本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种促胃动力药物及其制备方法和用途。
背景技术：
：大山楂丸，拼音名：dashanzhawan，出自中华人民共和国药典2020年版一部大山楂丸，其处方和制法如下：【处方】：山楂1000g，六神曲（麸炒）150g，炒麦芽150g。【制法】：以上三味，粉碎成细粉，过筛，混匀；另取蔗糖600g，加水270ml与炼蜜600g混合，炼至相对密度约为1.38（70℃）时，滤过，与上述粉末混匀，制成大蜜丸，即得。大山楂丸由三味中药山楂、六神曲（麸炒）、炒麦芽组成，具有开胃消食的作用。用于食积内停所致的食欲不振、消化不良、脘腹胀闷。本发明基于现有大山楂丸的处方，对制法进行了工艺创新和提升，将处方中3味药材细粉制丸改为水煎煮后的浓缩液醇沉后制粒，经过醇沉，富集有效成分，保留的有效成分重量变小，提高了有效成分的转移率，减少了药品每日服用量，更有利于各种制剂的制备，可以整体提升该品种的质量，增加患者的依从性。由于该处方的开胃消食作用，原工艺中三种药材均是原粉入药，又要蜜制，整个工艺复杂，加上大蜜丸对老人、小孩来说也不易吞服，糖尿病患者不能服用，还不宜携带；若按大山楂丸标准制成制剂，每次最低需服用1丸，每丸9克，如同等剂量做成咀嚼片（不加辅料），需服用18片（每片0.5克）；若按新工艺做成咀嚼片，仅需服用1片（每片0.8克）。我们拟以原处方进行工艺改进提升，开发一种新的促胃动力药物，具有很高的临床价值，有广阔的应用前景。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种促胃动力药物及其制备方法和用途。本发明公开了一种促胃动力药物的制备方法，包括以下步骤：（1）按质量配比将山楂100份、六神曲（麸炒）15份、炒麦芽15份加水煎煮，得到煎液，过滤得到滤液，滤液浓缩得到水提浸膏；（2）用乙醇使浸膏含醇量为50~80％，搅拌，静置，过滤，并回收乙醇，醇液浓缩得到醇提稠膏；（3）在稠膏中加入辅料，混匀，干燥并做成制剂，得到促胃动力药物制剂。配方中：山楂消食健胃，行气散瘀，化浊降脂；常用于肉食积滞，胃脘胀满，泻痢腹痛，瘀血经闭，产后瘀阻，心腹刺痛，胸痹心痛，疝气疼痛，高脂血症。焦山楂消食导滞作用增强，常用于肉食积滞，泻痢不爽。六神曲（麸炒），健脾和胃，消食调中；治饮食停滞，胸痞腹胀，呕吐泻痢，产后瘀血腹痛，小儿腹大坚积。麦芽行气消食，健脾开胃，回乳消胀；用于食积不消，脘腹胀痛，脾虚食少，乳汁郁积，乳房胀痛，妇女断乳，肝郁胁痛，肝胃气痛。生麦芽健脾和胃，疏肝行气；用于脾虚食少，乳汁郁积。焦麦芽消食化滞；用于食积不消，脘腹胀痛。炒麦芽行气消食回乳；用于食积不消，妇女断乳。本发明基于现有大山楂丸的处方，将3味中药材水煎煮后的药液浓缩成浸膏，该水提浸膏的重量为原药材的60~90%，再进行醇沉，本发明中采用95%医用乙醇处理水提浸膏，使其含醇量达到50~80%，回收乙醇，得到醇液，醇液浓缩得到醇提稠膏，该醇提稠膏的重量为水提浸膏的30~50%，且该醇提稠膏的重量为原药材的10~30%。因弃掉了大量的醇沉淀，保留的有效成分重量变小，减少了药品每日服用量，更有利于各种制剂的制备，可以整体提升该促胃动力药物制剂的质量。作为优选，所述步骤（1）中将山楂、六神曲（麸炒）、炒麦芽加水煎煮三次，每次2小时，合并三次的煎液。作为优选，加入95%医用乙醇，使水提浸膏含醇量为50~80％。作为优选，温度为60℃，所述水提浸膏的密度为0.9~1.2g/cm-3。作为优选，温度为60℃，所述醇提稠膏的密度为0.9~1.2g/cm-3。发明还提供了一种由上述制备方法制备得到的促胃动力药物。所述促胃动力药物为咀嚼片、颗粒剂、片剂或胶囊剂。进一步，所述促胃动力药物为咀嚼片，加入辅料为：乳糖、淀粉浆、甘露醇、山梨醇、硬脂酸镁。进一步，所述促胃动力药物为颗粒剂，加入辅料为：糊精、蔗糖。进一步，所述促胃动力药物为片剂，加入辅料为：淀粉、糊精、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠。进一步，所述促胃动力药物为胶囊剂，加入辅料为：淀粉、蔗糖和硬脂酸镁。与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明基于现有大山楂丸的处方，再进行工艺二次开发创新和提升，保留的有效成分重量变小，减少了药品每日服用量，更有利于各种制剂的制备，提高患者依从性，可以整体提升该品种的质量。另外，本发明中的促胃动力新用途可作为一种新的促胃动力药物，具有较高的临床价值，可以为促胃动力新药市场注入活力，为相关胃病患者提供药物保障。具体实施方式实施例1一种促胃动力药物的制备方法，包括以下步骤：（1）将处方中山楂1000g，六神曲（麸炒）150g，炒麦芽150g加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，浸膏密度为1.0g/cm-3，温度为60℃，冷却，收率为80%；（2）加入95%医用乙醇使含醇量为50％，搅拌，静置，滤过，回收乙醇，醇液浓缩成稠膏，收率为15%；（3）以含活性化合物200mg的咀嚼片计，取步骤（2）中的稠膏200mg分别加入乳糖300mg、淀粉浆150mg、甘露醇70mg、山梨醇70mg、硬脂酸镁10mg，按常规技术制成咀嚼片，0.8g/片，每次一片，一日1-3次。实施例2一种促胃动力药物的制备方法，包括以下步骤：（1）将处方中山楂1000g，六神曲（麸炒）150g，炒麦芽150g加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，浸膏密度为1.0g/cm-3，温度为60℃，冷却，收率为65%；（2）加入95%医用乙醇使含醇量为75％，搅拌，静置，滤过，回收乙醇，醇液浓缩成稠膏，收率为25%；（3）以含活性化合物200mg的颗粒剂计，取步骤（2）中的稠膏200mg，分别加入糊精1000mg、蔗糖3800mg，按常规技术制成颗粒剂；5g/袋，每次一袋，一日1-3次。实施例3一种促胃动力药物的制备方法，包括以下步骤：（1）将处方中山楂1000g，六神曲（麸炒）150g，炒麦芽150g加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，浸膏密度为1.0g/cm-3，温度为60℃，冷却，收率为75%；（2）加入95%医用乙醇使含醇量为85％，搅拌，静置，滤过，回收乙醇，醇液浓缩成稠膏，收率为20%；（3）以含活性化合物200mg的片剂计，取步骤（2）中的稠膏200mg分别加入淀粉250mg、糊精25mg、硬脂酸镁5mg和羧甲基淀粉钠20mg，按常规技术制成片剂，0.5g/片，每次一片，一日1-3次。实施例4一种促胃动力药物的制备方法，包括以下步骤：（1）将处方中山楂1000g，六神曲（麸炒）150g，炒麦芽150g加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，浸膏密度为1.0g/cm-3，温度为60℃，冷却，收率为85%；（2）加入95%医用乙醇使含醇量为70％，搅拌，静置，滤过，回收乙醇，醇液浓缩成稠膏，收率为30%；（3）以含活性化合物200mg的胶囊剂计，取步骤（2）中的稠膏200mg分别加入淀粉200mg、蔗糖95mg和硬脂酸镁5mg，按常规技术制成胶囊剂，0.5g/胶囊，每次一个胶囊，一日1-3次。实验例1小鼠胃排空实验本发明是以小鼠为实验动物，观察促胃动力药物制剂的促胃动力作用，本实验选取促胃动力药物的水提浸膏和醇提浸膏作为参考对象，具体实验如下：1.仪器与材料1.1仪器al-204型电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）tu-1810紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）0412-1台式低速离心机（上海医疗器械有限公司手术器械厂）1.2材料阳性对照药吗丁啉（西安杨森制药有限公司，批号：110316588）大山楂丸（四川大千药业有限公司，批号：191102）水提浸膏和醇提浸膏均为按实施例自制，其余试剂均为国产试剂。1.3.实验动物昆明种spf小鼠，由贵阳医学院动物中心提供，实验动物合格证号：scsk（黔）批号：2004-0001。2.方法与结果2.1供试药制备正常对照组：生理盐水（9%nacl溶液）；阳性对照吗丁啉组（简称吗丁啉组）：取一片吗丁啉0.1040g（含吗丁啉纯品10.40mg），加蒸馏水26ml，充分搅拌溶解后备用；大山楂丸组：取一丸大山楂丸9.0057g（含原药材4.23g），加蒸馏水78ml，充分搅拌溶解后备用；水提浸膏组：取本品1.14g，加蒸馏水78ml，充分搅拌溶解后备用。醇提浸膏组：取本品0.47g，加蒸馏水78ml，充分搅拌溶解后备用。2.3小鼠胃排空的影响取小鼠60只，体重18～22g，随机分成正常对照组、阳性对照吗丁啉组、大山楂丸组、水提浸膏组、醇提稠膏组，每组12只，雌雄各半。先适应性喂养2天，第3天开始，空白对照组灌胃给予生理盐水，其他组灌胃给予相应的药物溶液，每只小鼠给药0.1ml/10g，连续灌胃6天；于末次给药1小时后，分别灌胃0.5%甲基橙溶液0.2ml/每只，30钟后小鼠颈椎脱臼处死，取出完整胃部，在装有8ml生理盐水的试管中绞碎，滴加适量5%nahco3溶液，调溶液ph值为7左右，离心15分钟，取上层清液，用紫外可见分光光度计于波长463nm处测吸光度a值，结果见下表1。表1活性化合物对小鼠胃排空的影响分别与空白组比较*p<0.05，**p<0.01通过药理实验证明，吗丁啉、大山楂丸、水提浸膏组p值均小于0.05，说明其与空白组相比有显著性差异；醇提稠膏组p值小于0.01，说明其与空白组相比有极显著性差异。本实验说明本发明的促胃动力药物中活性化合物有促进小鼠胃排空的作用。实验例2急性毒性实验1.材料1.1受试样品促胃动力药物颗粒剂（简称dsz），为淡黄色粉末，由贵州省生物技术研究开发基地提供，批号：20200107，临用时用蒸馏水现配现用。1.2试验动物昆明种（km种）小鼠，清洁级，体重18～22g，♀♂各半，购于长沙市天勤生物技术有限公司，动物合格证号：scxk（湘）2014-0011。小鼠分笼饲养，每笼5只，由专人管理。动物室光照充足，通风和空调设备良好，实验室环境温度为18～25℃，相对湿度为50～70%，实验室按常规定期消毒。动物于该环境饲养3d后，用于实验。给药前禁食不禁水12h，给药后自由进食饮水。1.3仪器精密电子称，ab104-s型，mettlertoledo公司。2.方法2.1预实验正式试验前先进行预试验。将粉末状dsz用适量蒸馏水调匀至糊状，用1ml注射器装上12号灌胃针头反复测试糊状样品通过12号灌胃针头的情况，根据情况调整样品浓度，使样品刚好能够通过灌胃针。当糊状样品浓度调整为0.78g/ml时，正好可以通过12号灌胃针头。取km种小鼠4只，♀、♂各半，体重20～22g，禁食（不禁水）12h。给小鼠灌胃浓度为0.78g/ml的a溶液0.8ml/只，以摸索a的致死剂量。结果4只小鼠均未出现死亡。另取km种小鼠♀、♂各3只，体重18～20g，禁食（不禁水）12h后，严格按40ml/kg体重给小鼠灌胃0.78g/mla溶液。结果所有动物给药后均未出现死亡及其它异常反应情况，故而无法测定a对小鼠经口给药的半数致死量（ld50）及最大耐受量，则正式试验直接测定a对小鼠经口给药的最大给药量。2.2正式试验正式试验时，精确称取a19.5g，加10ml蒸馏水调匀，转移至25ml容量瓶中，加蒸馏水至25ml刻度线，得到浓度为0.78g/ml的a溶液。取km种小鼠，♀、♂各半，适应性饲养3天后进行正式试验。分组给药前将小鼠禁食（不禁水）12h，筛选出体重为18～20g的小鼠40只，随机分成2个组：对照组和a组，每组20只。对照组小鼠灌胃蒸馏水，a组小鼠灌胃0.78g/ml的a溶液，所有小鼠均按0.4ml/10g体重（40ml/kg体重）的给药容积一次性灌胃给药，给药后观察各组小鼠14天内出现的死亡及反应情况。若有小鼠死亡，立即对其进行解剖，并对其心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺及胃肠道进行肉眼病理观察。14天后，腹腔注射戊巴比妥钠溶液40mg/kg麻醉小鼠，然后脱颈椎处死。对各组小鼠进行大体解剖，取其脑、垂体、肺、气管、支气管、胸腺、心、主动脉、肝、脾、肾、肾上腺、输尿管、膀胱、胃肠道、子宫等各器官进行肉眼病理观察。2.3统计学方法实验数据采用spss17.0进行统计，计量资料以（）表示，检测方差齐时，组间比较采用t检验。3.结果对照组与a组小鼠给药后14天内均未出现死亡及其他明显异常。小鼠表现为呼吸平稳，活动自如，皮肤红润、无溃烂，被毛有光泽，无蓬松、竖毛现象，眼耳口鼻无异常分泌物，无突眼、瞳孔扩大或缩小，耳廓无充血或苍白，进食、饮水、大小便均未见异常。与对照组比较，dsz组小鼠体重增长均无明显差异（p>0.05），见表2。表2各组动物给药前后体重变化组别n给药0d体重（g）给药7d体重（g）给药14d体重(g)对照组2019.21±0.7927.53±1.5033.32±2.33dsz组2019.16±0.8327.05±1.8132.42±2.27注：两组间比较，p>0.05。14天后，处死给药组及对照组小鼠，肉眼观察所有小鼠脑、垂体、肺、气管、支气管、胸腺、心、主动脉、肝、脾、肾、肾上腺、输尿管、膀胱、胃肠道、子宫等器官组织时，均未见两组小鼠各组织器官在体积、颜色及质地等各方面存在异常。4.讨论在本研究的预实验中，将能够实现小鼠灌胃给药的最大浓度（0.78g/ml）的dsz按最大给药容积（40ml/kg）灌胃给小鼠，所有小鼠均未出现死亡及其他异常反应，从而无法测定其ld50及最大耐受量，所以正式实验时只能测定a的最大给药量。在进行最大给药量测定时，既应该尽量增大给药剂量以便充分暴露受试药物的毒性，又需要考虑到实验中给药的可行性。实验中，将dsz用蒸馏水配制成糊剂，当浓度为0.78g/ml时正好能够通过12号灌胃针头，若高于该浓度，药物便会堵塞灌胃针头而无法实现给药。在该实验中，通过一次性给予小鼠灌胃最大浓度(0.78g/ml)和最大体积(40ml/kg)的a，结果给药后14天内未发现动物死亡或其他异常表现。测定到dsz单次经口给药的小鼠最大剂量为31.2g/kg。dsz的临床推荐成人一日服用量为27g，成人体重按60kg计，折算出人用公斤体重剂量为0.45g/kg。本实验测定的小鼠最大剂量为人用剂量的69.33倍。实验中的给药剂量在高出临床用量数十倍的情况下仍未出现异常反应，由此可推测，dsz无明显毒性，临床使用较安全。5.小结综上所述，促胃动力药物颗粒剂给小鼠灌胃给药后，即使按照能够实现的最大给药剂量给药，小鼠仍然没有出现死亡及其他异常反应，测定的促胃动力药物颗粒剂单次经口给药的小鼠最大给药量为：31.2g/kg。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。当前第1页12