一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重期的中药复方制剂及其制备方法与流程

本发明属于中药制剂领域，涉及中医药内治技术治疗呼吸系统疾病领域，尤其涉及一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重期的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
：特发性肺纤维化作为特发性间质性肺炎中最常见的类型，是一种不明原因局限于肺部的慢性、渐进性、纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其病理组织学或影像学类型表现为寻常性间质性肺炎。患者中位生存期仅2-3年，该病临床进展主要包括如下3种形式：以进行性加重的呼吸困难、生理指标恶化为主要表现的缓慢疾病进展；快速疾病进展、恶化，短期内死亡；稳定期与呼吸衰竭期交替出现，进而发展成为呼吸衰竭、死亡。特发性肺纤维化急性加重为特发性肺纤维化迅速恶化、导致患者死亡最常见的原因。该病期具有病情进展迅速、发病率逐年升高、死亡率高等特点，严重威胁人类生命安全。《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗专家共识(2019版)》提出“ae-ipf尚无最佳治疗方案......肺移植可能是唯一可以治愈ae-ipf、并延长患者生存期的有效治疗方法”。临床除氧疗、机械通气等对症支持治疗外，糖皮质激素是ae-ipf主要治疗药物。鉴于移植肺源、经济条件、激素副作用大等多方面因素，因此探索中医药治疗方法有效防治特发性肺纤维化急性加重是目前重要的研究热点，研制一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重期的中药制剂成为目前亟待解决的问题。技术实现要素：为了解决现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重期的中药复方制剂及其制备方法。本发明提供的中药复方制剂基于肺络病理论概括出“肺热络瘀”的核心病机，以“络以通为用”的治络大法为指导，配合“虫以通络”、“理气通络”、“辛以通络”之治络技巧，配伍方药以清热解毒、化瘀通络，进而防治特发性肺间质纤维化急性加重。根据肺纤维化急性加重期临床表现，中医肺络病理论指导下的辨证论治思维认为“肺热络瘀”为该病期的病机关键，遣以清热解毒、化瘀通络之中药复方，在临床防治肺纤维化急性加重中疗效显著。大量临床经验及试验结果表明该法、本发明提供的中药复方制剂能够有效减轻患者症状、提高生存质量，且所述的中药制复方制剂价格低廉、依从性好、不良反应少，高度体现了以络论治呼吸系统疾病的学术思想和用药特色。其制备方法适合工业化生产，便于开发应用。为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案。一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药复方制剂，是由以下重量份数的中草药原料组成：蜜桑白皮15～25份、生黄芩10～20份、瓜蒌实10～20份、法半夏10～20份、桔梗10～20份、橘络10～15份、茯苓10～20份、麦冬10～20份、水蛭5～15份、地龙5～15份、生甘草10～15份。所述用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药复方制剂制备方法具体包括以下步骤。步骤1、按重量份数称取瓜蒌实、法半夏，充分混合后放入容器中，加入冷水浸泡，水超过药材表面2～4cm，浸泡时间45～60min。步骤2、按重量份数称取生桑白皮、生黄芩、桔梗、橘络、茯苓、麦冬、地龙、甘草放入容器中，加入冷水浸泡，水超过药材表面2～4cm，浸泡时间30～45min。步骤3、按重量份数称取水蛭，在容器中捣成碎末。步骤4、先煎步骤1中浸泡后的瓜蒌实、法半夏，用武火将药液煮沸5min后，文火慢煎20min，后放入步骤2容器中的浸泡过得药材和水，用武火再次煮沸药液5min后，再次文火慢煎40min，煎煮后倒出汤剂100-150ml，保留剩余药料。步骤5、将剩余药料置于容器中，加入冷水，水超过药材表面2～4cm，用武火将药液煮沸5min后，文火慢煎40min，煎煮后再次倒出汤剂100-150ml，并与步骤4中倒出的汤剂混合并充分混匀。步骤6、将步骤5所得汤剂冷却至50℃～60℃，加入步骤3中所得的水蛭碎末充分混匀并冷藏于2℃～5℃摄氏度保存以备服用。步骤7、服用前需将药液加热至30℃～45℃。所述容器为砂锅或陶罐。所述冷水的温度是4-25℃。本发明提供的用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药复方制剂中各组成成分的药理作用及功效如下。桑白皮，性味甘寒，归肺、脾经，具有泻肺平喘、行水消肿功效，《本草择要纲目》记载“盖桑白皮......，辛以泻肺气之有余而止嗽，......，大抵为病脉气热盛，咳嗽而后喘，面肿身热，小水不利者宜之，谓泻邪所以补正也。”临床上主要用以治疗肺热喘咳、尿少水肿。现代药理研究结果表明其含有多种类型化学成分，药理活性广泛，除具有良好的镇咳、祛痰、平喘、抗炎、拮抗白三烯作用外，还能够产生降压、降糖、抑制肿瘤等多种治疗效应。临床上常用的桑白皮主要有生桑白皮和蜜桑白皮，其中生桑白皮性更寒凉、清泄肺热力强，然而蜜制后寒凉之性略减，而增养阴益肺之功，鉴于特发性肺纤维化肺络气阴亏虚为本之病机，因而本发明提供的中药复方制剂择蜜桑白皮。黄芩，味苦性寒，归肺、胃、胆、大肠经、偏走上焦。苦可燥湿、寒可泄热，故可清热燥湿、泻火解毒，善清肺、胃、肝胆之热。现代药理研究表明黄芩有效成分主要为黄酮类化合物，具有抗菌、抗病毒、解热镇痛、抗变态反应、抗肿瘤、解痉、降压、镇静等作用。瓜蒌实，味微苦，性甘微寒，归肺、胃、大肠经。元·《本草衍义补遗》：“栝蒌实，甘能补肺，润能降气。胸有痰者，以肺受逼，失降下之令。今得甘缓润下之助，则痰自降，宜其为治嗽之要药也”，该药可降火、下气、坠痰，具有清热化痰、理气宽胸之功效，能够润燥开结，导胸间热痰下行。法半夏，味辛性温，归肺、脾、胃经，功擅燥湿化痰，为治痰之要药。可清热痰、燥湿痰、化寒痰。现代药理研究表明半夏生物碱能够抑制咳嗽中枢产生镇咳作用，其提取物具有明显祛痰作用。桔梗，味辛苦，性平，其入药部分为根系，逐级分支，形似人体之肺脏，归肺经。功擅宣肺祛痰，辛为善行，可通行肺络、开提肺气，为诸药之舟楫，载之上浮。橘络，味苦，性平，归脾、肺经，功擅理气、化痰、通络。《纲目拾遗》：“橘络通经络滞气、脉胀”、“橘丝专能宣通经络滞气，予屡用以治卫气逆于肺之脉胀甚有效”。方中予橘络可理卫气、通气络。茯苓，味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，功擅健脾渗湿，通调水道，助运三焦，淡渗利湿而不伤正，因其功效广泛、配伍变化多端，故古人称其“四时神药”。《世补斋医书》云“茯苓一味，治痰主药，痰之本，水也，茯苓可行水；痰之动，湿也，茯苓可行湿”。麦冬，味甘微苦，性微寒，归心、肺、胃经，功擅养阴润肺。《本草衍义》：“麦冬，治心肺虚热”，《珍珠囊》：“麦冬治肺中伏火”。肺为娇脏，性喜润而恶燥，特发性肺间质纤维化急性加重一病病机虽为邪热炽盛，但究其根源本为肺之气阴亏虚，因此本发明提供的中药复方制剂以大剂麦冬入方，润枯槁之肺叶，充空虚之络脉，釜底抽薪，消在内生热之源头，为治病求本之举。水蛭，虫类药，味咸苦，性平，有小毒，归肝经。络病日久、气血皆瘀，采用虫类药祛瘀、搜剔、疏拔为“通络法”之典型用药特点，即借蚁虫擅行、迅速、搜逐之性，攻久坚难溃之邪阻，血无凝滞、气方可宣通，古有“蠕动之物、松透病根”之说。地龙，虫类药，味苦，性寒，归肝、脾、膀胱经，功擅通络、平喘、清热定惊。现代药理研究显示其具有调节体温中枢、散热，镇静、抗惊厥，抗凝、促纤溶、抑制血小板聚集，抗组胺反应、平喘等多种功效。与水蛭同属“虫以通络”的特色用药方法。生甘草，味甘性平，归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、调和诸药之功效。本发明提供的中药复方制剂以络病理论为指导，基于“肺热络瘀”病机，结合多种特色通络治法组方。方中以蜜桑白皮、麦冬为君清热泻肺、养阴润肺；瓜蒌实、法半夏、茯苓、黄芩共为臣药以清热解毒、化痰通络；桔梗、地龙、水蛭、橘络、甘草作为佐药，全方体现了“辛以通络”、“虫以通络”、“理气通络”和“补虚通络”之用药特色，通肺之络脉、畅络之气血；另外甘草亦作为使药，调和诸药之药性。该中药复方制剂中桑白皮和黄芩配伍泄热之力倍增，桑白皮之甘寒与黄芩之苦燥互为佐制，泄肺热而不伤阴，润肺而不滋腻。法半夏与苦寒降泄之黄芩配伍，一上一下，辛开苦降，调肺气之宣肃，清热无妨祛湿、燥湿无扰清热；与甘寒之瓜蒌配伍，升降相得、润燥相济，清热涤痰、宽胸散结；“脾为生痰之源，肺为储痰之器”，半夏与健脾渗湿之茯苓配伍，既消已生之痰，又防患于未然，破除生痰之根源，标本兼顾、补泻兼施。茯苓、甘草配伍，甘平补中、运中焦、益气津、实卫气，取培土生津、益土制水之意，祛除水液代谢障碍的初始病理产物——“湿”、“饮”、“水”。桔梗、甘草配伍，《内台方议》曰：“桔梗浮而治上焦，利肺痿；甘草为臣佐，合而治之，其气自下”，桔梗开通肺络，甘草解毒祛痰、泻肺中伏火。十一味药相伍，有升有降、有收有散、燥湿相济、补泻相佐、扶正祛邪、兼顾气血。专利发明人在多年临床观察、经验总结的基础上，认为特发性肺间质纤维化急性加重的核心病机为“肺热络瘀”。证属本虚标实，气阴两虚为本，热、瘀为标，其中热包括痰热、毒热、阴虚肺热，络瘀之机可概括为气闭络瘀、气虚络瘀、痰凝血瘀、毒损络瘀、瘀热互结。在上述理论支持下，提供本发明的中药复方制剂，具有清热解毒、化瘀通络功效，本发明的临床试验及动物实验均证实其具有良好的疗效。与现有技术相比，本发明的有益效果如下。本发明提供的中药复方制剂在治疗特发性肺间质纤维化急性加重方面具有一定特色和优势，能够有效缓解该病患者喘息气促、呼吸困难症状，改善肺通气、换气功能，延缓病理进程，减轻肺水肿、抑制肺泡炎及成纤维细胞灶形成。与现有治疗技术相比，本发明提供的中药复方制剂具有安全性高、疗效确切、不良反应少、无创伤、治疗价格低廉、应用范围广等优势；此外，配合西药治疗能够起到协同增效作用，能够减少西药不良反应、缩短治疗疗程，为特发性肺间质纤维化急性加重期治疗提供了有效的治疗药物。附图说明图1是实验阶段各组大鼠死亡节点、死因指示图。注:麻醉相关死亡*、灌胃相关死亡#、药物毒性相关死亡&、胃肠功能紊乱相关死亡@、呼吸衰竭相关死亡☆。图2是各组大鼠体重变化指示图。图3是各组大鼠不同时间点肺组织肉眼外观。图4是各组he染色病理切片图片(×100倍)。图5是各组masson染色病理切片图片(×100倍)。图6是il-12与il-4/ifn-γspearman相关性回归曲线。图7是各组大鼠不同时间点组织中il-4蛋白表达水平。注：1control；2ae-ipf；3low-dose；4middle-dose；5highdose；6gcs。图8是各组大鼠不同时间点组织中il-12蛋白表达水平。注：1control；2ae-ipf；3low-dose；4middle-dose；5highdose；6gcs。图9是各组大鼠不同时间点组织中ifn-γ蛋白表达水平。注：1control；2ae-ipf；3low-dose；4middle-dose；5highdose；6gcs。图10是il-12mrna与il-4mrna/ifn-γmrnaspearman相关性回归曲线。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。实施例1一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药复方制剂及其制备方法。一种用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药制剂，是由如下重量份数的中草药原料组成：蜜桑白皮20份、生黄芩15份、瓜蒌实15份、法半夏15份、桔梗10份、橘络15份、茯苓15份、麦冬15份、水蛭10份、地龙10份、生甘草10份。所述用于治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药复方制剂的制备方法，具体包括以下步骤。步骤1、按重量份数称取瓜蒌实、法半夏，充分混合后放入容器中，加入冷水浸泡，水超过药材表面2～4cm，浸泡时间45～60min。步骤2、按重量份数称取生桑白皮、生黄芩、桔梗、橘络、茯苓、麦冬、地龙、甘草放入容器中，加入冷水浸泡，水超过药材表面2～4cm，浸泡时间30～45min。步骤3、按重量份数称取水蛭，在容器中捣成碎末。步骤4、先煎步骤1中浸泡后的瓜蒌实、法半夏，用武火将药液煮沸5min后，文火慢煎20min，后放入步骤2容器中的浸泡过得药材和水，用武火再次煮沸药液5min后，再次文火慢煎40min，煎煮后倒出汤剂100-150ml，保留剩余药料。步骤5、将剩余药料置于容器中，加入冷水，水超过药材表面2～4cm，用武火将药液煮沸5min后，文火慢煎40min，煎煮后再次倒出汤剂100-150ml，并与步骤4中倒出的汤剂混合并充分混匀。步骤6、将步骤5所得汤剂冷却至50℃～60℃，加入步骤3中所得的水蛭碎末充分混匀并冷藏于2℃～5℃摄氏度保存以备服用。步骤7、服用前需将药液加热至30℃～45℃。所述容器为砂锅或陶罐。所述冷水的温度是4-25℃。注意事项：(1)煎药时药注意搅拌药料，让药材充分煎煮。(2)药液沸腾前需要盖紧锅盖，沸腾后可将锅盖留出缝隙使蒸汽排出。(3)药液保存时需要放置到密闭容器中，置于2～5℃冰箱中冷藏。所述治疗特发性肺间质纤维化急性加重的中药制剂的服用方法为：(1)按配方每付汤药服用1天，每天3次，早中晚三次饭后30min服用(75ml～100ml)，服用前将药液加温到50℃。(2)服用时与其他中成药、西药间隔30min以上。(3)服用汤药期间，禁食辛辣、腥膻发物、生冷、油腻、酸涩的食物。实施例2本发明提供的中药复方制剂联合糖皮质激素治疗特发性肺间质纤维化急性加重患者的临床疗效观察。1、临床资料。1.1一般资料。本临床观察为随机、对照设计，64例患者来源于2018年01月至2020年01月期间于辽宁中医药大学附属医院呼吸科住院的特发性肺间质纤维化急性加重患者，所有患者按照随机数字表随机分为治疗组和对照组，每组32例，试验期间治疗组脱落1例、对照组脱落2例，最后纳入统计共计61例，其中治疗组31例、对照组组30例。各组患者一般资料如下，见表1，差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。表1.两组患者一般资料比较。1.2特发性肺间质纤维化急性加重西医诊断标准。基于《特发性肺间质纤维化急性加重诊断和治疗专家共识(2019版)》所载诊断标准，将西医诊断标准制定为：(1)既往或当前诊断特发性肺间质纤维化；(2)通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；(3)胸部hrct表现为在原来网状阴影或蜂窝影等uip型表现背景上出现双肺弥漫性磨玻璃密度影和(或)实变影；(4)排除心力衰竭或液体负荷过重。1.3特发性肺间质纤维化急性加重肺热络瘀证中医证候诊断标准。特发性肺间质纤维化急性加重肺热络瘀证诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》、《中医内科疾病诊疗常规》、《中医内科学》、《中医诊断学》拟定为：主症：(1)喘息、气短；(2)咳嗽、咯黄痰；(3)唇甲青紫。次症：(1)倦怠乏力、气短无力；(2)自汗或盗汗；(3)咽干、口渴欲饮；(4)面赤；(5)身热。舌脉：舌质红或有瘀点、瘀斑，苔少、苔黄，脉细数或细涩。诊断：主症具备(3)和主症(1)或(2)中任意一项，次症≥2项，结合舌脉象即可诊断。1.4纳入标准。(1)符合特发性肺间质纤维化急性加重西医诊断标准，且符合肺热络瘀证中医证候标准；(2)年龄介于18-75岁之间，性别不限；(3)患者自愿签署知情同意书，同意使用糖皮质激素治疗，并且能够配合医生按约定服药、检查、随访。1.5排除标准。(1)妊娠、哺乳期妇女；(2)合并心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发病，以及精神疾病患者；(3)过敏体质及多种药过敏者；(4)已接受其他有关治疗，可能影响本临床试验指标观察者；(5)3个月内参与过其他临床试验者。1.6剔除、脱落及终止观察标准及相关处理方式。(1)研究过程中出现过敏反应者；(2)出现严重不良事件或严重不良反应者；(3)患者主动要求退出研究者；(4)研究过程中出现其他疾病并需要治疗，经专家评估影响疗效判定者；(5)研究过程中，患者出现依从性差、拒绝服药、未按时访视等情况，违反研究方案者；(6)开始临床研究前隐瞒病史，后经调查发现其不符合纳入标准或符合排除标准者；(7)资料整理过程中发现临床资料记录不全而影响疗效判断者。上述病例资料均予妥善保存，针对主动退出患者应采取电话、短信、微信等通讯方式与受试者取得联系，尽可能详尽询问退出理由，记录最后一次服药时间，尽可能完成待评估项目，并予如实记录，该部分受试者数据最终不计入疗效统计。2、治疗方法。2.1对照组。予西医常规治疗，即根据患者病情给予改善呼吸困难(主要为氧疗、机械通气)、预防vte、糖皮质激素、抗感染、抗纤维化治疗。2.2治疗组。在上述西医常规治疗基础上联合本发明中实施例1的中药复方制剂的汤剂治疗，实施例1的中药复方制剂的汤剂每日一剂，日三次分服，连续4周。3、疗效观察。3.1疗效性指标。(1)中医证候指标：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定中医症状评价标准及赋分，见表2。表2.中医症状量化评分量表。注：主症赋分分别为：无：0分，轻度：2分，中度：4分，重度6分；次症赋分分别为：无：0分，轻度：1分，中度：2分，重度3分。(2)疗效性指标：①中医证候疗效指标参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》，基于上述症状评价标准及赋分，根据尼莫地平法制定：临床控制：治疗后上述证候积分和减少率≥95％；显效：治疗后上述证候积分和减少率介于70％-94％；治疗后上述证候积分和减少率介于30％-69％；治疗后上述证候积分和减少率＜30％；证候积分和减少率＝[(治疗前积分和-治疗后积分和)÷治疗前积分和]×100％；中医证候改善有效率＝(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100％。②综合疗效评定指标参考《特发性肺间质纤维化急性加重诊断和治疗专家共识(2019版)》制定，见表3。表3.综合疗效评定标准。注：疗程结束后，满足上述4种情况中任意3种，即为相应疗效评级。③呼吸困难量表评分(mmrc)，见表4。表4.呼吸困难评分方法。④肺弥散功能(dlco％)。⑤氧合指数(pao2/fio2)。(3)安全性指标：血常规、肝功能、肾功能、尿常规、心电图分别于治疗前后各检查1次。4、统计学方法。数据分析采用spss25.0统计学软件，计量资料均采用表示，两组间比较符合正态分布采用独立样本t检验，不符合正态分布采用非参数检验中wilcoxon秩和检验；计数资料采用卡方检验；等级资料采用秩和检验，p＜0.05差异即有统计学意义。5、结果。5.1中医证候改善有效率比较结果，见表5。治疗组中医证候改善总有效率93.55％，对照组有效率83.33％，秩和检验结果表明治疗组在中医证候改善方面疗效显著优于对照组，p＝0.003＜0.05，差异有统计学意义。表5.两组中医证候改善有效率比较结果。5.2综合疗效判定结果，见表6。治疗组综合疗效总有效率为90.32％，对照组有效率为80.00％，秩和检验结果表明治疗组在综合疗效方面显著优于对照组，p＝0.047＜0.05，差异有统计学意义。表6.两组综合疗效比较结果。5.3治疗前后呼吸困难评分(mmrc)比较结果，见表7。两组组间比较结果显示：治疗前，治疗组mmrc评分为3.03±0.88，对照组为3.07±0.87，t检验结果：t＝-0.154，p＝0.878＞0.05，差异无统计学意义；治疗后，治疗组mmrc评分为1.92±0.89，对照组为2.63±1.03，t检验结果：t＝-1.269，p＝0.048＜0.05，差异有统计学意义。组内比较结果显示：治疗组治疗后与治疗前比较mmrc评分明显下降(下降值0.71±0.84)，t＝4.245，p＝0.000＜0.05；对照组治疗后与治疗前比较mmrc评分明显下降(下降值0.43±0.73)，t＝3.261，p＝0.003＜0.05。结果表明治疗组在改善mmrc评分方面疗效显著优于对照组。表7.两组治疗前后mmrc评分比较结果。分组n治疗前治疗后治疗组313.03±0.881.92±0.89△△○○对照组303.07±0.872.63±1.03△△注：组内与治疗前相比：△p＜0.05，△△p＜0.01；与对照组相比：○p＜0.05，○○p＜0.01。5.4治疗前后肺弥散功能(dlco％)比较结果，见表8。两组组间比较结果显示：治疗前治疗组dlco％为48.20±10.94，对照组为51.21±11.52，t检验结果：t＝-1.046，p＝0.300＞0.05，差异无统计学意义；治疗后，治疗组dlco％为58.23±12.13，对照组为57.71±12.44，t检验结果：t＝0.164，p＝0.870＞0.05，差异无统计学意义。组内比较结果显示：治疗组治疗后与治疗前比较dlco％明显升高(升高值10.03±13.73)，t＝4.066，p＝0.000＜0.05；对照组治疗后与治疗前比较dlco％明显升高(升高值6.50±9.20)，t＝3.87，p＝0.001＜0.05。结果表明治疗组与对照组在改善肺弥散功能dlco％方面疗效接近。表8.两组治疗前后肺弥散功能(dlco％)比较结果。注：组内与治疗前相比：△p＜0.05，△△p＜0.01；与对照组相比：○p＜0.05，○○p＜0.01。5.5治疗前后氧合指数(pao2/fio2)比较结果，见表9。两组组间比较结果显示：治疗前治疗组pao2/fio2为244.89±37.70，对照组为240.10±44.20，t检验结果：t＝0.456，p＝0.650＞0.05，差异无统计学意义；治疗后，治疗组pao2/fio2为307.57±53.73，对照组为289.94±71.63，t检验结果：t＝0.772，p＝0.039＜0.05，差异有统计学意义。组内比较结果显示：治疗组治疗后与治疗前比较pao2/fio2明显升高(升高值62.69±52.62)，t＝5.775，p＝0.000＜0.05；对照组治疗后与治疗前比较pao2/fio2明显升高(升高值49.85±84.60)，t＝3.227，p＝0.003＜0.05。结果表明治疗组在改善氧合指数方面疗效显著优于对照组。表9.两组治疗前后氧合指数(pao2/fio2)比较结果。注：组内与治疗前相比：△p＜0.05，△△p＜0.01；与对照组相比：○p＜0.05，○○p＜0.01。5.6安全性指标。多数患者治疗前后血、尿、肝肾功能、心电图指标均在正常范围内，部分患者体检指标轻微变化可能与检测当时生活状态有关，仅有少数指标处于异常而无临床意义状态，治疗组安全性良好。6、结论。本试验运用中药复方联合西医常规治疗方案干预特发性肺间质纤维化急性加重一病，临床疗效观察结果表明：中药复方联合西医常规治疗较单纯西医常规治疗能够显著提高治疗综合有效率，且在改善患者中医证候、减轻呼吸困难、改善缺氧状态方面与单纯西医常规治疗相比具有显著疗效，且安全性良好。综上所述，本发明提供的中药复方制剂在提高特发性肺间质纤维化急性加重的治疗有效率，减轻临床症状、改善缺氧方面均有显著疗效。实施例3本发明提供的中药复方制剂对特发性肺间质纤维化急性加重大鼠的疗效及作用机制观察。1、材料与方法。1.1实验动物饲养。选用健康雄性wistar大鼠240只，体重200±20g，清洁级，购于辽宁长生生物技术有限公司(动物许可证号:scxk(辽)2010-0001)，实验期间喂养于辽宁中医药大学附属医院实验中心，动物室为清洁级；环境温度21±3℃，日温差≤3℃；相对湿度60％-70％；普通专用饲料、洁净水喂养(每2日投放饲料1次，每天加水)；每周2次更换垫料；适应环境3天，活动、粪便等均未见异常后进行实验。1.2主要试剂及制备。elisa试剂：il-496telisa试剂盒(cre0004，北京四正柏)；il-1296telisa试剂盒(上海酶联)；ifn-γ96telisa试剂盒(上海酶联)；il-4多克隆抗体(ab9811，abcam)；il-12多克隆抗体(ab203031，abcam)；western-blot试剂：兔抗gapdh多克隆抗体(10494-1-ap，protein)；ifn-γ多克隆抗体(ab133566，abcam)；生物素化山羊抗兔igg(sa00001-2，protein)；pmsf(st506)、ripa裂解液(p0013b)、bca蛋白浓度测定试剂盒(p0012)、超敏ecl化学发光试剂盒(p0018)，loadingbuffer5×(p0015l)，sds-page电泳液(p0014a)、western转膜液(p0021a)、western一抗稀释液(p0023a)、western二抗稀释液(p0023d)、western一抗二抗去除液(p0025b)均购于碧云天beyotime，无水乙醇(沈阳市新化试剂厂)；氯化钾(沈阳市新化试剂厂)；氯化钠(沈阳市新化试剂厂)；tris-base(biosharp)；skimmilk(bddifco)。quantitativereal-timepcr相关试剂：trizol试剂盒(d9108a，takara)；氯仿(国药集团化学试剂有限公司)；二乙基焦炭酸酯水-depc(北京鼎国昌盛生物技术有限公司)；异丙醇(天津博迪化工股份有限公司)；realtimert-pcr试剂盒tbgreenpremixextaqⅱ(takara)；primescriptrtreagentkitwithgdnaeraser-perfectrealtime(takara)；引物由武汉金开瑞生物工程有限公司代为合成，见表10。表10.quantitativereal-timepcr引物序列。primernamesequenceil-4-fggatgaacgacagccctctil-4-rtccgtggtgttccttgttgil-12-fgtcaatcacgctacctcctctil-12-rgatgtctccagcagtgcaagifn-γ-fctggaggaactggcaaaagifn-γ-rggtgcgattcgatgacactα-sma-fcctgaagagcatccgacactα-sma-ratggcggggacattgaagβ-actin-fcccatctatgagggttacgcβ-actin-rtttaatgtcacgcacgatttc1.3实验仪器。高速冷冻离心机(centrifuge5804r)(eppendorf公司)；电脑全自动脱水机(atp700st)(heotion公司)；光学显微镜及成像系统(cx41型)(日本olympus公司)；电热恒温干燥箱(gzx-dh型)(上海龙跃仪器设备有限公司)；生物组织烤片机(yd-b)(金华市益迪医疗设备有限公司)；生物组织摊片机(yd-a)(金华市益迪医疗设备有限公司)；石蜡切片机(finesse325)(thermo)；生物组织冷冻台(yd-6l)(金华市益迪医疗设备有限公司)；定量荧光免疫检测仪(m-101)(深圳微点生物技术有限公司)；epoch型酶标仪(美国biotek有限公司)；电泳槽(miniprotean)(美国bio-rad公司)；稳压稳流电泳仪(powerpacbasic)(美国bio-rad公司)；凝胶成像系统(geldocxr+)(美国bio-rad公司)；水平脱色摇床(ts-2000a)(海门市其林贝尔仪器制造有限公司)；转印槽(miniprotean)(美国bio-rad公司)；移液器(10ul，200ul，1000ul)(eppendorf公司)；ph计(phs-550型)(陆恒生物有限公司)；混匀仪(d-130)(wiggens)；低速冷冻离心机(美国thermo)；7500real-timepcr仪(美国appliedbiosystems)；veriti96wellthermalcycler(美国appliedbiosystems)；nano2000型超微量紫外分光光度计(德国赛默飞世尔科技有限公司)。1.4实验药物制备及给药方法。受试药物制备：本发明提供的中药复方制剂，由桑白皮、黄芩、瓜蒌实、半夏、桔梗、橘络、茯苓、麦冬、水蛭、地龙、甘草组成。本实验中选取正常成人剂量0.5倍(低剂量)、1倍(中剂量)、2倍(高剂量)进行疗效及机制的实验研究，通过换算，三种剂量的灌胃药液浓度分别为0.259g/ml、0.518g/ml和1.0375g/ml。所有饮片购于沈阳市众意愿大药房，煎煮时均采用二煎方法，收集煎液后采用采用500ml分装，4℃冷藏保存。对照药物制备：醋酸泼尼松片(5mg)，天津天药药业股份有限公司，批号:cp170114a，国药准字:h12020689。按照成人口服泼尼松龙计量0.5mg/(kg·d)进行换算，大鼠给药剂量为3.125mg/(kg·d)，将醋酸泼尼松片碾碎溶解于0.9％nacl中制成浓度为0.3125mg/ml混悬液，随后采用500ml分装，4℃冷藏保存。1.5实验分组及给药方法。将240只大鼠采用随机数字表法随机分成6组，每组40只，分别为阴性对照组(controlgroup)、模型组(ae-ipfgroup)、中药低剂量组(low-dosegroup)、中药中剂量组(middle-dosegroup)、中药高剂量组(high-dosegroup)、激素组(glucocorticoidgroup，gcsgroup)。自第一次造模次日开始日二次灌胃给药，两次灌胃给药时间分别为早7:00和晚19:00，一次灌胃给药时间为早7:00，每次灌胃液体体积均按照1ml/100g体重进行计算(每3天复查体重)。其中controlgroup、ae-ipfgroup予0.9％nacl日二次，low-dosegroup、middle-dosegroup、high-dosegroup分别予浓度为0.259g/ml、0.518g/ml和1.0375g/ml的中药煎煮液日二次，gcsgroup予醋酸泼尼松混悬液日一次。1.6造模方法。阴性对照组(controlgroup)(n＝40):常规饲养大鼠3天后采用经气管注入0.1ml/100g0.9％nacl，同时首次造模后第28天再次经气管注入0.1ml/100g0.9％nacl注射液。其他5组，包括模型组(n＝40)、中药低剂量组(n＝40)、中药中剂量组(n＝40)、中药高剂量组(n＝40)、激素组(n＝40):常规饲养3天后采用经气管注入博莱霉素方法制成ipf模型，第一次博来霉素给药浓度为5mg/ml，剂量为0.1ml/100g，首次造模后第28天再次经气管注入blm，第二次blm给药浓度增加至7mg/ml，剂量为0.1ml/100g。1.7标本采集和处理。造模后分别于7、14、28、31天活杀取材，control组每次取材10只、其余各组第7、14、28天每次取材8只，第31天各组剩余大鼠全部取材。①腹主动脉血浆采集；②血清制备；③肺脏组织采集和处理。1.8关键指标及检测方法。(1)大鼠生存情况分析：每天观察实验期间各组大鼠活动状态进食、饮水及呼吸、排便、毛色光泽情况，每周及每个取材时间点测量体重变化，随时记录大鼠死亡情况、时间，并对死因进行分析；(2)肺组织湿干重量比(w/d)测定：肺湿干重量比用来表示肺组织含水量，本实验用该指标判断大鼠肺水肿的严重程度。取右肺后叶肺组织称湿重，用干燥箱60℃干燥24h后称干重，w/d＝湿重/干重，w/d数值越大表明肺水肿程度越严重。(3)肺系数：处死大鼠后，完整分离出气管和双肺，用冷却的0.9％nacl注射液仔细冲洗干净后，剔除残留的食管、结缔组织，用滤纸吸干，称湿重。肺系数＝肺湿重(mg)/体重(g)。(4)肺组织形态学观察：组织包埋及切片制备；he染色(脱蜡、染色、透明、封片)；masson染色(脱蜡、染色、透明、封片)。(5)动脉血气分析：①打开定量荧光免疫检测仪，扫描测试卡条码；②取出测试卡，注入标本，插入测试卡，输入基础信息；③结果自动显示并打印。(6)碱水解法检测肺组织hyp含量：①样本处理；②调ph；③稀释水解液；④活性炭吸附；⑤指标测定。(7)elisa法检测血清中il-4、il-12、ifn-γ细胞因子表达：①标准品加样；②样品加样；③加酶温育；④配洗涤液；⑤洗涤；⑥显色；⑦终止反映；⑧测定:15min内采用分光光度计并选择450nm波长测量各孔od值。⑨计算:绘制标准曲线，空白孔调零，讲各孔od值代入方程式，计算出样品浓度，计算出最终浓度×稀释倍数。(8)western-blot方法检测肺组织il-12、ifn-γ、il-4蛋白的表达：每组每个取材时间点选择3只大鼠肺组织样本进行4个指标western-blot方法蛋白表达水平检测。①蛋白提取；②bca法测定蛋白浓度；③上样蛋白制备；④配胶；⑤上样，跑电泳；⑥转膜；⑦免疫反应；⑧显影:应用生物凝胶电泳图像分析系统进行扫描定量，计算各目的条带与内参gapdh的光密度比值作为各蛋白的相对含量；⑨采用imagej软件对生成的westernblot条带进行灰度分析。(9)quantitativereal-timepcr方法检测肺组织il-12、ifn-γ、il-4mrna的表达：每组每个取材时间点选择3只大鼠肺组织样本进行4个指标rt-pcr方法mrna表达检测。①肺组织总rna提取；②rna纯度鉴定；③基因组dna去除反应；④逆转录反应合成cdna；⑤pcr扩增反应；⑥mrna表达量计算:采用delta-deltact法进行数据统计分析，换算样品中mrna含量,再以β-actin作为内参照计算待测样品中mrna表达量。2、统计学方法。实验结果采用spss25.0统计软件统计，所有计量资料均采用均数±标准差()方式描述，两组比较用t检验，多组比较用单因素方差分析(one-wayanova)，p＜0.05或p＜0.01被认为统计学上有显著性意义。相关性分析采用spearman相关系数，p＜0.05或p＜0.01被认为统计学上有显著性意义。回归曲线模型估算和求取回归方程采用曲线拟合(curvefitting)方法，在多种模型中选取f值大者作为“最适合”模型。3、结果。3.1大鼠生存情况分析。(1)一般情况。ae-ipf组与control组相比，第1次造模当日即出现呼吸急促现象、聚集蜷缩现象且当日进食量和饮水量明显减少，伤口愈合脱线速度略慢，造模7天左右出现体重下降、精神萎靡不振、蜷缩成团、毛色晦暗、发梢直立颤抖、呼吸急促、身体抖动；14天左右大部分大鼠体重明显下降，部分大鼠出现腹泻、对灌胃抗拒力明显下降，口唇、爪甲出现发绀；28天时部分大鼠瘦骨嶙峋，皮毛稀疏、颜色发灰、污秽成束、饮食量下降；31天时大鼠精神状态极差，出现明显呼吸气促、胸廓煽动、咳嗽不止、口鼻周分泌物增多、反复以前爪抹鼻、大鼠被毛粗乱，刺激背部时仍倦卧不动，皮肤、嘴唇、舌头、尾尖及爪甲紫绀。与ae-ipf组相比各药物组大鼠精神状态均有不同程度好转，但high-dose组大鼠在实验期间约有1/5出现间歇性腹泻。(2)死亡情况分析。实验期间共有22只大鼠死亡，死亡率9.16％。其中control组无死亡，ae-ipf组死亡7只，gcs组死亡3只，low-dose死亡5只、middle-dose死亡3只、high-dose死亡4只，具体死亡数量及原因，如图1所示。(3)体重变化。入组时各组大鼠体重无明显差异。7d时，ae-ipf组与其他各组相比体重明显减少，且差异有统计学差异(p＜0.01)。7d-31d期间，与ae-ipf组相比各药物组大鼠体重均有不同程度增加，其中中药中剂量和高剂量组大鼠体重增加最明显。31d时，middle-dose组和high-dose组大鼠体重均值高于low-dose组和gcs组，但差异无统计学意义(p＞0.05)，如图2所示。3.2肺组织湿干重量比(w/d)测定，见表11。表11.各组大鼠不同时间点湿干重量比(w/d)变化情况注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。3.3肺系数，结果见表12。表12.各组大鼠不同时间点肺系数变化情况注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。3.4肺组织形态学观察。(1)肺组织肉眼外观。与同时间点ae-ipf组相比，实验药物各组大鼠肺组织从颜色、质地、体积、形态、结节和斑块改变等方面均有不同程度改善，如图3所示。(2)he染色及肺泡炎评分。实验药物各组大鼠肺组织he染色基本病理改变与ae-ipf组相似，但炎性浸润、充血、水肿、肺泡间隔增厚、肺间质纤维化程度较ae-ipf组均有不同程度减轻，如图4所示。肺泡炎评分结果见表13。表13.各组大鼠不同时间点肺泡炎病理学评分结果注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。(3)masson染色及纤维化评分。实验药物各组大鼠肺组织masson染色所示病理改变基本与ae-ipf组相似，但胶原纤维沉积程度较ae-ipf组均有不同程度改善，如图5所示。肺纤维化病理学评分见表14。表14.各组大鼠不同时间点纤维化病理学积分结果注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。3.5动脉血气分析。31d与28d相比，各实验组pao2均值均有不同程度下降，其中ae-ipf组下降最明显，均值下降率达到27.22％，其他组下降程度由小至大依次为middle-dose＜gcs＜high-dose＜low-dose，见表15。表15.各组大鼠28d、31dpao2数据注:与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。3.6碱水解法检测肺组织hyp含量，见表16。表16.各组大鼠不同时间点肺组织羟脯氨酸含量注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。3.7大鼠血清il-12与il-4/ifn-γ含量比值的相关性，见表17-19。表17.各组大鼠不同时间点血清中il-4含量注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。表18.各组大鼠不同时间点血清中ifn-γ含量注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。表19.各组大鼠不同时间点血清中il-12含量注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。计算大鼠血清il-12含量与il-4/ifn-γ之间spearman相关系数，结果显示两项指标之间具有显著相关性，整体上为负相关关系，spearman相关系数为-0.915(p＝0.000＜0.01，结果具有统计学意义)，相关系数绝对值大于0.8，表明相关性极强；各回归模型比较发现，各模型均有统计学意义，其中对数模型f值为990.208(最高)，故选择对数模型作为回归曲线模型，决定系数r2＝0.821，回归方程为:y＝15.397-6.255lnx(y为il-12，x为il-4/ifn-γ)，回归曲线见图6。3.8western-blot法检测il-4、il-12、ifn-γ蛋白表达水平，见表20-22，图7-9。表20.各组大鼠不同时间点组织中il-4蛋白表达水平注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。表21.各组大鼠不同时间点组织中il-12蛋白表达水平注:与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。表22.各组大鼠不同时间点组织中ifn-γ蛋白表达水平注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。3.9大鼠肺组织il-12与il-4/ifn-γmrna表达水平相关性。quantitativereal-timepcr检测结果表明，各样品各基因荧光扩增曲线呈s形动力学曲线，拟合良好，ct值接近，pcr反应体系稳定、模板分配均匀，结果可靠；熔解曲线显示各基因产物均为单一的峰，检测标的基因具有特异性和有效性。il-4、il-12、ifn-γmrna表达水平见表23-25。表23.各组大鼠不同时间点组织中il-4mrna表达水平注：与control组比较:*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。表24.各组大鼠不同时间点组织中il-12mrna表达水平注：与control组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。表25.各组大鼠不同时间点组织中ifn-γmrna表达水平注：与control组比较:*p＜0.05，**p＜0.01；与ae-ipf组比较：▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；与gcs组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。大鼠肺组织中il-12基因mrna表达水平与il-4、ifn-γmrna表达水平比值之间计算spearman相关系数结果显示两项指标之间具有显著相关性，整体上为负相关关系，spearman相关系数为-0.964(p＝0.000＜0.01，结果具有统计学意义)，相关系数绝对值大于0.8，表明相关性极强；各回归模型比较发现，各模型均有统计学意义(显著性＝0.000)，其中逆模型f值为786.782(最高)，故选择逆模型作为回归曲线模型，决定系数r2＝0.918，回归方程为：y＝0.194+0.806/x(y为il-12mrna，x为il-4mrna/ifn-γmrna)，回归曲线见图10。4、结论。综上所述，本实验结果表明本发明提供的中药复方制剂可有效改善特发性肺纤维化急性加重大鼠咳嗽、喘息、发绀、体重下降等一般状态，增强肺内气体交换功能，改善低氧血症，从整体上有效延缓特发性肺纤维化向特发性肺纤维化急性加重发展的病理进程，改善特发性肺纤维化急性加重病理状态，其机制与上调th1细胞因子表达、下调th2细胞因子表达，改善th1/th2细胞因子失衡状态有关。实施例四典型病例。病例1。患者：张某某，男，65岁，退休，确诊时间：2017.05.03，就诊中医时间2019.10.16。病症：该患者反复咳嗽、咳痰2年余，曾于2017年05月03日就诊于中国医科大学附属盛京医院，hrct检查示：双肺可见弥漫性条索状、网格状密度影和蜂窝影，结构紊乱，纵膈未见明显淋巴结肿大，并诊断为“特发性肺间质纤维化”，近2年口服n-乙酰半胱氨酸、阿奇霉素(具体剂量不详)等药物，病情控制尚可定。近3日，患者因感冒导致咳嗽加重，伴明显呼吸困难，经服用上述药物无效，遂于我院(辽宁中医药大学附属医院)门诊就诊，门诊查肺ct示：双肺可见弥漫性条索状、网格状密度影和蜂窝影，双肺中心可见多处斑片状磨玻璃密度影，故以“特发性肺间质纤维化急性加重”之病名收入呼吸科治疗，时症见：咳嗽，咳少量黄色粘痰，呼吸困难、活动后加重，周身乏力，咽干，口渴欲饮，唇色紫绀，纳可，寐可，二便调，病来无潮热、盗汗，无下肢水肿，无体重减轻。查体：双侧胸廓对称，呼吸运动减弱，肋间隙缩窄，语颤正常，叩诊呈浊音，肺下界移动度减小，双肺呼吸音粗，双肺基底部可闻及显著velcro音，口唇发绀，舌红边有瘀点，苔黄燥，脉细数。辅助检查：血气分析：ph：7.37，pao2：65mmhg，paco2：47mmhg。西医诊断：特发性肺间质纤维化急性加重；低氧血症。治疗：西医治疗以支持治疗、改善通气、抗炎、抗感染为主要治疗原则，予无创呼吸机辅助通气；甲强龙40mg日一次静点；头孢甲肟4g、氯化钠注射液100ml日三次静点。中医治疗：应用处方如下。蜜桑白皮20g、生黄芩15g、瓜蒌实15g、法半夏15g、桔梗10g、橘络15g、茯苓15g、麦冬15g、水蛭10g、地龙10g、生甘草10g；100ml，日三次水煎服。疗效：患者服3日后，黄痰明显减少，予停用甲强龙注射液；7日后咳嗽、呼吸困难症状显著改善，并停用头孢甲肟注射液；14日时将方中蜜桑白皮调整至15g，茯苓增加至20g，28日时患者呼吸困难症状基本消失，偶有咳嗽，患者出院。病例2。患者：苏某，女，59岁，退休，确诊时间：2018.02.14，就诊中医时间2019.11.05。病症：该患者1年半前无明显诱因出现反复咳嗽、咳痰，曾于锦州市中心医院就诊，查胸部ct示：双肺可见弥漫性网格密度影、蜂窝影，纵膈未见淋巴结肿大，诊断为“特发性肺间质纤维化”，后患者未行系统治疗。近10日，患者因受凉后呼吸困难，自服茶碱类药物(具体药物及剂量不详)症状未见好转，遂于我院(辽宁中医药大学附属医院)门诊就诊，门诊查肺ct示：双肺弥漫性蜂窝影，双肺下叶外周可见斑片状磨玻璃密度影，故以“特发性肺间质纤维化急性加重”之病名收入呼吸科治疗，时症见：呼吸困难、活动后加重，发热，体温38.5℃，干咳，乏力，面赤，咽干，口渴，唇色、爪甲紫绀，舌红，舌下络脉青紫，苔黄，脉弦细数，病来无潮热、盗汗，无下肢水肿，无体重减轻。查体：双侧胸廓对称，呼吸气促，呼吸运动减弱，肋间隙缩窄，语颤正常，叩诊呈浊音，肺下界移动度减小，双肺呼吸音粗，双肺基底部可闻及显著velcro音。辅助检查：血气分析：ph：7.28，pao2：55mmhg，paco2：67mmhg；痰培养结果显示嗜麦芽窄食单胞菌。西医诊断：特发性肺间质纤维化急性加重；ii型呼衰。治疗：西医治疗以支持治疗、改善通气、抗炎、抗感染为主要治疗原则，予无创呼吸机辅助通气；甲强龙40mg日二次静点；哌拉西林他唑巴坦2.25g、氯化钠注射液100mlq8静点。中医治疗：应用处方如下。蜜桑白皮25、生黄芩20g、瓜蒌实20g、法半夏10g、桔梗20g、橘络15g、茯苓10g、麦冬15g、水蛭15g、地龙15g、生甘草10g；100ml，日三次水煎服。疗效：患者治疗2日后，发热症状消失；7日时呼吸困难症状较前显著缓解，予停用甲强龙注射液，并调整方中蜜桑白皮25g至15g，生黄芩至15g；10日时干咳症状较前明显缓解，予停用哌拉西林他唑巴坦组液体静点；14日时痰培养结果转阴，患者仍自觉乏力，予茯苓增加至20g、麦冬增加至20g，28日时查血气分析示：ph：7.37，pao2：90mmhg，paco2：45mmhg，各症状基本缓解，准予患者出院。病例3。患者：齐某某，男，71岁，农民，确诊时间：2020.01.03，就诊中医时间2020.01.03。病症：该患者1年半前无明显诱因出现干咳、晨起尤甚，未予系统治疗，近1周，患者无明显诱因，干咳症状加重伴呼吸困难，遂于我院(辽宁中医药大学附属医院)门诊就诊，门诊查肺ct示：双肺弥漫性蜂窝影、磨玻璃密度影以及斑片状实变，故以“特发性肺间质纤维化急性加重”之病名收入呼吸科治疗，时症见：干咳、呼吸困难、急促，发热，体温38.0℃，乏力，大汗，面赤，口干，唇色、爪甲紫绀，舌红，舌下络脉青紫，苔黄燥，脉细数，病来无潮热、盗汗，无下肢水肿，无体重减轻。查体：双侧胸廓对称，呼吸气促，呼吸运动减弱，肋间隙缩窄，语颤正常，叩诊呈浊音，肺下界移动度减小，双肺呼吸音粗，双肺基底部可闻及显著velcro音。辅助检查：血气分析：ph：7.43，pao2：58mmhg，paco2：48mmhg；血常规：白细胞11.4×109/l，中性粒细胞0.93；c反应蛋白105mg/l。西医诊断：特发性肺间质纤维化急性加重；i型呼衰。治疗：西医治疗以支持治疗、改善通气、抗炎、抗感染为主要治疗原则，予无创呼吸机辅助通气；甲基泼尼松龙1000mg日一次静点；哌拉西林他唑巴坦2.25g、氯化钠注射液100mlq8静点。中医治疗：应用处方如下。蜜桑白皮20g、生黄芩20g、瓜蒌实15g、法半夏10g、桔梗20g、橘络15g、茯苓10g、麦冬15g、水蛭15g、地龙15g、生甘草10g；100ml，日三次水煎服。疗效：治疗3日后，呼吸困难症状较前明显减轻，予停用甲基泼尼松龙，改予口服治疗；10日时咳嗽症状减轻，可见少量白色粘痰，调整方中茯苓至15g，水蛭至10g；14日时予停用哌拉西林他唑巴坦组液体静点，患者仍汗出，予茯苓增加至20g、麦冬增加至20g，减黄芩至15g，28日时各症状基本缓解，准予患者出院。当前第1页12