一种非小细胞肺癌患者疗效及预后预测系统的制作方法

本发明属于医药领域，涉及一种非小细胞肺癌患者疗效及预后预测系统。
背景技术：
：肺癌是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，且近年来肺癌发病率及死亡率呈上升趋势，其中非小细胞肺癌(nsclc)占肺癌总数的80％～85％。nsclc目前以手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等为主要治疗方式。其中，针对免疫检查点pd-1/pd-l1的免疫治疗是近年来晚期肺癌治疗的一次革命，使得晚期肺癌的5年生存率由原来不到5％提高到26％，已成为晚期非小细胞肺癌一线和二线治疗选择。但是，并非所有患者都可以从免疫治疗中获益。考虑到免疫检查点抑制剂费用昂贵，以及存在一定的毒副作用，寻找合适的生物标志物帮助筛选出能在免疫治疗中获益的患者，最大程度的发挥免疫治疗的疗效，对肺癌的精准治疗具有重要意义。既往研究发现pd-l1表达、肿瘤突变负荷(tmb)和微卫星不稳定(msi)等标志物可预测免疫治疗疗效，但是以上检测需要基于获取肺癌组织标本，存在不易获取及重复检测等缺陷，因此在患者临床特征和实验室检查中筛选有意义的标志物并建立相应的预测模型，有助于简便快速预测非小细胞肺癌患者免疫治疗的疗效和预后。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种非小细胞肺癌患者疗效及预后预测系统，包含预测疗效、无进展生存和总生存三个预测模型。本发明涉及的名词解释：pfs(progression-freesurvival)：无进展生存期；os(overallsurvival)：总生存期；alc(absolutelymphocytecount)：绝对淋巴细胞计数；ldh(lactatedehydrogenase)：乳酸脱氢酶；dnlr(derivedneutrophil-to-lymphocyteratio)：衍生中性粒淋巴比率。本发明提供的一种非小细胞肺癌患者疗效及预后预测系统，主要包含三个模型，分别为疗效预测模型、无进展生存期(pfs)预测模型以及总生存期(os)预测模型。每个模型均包括三大模块，分别为输入模块、计算模块和输出模块。通过以下步骤实现：1.疗效预测模型的输入模块中输入模块用于向计算模块传递患者信息，包括吸烟史和治疗前绝对淋巴细胞计数；其中，绝对淋巴细胞计数以109/l为单位；计算模块内置相应的nomogram1，具体如下：患者治疗后第六周有效的概率值y＝(-1.93e-07×x3+6.5238e-05×x2+0.000387789×x+0.052971747)×100％；x＝38.93455×吸烟史+33.333333333×绝对淋巴细胞计数-6.666666667；如果患者的吸烟史为“是”，则式中的“吸烟史”取1；反之，取0。输出模块为一个网页版计算器，在该网页中输入变量的值可计算并输出相应的概率值y。2.无进展生存预测模型的输入模块用于向计算模块传递患者信息，包括年龄、性别和乳酸脱氢酶；其中，乳酸脱氢酶以u/l为单位；计算模块内置相应的nomogram2，具体如下：患者治疗后第6月无进展的概率值y＝(1.37e-06×x3-0.00023844×x2-0.000129557×x+0.898134033)×100％；患者治疗后第12月无进展的概率值y＝(2.502e-06×x3-0.000318492×x2-0.001023031×x+0.824736532)×100％；患者治疗后第18月无进展的概率值y＝(3.379e-06×x3-0.000339952×x2-0.003471356×x+0.76484454)×100％；x＝35.11728×性别+23.83088×年龄+0.076923077×乳酸脱氢酶；如果患者的性别为“女”，则式中的“性别”取1；反之，取0；如果患者的年龄＞65岁，则式中的“年龄”取1；反之，取0。输出模块为一个网页版计算器，在该网页中输入变量的值可计算并输出相应的概率值y。3.os预测模型的输入模块用于向计算模块传递患者信息，包括乳酸脱氢酶和治疗前衍生中性粒淋巴比率；其中，乳酸脱氢酶以u/l为单位，衍生中性粒淋巴比率＝中性粒细胞绝对计数/(白细胞绝对计数-中性粒细胞绝对计数)，绝对中性粒细胞计数和绝对白细胞计数均以109/l为单位；计算模块内置相应的nomogram3，具体如下：患者治疗后第6月生存的概率值y＝(3.255e-06×x3-0.000762825×x2+0.040954221×x+0.259515127)×100％；患者治疗后第12月生存的概率值y＝(3.255e-06×x3-0.000653776×x2+0.025135017×x+0.626258681)×100％；患者治疗后第18月生存的概率值y＝(5.944e-06×x3-0.000887041×x2+0.024720858×x+0.632409967)×100％；x＝0.076923077×乳酸脱氢酶+6.631074059×衍生中性粒淋巴比率-3.315537029；输出模块为一个网页版计算器，在该网页中输入变量的值可计算并输出相应的概率值y。所述非小细胞肺癌患者的病理类型为非小细胞肺癌(包括鳞癌和非鳞癌)，所述治疗疗效是指免疫治疗疗效，免疫治疗选用纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗单药治疗。本发明系统中输入模块向计算模块传递患者信息，疗效预测模型的输入模块包括吸烟史和绝对淋巴细胞计数；无进展生存预测模型包括年龄、性别和乳酸脱氢酶；总生存预测模型包括乳酸脱氢酶和衍生中性粒淋巴比率。计算模块内置相应的列线图(nomogram)，用于计算患者第六周有效的概率、第6、12和18月无进展的概率及生存概率。输出模块为一个网页版计算器，可输出相应的概率值。本发明的预测系统所需要的患者信息较pd-l1、tmb和msi等指标存在简便易获取的优势，且内置的nomogram显示有较好的c指数和roc曲线下面积，因而本发明的系统具有优良的预测能力。本发明具有较好的稳定性和效能，能够十分简便有效的预测非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的疗效和预后，应用前景良好。附图说明图1：预测患者疗效和预后的nomogram。图2：基于免疫治疗组数据绘制得到的nomogram1的roc曲线。图3：基于免疫治疗组数据绘制得到的nomogram2的roc曲线。图4：基于免疫治疗组数据绘制得到的nomogram3的roc曲线。图5：基于免疫治疗组数据的nomogram1的校准曲线。图6：基于免疫治疗组数据的nomogram2的校准曲线。图7：基于免疫治疗组数据的nomogram3的校准曲线。图8：网页版概率计算器。具体实施方式：本发明结合附图和实施例作进一步的说明。前期准备：1.基本信息：年龄、性别(男记为1，女记为0)、吸烟史(是记为1，否记为0)，2.血液检查信息：血液检查信息在患者开始治疗之前一周内收集，获取的主要信息包括：ldh(单位为u/l)，alc(单位为109/l)，anc(单位为109/l，wbc(单位为109/l)。实施例1本发明的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗疗效及预后的预测系统的使用方法用户通过在疗效预测模型的输入模块输入吸烟史和alc，计算模块即可将前述信息代入nomogram1进行计算，得到患者治疗后第六周有效的概率，通过输出模块呈现给用户。用户通过在pfs预测模型的输入模块输入年龄、性别和ldh，计算模块即可将前述信息代入nomogram2进行计算，得到患者治疗后第6、12和18月无进展生存的概率，通过输出模块呈现给用户。用户通过在os预测模型的输入模块输入ldh和dnlr，计算模块即可将前述信息代入nomogram3进行计算，得到患者治疗后第6、12和18月生存的概率，通过输出模块呈现给用户。本发明的模型是非小细胞肺癌患者接受免疫治疗疗效及预后的预测系统的关键技术特征，直接关系到预测效果；以下将以实验例的方式对本发明模型的预测效果做进一步说明。实验例2本发明模型效果的验证1.纳入标准本部分纳入2010-2017年浙江省内8家医院(浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江省肿瘤医院，浙江省新华医院，金华市中心医院，湖州市中心医院，丽水市人民医院，温岭市第一人民医院和绍兴文理学院附属医院)病理确诊的非小细胞肺癌患者。主要纳入标准如下：(1)接受免疫抑制剂单药治疗或者单独化疗；(2)临床诊断为晚期肺癌，包括iiib和iv期。主要排除标准如下：(1)美国东部肿瘤协作组(ecog)评分≥3分。本研究获得了浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会的批准。2.研究对象本研究共纳入327例晚期非小细胞肺癌患者。其中203例接受免疫抑制剂单药治疗为免疫治疗组，包括纳武利尤单抗(43)，帕博利珠单抗(50)，卡瑞利珠单抗(31)，特瑞普利单抗(26)，信迪利单抗(31)和替雷利珠单抗(22)。所有患者男女比率为4.0:1.0(162/41)，中位年龄66岁。其余124例接受单独化疗为化疗对照组，包括以铂类为基础的两药联合(68)，培美曲塞(30)和多西他赛(26)。其中所有患者男女比率为2.6:1.0(90/34)，中位年龄65岁。表1研究对象免疫治疗组治疗方案分布频数百分数纳武利尤单抗4321.18％帕博利珠单抗5024.63％卡瑞利珠单抗3115.27％特瑞普利单抗2612.81％信迪利单抗3115.27％替雷利珠单抗2210.84％合计203100％表2研究对象化疗对照组治疗方案分布频数百分数铂类为基础两药联合6854.84％培美曲塞3024.19％多西他赛2620.97％合计124100％3.疗效和生存分析将免疫治疗组203例研究对象分为2组：组1共92例为训练组，组2共111例为验证组。组1中，多因素logistic回归模型分析提示，与无效患者相比，有效患者伴有吸烟史(or＝3.388，p＝0.027)，治疗前alc更高(or＝2.843，p＝0.038)。多因素cox风险模型分析提示，与未进展的患者相比，进展患者为女性(hr＝4.165，p＜0.001)、年龄≥65岁(hr＝2.635，p＝0.004)、治疗前ldh更高(hr＝1.003，p＜0.001)；与存活患者相比，死亡患者治疗前ldh更高(hr＝1.004，p＜0.001)，治疗前dnlr更高(hr＝1.434，p＝0.035)。但是在化疗对照组中，单因素logistic回归模型分析提示，有效患者和无效患者之间的吸烟史(p＝0.688)和治疗前alc(p＝0.468)无统计学差异；未进展的患者和进展患者之间的性别(p＝0.865)、年龄(p＝0.795)和治疗前ldh(p＝0.809)无统计学差异；生存患者和死亡患者之间的治疗前ldh(p＝0.572)和dnlr(p＝0.336)无统计学差异。结果表明这些指标可以特异性预测接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的疗效和预后。4.模型建立和验证4.1模型建立如图1a，基于吸烟史和治疗前alc两个指标，建立nomogram1预测患者第六周有效率；如图1b，基于性别、年龄和治疗前ldh三个指标，建立nomogram2预测患者第6、12和18月的无进展概率；如图1c，基于治疗前ldh和dnlr两个指标，建立nomogram3预测患者第6、12和18月的生存概率。4.2模型评价如图2a所示，nomogram1的c指数和roc曲线下面积均为0.706，95％ci:0.601-0.796。如图3a-c所示，nomogram2的c指数为0.728，95％ci:0.653-0.803；预测患者第6月无进展概率的roc曲线下面积为0.782,95％ci:0.662-0.877；预测患者第12月无进展概率的roc曲线下面积为0.702,95％ci:0.526-0.796；预测患者第18月无进展概率的roc曲线下面积为0.661,95％ci:0.511-0.880。如图4a-c所示，nomogram3的c指数为0.74195％ci:0.622-0.860；预测患者第6月无进展概率的roc曲线下面积为0.836,95％ci:0.650-0.946；预测患者第12月无进展概率的roc曲线下面积为0.717,95％ci:0.531-0.808；预测患者第18月无进展概率的roc曲线下面积为0.691,95％ci:0.518-0.906。为检测模型预测结果与实际结果是否一致，在组1分别绘制三个nomogram的校准曲线，分别如图5a、图6a-c、和图7a-c所示，图中apparent显示未纠偏时预测值对应实际值的拟合线，bias-corrected显示纠正偏倚后的拟合线；ideal表示预测概率和实际概率间最理想的关系。结果显示三个模型的预测结果与实际结果有较好的一致性。4.3模型验证组2中111例患者用于外部验证三个nomogram的效能。在组2中，如图2b所示，nomogram1的c指数和roc曲线下面积均为0.701，95％ci:0.613-0.722。如图3d-f所示，nomogram2的c指数为0.701，95％ci:0.638-0.764；预测患者第6月无进展概率的roc曲线下面积为0.767,95％ci:0.671-0.873；预测患者第12月无进展概率的roc曲线下面积为0.680,95％ci:0.523-0.776；预测患者第18月无进展概率的roc曲线下面积为0.634,95％ci:0.506-0.856。如图4d-f所示，nomogram3的c指数为0.709，95％ci:0.612-0.806；预测患者第6月无进展概率的roc曲线下面积为0.818,95％ci:0.719-0.941；预测患者第12月无进展概率的roc曲线下面积为0.700,95％ci:0.571-0.841；预测患者第18月无进展概率的roc曲线下面积为0.667,95％ci:0.512-0.836。表3组1和组2中nomogram1的效能对比组别auc(95％ci)组10.706(0.601-0.796)组20.701.613-0.722)表4组1和组2中nomogram2的效能对比表5组1和组2中nomogram3的效能对比为检测模型预测结果与实际结果是否一致，在组2分别绘制三个nomogram的校准曲线，分别如图5b、图6d-f、和图7d-f所示，图中apparent显示未纠偏时预测值对应实际值的拟合线，bias-corrected显示纠正偏倚后的拟合线；ideal表示预测概率和实际概率间最理想的关系。结果显示三个模型的预测结果与实际结果有较好的一致性。网页版计算器：https://summerxia.shinyapps.io/jameszhang/如图8所示，以三个nomogram的计算公式为基础制作了一个简便的计算疗效和预后概率的网页计算器，输入变量的数值后可自动输出相对应的概率值。可帮助临床医生在非小细胞肺癌患者接受免疫治疗之前个性化评估具体的疗效和预后的概率。结论本发明的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗疗效及预后的预测系统具有较好的稳定性和效能，能够十分简便有效的预测非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的疗效和预后，应用前景良好。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以上通过具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以上的例子。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。当前第1页12