含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其用途的制作方法

[0001]
本发明属于生物医药领域，具体涉及含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途。


背景技术：

[0002]
奥利司他，化学名为(s)-1-((2s,3s)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基甲酰基-l-亮氨酸酯，是上个世纪90年代末面世的一种脂肪酶抑制剂类减重药物，通过阻断脂肪酶催化的甘油三酯的水解，使未水解的甘油三酯无法被吸收从而被直接排出体外，进而减少脂肪的吸收，造成或扩大能量亏空，实现减重的效果。因为奥利司他口服生物利用度极低，对中枢神经系统、心血管系统均无显著的影响，所以奥利司他被认为是最安全的减重药物。然而，由于奥利司他只能抑制30％的脂肪的吸收，因此其减重效果有待进一步提高。药效学研究结果显示，奥利司他的作用位点是脂肪酶上的色氨酸残基。
[0003]
吲哚类化合物具有多种药理活性，sridhar snc等人在design,synthesis,evaluation,and molecular modeling studies of indolyl oxoacetamides as potential pancreatic lipase inhibitors.一文(出处arch pharm(weinheim).2020aug；353(8):e2000048)与design,synthesis,biological evaluation and molecular modelling studies of indole glyoxylamides as a new class of potential pancreatic lipase inhibitors.一文(出处：bioorg chem.2019apr；85:373-381.)披露了多种具有脂肪酶抑制活性的吲哚基氧代乙酰胺类化合物，所述吲哚基氧代乙酰胺类化合物对胰脂肪酶4～50μm之间。
[0004]
ting-chao chou等人在theoretical basis,experimental design,and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies一文(出处：pharmacol rev.2006 sep；58(3):621-81)中指出，针对多靶点与单一靶点的联合用药的协同作用能带来诸多治疗效益，而联合用药是否产生协同或拮抗作用具有高度的不可预测性。而现有技术中暂无奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物联合用药对脂肪酶产生协同的抑制作用的技术启示。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病中的用途，所述的组合物能对脂肪酶产生协同的抑制作用。
[0006]
为了实现上述上述目的，本发明一方面提供了一种含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物，其特征在于，所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物的结构如下式所示：
[0007][0008]
其中，
[0009]
r1是选自氢与甲氧基中的一种；
[0010]
r2是选自3,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基中的一种；
[0011]
r2是选自氢与苄基中的一种。
[0012]
一方面优选的，本发明所述的组合物中奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的摩尔比在0.01:1～100:1之间。
[0013]
另一方面优选的，本发明所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物是选自：
[0014]
n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0015]
2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0016]
2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；
[0017]
2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0018]
n-(3,4-二氯苯基)-2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0019]
n-(4-氟苯基)-2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0020]
2-(1-苄基-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0021]
2-(1-苄基-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0022]
2-(1-苄基-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；
[0023]
2-(1-苄基-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0024]
2-(1-苄基-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0025]
2-(1-苄基-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0026]
2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-苯基乙酰胺；
[0027]
2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-(p-甲基苯基)乙酰胺；
[0028]
n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0029]
2-(1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0030]
2-(1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；
[0031]
2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0032]
n-(4-溴苯基)-2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0033]
n-(3,4-二氯苯基)-2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0034]
n-(4-氟苯基)-2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0035]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0036]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-(p-甲基苯基)乙酰胺；
[0037]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0038]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0039]
n-苄基-2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0040]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-2-氧代-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0041]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-溴苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0042]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-n-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙酰胺；与
[0043]
2-(1-苄基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺中的一种。
[0044]
另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有药学上可接受的辅料；更优选的，本发明所述的药学上可接受的辅料是选自酒石酸、淀粉、淀粉浆、滑石粉、液体石蜡中的至少一种
[0045]
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制备成口服固体制剂；进一步优选的，本发明所述口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
[0046]
本发明另一方面提供了一种如前所述的组合物在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途。
[0047]
优选的，本发明所述的疾病是肥胖症。
[0048]
体外试验结果显示，奥利司他与本发明所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物在所述的摩尔比内能对胰脂肪酶产生协同的抑制作用(联合用药指数ci<1)。
具体实施方式
[0049]
试验例1脂肪酶抑制试验
[0050]
采用张晨辰等人(现代生物医学进展,2013,13(01):19-23+46.)所披露的方法考察以下受试物在不同浓度下对胰脂肪酶的抑制率(ir)。
[0051]
受试物
①
：吲哚基氧代乙酰胺类化合物，记为“化合物x”，x选自1～30，化合物x与对应的化合物化学名如表1所示；
[0052]
受试物
②
：奥利司他
[0053]
受试物
③
：化合物x与奥利司他以特定的摩尔比(r)形成的混合物，记为“mix(x-ost)”(x选自1～30)
[0054]
表1脂肪酶抑制试验所用化合物x及其定义
[0055]
[0056][0057]
用excel以ir对受试浓度(nm)的对数进行线性回归，其中，受试物
③
的受试浓度均以其中的化合物x计，根据线性回归方程计算各受试物的ic
50
，再根据下式计算联合用药指数(ci)。
[0058]
ci＝a/a+a/(r
×
b)
[0059]
其中，a代表受试物
③
的ic
50
(依化合物x计)，a、b代表受试物
①
与
②
的ic
50
。
[0060]
ci<1时，表示有协同作用，ci越小，表示协同作用越强。
[0061]
结果如表1所示。
[0062]
表1各受试物对胰脂肪酶的抑制作用
[0063]
[0064]
[0065]
[0066][0067]
实施例1含有组合物的口服固体制剂及其制备方法
[0068]
处方
[0069]
[0070]
[0071][0072]
片剂制备方法
[0073]
取处方量的mix(x-ost)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，压片成每片重约200mg的片剂。
[0074]
胶囊剂制备方法
[0075]
取处方量的mix(x-ost)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，灌装成成每粒重约200mg的胶囊剂。
[0076]
颗粒剂制备方法
[0077]
取处方量的mix(x-ost)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，分装成每袋重约5g的颗粒剂。
[0078]
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。