一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于医药制剂领域，特别是一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法。


背景技术：

[0002]
目前临床上复方利多卡因应用最广泛的剂型为乳膏或贴剂，主要用于局部表面麻醉剂，治疗男性早泄，降低蚊虫叮咬造成的刺痛感等方面。
[0003]
男性早泄主要是因为局部神经过度敏感而对性刺激耐受阈值过低所致；国内外目前治疗男性早泄的口服治疗药物是达泊西汀，主要是抗抑郁药，偶尔用于男性早泄；口服治疗药物还有西地那非和盐酸阿朴吗啡含片，这两种药物均有明显的副作用，例如头痛，甚至晕厥，消化不良等；外用药物主要是比法尔，但其使用后以产生阴茎肿痛，调到烧灼感等；注射剂主要用酚妥拉明易导致注射部位疼痛，持续或异常勃起，长期使用后可能引起海绵体纤维化等副作用。
[0004]
由此可知，上述治疗男性早泄的药物具有副作用多，使用不便和起效时间长等缺点，有些副作用会造成不可逆的损伤，例如引起海绵体纤维化；口服药起效时间长，需要经过不同粘膜部位的吸收，且服用剂量相对较大；外用药主要是凝胶剂，需要涂抹，具有起效慢，反复多次涂抹和刺激性强的缺点；注射剂需要专人协助使用，使用更加不方便，还需要刺破皮肤，带来了感染的风险。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是提供一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，要解决如何使携带和使用方便，提高疗效，缩短起效时间，减少用药量，降低不良反应的技术问题；以及如何制备该气雾剂。
[0006]
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案；
[0007]
本发明提供一种复方利多卡因气雾剂，包括以下重量份数计的组分：利多卡因0.2～3.5份、丙胺卡因0.2～3.5份、0.1m氢氧化钠1～3.5份、抛射剂2～26份和聚乙烯醇1～17.6份。
[0008]
聚乙烯醇通过商业采购获得；聚乙烯醇的链段通常是以头尾形式链接，聚乙烯醇可以是完全水解的，所具有的重复基团为-ch2-ch(oh)，或部分水解含有重复单元-ch2-ch(or)，其中r为氢和乙酰基或更长的烷基。但要确保不影响聚乙烯醇的水溶性。
[0009]
作为优选方案，还包括以下重量份数计的组成：芦丁衍生物0.1～1.75份。
[0010]
作为优选方案，所述利多卡因、丙胺卡因和芦丁衍生物的各组分重量百分配比为：利多卡因：丙胺卡因：芦丁衍生物＝1：1：0.5。
[0011]
作为优选方案，所述芦丁衍生物为芦丁钠或者芦丁钾。
[0012]
芦丁钠或者芦丁钾属于芦丁碱金属盐，其水溶性和吸收效果均比芦丁高；芦丁具有改善血管，保持毛细血管正常的抵抗力，防止因毛细血管脆性过大，渗透性过高引起的出血和水肿；还具有恢复血管弹性，保持毛细血管的正常抵抗力,减少血管通透性,可使因脆
性增加而出血的毛细血管恢复正常的弹性；还具有有抗炎作用。
[0013]
此外，芦丁碱金属盐接受抛射剂等辅料。
[0014]
作为优选方案，所述抛射剂为丙丁烷或者1，1，1，2-四氟乙烷或者1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和/或者丙烷和/或异丁烷。
[0015]
由于氟利昂破坏大气臭氧层，国际卫生阻止已经要求停用；《保护臭氧层维也纳公约》规定，氟氯烷烃类物质已在2010年前淘汰；目前氟利昂类抛射剂已经停用；1994年开始1，1，1，2-四氟乙烷或者1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷已经开始作为新型抛射剂使用，其形状和沸点与氟利昂类似。
[0016]
随后又逐渐出现碳氢化合物，这类抛射物主要有丙烷、正丁烷和异丁烷，其化学性质稳定，毒性小，但不可单独使用，一般与氟氯烷烃类抛射剂合用。
[0017]
还有压缩气体类抛射剂，此类抛射剂化学性质稳定，但常温下压力容易迅速下降，达不到持久喷射的效果。
[0018]
本发明中抛射剂的用量是根据除抛射剂以外的成份总量进行选取的。
[0019]
作为优选方案，所述聚乙烯醇的醇解度为68％～75％。
[0020]
另外，本发明还提供了一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0021]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至78℃～85℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0022]
b、芦丁衍生物的制备：
[0023]
b1在槐花米中加入槐花米9～10倍量含量为68％～72％的乙醇水溶液，水浴中超声浸提30～40min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0024]
b2、再将b1中的滤渣加入68％～72％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0025]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0026]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为8.5～9；
[0027]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂，即得。
[0028]
作为优选方案，所述超声浸提的频率为10～30khz。
[0029]
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
[0030]
1，本发明中利多卡因、丙胺卡因、0.1m氢氧化钠、抛射剂、芦丁衍生物和聚乙烯醇均为现有成份，无毒，成份稳定，对皮肤的刺激性小，特别是对男性阴茎海绵体表面皮肤的刺激性小。
[0031]
2，本发明采用气雾剂这种剂型，方便携带，使用方便，治疗效果比普通的喷雾剂有所提高，起效快。
[0032]
3，本发明中聚乙烯醇是一类具有优秀机械性能、生物相容性和生物降解性的功能高分子材料，作为水溶性高分子，聚乙烯醇具有很好的水溶性，并能吸收大量水分而变软；聚乙烯醇膜能快速吸水，并在吸水的过程中变成较柔韧的膜，柔软性和透气性有所提高，并与其他药物具有很高的粘接力，在气雾剂喷射后能够迅速吸附在皮肤表面，通过聚乙烯醇将本发明中其他成份粘合起来，在皮肤表面形成网状或连续的薄膜，起到良好的成膜效果，减少用药量。
[0033]
4，本发明中增加的芦丁衍生物即芦丁钠或芦丁钾，具有改善血管，保持毛细血管正常的抵抗力，可以防止因抑制α受体使得阴茎海绵体的小动脉和毛细血管前括约肌扩张，使平滑肌松弛，从而增大血流量，产生的血管渗血等不良反应；防止渗透性过高引起的出血和水肿；还具有抗炎作用，可以降低药物的刺激性，降低患者的过敏概率，避免不可逆的损伤。
[0034]
6，本发明不含渗透剂、表面活性剂，也不含激素类成分；在复方利多卡因结构中利用了常温下利多卡因与丙胺卡因1比1的重量比混合物料时熔点降低特点，在常温下由固态混合变成了液态；在皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚通过阻滞神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞，而达到皮层的麻醉作，对皮肤无腐蚀、无刺激作用，增强了临床使用安全性；此外，因加入了芦丁钠或芦丁钾在使用本发明过程中可以防止因利多卡因和丙胺卡因协同作用增强渗透性引起的阴茎海绵体的小动脉和毛细血管的出血和水肿。
[0035]
此外，利多卡因与丙胺卡因和芦丁钠或芦丁钾协同作用不仅可以治疗男性早泄，还可以降低伤口疼痛感，增强皮肤和血管的弹性，帮助伤口愈合。
[0036]
7，本发明的气雾剂制备工序少，时间短，一定程度上降低了生产的人工成本。
[0037]
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的主要目的和其它优点可通过在说明书中所特别指出的方案来实现和获得。
具体实施方式
[0038]
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0039]
第一部分：药物制剂部分
[0040]
实施例1
[0041]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因0.2份、丙胺卡因0.2份、0.1m氢氧化钠1份、丙丁烷2份、醇解度为68％的聚乙烯醇1份和芦丁钠0.1份。
[0042]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0043]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至78℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0044]
b、芦丁衍生物的制备：
[0045]
b1在槐花米中加入槐花米9倍量含量为68％的乙醇水溶液，水浴中超声频率为10khz浸提30min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0046]
b2、再将b1中的滤渣加入68％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0047]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0048]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为8.5；
[0049]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂，即得。
[0050]
实施例2
[0051]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因3.5份、丙胺卡因3.5份、0.1m氢氧化钠3.5份、1，1，1，2-四氟乙烷15份和丙烷11份、醇解度为75％的聚乙烯醇17.6份和芦丁钠1.75份。
[0052]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0053]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至85℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0054]
b、芦丁衍生物的制备：
[0055]
b1在槐花米中加入槐花米9倍量含量为72％的乙醇水溶液，水浴中超声频率为30khz浸提40min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0056]
b2、再将b1中的滤渣加入68％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0057]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0058]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为9；
[0059]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂，即得。
[0060]
实施例3
[0061]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因2份、丙胺卡因2份、0.1m氢氧化钠2份、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷10份和丙烷8份、醇解度为75％的聚乙烯醇9.5份和芦丁钠1份。
[0062]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0063]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至85℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0064]
b、芦丁衍生物的制备：
[0065]
b1在槐花米中加入槐花米9.5倍量含量为72％的乙醇水溶液，水浴中超声频率为25khz浸提36min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0066]
b2、再将b1中的滤渣加入70％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0067]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0068]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为8.5；
[0069]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和丙烷，即得。
[0070]
实施例4
[0071]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因2.4份、丙胺卡因2.4份、0.1m氢氧化钠2.3份、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷13份和异丁烷8份、醇解度为75％的聚乙烯醇12.5份和芦丁钠1.2份。
[0072]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0073]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至85℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0074]
b、芦丁衍生物的制备：
[0075]
b1在槐花米中加入槐花米10倍量含量为72％的乙醇水溶液，水浴中超声频率为18khz浸提32min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0076]
b2、再将b1中的滤渣加入71％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0077]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0078]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为9；
[0079]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和异丁烷，即得。
[0080]
实施例5
[0081]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因1.6份、丙胺卡因1.6份、0.1m氢氧化钠1.4份、1，1，1，2-四氟乙烷10份和异丁烷8份、醇解度为75％的聚乙烯醇9份和芦丁钠0.8份。
[0082]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0083]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至85℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0084]
b、芦丁衍生物的制备：
[0085]
b1在槐花米中加入槐花米9.5倍量含量为72％的乙醇水溶液，水浴中超声频率为18khz浸提32min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0086]
b2、再将b1中的滤渣加入70％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0087]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0088]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为8.5；
[0089]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂1，1，1，2-四氟乙烷和异丁烷，即得。
[0090]
第二部分：药效学部分
[0091]
对照组1
[0092]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因3.5份、丙胺卡因3.5份、0.1m氢氧化钠3.5份、醇解度为68％的聚乙烯醇17.6份1，1，1，2-四氟乙烷15份和丙烷11份。
[0093]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤是：将利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂1，1，1，2-四氟乙烷和丙烷，即得。
[0094]
对照组2
[0095]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因3.5份、丙胺卡因3.5份、0.1m氢氧化钠3.5份、醇解度为68％的聚乙烯醇17.6份。
[0096]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0097]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至78℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0098]
b、将a步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，即得。
[0099]
对照组3
[0100]
本实施例涉及一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法，由按重量份数计的如下组分组成：利多卡因3.5份、丙胺卡因3.5份、0.1m氢氧化钠3.5份、醇解度为75％的聚乙烯醇
17.6份和芦丁钠1.75份。
[0101]
一种复方利多卡因气雾剂的制备方法，具体步骤如下。
[0102]
a、将聚乙烯醇中加入去离子水，加热至85℃，搅拌至全部溶解，冷却至室温待用。
[0103]
b、芦丁衍生物的制备：
[0104]
b1在槐花米中加入槐花米9倍量含量为72％的乙醇水溶液，水浴中超声频率为30khz浸提40min后，经固液分离，得到第一粗提液；
[0105]
b2、再将b1中的滤渣加入68％的乙醇水溶液中，超声浸提后，固液分离，得到第二粗提液；
[0106]
b3、将所述第一粗提液和第二粗提液合并，再进行减压蒸馏；
[0107]
b4、将b3的产物加0.1m氢氧化钠或氢氧化钾水溶液溶解，并滴定至ph值为9；
[0108]
c、将a步骤和b步骤的产物与利多卡因、丙胺卡因充分搅拌均匀过滤，即得。
[0109]
2.1利多卡因喷雾剂对皮肤刺激性试验
[0110]
2.1.1试验动物
[0111]
取体重在3kg～3.5kg之间的家兔20只，雌雄各10只，实验室温度(25
±
1)℃，相对湿度65％。
[0112]
2.1.2试验方法
[0113]
在给药前24h将家兔背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为15cm2，去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该家兔不宜再做刺激性实验；用灭菌针的针尖将去毛消毒的家兔皮肤划破为十字形，伤口大小不超过为10mm2，有渗血停止，该家兔用作破损皮肤的刺激性实验。
[0114]
本试验将家兔分为两组，每组10只，每组有五只公兔和五只雌兔；采用同体自身左右对比，左侧去毛区揿一次，定量阀门50μ/揿，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温水去除残留受试物，去除受试物1h、24h、48h肉眼观察。记录涂药处有无红斑和水肿等情况。
[0115]
选择重量份数最大量的实施例2、在实施例2基础上未添加芦丁钠构成对照组1，在实施例2的基础上未添加芦丁钠和抛射剂构成对照组2，在实施例2的基础上未添加抛射剂构成对照组3，对两组家兔进行用药观察；一组使用实施例2和对照组3分别喷射、涂抹在一只家兔去毛部位的左右两侧，另外一组使用对照组1和对照组2分别喷射、涂抹在一只家兔去毛部位的左右两侧；试验结果见表1。
[0116]
表1利多卡因喷雾剂对皮肤刺激性试验结果
[0117][0118]
由此可见，气雾剂喷射对皮肤及伤口的刺激性小于涂抹方式，添加了芦丁钠的实验组比未添加芦丁钠的刺激性小。
[0119]
2.2药品有效性试验
[0120]
2.2.1试验动物
[0121]
取体重在3kg～3.5kg之间的雄性家兔20只，雌性家兔20只，共40只家兔，其中20只雌性和雄性家兔用于做皮肤损伤恢复性试验，另外20只雄性家兔做雄性早泄治疗有效性试验，实验室温度(25
±
1)℃，相对湿度65％。
[0122]
2.2.2皮肤损伤模型的建立与损伤治疗试验
[0123]
在给药前24h将家兔背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为15cm2，去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该家兔不宜再做药品有效性试验；用灭菌手术刀将去毛消毒的家兔皮肤划破为十字形，伤口大小不超过为10mm2，深度不大于1cm，每只家兔各做2对损伤，每隔12小时喷射家兔破损皮肤部位，共喷射7天，记录第1天，第3天和第7天的实验情况；具体试验结果见表2。
[0124]
表2对皮肤损伤治疗药品有效性试验结果
[0125][0126]
可见，实施例2相比三个对照组恢复最快，对照组3因和实施例2的药物组分相同，同样添加了芦丁钠，恢复相比对照组1和对照组2快，且对皮肤的刺激性小。
[0127]
2.2.3雄性早泄治疗有效性试验结果
[0128]
取20只雄性家兔，在雄性家兔的生殖器上分别喷洒实施例1～5，共喷射三次，每隔12小时喷射一次。最终试验结果见表3。
[0129]
表3雄性早泄治疗有效性试验结果：
[0130][0131]
由此可见，实施例3和实施例4的总起效率最高，因此实施例3和实施例4组分的重量份数为最佳起效组，效果最好；实施例2和实施例5的总起效率略低于实施例3和实施例4，实施例1的总有效率最低。
[0132]
综上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用来限定本发明实施的范围，凡依本发明权利要求范围所述的形状、构造、特征及精神所为的均等变化与修饰，均应包括于本发明的权利要求范围内。