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1.本发明涉及医用材料领域，特别是涉及一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用。
技术背景：
2.透明质酸是一种酸性粘多糖，1934年美国哥伦比亚大学眼科教授meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。
3.卡尔
·
迈耶实验室在1950年代阐明了透明质酸的化学结构。透明质酸是一种高分子的聚合物，是由单位d
‑
葡萄糖醛酸及n
‑
乙酰葡糖胺组成的高级多糖。d
‑
葡萄糖醛酸及n
‑
乙酰葡糖胺之间由β
‑
1,3
‑
配糖键相连，双糖单位之间由β
‑
1,4
‑
配糖键相连。双糖单位可达25000之多。在体内透明质酸的分子量从5千到2千万道尔。
4.由于透明质酸的安全性、稳定性、生物可降解性的特点，近些年被广泛应用于微针领域，取代传统刚性材料微针用于皮肤给药有着无可比拟的优势。
5.比如专利公开号为cn110025567a一种自溶性透明质酸微针的制备方法，就公开了一种透明质酸微针的制备方法，但是此类制备方法在应用于戒毒药物领域具有比较明显的缺点，就是透明质酸微针普遍存在粘度较大的问题，如果用于载药，必须采用提高融合温度等方法实现，这样存在普遍戒毒药物不耐热的特点，进而造成药物的破坏。
6.因此寻找一种能够成为自溶性透明质酸和戒毒药物中间的过渡媒介，成为一个急需解决的问题。多元糖和多元醇作为安全性高，并且本身就应用于注射领域的小分子，具有和戒毒药物极高的分散性和溶解性。同时由于多元糖和多元醇具备和透明质酸的化学结构中d
‑
葡萄糖醛酸及n
‑
乙酰葡糖胺极高的相容性，而且在相互溶合后因氢键形成强有力的作用力，不会出现析出和微针不成形的特色，而成为具备优势的中间产物。
7.纳米无机刚性分子由于其纳米化(100纳米以下)的特点，在增加有机分子的刚性同时，具备极具友好的相容性和分散性，由于有机分子的包覆，纳米无机分子不容易出现纳米粒子的团聚现象，这为用纳米粒子改性质酸的强度提供的很好的理论支持。
技术实现要素：
：
8.本发明的目的是提供一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用。
9.为了实现上述目的，本发明制备方法，包括下述步骤：
10.1)取一定量的透明质酸，加入适量的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
11.2)称取一定量的刚性纳米无机粉末，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔
为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
12.3)停止搅拌，静置得到分散均匀的刚性纳米无机粉末
‑
透明质酸分散体系；
13.4)将浓度为30mg/ml的戒毒药物丙酮溶液，缓缓加入等比例多糖或者多元醇30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成药物/多元醇或者药物/多元糖分散体系；
14.5)将步骤4)的戒毒药物丙酮溶液/多元醇或者戒毒药物丙酮溶液/多元糖分散体系缓缓加入步骤3)刚性纳米无机粉末
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载戒毒药物微针前驱体；
15.6)将步骤5)得到的载戒毒药物微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
16.7)将涂铺载戒毒药物微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载戒毒药物的改性自溶性透明质酸微针。
17.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤1)所选择的透明质酸的分子量为1
‑
10kda。
18.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤1)中透明质酸与纯化水的质量体积比(g/ml)为(1
‑
5):100。
19.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤2)中刚性纳米无机粉末为纳米级二氧化钛(直径在100纳米以下)、纳米级碳酸钙(直径在100纳米以下)、纳米级二氧化硅(直径在100纳米以下)中的一种。
20.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤2)中刚性纳米无机粉末与所述的步骤1)中纯化水的质量体积比(g/ml)为(1
‑
5):100。
21.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤4)中多元醇或者多元糖为乙二醇、丙三醇、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖中的一种。
22.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤4)、步骤5)、步骤6)、步骤7)中戒毒药物为可乐定、美沙酮、纳洛酮、东良宕碱、氯丙嗪、河豚毒素中的一种。
23.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤5)中戒毒药物丙酮溶液/多元醇或者戒毒药物丙酮溶液/多元糖分散体系与刚性纳米无机粉末
‑
透明质酸分散体系的体积比为1：(1
‑
10)。
24.在上述一种改性自溶性透明质酸微针的制备方法及其在戒毒药物领域的应用中，所述的步骤7)中的真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次。
25.本发明通过对普通透明质酸微针，结合戒毒药物的给药属性，主要进行了以下方面的创新改良及其原理，主要体现在：
26.1.由于普通自溶性透明质酸中，低分子量自溶性透明质酸对药物的相容性好，但是却不宜成型，导致微针的刺穿强度不够，甚至不能形成微针；高分子量的质酸强度大，容
易成型，但是由于其粘度过大，不容易和药物相溶，如果要实现相溶，必然要通过增加温度等来实现，这样势必造成药物的破坏。本发明创新的从制备工艺和制备材料方面，对微针制备工艺进行改良，通过先利用生物安全性和戒毒药物相溶性都很好的多元醇或者多元糖体系对药物进行溶解包覆。由于多元醇或者多元糖有着低于透明质酸的分子量和更好的药物溶解性，且多元醇或者多元糖和透明质酸有着很强的化学相容性，因此以此形成的过渡态就能更好的与自溶性透明质酸在常温或者低温下均匀分散；
27.2.由于透明质酸本身就是d
‑
葡糖糖醛酸及其n
‑
乙酰葡萄糖胺组成的双糖单位糖胺聚糖，因此加入的过渡产物多元醇或者多元糖在混合后，由于其高度的相容性以及多羟基体系形成的氢键作用，并不会稀释透明质酸的粘度，进而降低其成型性；
28.3.纳米级无机刚性微粒的加入，既给载戒毒药物微针带来了更强的穿刺力度，也因为纳米材料的特性而更好的和自溶性透明质酸均匀分散。由于纳米材料的特性，在保证刺穿力度同时，不会在刺穿皮肤时候带来传统无机刚性微针的强烈刺痛感。
29.具体实施方式下面通过实际案例，对本发明的具体实施方式做进一步详细描述。以下面实施例用于说明本发明，但不用做限制本发明范围。
30.实施例1：载美沙酮自溶性透明质酸微针的制备方法
31.1.材料和设备：
32.1.1.自溶性透明质酸：分子量1kda(国药集团化学试剂有限公司)
33.1.2.美沙酮
‑
丙酮溶液：(自制)
34.1.3.纳米级二氧化钛：(国药集团化学试剂有限公司)
35.1.4.葡萄糖：(国药集团化学试剂有限公司)
36.1.5.pdms微针模具
37.1.6.真空干燥箱
38.2.制作方法：
39.2.1取1g分子量为1kda的透明质酸，加入100毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
40.2.2称取1g的纳米级二氧化钛，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
41.2.3停止搅拌，静置得到100毫升分散均匀的纳米级二氧化钛
‑
透明质酸分散体系；
42.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的美沙酮丙酮溶液，缓缓加入50毫升葡萄糖的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成美沙酮
‑
葡糖糖分散体系；
43.2.5将2.4中美沙酮
‑
葡糖糖分散体系缓缓加入2.3纳米级二氧化钛
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
44.2.6将步骤2.5得到的载美沙酮自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
45.7)将涂铺载美沙酮自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载美沙酮自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。
46.实施例2：载美沙酮自溶性透明质酸微针的制备方法
47.1.材料和设备：
48.1.1.自溶性透明质酸：分子量10kda(国药集团化学试剂有限公司)
49.1.2.美沙酮
‑
丙酮溶液：(自制)
50.1.3.纳米级碳酸钙：(国药集团化学试剂有限公司)
51.1.4.葡萄糖：(国药集团化学试剂有限公司)
52.1.5.pdms微针模具
53.1.6.真空干燥箱
54.2.制作方法：
55.2.1取25g分子量为10kda的透明质酸，加入500毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
56.2.2称取10g的纳米级碳酸钙，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
57.2.3停止搅拌，静置得到500毫升分散均匀的纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系；
58.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的美沙酮丙酮溶液，缓缓加入50毫升葡萄糖的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成美沙酮
‑
葡糖糖分散体系；
59.2.5将2.4中美沙酮
‑
葡糖糖分散体系缓缓加入2.3纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
60.2.6将步骤2.5得到的载美沙酮自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
61.7)将涂铺载美沙酮自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载美沙酮自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。
62.实施例3：载东良宕碱自溶性透明质酸微针的制备方法
63.1.材料和设备：
64.1.1.自溶性透明质酸：分子量10kda(国药集团化学试剂有限公司)
65.1.2.东良宕碱
‑
丙酮溶液：(自制)
66.1.3.纳米级碳酸钙：(国药集团化学试剂有限公司)
67.1.4.葡萄糖：(国药集团化学试剂有限公司)
68.1.5.pdms微针模具
69.1.6.真空干燥箱
70.2.制作方法：
71.2.1取5g分子量为10kda的透明质酸，加入100毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
72.2.2称取5g的纳米级碳酸钙，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
73.2.3停止搅拌，静置得到100毫升分散均匀的纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系；
74.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的美沙酮丙酮溶液，缓缓加入50毫升葡萄糖的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成美沙酮
‑
葡糖糖分散体系；
75.2.5将2.4中东良宕碱
‑
葡糖糖分散体系缓缓加入2.3纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
76.2.6将步骤2.5得到的载东良宕碱自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
77.7)将涂铺载东良宕碱自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载美沙酮自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。
78.实施例4：载氯丙嗪自溶性透明质酸微针的制备方法
79.1.材料和设备：
80.1.1.自溶性透明质酸：分子量5kda(国药集团化学试剂有限公司)
81.1.2.氯丙嗪
‑
丙酮溶液：(自制)
82.1.3.纳米级碳酸钙：(国药集团化学试剂有限公司)
83.1.4.甘露醇：(国药集团化学试剂有限公司)
84.1.5.pdms微针模具
85.1.6.真空干燥箱
86.2.制作方法：
87.2.1取1g分子量为5kda的透明质酸，加入100毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
88.2.2称取5g的纳米级碳酸钙，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
89.2.3停止搅拌，静置得到100毫升分散均匀的纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系；
90.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的氯丙嗪丙酮溶液，缓缓加入50毫升甘露醇的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成氯丙嗪
‑
甘露醇分散体系；
91.2.5将2.4中氯丙嗪
‑
甘露醇分散体系缓缓加入2.3纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
92.2.6将步骤2.5得到的载氯丙嗪自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
93.7)将涂铺载氯丙嗪自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载氯丙嗪自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。
94.实施例5：载可乐定自溶性透明质酸微针的制备方法
95.1.材料和设备：
96.1.1.自溶性透明质酸：分子量1kda(国药集团化学试剂有限公司)
97.1.2.可乐定
‑
丙酮溶液：(自制)
98.1.3.纳米级碳酸钙：(国药集团化学试剂有限公司)
99.1.4.乳糖：(国药集团化学试剂有限公司)
100.1.5.pdms微针模具
101.1.6.真空干燥箱
102.2.制作方法：
103.2.1取5g分子量为1kda的透明质酸，加入300毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
104.2.2称取10g的纳米级碳酸钙，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
105.2.3停止搅拌，静置得到300毫升分散均匀的纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系；
106.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的可乐定丙酮溶液，缓缓加入50毫升乳糖的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成可乐定
‑
乳糖分散体系；
107.2.5将2.4中可乐定
‑
乳糖分散体系缓缓加入2.3纳米级碳酸钙
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
108.2.6将步骤2.5得到的载可乐定自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
109.7)将涂铺载可乐定自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载可乐定自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。
110.实施例6：载可乐定自溶性透明质酸微针的制备方法
111.1.材料和设备：
112.1.1.自溶性透明质酸：分子量10kda(国药集团化学试剂有限公司)
113.1.2.可乐定
‑
丙酮溶液：(自制)
114.1.3.纳米级二氧化硅：(国药集团化学试剂有限公司)
115.1.4.乳糖：(国药集团化学试剂有限公司)
116.1.5.pdms微针模具
117.1.6.真空干燥箱
118.2.制作方法：
119.2.1取15g分子量为10kda的透明质酸，加入300毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
120.2.2称取3g的纳米级二氧化硅，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
121.2.3停止搅拌，静置得到300毫升分散均匀的纳米级二氧化硅
‑
透明质酸分散体系；
122.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的可乐定丙酮溶液，缓缓加入50毫升乳糖的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成可乐定
‑
乳糖分散体系；
123.2.5将2.4中可乐定
‑
乳糖分散体系缓缓加入2.3纳米级二氧化硅
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
124.2.6将步骤2.5得到的载可乐定自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
125.7)将涂铺载可乐定自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载可乐定自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。
126.实施例7：载纳洛酮自溶性透明质酸微针的制备方法
127.1.材料和设备：
128.1.1.自溶性透明质酸：分子量6kda(国药集团化学试剂有限公司)
129.1.2.纳洛酮
‑
丙酮溶液：(自制)
130.1.3.纳米级二氧化硅：(国药集团化学试剂有限公司)
131.1.4.乳糖：(国药集团化学试剂有限公司)
132.1.5.pdms微针模具
133.1.6.真空干燥箱
134.2.制作方法：
135.2.1取15g分子量为6kda的透明质酸，加入300毫升的纯化水，常温水浴溶胀，载室温条件下静止，直至气泡基本消失，得到透明质酸的澄清溶液，备用；
136.2.2称取15g的纳米级二氧化硅，在室温条件下分3次加入，每次加入时间间隔为10
‑
15分钟，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速；
137.2.3停止搅拌，静置得到300毫升分散均匀的纳米级二氧化硅
‑
透明质酸分散体系；
138.2.4量取50毫升浓度为30mg/ml的纳洛酮丙酮溶液，缓缓加入50毫升乳糖的30mg/ml水溶液，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，静置形成纳洛酮
‑
乳糖分散体系；
139.2.5将2.4中纳洛酮
‑
乳糖分散体系缓缓加入2.3纳米级二氧化硅
‑
透明质酸分散体系中，加入过程中保持600
‑
800转/分的搅拌机搅拌转速，形成载药微针前驱体；
140.2.6将步骤2.5得到的载可乐定自溶性透明质酸微针前驱体自然流延到pdms微针模具上，前后振荡，确保涂铺均匀；
141.7)将涂铺载纳洛酮自溶性透明质酸微针前驱体的pdms微针模具放入真空干燥箱内，反复抽真空、保压和放气操作以后，放入干燥机，低温干燥24小时至微针脱模，得载可乐定自溶性透明质酸微针(真空干燥条件：10℃，抽真空到0.06mpa，保压2
‑
3min，缓缓放气，反复上述条件操作3次)。