唑注射液的规格为3ml：0.5g或6ml：1.0g。本发明还提供上述奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于45℃～52℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.3~2.5；（2）保持温度为45℃～52℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。本发明采用甘油磷酸钠、泊洛沙姆188作为奥硝唑注射液的辅料，该2个辅料的联合使用有利于增加奥硝唑注射液稳定性，可以替代丙二醇、乙醇等有机溶剂，起到了意想不到的效果，尤其是每3000ml中添加7.5g泊洛沙姆188和10.5g甘油磷酸钠这一特定配比的效果最佳。具体实施方式为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例1按照下表1的处方量，按照以下方法制备注射液：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于45℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.3；（2）保持温度为45℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按3ml：0.5g规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。表1不同处方量甘油磷酸钠、泊洛沙姆188注射液将以上8种处方样品进行影响因素试验，分别在60℃、强光（4500lx±500lx）条件下放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性，结果见表2-表3：表260℃稳定性测试结果表3强光（4500lx）稳定性测试结果由表2-表3试验结果可以看出泊洛沙姆188和甘油磷酸钠联合使用，有利于增加奥硝唑注射液稳定性，尤其是每3000ml中含有7.5g泊洛沙姆188和10.5g甘油磷酸钠这一特定配比的效果最佳，即使用量发生很小的变化，也会产生显著不同的技术效果。将处方1制备的奥硝唑注射液进行121℃灭菌30分钟灭菌前后质量对比，结果见表4：表4灭菌前后质量测试结果灭菌前灭菌后含量（%）100.13100.14有关物质（总杂%）0.010.01由表4试验结果可以看出泊洛沙姆188和甘油磷酸钠联合使用制备的奥硝唑注射液灭菌前后质量几乎没有变化，产品质量稳定。实施例2奥硝唑注射液的制备（规格：3ml：0.5g）处方：奥硝唑：500g泊洛沙姆188：7.5g甘油磷酸钠：10.5g注射用水加至3000ml制成1000支工艺：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于45℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.3；（2）保持温度为45℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。实施例3奥硝唑注射液的制备（规格：3ml：0.5g）处方：奥硝唑：500g泊洛沙姆188：7.5g甘油磷酸钠：10.5g注射用水加至3000ml制成1000支工艺：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于52℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.5；（2）保持温度为52℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。实施例4奥硝唑注射液的制备（规格：3ml：0.5g）处方：奥硝唑：500g泊洛沙姆188：7.5g甘油磷酸钠：10.5g注射用水加至3000ml制成1000支工艺：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于48℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.4；（2）保持温度为48℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。实施例5奥硝唑注射液的制备（规格：6ml：1.0g）处方：奥硝唑：500g泊洛沙姆188：7.5g甘油磷酸钠：10.5g注射用水加至3000ml制成500支工艺：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于45℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.3；（2）保持温度为45℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。实施例6奥硝唑注射液的制备（规格：6ml：1.0g）处方：奥硝唑：500g泊洛沙姆188：7.5g甘油磷酸钠：10.5g注射用水加至3000ml制成500支工艺：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于52℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.5；（2）保持温度为52℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。实施例7奥硝唑注射液的制备（规格：6ml：1.0g）处方：奥硝唑：500g泊洛沙姆188：7.5g甘油磷酸钠：10.5g注射用水加至3000ml制成500支工艺：（1）将处方量泊洛沙姆188溶于48℃的2500ml的注射用水中，用盐酸调ph至2.4；（2）保持温度为48℃，依次加入处方量的的甘油磷酸钠、奥硝唑搅拌溶解，加注射用水至3000ml；（3）测定溶液ph值、含量，用0.22µm滤膜过滤，按规格灌装于安瓿中，然后在121℃灭菌30分钟，即得奥硝唑注射液。本发明提供以下试验及对比结果：1、样品1（本发明实施例2制备的奥硝唑注射液，3ml：0.5g）；2、样品2（市售的奥硝唑注射液，3ml：0.5g）；将样品1～样品2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，rh75%±5%）6个月，结果见表5：表5加速试验稳定性结果将样品1～样品2进行长期稳定性考察（25℃±2℃，rh60%±10%），结果见表6：表6长期试验稳定性结果由表5-表6的结果可以看出，本发明处方及工艺制备的奥硝唑注射液保持极高的稳定性，和上市品相比具有显著的优势，本发明其他实施例制备的奥硝唑注射液也进行了相同的试验，得到了相似的结果。最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。当前第1页12