本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗脑梗死恢复期卒中后失眠的中药组合物及其应用。
背景技术：
睡眠障碍是一种常见的疾病状态，作为脑卒中发病的独立危险因素，广泛影响着中风病的整个发病进程。现代研究表明，脑卒中患者的睡眠障碍明显高于正常人，睡眠障碍是卒中患者常见并发症，包括日间嗜睡、失眠、异态睡眠、发作性睡病、昼夜节律紊乱、睡眠相关运动障碍及睡眠呼吸障碍等，与脑卒中部位、神经内分泌因素、精神、情绪、环境等社会心理因素等多种因素有关，它能引起或加重患者焦虑、抑郁等精神心理症状，加重原有的如高血压、糖尿病等基础疾病，还对患者神经功能的恢复产生不同程度的影响。其不仅影响患者肢体、认知功能恢复，诱发和加重情绪障碍，加重脑卒中病情，降低患者日常活动能力及生存质量，严重影响患者身心健康。因而积极改善脑卒中患者的睡眠质量，有利于神经功能的恢复，提高生存质量、认知功能，降低脑卒中复发风险。
现代医学对卒中后失眠治疗疗效有限，如艾司唑仑片等大量的安眠药物、抗精神类药物虽一定程度上可缓解患者症情，但因其起效时间长，症情易反复，药物副作用较大，撤药困难等不利因素，使患者及家属对此类治疗存在较大抵触情绪，临床应用获益有限。
失眠之于中医称为“不寐”，轻者入睡困难，或寐而不酣，时寐时醒，或醒后不能再寐，重则彻夜不寐，其病因虽多，总属阳盛阴衰，阴阳失交，阴虚不能纳阳，或阳盛不能入阴，其病位在“心”，与肝、脾、肾相关。《本草纲目》中指出脑为“元神之府”，而“精明、元神”为精神、思维活动之主宰，故可以认为“神明为心脑所主”。脾主升清，运化水谷精微，肝性条达，主疏泄，肾藏精，主骨生髓，与为“髓海”脑之功能密切相关，而中风病总病机为阴阳失调，气血逆乱，以“虚、火、风、痰、气、血”，其发病机理与不寐相仿。
虽然目前显示中药治疗该病有一定的疗效，但结果显示疗效并不是最佳，且复发现象较严重，针对此缺陷，我院结合前人经验及长期临床实践，通过组方研究及临床研究发现清脑方有明显改善卒中患者神经功能及生活自理能力的作用，临床疗效显著。关于本发明一种治疗脑梗死恢复期卒中后失眠的中药组合物及其应用目前还未见报道。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗脑梗死恢复期卒中后失眠的中药组合物及其应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
首先，本发明提供了一种治疗脑梗死恢复期卒中后失眠的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：石菖蒲10-30份、苍术6-12份、川芎6-12份、生蒲黄6-12份、赤芍6-12份、地龙6-12份、桃仁6-12份、红花1-5份、生黄芪5-25份、当归6-12份、酸枣仁5-25份、茯神5-25份、合欢皮20-40份、甘草3-9份。
优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：石菖蒲15-25份、苍术8-10份、川芎8-10份、生蒲黄8-10份、赤芍8-10份、地龙8-10份、桃仁8-10份、红花2-4份、生黄芪10-20份、当归8-10份、酸枣仁10-20份、茯神10-20份、合欢皮25-35份、甘草5-7份。
优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：石菖蒲24份、苍术9份、川芎9份、生蒲黄9份、赤芍9份、地龙9份、桃仁9份、红花3份、生黄芪15份、当归9份、酸枣仁15份、茯神15份、合欢皮30份、甘草6份。
进一步地，所述中药组合物按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。
优选地，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂或口服液。
其次，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗脑梗死恢复期的药物中的应用。
进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗脑梗死恢复期卒中后失眠的药物中的应用。
更进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备改善非急性脑梗死神经功能及生活自理能力的药物中的应用。
最后，本发明提供了一种治疗脑梗死恢复期卒中后失眠的药物，所述药物是上所述的中药组合物制成。
优选地，所述药物的制备方法包括：
(1)按照所述重量份配比取各原料药，加水大火煎煮1-1.5小时；
(2)小火煎煮20-40分钟；
(3)沥出汁水，沉淀取清液，装瓶备用。
各药味分析：
石菖蒲：温，辛，苦。归心、胃经。化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。《本草纲目》：“菖蒲气温，心气不足者用之，虚则补其母也。肝苦急，以辛补之是矣。”
苍术：辛、苦，温。归脾、胃、肝经。燥湿健脾，祛风散寒，明目。用于湿滞中焦证。本品善燥脾湿，对湿胜中焦，脾失健运而致脘腹胀闷，呕恶食少，吐泻乏力，舌苔白腻等症，最为适宜。《本草纲目》：治湿痰留饮，或挟瘀血成窠囊，及脾湿下流，浊沥带下，滑泻肠风。
川芎：辛，温。归肝、胆经。行气活血止痛，助柴胡以解肝经之郁滞，增其行气止痛之功；《日华子本草》：“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破症结宿血，养新血，长肉，鼻洪，吐血及溺血，痔瘘，脑痈发背，瘰疬瘿赘，疮疥，及排脓消瘀血。”
生蒲黄：甘，平。归肝、心包经。行血消肿，辛香行散，性凉而利，专入血分，功善凉血止血，活血消瘀。《本经》：“心腹膀胱寒热，利小便，止血，消瘀血。久服轻身益气力，延年神仙。”
赤芍：苦，微寒。归肝经。清热凉血，散瘀止痛。用于热入营血，斑疹吐衄。本品苦寒，主入肝经，善走血分，能清肝火，除血分郁热而有凉血、止血、散瘀消斑之功。用治温病热入营血，斑疹紫暗，以及血热吐衄，常配生地、丹皮同用。《本草备要》：“赤芍主治略同白芍，尤能泻肝火，散恶血，治腹痛坚积，血痹疝瘕，经闭肠风，痈肿目赤，能行血中之滞。”
地龙：咸，寒。归肝、脾、膀胱经。清热息风，通络，平喘，利尿。用于气虚血滞，半身不遂。地龙长于通行经络，常与黄芪、当归、川芎等配伍，治疗中风后经络不利、半身不遂、口眼歪斜等症，如补阳还五汤。《本草纲目》：“性寒而下行，性寒故能解诸热疾，下行故能利小便，治足疾而通经络也。”
红花：辛，温。归心、肝经。活血通经，散瘀止痛。《本草纲目》：“活血润燥，止痛散肿，通经。”
桃仁：苦、甘，平。归心、肝、大肠经。活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘。《别录》：“止咳逆上气，消心下坚硬，除卒暴击血，通月水，止心腹痛。”
黄芪：甘，微温。归脾、肺经。补气升阳，益卫固表，利水消肿，托疮生肌。用于脾胃气虚及中气下陷诸证。用于肺气虚及表虚自汗，气虚外感诸证。用于气虚水湿失运的浮肿，小便不利。《珍珠囊》：“黄芪甘温纯阳，其用有五：补诸虚不足，一也；益元气,二也；壮脾胃，三也；去肌热，四也；排脓止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家圣药，五也。”
当归：甘、辛，温。归肝、心、脾经。补血，活血，调经，止痛，润肠。用于心肝血虚，面色萎黄，眩晕心悸等。用于血虚，血滞而兼有寒凝，以及跌打损伤，风湿痹阻的疼痛证。《景岳全书.本草正》：“当归，其味甘而重，故专能补血；其气轻而辛，故又能行血。补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”
酸枣仁：甘、酸，平。归肝、胆、心经。养心补肝，宁心安神，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。《本草汇言》：“敛气安神，荣筋养髓，和胃运脾。”
茯神；甘、淡，平。归心、脾经。宁心、安神、利水。主治：用于心虚惊悸，健忘，失眠，惊痫，小便不利。《药性论》:“主惊痫，安神定志，补劳乏；主心下急痛坚满，小肠不利。”
合欢皮：甘，平。归心、肝、肺经。解郁安神，活血消肿。用于心神不安，忧郁失眠，肺痈疮肿，跌扑伤痛。《本经》：“主安五脏，和心志，令人欢乐无忧。”
甘草：甘，平。归心、肺、脾、胃经。益气补中，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性。用于心气不足的心动悸，脉结代，与脾气虚弱的倦怠乏力，食少便溏。能补益心脾之气。《本草正》：“(甘草)得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速。随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老，惟中满者勿加，恐其作胀；速下者勿入，恐其缓功，不可不知也。
方解：
基于“脑病宜清”的治疗学术观点，我科根据气血理论，在清脑方基础上治疗中风病，注重调气活血，清脑安神，临床疗效显著。张锡纯《医学衷中参西录》云“对于此证，专以气虚立论，人之元气，全体原十分，有时损去五分，所余五分，虽不能充体，犹可支持全身。而气虚者，经络必虚。”方中以开窍安神补气药配以活血通络之品，使元气大振，鼓动血行，开窍活血而不伤血，共奏清脑安神，活血通络之功。本发明的加味清脑方中以石菖蒲为君，重在化痰，醒脑开窍，心主神明，酸枣仁、茯神、合欢皮养心补肝脾，开合并济，共奏宁心安神之功效，生黄芪大补元气，使气旺则血行，瘀消而不伤正，苍术燥湿健脾化痰之品，配以当归活血和血兼以安神，且有化瘀不伤血之妙，同为臣药，川芎为血中之气药，助药力上行脑部行气活血，桃仁，红花助当归活血祛瘀，生蒲黄清热凉血，化瘀通经，荡涤血中郁热，诸药合用，寒热平调，共为佐药，甘草调和诸药，为使药，全方共奏清脑安神，活血通络之功效。
本发明优点在于：
本发明组方为常年临床实践总结出的经验方，该方中无配伍禁忌、无任何毒副作用，各药味间协同奏效，符合“君臣佐使”配伍治则，全方共奏清脑安神、活血通络之功效。实验结果显示该组方能显著改善脑梗死恢复期卒中失眠患者症状、可显著改善非急性脑梗死患者神经功能及生活自理能力，疗效佳，实用性强，应用前景广。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1中药组合物(一)
石菖蒲10份、苍术6份、川芎6份、生蒲黄6份、赤芍6份、地龙6份、桃仁6份、红花1份、生黄芪5份、当归6份、酸枣仁5份、茯神5份、合欢皮20份、甘草3-9份。
实施例2中药组合物(二)
石菖蒲30份、苍术12份、川芎12份、生蒲黄12份、赤芍12份、地龙12份、桃仁12份、红花5份、生黄芪25份、当归12份、酸枣仁25份、茯神25份、合欢皮40份、甘草9份。
实施例3中药组合物(三)
石菖蒲10份、苍术12份、川芎6份、生蒲黄12份、赤芍6份、地龙12份、桃仁6份、红花5份、生黄芪5份、当归12份、酸枣仁5份、茯神25份、合欢皮20份、甘草9份。
实施例4中药组合物(四)
石菖蒲30份、苍术6份、川芎12份、生蒲黄6份、赤芍12份、地龙6份、桃仁12份、红花1份、生黄芪25份、当归6份、酸枣仁25份、茯神5份、合欢皮40份、甘草3份。
实施例5中药组合物(五)
石菖蒲15份、苍术8份、川芎8份、生蒲黄8份、赤芍8份、地龙8份、桃仁8份、红花2份、生黄芪10份、当归8份、酸枣仁10份、茯神10份、合欢皮25份、甘草5份。
实施例6中药组合物(六)
石菖蒲25份、苍术10份、川芎10份、生蒲黄10份、赤芍10份、地龙10份、桃仁10份、红花4份、生黄芪20份、当归10份、酸枣仁20份、茯神20份、合欢皮35份、甘草7份。
实施例7中药组合物(七)
石菖蒲15份、苍术10份、川芎8份、生蒲黄10份、赤芍8份、地龙10份、桃仁8份、红花4份、生黄芪10份、当归10份、酸枣仁10份、茯神20份、合欢皮25份、甘草7份。
实施例8中药组合物(八)
石菖蒲25份、苍术8份、川芎10份、生蒲黄8份、赤芍10份、地龙8份、桃仁10份、红花2份、生黄芪20份、当归8份、酸枣仁20份、茯神10份、合欢皮35份、甘草5份。
实施例9中药组合物(九)
石菖蒲24份、苍术9份、川芎9份、生蒲黄9份、赤芍9份、地龙9份、桃仁9份、红花3份、生黄芪15份、当归9份、酸枣仁15份、茯神15份、合欢皮30份、甘草6份。
实施例10汤剂
制备方法：分别取实施例1-9任一所述中药组合物，加水大火煎煮1-1.5小时，小火煎煮20-40分钟，沥出汁水，沉淀取清液，装瓶，即可。
实施例11颗粒剂
制备方法：分别取实施例1-9任一所述中药组合物，加水大火煎煮1-1.5小时，小火煎煮20-40分钟，滤过，滤液浓缩成清膏，取清膏制成颗粒。
实施例12片剂/胶囊
制备方法：分别取实施例1-9任一所述中药组合物，加水大火煎煮1-1.5小时，小火煎煮20-40分钟，滤过，滤液浓缩至稠浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊，即可。
实施例13临床试验(一)
1.研究对象
1.1受试对象来源
本研究患者均来源于2018年7月-2021年6月上海市静安区中医医院门诊及住院患者。所有患者均签署知情同意书，完成crf表中如姓名、性别、年龄、身高、体重、血压、心律、职业、学历、身份证明及号码、既往史、相关辅助检查结果、电话号码等基本信息填写。
1.2分组
目前已收集符合诊断标准的完整有效病例68例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组。每组患者性别、年龄、病程等各方面无显著性差异。其中治疗组33例，对照组35例。年龄31-78岁，平均58.3岁。
1.3药物：
1.3.1加味清脑方组成：(以下药物均来源于上海市静安区中医医院中药房)
1.3.2艾司唑仑片1mg*28粒/盒，(上海上药信谊药厂有限公司)。
2.脑梗死诊断标准：
2.1中医诊断标准：参照国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制订的《中风病诊断疗效评定标准》(试行)
主症：偏瘫、神识昏蒙、言语謇涩或不语、偏身感觉异常、口舌歪斜，
次症：头痛、眩晕、瞳神变化、饮水发呛、目偏不顺、共济失调，
急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状。
发病年龄多在40岁以上。
具备2个主症以上，或1个主症2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊；不具备上述条件，结合影像学检查结果亦可确诊。
(2)疾病分期标准：恢复期：发病2周至6个月；
2.2西医诊断标准：
1)有突然起病史，迅速出现局灶性神经功能缺损症状和体征，持续24小时以上；
2)部分病例在发病前有tia发作。患者多有高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病、吸烟等脑卒中的危险因素1项以上；
3)常见的局灶性神经功能缺损的症状和体征，包括偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲、言语障碍、眩晕、吞咽困难、共济失调等1项以上，常于发病后1-2天内达到高峰；发病多无/或仅有轻度意识障碍，病情严重者可呈进行性加重甚至昏迷。
4)神经影像学检查：发病24小时内常规头颅ct扫描多无明显改变，24-48h后可发现梗死区低密度改变；头颅mri扫描能早期发现梗死灶，t1呈低信号，t2呈高信号，弥散加权成像(dwi)和灌注加权成像(pwi)、磁共振血管成像(mra)、ct血管成像(cta)等检查，可确诊者。
3.纳入标准：
(1)符合脑梗死恢复期中西医诊断标准；
(2)psqi积分≥7分者；
(3)签署知情同意书；
(4)年龄>18岁，<80岁；
4.排除标准：
(1)不符合纳入标准者；
(2)急性期脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血及蛛网膜下腔出血者；
(3)psqi积分<7分者；
(4)存在严重意识障碍者；
(5)合并有心、肺、肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发病；
(6)恶性肿瘤或精神病活动期患者；
(7)合并严重感染；
(8)妊娠或哺乳期妇女；
(9)过敏体质者(对两种以上食物或药物过敏)；
(10)目前已服用精神类药物、安眠药物者；
5.脱落标准：
受试者因任何主观或客观因素研究中途退出本研究者，记录脱落原因、不良事件，并在1个月后进行随访。
6.研究方法
6.1分组及治疗方案
治疗组：加味清脑方煎服法：上方加水500ml，水煎取汁100ml，次煎加水400ml，水煎取汁100ml，两煎混匀，分早晚两次服用。观察时间：本疗法疗程为4周。
对照组：艾司唑仑片用法：每次1mg每日1次睡前口服。观察时间：本疗法疗程为4周。
6.2观察指标
6.2.1安全性评估：本研究将对所有患者治疗前后均行心电图、血常规、肝肾功能进行检查，行安全性评估。
6.2.2临床研究量表评估内容：本研究将对患者治疗前后及两组间以下结果进行统计分析：
中风病中医证候积分；
匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburghsleepqualityindex,psqi)；
sf-36生存质量量表
6.2.3睡眠时间、节律评估：
采用cpc睡眠检测仪(动态心电记录仪)(型号：aecg-6000，南京丰生永康软件科技有限责任公司)，对患者治疗前后及组间总睡眠时间，深睡眠时间，rem睡眠时间，睡眠节律等结果进行统计分析。医生于患者睡前安置记录仪，记录相关睡眠信息，经cpc睡眠分析系统软件分析。
7中医症候量表、匹兹堡睡眠质量指数量表(psqi)、sf-36健康调查简表、阿森斯失眠量表(ais)结果
表1中医症候量表比较
表2psqi量表比较
表3sf-36量表比较
表4ais量表比较
8结论
本实施例将非急性期脑梗死患者随机分为治疗组和对照组；两组均给予西医常规治疗，对照组同时行疏血通注射液静脉滴注，治疗组在对照组基础上口服清脑方，疗程14d。观察两组治疗前后神经功能缺损评分(nihss评分)、巴氏日常生活指数(bi)变化。结果显示治疗后，两组患者nihss评分均较治疗前显着降低(p<0.01)，且治疗组低于对照组(p<0.05)；治疗后，两组患者bi指数均较治疗前显着升高(p<0.01)，且治疗组高于对照组(p<0.05)。该研究提示该组方可明显改善卒中患者神经功能及生活自理能力，有利于患者病情恢复，减少后遗症发生。
实施例14临床试验(二)
1研究对象
1.1受试对象来源
本研究患者均来源于2018年7月-2021年6月上海市静安区中医医院门诊及住院患者。所有患者均签署知情同意书，完成crf表中如姓名、性别、年龄、身高、体重、血压、心律、职业、学历、身份证明及号码、既往史、相关辅助检查结果、电话号码等基本信息填写。
1.2分组
目前已收集符合诊断标准的完整有效病例206例，按照随机数字表法分为治疗组和对比例一组、对比例二组、对比例三组。每组患者性别、年龄、病程等各方面无显著性差异。
1.3诊断标准、纳入标准、排除标准、脱落标准均同实施例13.
2方法
治疗组给予实施例9所述重量份药物。
对比例一组给予组方：石菖蒲9g、苍术5g、川芎5g、生蒲黄15g、赤芍15g、地龙15g、桃仁4g、红花6g、生黄芪27g、当归5g、酸枣仁4g、茯神27g、合欢皮15g、甘草1g。
对比例二组给予组方：石菖蒲9g、苍术9g、川芎9g、生蒲黄9g。
对比例三组：石菖蒲9g、苍术9g、川芎9g、生蒲黄9g、夜交藤10g、回心草10g、柏子仁10g、阿胶15g、何首乌25g、三七20g、麦冬20g、甘草10g。
以上个组药味制备方法及其使用方法均同实施例13。
2.观察指标同实施例13.
3.结果
试验过程中共脱落5例，有效病例201例。
中医症候量表、匹兹堡睡眠质量指数量表(psqi)、sf-36健康调查简表、阿森斯失眠量表(ais)结果
表5中医症候量表比较
表6psqi量表比较
表7sf-36量表比较
表8ais量表比较
4结论
以上结果表明本发明组方疗效最佳，各药味间协同共奏清脑安神、活血通络之功效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。