一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法与流程

磷酸半乳糖尿苷酰转移酶作用下与尿苷二磷酸葡萄糖(udp-葡萄糖)发生置换反应，生成1-磷酸葡萄糖和尿苷二磷酸半乳糖(galt反应)。尿苷二磷酸半乳糖可以作为半乳糖的提供剂参与一系列反应，参与大分子如糖蛋白和糖脂的合成，以及在二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶作用下差向异构成为尿苷二磷酸葡萄糖，该代谢途径产生的udp-葡萄糖可以参加galt反应与新的1-磷酸半乳糖反应生成1-磷酸葡萄糖。最终生成l-磷酸葡萄糖通过变位酶成为6-磷酸葡萄糖而进入糖酵解代谢途径。
[0007]
哺乳婴儿所需能量的20％由乳类中的乳糖提供。半乳糖在正常情况下可以部分替代葡萄糖参与机体的能量代谢，哺乳期采用乳糖作为能量供应，减少了婴儿期高进食频次下，葡萄糖作为主要能量物质对婴儿不健全的肝脏糖原合成的压力和避免高血糖对胰腺功能带来的不良刺激。研究还证实，半乳糖还会增加机体ros和高级糖基化终末产物(advanced glycation end products，ages)的产生，后者作用于高级糖基化终末产物受体，通过一系列机制，对包括氧化应激、线粒体功能、端粒酶的稳定性、机体免疫等环节产生影响。半乳糖在哺乳期婴儿生长过程中的重要性还有待进一步揭示，但哺乳动物乳汁成分有益于婴儿的健康发育已为大家所共识。
[0008]
而在肿瘤的发生发展过程中，葡萄糖代谢是肿瘤生长增殖所必需的。udp-葡萄糖是肿瘤细胞也是正常细胞代谢的能源活性供体。对于肿瘤细胞或增殖期正常细胞，udp-葡萄糖的储备是细胞分裂前重要的物质准备工作之一。而udp-葡萄糖也处于细胞核苷酸代谢、糖原合成与分解代谢、g-6-p/f-6-p糖酵解及伴随代谢通路、脂质及胆固醇合成等细胞重要的代谢进程的中间环节。而减少udp-葡萄糖向糖原的转化还可以调节糖原合成酶激酶-3β活性，进而发挥其在代谢方向决定上的关键性作用，通过调控糖原合成酶激酶-3β的活性，可能是较为有效的肿瘤预防与治疗手段。


技术实现要素：

[0009]
针对上述情况，本发明提供一种降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤细胞的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤细胞的发生、生长与增殖的半乳糖联合gale抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法。
[0010]
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0011]
一种半乳糖联合gale抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，所述方法包括在补充外源性半乳糖的同时联合二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂，减少肿瘤细胞生长增殖中udp-半乳糖转换为udp-葡萄糖的流量，减少udp-葡萄糖向糖原的转化，同时适当上调aces合成，实现降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢的作用。
[0012]
进一步地，所述半乳糖包括但不限于药用或人工食品级半乳糖、药用或人工食品级乳糖、包括含半乳糖或乳糖成分的混合药物、食品、保健品中的一种或几种。
[0013]
进一步地，所述二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂包括但不限于二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因转录阻遏或干扰药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶蛋白翻译或翻译后修饰的干扰药物、促二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶分解或加速经肾脏排出体内的药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抗体类药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制性结合蛋白、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶类似物或竞争性抑制剂中的一种或几种。
[0014]
进一步地，所述方法可以与手术治疗、介入治疗、热/冷消融治疗、化疗药物治疗、
放疗、靶向药物治疗、免疫治疗及增进细胞线粒体氧化磷酸化水平的化学、物理治疗方法中的一种或几种联合或序贯使用。
[0015]
进一步地，所述方法包括但不限于半乳糖与二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂的联合用药方式及半乳糖与二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂分开应用的方式。
[0016]
有益效果：
[0017]
本发明提供的半乳糖联合gale抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，有如下有益效果：
[0018]
本发明通过半乳糖联合二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂的联合用药方式，在半乳糖为机体补充能源的同时，减少udp-葡萄糖向糖原的转化，上调糖原合成酶激酶-3β活性，适当上调aces合成，最终实现降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的发生、生长与增殖；同时本方法与手术治疗、介入治疗、热/冷消融治疗、化疗药物治疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗及增进细胞线粒体氧化磷酸化水平的化学、物理治疗方法中的一种或几种联合或序贯使用，可以促进肿瘤细胞对上述治疗的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡，提高上述治疗的效果。
附图说明
[0019]
图1是本发明治疗中半乳糖的代谢过程示意图。
具体实施方式
[0020]
下面结合附图对本发明进一步说明。
[0021]
如图1所示，本发明提供的半乳糖联合gale抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，所述方法包括在补充外源性半乳糖的同时联合二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂，通过半乳糖在体内经半乳糖激酶(galk)的作用下，与atp反应生成1-磷酸半乳糖和adp。1-磷酸半乳糖在1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶作用下与尿苷二磷酸葡萄糖(udp-葡萄糖)发生置换反应，生成1-磷酸葡萄糖和尿苷二磷酸半乳糖。1-磷酸葡萄糖可以通过磷酸葡萄糖变位酶转换为6-磷酸葡萄糖进入葡萄糖主代谢通路，提供机体所需的能源。正常情况下尿苷二磷酸半乳糖在二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶作用下可以差向异构成为尿苷二磷酸葡萄糖(udp-葡萄糖)，该代谢途径产生的udp-葡萄糖可以继续与新的1-磷酸半乳糖反应生成1-磷酸葡萄糖，也可以进入糖原合成通路而用于糖原的合成。为了减少肿瘤生长增殖所需的udp-葡萄糖水平，采用尿苷二磷酸己糖4位差向异构酶抑制剂，通过减少udp-半乳糖转换为udp-葡萄糖的流量，而减少细胞整体udp-葡萄糖水平,同时适当上调aces合成，最终可以降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，抑制肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的发生、生长与增殖，也适用于体质虚弱的健康人群或有肿瘤家族史、肿瘤易感的人群的肿瘤预防。
[0022]
所述半乳糖包括但不限于药用或人工食品级半乳糖、药用或人工食品级乳糖、包括含半乳糖或乳糖成分的混合药物、食品、保健品中的一种或几种。
[0023]
所述二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂包括但不限于二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因转录阻遏或干扰药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶蛋白翻译或翻译后修饰的干扰药物、促二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶分解或加速经肾脏排出体内的药物、二磷
酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抗体类药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制性结合蛋白、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶类似物或竞争性抑制剂中的一种或几种。
[0024]
所述方法可以与手术治疗、介入治疗、热/冷消融治疗、化疗药物治疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗及增进细胞线粒体氧化磷酸化水平的化学、物理治疗方法中的一种或几种联合或序贯使用，可以促进肿瘤细胞对上述治疗的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡，提高上述治疗的效果，本方法还适用于单独应用二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂用于肿瘤预防与治疗。
[0025]
代谢重编程是肿瘤细胞接收增殖信号后，在逐步积累增殖所需各类物质的准备工作中，为适应内外环境变化，通过建立起适应性代谢而达成增殖目标的过程，半乳糖代谢途径是正常细胞能具备，但正常情况下通量很低的代谢通路，利用该途径的抗肿瘤代谢治疗，对正常细胞影响小，所以利用添加外源性半乳糖人为增加半乳糖代谢通量，并通过对代谢产物的代谢途径进行干预(本发明为通过二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂，降低udp-半乳糖向udp-葡萄糖的转化，而增加其向糖蛋白、糖脂的合成代谢途径的流向)，可以对肿瘤细胞的代谢向预期方向发展，实现抗肿瘤作用，这种改造性代谢方法尚未被采用并应用于肿瘤的临床治疗，该对代谢关键环节影响的方法，有望提高该目标的达成难度，降低肿瘤生存增殖能力，促进肿瘤细胞的凋亡，预期将有利于减少临床多种肿瘤的发生，提高肿瘤的治疗效果，减少肿瘤的复发或转移，改善和提高患者的生存时间和生存质量，提高临床多种肿瘤的整体疗效，为健康人群的防癌抗癌，为肿瘤患者的临床治疗及患者的康复期肿瘤复发的预防，提供了一种有效的手段。
[0026]
对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。