药物配制品的制作方法

1.本发明涉及药物配制品以及包含所述药物配制品的固体剂型，所述药物配制品包含活性药物成分、具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇和结晶速率抑制剂。本发明还涉及制备此类药物配制品的方法，并涉及此类药物配制品在治疗疾病、综合征、病症或障碍中的用途。


背景技术：

2.许多活性药物成分(api)具有诸如疏水性和不稳定性的特性，这给提供合适的药物配制品带来了挑战。
3.malt1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位1)是经典nfkb信号传导途径的关键介体。wo 2018/119036披露了为malt1抑制剂的一类活性药剂，其可以为患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗益处。
4.对活性药物成分(例如wo 2018/119036中描述的malt1抑制剂)的改进的药物配制品存在需求。特别地，对具有可接受的生物利用度、特别是固体剂型的药物配制品存在需求。


技术实现要素：

5.本发明涉及药物配制品，其包含：
6.a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
7.b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
8.c)结晶速率抑制剂。
9.本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是malt1抑制剂。
10.本发明还提供了包含本文所述的药物配制品的固体剂型。
11.在其中活性药物成分是malt1抑制剂的实施例中，本发明提供了使用本文所述的药物配制品和固体剂型治疗或缓解受试者的疾病、综合征、病症或障碍的方法，所述受试者包括其中该疾病、综合征、病症或障碍受malt1的抑制的影响的哺乳动物和/或人，所述疾病、综合征、病症或障碍包括但不限于癌症和/或免疫性疾病。
12.本发明还涉及此类药物配制品在药物制备中的用途，其中该药物被制备用于治疗受malt1的抑制的影响的疾病、综合征、障碍或病症，例如癌症和/或免疫性疾病。
13.本发明例示了治疗由malt1介导的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、b细胞nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴母细胞t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、毛细胞白血病、急
性淋巴母细胞t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾脏癌(kidney cancer)、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外阴癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、以及gist(胃肠道间质瘤)，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物配制品或固体剂型，由其组成和/或基本上由其组成。
14.在另一个实施例中，本发明涉及本文所述的药物配制品和固体剂型，用于在治疗受malt1的抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍(例如癌症和/或免疫性疾病)中使用。该疾病、综合征、病症或障碍可以选自下组，该组由以下组成：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、b细胞nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴母细胞t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾脏癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、以及gist(胃肠道间质瘤)。
15.本发明还提供了用于制备本文所述的药物配制品的方法，该方法包括以下步骤：
16.a)形成熔融物，该熔融物包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂，其中该形成熔融物的步骤包括将聚乙二醇加热至高于其凝固点的温度；和
17.b)将该熔融物冷却到低于该聚乙二醇的凝固点；
18.以提供本文所述的药物配制品。
19.本发明还提供了用于制备本文所述的固体剂型的方法，该方法包括以下步骤：
20.a)形成熔融物，该熔融物包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂，其中该形成熔融物的步骤包括将聚乙二醇加热至高于其凝固点的温度；
21.b)用该熔融物填充硬胶囊；和
22.c)将所填充的胶囊冷却到低于该聚乙二醇的凝固点；
23.以提供本文所述的固体剂型。
附图说明
24.当结合附图阅读时，将进一步理解本发明内容以及以下的具体实施方式。出于说明本发明的目的，在附图中显示出了本发明的示例性实施例；然而，本发明并不限于这些附
图的特定披露内容。在这些附图中：
25.图1是实例1中获得的化合物a一水合物的结晶形式的x射线粉末衍射(xrpd)图。
26.图2是将化合物a在nmp中的过饱和溶液添加到含有1％pvpva64的禁食状态模拟肠液(fassif)中时形成的沉淀物的xrpd。
具体实施方式
27.本披露可以通过参考以下描述更充分地理解，包括以下术语词汇表和总结性实例。应当理解，为清楚起见，本文在单独方面的上下文中描述的所披露的药物配制品和方法的某些特征也可以在单个方面中组合提供。相反，为简洁起见，在单个方面的上下文中描述的所披露的药物配制品和方法的各种特征也可以分开或以任何亚组合形式提供。
28.本文给出的一些定量表达没有用术语“约”限定。应理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个量意指实际给出的值，并且还意指基于本领域普通技术人员合理推断的此类给定值的近似值，包括由于针对此类给定值的实验和/或测量条件导致的近似值。
29.在本技术的整个说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”和“含有(contain)”，以及这些词的变形例如“包含(comprising和comprises)”意指“包括但不限于”且不意欲(并且不)排除其他组分。
30.关于取代基，术语“独立地”是指当可能有多个取代基时，这些取代基可以彼此相同或不同的情况。
31.术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指具有1至8个碳原子的直链和支链碳链。因此，指定的碳原子数(例如，c1‑8)独立地指烷基部分或较大的含烷基取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基中，例如(c1‑6烷基)2氨基
‑
，二烷基氨基的c1‑6烷基可以相同或不同。
32.术语“烷氧基”是指
‑
o
‑
烷基，其中术语“烷基”如上所定义。
33.术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链包含至少一个双键，且炔基链包含至少一个三键。
34.术语“环烷基”是指3至14个碳原子的饱和或部分饱和的单环或多环烃环。这种环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
35.术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳香族单环或双环环系统，该环成员包括至少1个碳原子和从1至4个独立地选自n、o和s的杂原子。术语杂环基中包括5至7个成员的非芳香族环(其中1至2个成员为n)，或5至7个成员的非芳香族环(其中0、1或2个成员为n，且最多2个成员为o或s，并且至少一个成员必须为n、o或s)；其中，任选地该环包含0至1个不饱和键，并且任选地当该环为6或7元时，其包含至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以完全饱和或部分饱和。术语“杂环基”还包括两个桥接形成双环的5元单环杂环烷基。这样的基团不被认为是完全芳香族的，并且不被称为杂芳基。当杂环是双环时，杂环的两个环都是非芳香族的，并且至少一个环包含杂原子环成员。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2h
‑
吡咯、2
‑
吡咯啉基或3
‑
吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另有说明，否则杂环在其稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。
36.术语“芳基”是指6至10个碳原子的不饱和芳香族单环或双环。芳基环的实例包括苯基和萘基。
37.术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员并含有碳原子和从1至4个独立地选自n、o和s的杂原子的芳香族单环或双环芳香族环系统。术语杂芳基中包括具有5或6个成员的芳香族环，其中该环由碳原子组成并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选包含氮、氧或硫中的一个，以及另外最多3个氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选包含从1至3个氮原子。对于6元环具有3个氮的情况，至多2个氮原子是相邻的。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另有说明，否则杂芳基在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。
38.术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘原子。
39.术语“羧基”是指基团
‑
c(＝o)oh。
40.术语“甲酰基”是指基团
‑
c(＝o)h。
41.术语“氧代”或“氧化”是指基团(＝o)。
42.每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀根中的任何一个出现在取代基的名称(例如，芳基烷基、烷基氨基)中时，该名称应解释为包括以上对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。指定的碳原子数(例如，c1‑
c6)独立地指烷基部分、芳基部分或其中烷基以其前缀根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，指定的碳原子数包括在指定的给定范围内包括的所有独立成员。例如，c1‑6烷基将单独包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其子组合(例如，c1‑2、c1‑3、c1‑4、c1‑5、c2‑6、c3‑6、c4‑6、c5‑6、c2‑5等)。
43.通常，在贯穿本披露使用的标准命名规则下，首先描述指定侧链的末端部分，然后是朝向附接点的相邻官能度。因此，例如，“c1‑
c6烷基羰基”取代基是指具有下式的基团：
[0044][0045]
立构中心处的标签“r”表示立构中心是纯的本领域中定义的r构型；同样，标签“s”表示立构中心是纯s构型。如本文中所使用的，立构中心处的标记“*r”或“*s”用于指示立构中心具有纯但未知的绝对构型。如本文所用，标签“rs”是指以r
‑
构型和s
‑
构型的混合物存在的立构中心。
[0046]
含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是两种对映异构体的混合物。含有均未用立体键标号画出两个绘制的立构中心的化合物是四种非对映体的混合物。具有均标记有“rs”且用立体键标号画出的两个立构中心的化合物是具有所画出的相对立体化学的两种对映异构体的混合物。具有均标记有“*
rs”且用立体键标号画出的两个立构中心的化合物是具有单一但未知的相对立体化学的两种对映异构体的混合物。
[0047]
未用立体键标号画出的未标记立构中心是r和s构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，相对和绝对立体化学是如所绘出的。
[0048]
除非另外指明，否则在分子内特定位置上任何取代基或变量的定义意在与其在该
分子内其他位置的定义无关。应当理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
[0049]
本领域普通技术人员将认识到，本文所述的化合物可以互变异构体的形式存在，并且本文所述结构的其他互变异构排列是可能的。应当理解，所有互变异构形式都被一种结构所涵盖，即使没有具体说明，该结构也描述了化合物基团的一种可能的互变异构排列。
[0050]
例如，应当理解
[0051][0052]
也涵盖以下结构
[0053][0054]
任何便利的互变异构排列可用于描述化合物。
[0055]
对于在医学中的使用，具有式(i)的化合物的盐指非毒性的“药学上可接受的盐”。“药学上可接受的”可意指由联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准的或可批准的，或者美国药典中或其他公认药典中列出的用于在动物(更特别地，在人类中)中使用。
[0056]
然而，其他盐可用于制备具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐形式。合适的具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将所述化合物的溶液与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。此外，当具有式(i)的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n
‑
甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
[0057]
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括酸，包括乙酸、2,2
‑
二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、l
‑
天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、(+)
‑
樟脑酸、樟脑磺酸、(+)
‑
(1s)
‑
樟脑
‑
10
‑
磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙烷磺酸、2
‑
羟基
‑
乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d
‑
葡萄糖酸、d
‑
葡糖醛酸、l
‑
谷氨酸、α
‑
氧代
‑
戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)
‑
l
‑
乳酸、(
±
)
‑
dl
‑
乳酸、乳糖酸、马来酸、(
‑
)
‑
l
‑
苹果酸、丙二酸、(
±
)
‑
dl
‑
扁桃酸、甲烷磺酸、萘
‑2‑
磺酸、萘
‑
1,5
‑
二磺酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、l
‑
焦谷氨酸、水杨酸、4
‑
氨基
‑
水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)
‑
l
‑
酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸以及十一碳烯酸；和碱，包括氨、l
‑
精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2
‑
(二乙基氨基)
‑
乙醇、乙醇胺、乙二胺、n
‑
甲基
‑
葡糖胺、海巴明、1h
‑
咪唑、l
‑
赖氨酸、氢氧化镁、4
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
[0058]
本发明的实施例包括具有式(i)的化合物的前药。通常，此类前药将是化合物的官能化衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的化合物或未具体描述的化合物治疗或预防所述各种多种疾病、病症、综合征和障碍，所述未具体描述的化合物在施用至患者后会于体内转化成所指定的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“design of prodrugs[前药的设计]”h.bundgaard编,爱思唯尔(elesevier),1985中。
[0059]
当具有式(i)的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地以对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映体存在。应当理解，所有这些异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。此外，一些化合物可能以多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也意欲涵盖在本发明的范围内。技术人员将理解，本文所用的术语化合物是指包括溶剂化的具有式(i)的化合物。
[0060]
当制备具有式(i)的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单个对映体可以通过对映体特异性合成(enantiospecific synthesis)或通过拆分来制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(
‑
)
‑
二对甲基苯甲酰基
‑
d
‑
酒石酸和/或(+)
‑
二对甲基苯甲酰基
‑
l
‑
酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映异构体。还可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。可替代地，可以使用手性hplc柱拆分化合物。
[0061]
在本发明药物配制品的一个实施例中，具有式(i)的化合物是包含(+)
‑
对映异构体、由其组成和/或基本上由其组成的化合物，其中所述化合物基本上不含(
‑
)
‑
异构体。在本文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(
‑
)
‑
异构体，其可如下计算：
[0062]
[0063]
在本发明药物配制品的另一个实施例中，具有式(i)的化合物是包含(
‑
)
‑
对映异构体、由其组成和基本上由其组成的化合物，其中所述化合物基本上不含(+)
‑
异构体。在本文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)
‑
异构体，其可如下计算：
[0064][0065]
意图是在本发明的范围内，特别是当提及具有式(i)的化合物时，任何一种或多种元素应包括所述元素的所有同位素和同位素混合物，其是天然存在或是合成产生的、具有自然丰度或处于同位素富集的形式。例如，对氢的提及包括在其范围内的1h、2h(d)、和3h(t)。类似地，对碳和氧的提及分别包括在其范围内的
12
c、
13
c和
14
c以及
16
o和
18
o。所述同位素可以是放射性的或非放射性的。具有化学式(i)的放射性标记化合物可以包括一种或多种选自以下各项的组的放射性同位素：3h、
11
c、
18
f、
122
i、
123
i、
125
i、
131
i、
75
br、
76
br、
77
br以及
82
br。优选地，放射性同位素选自由以下组成的组：2h、3h、
11
c和
18
f。
[0066]
在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何方法中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基团实现，例如在以下文献中描述的那些：protective groups in organic chemistry,second edition[有机化学中的保护基团第二版],j.f.w.mcomie,纳姆出版社(plenum press),1973；t.w.greene&p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis[有机合成中的保护基团],约翰
·
威利父子出版公司(john wiley&sons),1991；和t.w.greene&p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,third edition[有机合成中的保护基团第三版],约翰
·
威利父子出版公司,1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
[0067]
术语“室温”(rt)是指从约15℃至约30℃，特别是从约20℃至约30℃的温度。优选地，室温是约25℃的温度。
[0068]
平均分子量可以例如是指数均或重均分子量。平均分子量可以例如是使用凝胶渗透色谱法测量。
[0069]
术语“受试者”是指已是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
[0070]
术语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量，该量引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的在组织系统、动物或人类中的生物学或医学应答，包括减少或抑制酶或蛋白质活性、或缓解症状、减轻病症、减慢或延缓疾病进展、或预防疾病。
[0071]
在其中活性药物成分是malt1抑制剂的实施例中，术语“治疗有效量”可以指当施用于受试者时能够在下列方面起效的本发明的配制品的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或缓解(i)由malt1介导的；或(ii)与malt1活性相关的；或(iii)以malt1的(正常或异常)活性为特征的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制malt1的活性；或(3)降低或抑制malt1的表达；或(4)修饰malt1的蛋白质水平。
[0072]
术语“malt1介导的”是指在没有malt1的情况下可能发生但在存在malt1的情况下可发生的任何疾病、综合征、病症或障碍。由malt1介导的疾病、综合征、病症或障碍的合适实例包括但不限于淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、b细胞nhl、弥
漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴母细胞t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾脏癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、以及gist(胃肠道间质瘤)。
[0073]
如本文所用，术语“malt1抑制剂”是指抑制或减少malt1的至少一种病症、症状、综合征、障碍和/或疾病的药剂。
[0074]
如本文所用，除非另有说明，否则术语“影响(affect)”或“受影响(affected)”(当提及受malt1的抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的频率和/或严重性的降低；和/或包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展或者该疾病、病症、综合征或障碍的发展。
[0075]
如本文所用，在一个实施例中，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解该疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减少该疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或缓解至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在另外的实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体方面(例如可辨别的症状的稳定)、生理学方面(例如身体参数的稳定)或者在这两个方面调节疾病、病症、综合征或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指预防或延迟该疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
[0076]
药物配制品
[0077]
本发明提供了一种药物配制品，其包含：
[0078]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0079]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分(api)，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
[0080]
c)结晶速率抑制剂。
[0081]
特别地，本发明提供了一种药物配制品，其包含：
[0082]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0083]
b)活性药物成分(api)，其是
[0084]
和
[0085]
c)结晶速率抑制剂。
[0086]
特别地，本发明提供了一种药物配制品，其包含：
[0087]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0088]
b)活性药物成分(api)，其是
[0089]
和
[0090]
c)结晶速率抑制剂，其是pvpva64。
[0091]
在实施例中，api可溶于在高于所述聚乙二醇的凝固点5℃下熔融的聚乙二醇。
[0092]
本发明的药物配制品可包含相对于配制品的总重量至多约50w/w％、至多约45w/w％、至多约40w/w％、至多约35w/w％或至多约30w/w％的活性药物成分。药物配制品可包含相对于配制品的总重量至少约0.1w/w％、至少约1w/w％、至少约5w/w％、至少约10w/w％或至少约15w/w％的活性药物成分。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约0.1w/w％至约40w/w％、从约1w/w％至约30w/w％、或从约5w/w％至约25w/w％的活性药物成分。配制品可包含相对于配制品的总重量从约20w/w％至约25w/w％的活性药物成分。
[0093]
对于平均(70kg)的人类，在每天约1至约(4x)的方案中，本发明的药物配制品可以包含如下的api：约0.1mg至约3000mg的api或其中的任何具体量或范围，特别是从约1mg至约1000mg的api或其中的任何具体量或范围，或更具体地，从约10mg至约500mg的api或其中的任何具体量或范围；然而，本领域技术人员很清楚，所述api的治疗有效量将随着所治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
[0094]
本发明的药物配制品包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇。聚乙二醇可具有从约30℃至约70℃、从约35℃至约70℃、从约35℃至约65℃或从约40℃至约60℃的凝固点。聚乙二醇可具有从约35℃至约65℃的凝固点。在具体的实施例中，本发明的药物配制品包含具有至少约30℃的凝固点上限的聚乙二醇。聚乙二醇的凝固点上限可以为从约30℃至约70℃、从约35℃至约70℃、从约35℃至约65℃或从约40℃至约60℃。聚乙二醇的凝固点上限可以为从约35℃至约65℃。可以使用european pharmacopoeia 6
th edition[欧洲药典第6版]的2.2.18中提供的方法来确定凝固点，将该文献通过引用并入本文。例如，peg1500的凝固点为42℃
‑
48℃，这意味着凝固点的上限为48℃。
[0095]
聚乙二醇的上述凝固点可以替代地称为“熔点”。因此，以上凝固点值和范围也提供了等同的熔点值和范围。聚乙二醇也能以熔点进行表征。
[0096]
聚乙二醇(peg)可以具有至少约900g/mol或至少约1000g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有从约1000至约20000g/mol、从约1000至约10000g/mol或从约1000至5000g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有至少约1400g/mol的平均分子量。聚乙二醇可以是选自以下的peg等级：peg1000、peg1450、peg1500、peg1540、peg2000、peg3000、peg3350、peg3400、peg4000、peg4600、peg5500、peg6000、peg8000、peg9000、peg10000、peg12000和peg20000。聚乙二醇可以选自peg1500、peg2000和peg3000。聚乙二醇可以选自peg1500、peg2000、peg3350和peg4000。本发明的聚乙二醇可以包含两种或更多种peg等级的混合物。
[0097]
随着聚乙二醇的平均分子量增加，吸湿性降低而凝固点增加。随着聚乙二醇的平均分子量增加，api在聚乙二醇中的溶解度也可能降低。因此，技术人员可以选择具有如下平均分子量的聚乙二醇，其对于任何特定的api提供这些性质的最佳平衡。
[0098]
各种peg等级是可商购的。例如，european pharmacopoeia 6
th edition[欧洲药典第6版]中提供了各种peg等级的表征。
[0099]
本文披露的peg等级可指平均分子量在对应于european pharmacopoeia 6
th edition[欧洲药典第6版]中规定的指定等级的范围内的聚乙二醇。平均分子量的范围可以是指定等级的至多约+/
‑
10％。例如，peg1000可以是平均分子量为950
‑
1050g/mol的聚乙二醇。peg1500可以是平均分子量为1400
‑
1600g/mol的聚乙二醇。peg2000可以是平均分子量为1800
‑
2200g/mol的聚乙二醇。peg3000可以是平均分子量为2700
‑
3300g/mol的聚乙二醇。peg4000可以是平均分子量为3700
‑
4400g/mol的聚乙二醇。
[0100]
平均分子量可以使用us pharmacopoeia official monographs,page information usp42
‑
nf37
‑
5882(“polyethylene glycol,assay,average molecular weight”)[美国药典官方专著，页面信息usp42
‑
nf37
‑
5882(“聚乙二醇、测定、平均分子量”)]中提供的方法来确定，将该文献通过引用并入本文。
[0101]
聚乙二醇的名称和缩写包括但不限于peg和macrogol。macrogol是医学上使用的聚乙二醇的国际非专利名称。
[0102]
本发明的药物配制品可包含相对于配制品的总重量至少约20w/w％、至少约30w/w％、至少约40w/w％、至少约50w/w％、至少约60w/w％或至少约65w/w％的聚乙二醇。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约70w/w％至约95w/w％、从约70w/w％至约90w/w％、从约70w/w％至约85w/w％、或从约70w/w％至约80w/w％的聚乙二醇。
[0103]
本发明的药物配制品可以是固体分散体。特别地，药物配制品可以是固溶体。固溶体在leuner和dressman,eur.j pharm.biopharm.[欧洲药物和生物制药杂志],50,2000,47
‑
60中进行了讨论，将该文献通过引用并入本文。
[0104]
本发明的药物配制品还包含结晶速率抑制剂。结晶速率抑制剂是指赋形剂，例如聚合物赋形剂，其被添加到配制品中，目的是当向受试者施用配制品时抑制api的结晶。结晶速率抑制剂可用于改善api的生物利用度，其中与无定形/溶解状态相比，结晶形式通常明显更低。结晶速率抑制剂可以称为结晶抑制剂或稳定剂。
[0105]
在实施例中，结晶速率抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物(pvpva)、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如甲基丙烯酸
‑
甲基丙烯酸甲酯共聚物)、环糊精或环糊精衍生物(例如(2
‑
羟丙基)
‑
β
‑
环糊精(hpbcd))、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(hpmcas)、聚乙二醇
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙烯己内酰胺接枝共聚物、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、338或407)及其组合。
[0106]
在实施例中，结晶速率抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物(pvpva)及其组合。在另一个实施例中，结晶速率抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物(pvpva)。pvpva是1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的质量比为6:4的共聚物(pvpva64)。
[0107]
聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物的名称和缩写包括但不限于pvpva、pvp
‑
vac
‑
共聚物和聚(1
‑
乙烯基吡咯烷酮
‑
共
‑
乙酸乙烯酯)。
[0108]1‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的质量比为6:4的共聚物(pvpva64)的名称和缩写包括但不限于共聚维酮(copolyvidone、copovidum和copovidone)。市售的pvpva64的实例是va64、va64fine、luviskol和plasdone
[0109]
聚乙烯吡咯烷酮的名称和缩写包括但不限于pvp、聚维酮和交聚维酮。交聚维酮是乙烯基吡咯烷酮的交联均聚物。
[0110]
市售的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的实例是聚合物。聚合物包括甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物。例如，l 100
‑
55是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
[0111]
市售hpbcd的一个实例是
[0112]
市售的基于聚乙二醇
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物的实例是
[0113]
羟丙基纤维素的名称和缩写包括但不限于羟丙甲纤维素。
[0114]
市售hpmc的一个实例是市售的hpmcas的一个实例是affinisol
tm
。
[0115]
泊洛沙姆是基于聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的三嵌段共聚物。可商购的泊洛沙姆的实例是聚合物。
[0116]
结晶速率抑制剂可溶于聚乙二醇或可在聚乙二醇中形成悬浮液。
[0117]
固体剂型的胶囊可以具有结晶速率抑制剂的作用。例如，胶囊可以是hpmc胶囊。
[0118]
本发明的药物配制品可包含相对于配制品的总重量至多约20w/w％的结晶速率抑制剂。药物配制品可包含相对于配制品的总重量至少约0.1w/w％的结晶速率抑制剂。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约1w/w％至约15w/w％或从约1w/w％至约10w/w％的结晶速率抑制剂。药物配制品可包含约1w/w％、约5w/w％或约10w/w％的结晶速率抑制剂。
[0119]
结晶抑制对于固体剂型可能是重要的，特别是那些包含api的配制品的固体剂型，所述api的吸收受到溶解度和/或溶解速率的限制，例如属于bcs ii或iv类的api。不受任何理论的束缚，当施用含有聚乙二醇的固体剂型时，聚乙二醇组分将溶解在胃肠道的水性环境中，导致api溶剂从聚乙二醇转变为水。如果api难溶于水，则会导致api在水性环境中过饱和度高，从而导致沉淀。结晶速率抑制剂的存在可以导致api以无定形形式而不是结晶形式从溶液中沉淀出来。无定形形式通常比结晶形式快得多地溶解，因此导致api更快地吸收到血液中。因此，结晶速率抑制剂可以改善api的口服生物利用度。
[0120]
本发明的药物配制品任选地包含抗氧化剂。抗氧化剂选自生育酚(维生素e)、硫代二丙酸、硫辛酸、对苯二酚、植酸、单硫代甘油、硫代乙醇酸钠、硫代乙二醇、维生素e醋酸酯、β
‑
胡萝卜素、丁基羟基苯甲醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、没食子酸丙酯(pg)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、焦亚硫酸钾、edta(乙二胺四乙酸)二钠(也称为依地酸二钠)、edta、异抗坏血酸、乙氧基喹、谷胱甘肽、愈创木脂、卵磷脂、tbhq(叔丁基羟基醌)、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、甲磺酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、及其组合。
[0121]
抗氧化剂可以选自生育酚(维生素e)、硫辛酸、对苯二酚、单硫代甘油、硫代乙二醇、β
‑
胡萝卜素、丁基羟基苯甲醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、乙氧基喹、tbhq(叔丁基羟基醌)及其组合。抗氧化剂可以是生育酚(维生素e)或没食子酸丙酯。抗氧化剂可以是生育酚(维生素e)。抗氧化剂可以是没食子酸丙酯。在具体实施例中，生育酚(维生素e)是全外消旋α
‑
生育酚。
[0122]
抗氧化剂可以是全外消旋α
‑
生育酚。
[0123]
本发明的药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约0.001w/w％至约2w/w％的抗氧化剂。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约0.001w/w％至约1w/w％的抗氧化剂。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约0.01w/w％至约2w/w％的抗氧化剂。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约0.01w/w％至约1w/w％的抗氧化剂。药物配制品可包含相对于配制品的总重量从约0.01w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂。药物配制品可包含约0.01w/w％或约0.1w/w％的抗氧化剂。
[0124]
如本文更详细描述的，本发明的药物配制品可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂包括但不限于崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣等。
[0125]
更特别地，合适的药物赋形剂包括以下一种或多种：(i)稀释剂，例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸二钙、麦芽糖糊精、淀粉等；(ii)粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如e
‑
5)等；(iii)崩解剂，例如羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、l
‑
hpc(低取代羟丙基纤维素)、预糊化淀粉、玉米淀粉等；(iv)润湿剂，例如表面活性剂，例如月桂基硬脂酸钠、多库酯钠、聚山梨酯20、聚山梨酯80等；(v)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石等；(vi)流动促进剂或助流剂，例如胶体二氧化硅、滑石等；以及其他已知可用于制备药物配制品的赋形剂；(vii)稳定剂，例如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、二硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、硬脂或其任何组合。另外的合适的药物赋形剂及其性质可以在诸如handbook of pharmaceutical excipients[药物赋形剂手册],r.c.rowe,p.j.sheskey和p.j.weller编著，第六版(由英国皇家药学会分会药业出版社(pharmaceutical press,a division of royal pharmaceutical society of great britain)出版)文本中找到。
[0126]
用于在本发明药物配制品中使用的填充剂或稀释剂包括通常用于药物的配制的填充剂或稀释剂。根据本发明使用的填充剂或稀释剂的实例包括但不限于糖，例如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉和碳水化合物衍生物、多糖(包括右旋糖和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、其组合等。在某些优选的实施例中，填充剂或稀释剂是乳糖、微晶纤维素或其组合。几种类型的微晶纤维素适用于本文所述的配制品，例如，选自由以下组成的组的微晶纤维素：类型ph101、ph102、ph103、ph105、ph112、ph113、ph200、ph301，和其他类型的微晶纤维素，例如硅化微晶纤维素。几种类型的乳糖适用于本文所述的配制品，例如，选自由以下组成的组的乳糖：无水乳糖、乳糖一水合物、速食乳糖、直接可压缩的无水乳糖和改性乳糖一水合物。
[0127]
用于在本发明药物配制品中使用的粘合剂包括通常用于药物的配制的粘合剂。根据本发明使用的粘合剂的实例包括但不限于纤维素衍生物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括阿拉伯胶、黄芪胶、瓜尔胶、藻酸盐和淀粉)、玉米淀粉、预糊化淀粉、改性玉米淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、其组合等。
[0128]
用于在本发明药物配制品中使用的崩解剂包括通常用于药物的配制的崩解剂。根据本发明使用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉以及交联的淀粉、纤维素和聚合物、其组合等。代表性的崩解剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、交聚维酮、纤维素、琼脂和相关胶质、淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、veegum hv、甲基纤维素、l
‑
hpc(低取代羟丙基纤维素)、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、藻酸、瓜尔胶、玉蜀黍淀粉、预糊化淀粉、其组合等。
[0129]
用于在本发明药物配制品中使用的润滑剂、助流剂或抗粘剂包括通常用于药物的配制的润滑剂、助流剂和抗粘剂。根据本发明使用的实例包括但不限于碳酸镁、月桂基硫酸镁、硅酸钙、滑石、气相二氧化硅、其组合等。其他有用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、苯甲酸钠、胶体二氧化硅、铝偏硅酸镁(例如)、氧化镁、硅酸镁、矿物油、氢化植物油、蜡、山嵛酸甘油酯及其组合等。
[0130]
用于在本发明药物配制品中使用的表面活性剂包括通常用于药物的配制的表面活性剂。根据本发明使用的表面活性剂的实例包括但不限于药物的配制中常用的两性离子、离子和非离子表面活性剂或湿润剂，例如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化甘油单酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如)、聚乙二醇(15)
‑
羟基硬脂酸酯(例如)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、甘油单酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物、二辛基磺基琥珀酸钠盐(多库酯钠)、月桂基硫酸钠(sls)、胆酸或其衍生物、卵磷脂、磷脂、其组合等。非离子表面活性剂的hlb(亲水
‑
亲油平衡)值可以高于10。
[0131]
本文披露的药物配制品可进一步包含一种或多种流量调节剂(或助流剂)。流量调节剂可以存在于粉剂或颗粒剂中，并混合以增加其在配制品制造过程中的流动性，特别是在通过压制粉剂或颗粒剂生产片剂的制备中。可以使用的流量调节剂包括但不限于高度分散的二氧化硅或干淀粉。
[0132]
片剂剂型可进一步包含包衣。合适的包衣是成膜聚合物，例如像来自下组的那些：纤维素衍生物(例如hpc(羟丙基纤维素)、hpmc(羟丙氧基甲基纤维素)、mc(甲基纤维素)、hpmcas(羟丙氧基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯))、糊精、淀粉、天然胶质(例如阿拉伯树胶、黄原胶)、藻酸盐、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物，例如像(其可以通过各种药学常规方法，例如像薄膜包衣以溶液或悬浮液的形式施用于片剂)。包衣通常以溶液/悬浮液形式施用，除了存在的任何成膜聚合物外，其还可以进一步包含一种或多种助剂，例如亲水剂、增塑剂、表面活性剂、染料和白色颜料，例如像二氧化钛。
[0133]
本领域技术人员将容易认识到，选择适当的药学上可接受的赋形剂，使得它们与其他赋形剂相容并且不与活性药物成分结合或引起降解。
[0134]
本发明的药物配制品优选以固体配制品形式提供。相对于含有液态聚乙二醇的配制品(例如，凝固点为至高约25℃的聚乙二醇)，通常预期包含为固体的聚乙二醇(例如，凝
固点为至少约30℃的聚乙二醇)的配制品在环境温度具有改善的稳定性。与液相中的分子相比，固相中分子的降低的迁移率降低了反应速率，因此减慢了任何降解。
[0135]
药物配制品可以通过以下获得：
[0136]
a)形成熔融物，该熔融物包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂，其中该形成熔融物的步骤包括将聚乙二醇加热至高于其凝固点的温度；和
[0137]
b)将该熔融物冷却到低于该聚乙二醇的凝固点。
[0138]
应当理解，与药物配制品的组分有关的任何上述讨论都可以应用于本发明的任何其他方面和实施例。例如，本文披露的聚乙二醇、结晶速率抑制剂、api和/或药物配制品的任何其他组分的任何实施例可以组合存在于本发明的药物配制品中。
[0139]
活性药物成分
[0140]
活性药物成分是那些具有药理、免疫或代谢作用以恢复、校正或改变生理功能或进行医学诊断的成分。其实例是：
[0141]
‑
镇痛和消炎药；
[0142]
‑
抗心律失常药；
[0143]
‑
抗细菌剂和抗原生动物剂；
[0144]
‑
抗凝剂；
[0145]
‑
抗抑郁药；
[0146]
‑
抗糖尿病药；
[0147]
‑
抗癫痫药；
[0148]
‑
抗真菌剂；
[0149]
‑
抗组胺药；
[0150]
‑
抗高血压药；
[0151]
‑
抗毒蕈碱剂；
[0152]
‑
抗肿瘤药和抗代谢药；
[0153]
‑
抗偏头痛药物；
[0154]
‑
抗帕金森氏病药物；
[0155]
‑
抗精神病药、催眠药和镇静剂；
[0156]
‑
抗中风剂；
[0157]
‑
镇咳药；
[0158]
‑
抗病毒药；
[0159]
‑
β肾上腺素受体阻滞；
[0160]
‑
心脏正性肌力药；
[0161]
‑
皮质类固醇；
[0162]
‑
消毒剂；
[0163]
‑
利尿剂；
[0164]
‑
酶；
[0165]
‑
精油；
[0166]
‑
胃肠道药物；
[0167]
‑
脂质调节剂；
[0168]
‑
局部麻醉剂；
[0169]
‑
阿片类镇痛药；
[0170]
‑
拟副交感神经药和抗痴呆药；
[0171]
‑
性激素；
[0172]
‑
刺激剂；
[0173]
‑
血管扩张药。
[0174]
本发明提供了一种药物配制品，其包含：
[0175]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0176]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
[0177]
c)结晶速率抑制剂。
[0178]
在实施例中，api可溶于在高于所述聚乙二醇的凝固点5℃下熔融的聚乙二醇。
[0179]
溶解度可以在高于聚乙二醇的凝固点的温度下测量，或者可以使用热台显微镜测量。
[0180]
特别地，api充分溶于熔融的聚乙二醇中，以使得能够在本发明的配制品中施用治疗有效剂量的api。特别地，api在配制品中的溶解度足以确保在配制品中所需浓度下处于溶解状态的长期物理稳定性。为了达到治疗有效剂量，api的浓度可以高到认为需要限制患者要服用的特定剂型的大小(例如胶囊大小和数量)。例如，如果建议最大尺寸为00的胶囊大小(剂型体积＝1ml)以易于吞咽，并且如果估计的目标治疗剂量高达1g，患者每天需要200mg/剂型配制品的5粒胶囊以达到治疗有效的目标剂量。因此，在该实例中，api在配制品中的溶解度至少为200mg/ml。较低的溶解度将代表胶囊数量的增加，以达到估计的治疗有效剂量。
[0181]
api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度为至少约1、5、10、20、50、100、200、300或350mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度为至少约1、5、10、20、50、100、200、250、300、350或400mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
400mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
350mg/ml，特别地在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
300mg/ml，更特别地在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
250mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
400mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
350mg/ml，特别地在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
300mg/ml，更特别地在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
250mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
400mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
350mg/ml，特别地在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
300mg/ml，更特别地在50℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
250mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度为至少约1、5、10、20、50、100、200、300或350mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度为至少约1、5、10、20、50、100、200、250、300、350或400mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
400mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
350mg/ml，特别地在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
300mg/ml，更特别地在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为1
‑
250mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
400mg/ml。
api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
350mg/ml，特别地在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
300mg/ml，更特别地在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为20
‑
250mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
400mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
350mg/ml，特别地在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
300mg/ml，更特别地在53℃的温度下在peg1500中的溶解度范围为100
‑
250mg/ml。api在50℃的温度下在peg1500与5％pvpva的混合物中的溶解度为375
‑
400mg/ml。api在53℃的温度下在peg1500与5％pvpva的混合物中的溶解度为375
‑
400mg/ml。
[0182]
溶解度可以使用经典的摇瓶测定法测量(在一定范围内使用目测评估)。该方法通常用于在50℃下测定。
[0183]
可以使用热台显微镜或差示扫描显微镜(dsc)测量溶解度。该方法通常用于确定室温下的溶解度。
[0184]
在实施例中，api在水中的溶解性差。在实施例中，api在水中的溶解度为至多约50、20、10、1、0.1、0.01或0.001mg/ml。溶解度可以例如使用摇瓶法在25℃或50℃下测量。api可定义为略溶(对于1份api，30至100份水)、微溶(对于1份api，100至1000份水)、极微溶(对于1份api，1000至10,000份水)、或几乎不溶(对于1份api，超过10,000份水)于水，如the pharmacopeia of the united states of america[美国药典]在“general notices and requirements[一般注意事项和要求]”一章中所定义(页面信息usp42
‑
nf37 2s
‑
9081；第5.30节描述和溶解度)。
[0185]
特别地，api在药物配制品中呈无定形形式或溶解状态(即分子分散体)。
[0186]
活性药物成分(api)可以是malt1抑制剂。例如，本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0187][0188]
其中
[0189]
r1选自由以下组成的组：
[0190]
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘
‑1‑
基；
[0191]
和
[0192]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1
‑
二氟乙基、羟甲基、1
‑
羟乙基、1
‑
乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基、5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基、1,4
‑
二噁烷基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代、1
‑
(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷
‑2‑
基、n
‑
(甲基)甲酰氨基甲基、四氢呋喃
‑2‑
基、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁烷基、氮
杂环丁烷
‑3‑
基或氮杂环丁烷
‑2‑
基；
[0193]
r2选自下组，该组由以下组成：c1‑4烷基、1
‑
甲氧基
‑
乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
[0194]
g1为n或c(r4)；
[0195]
g2为n或c(r3)；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个为n；
[0196]
r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基、c1‑4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或，当g1为n时，r3进一步选自c1‑4烷氧羰基；
[0197]
r4选自下组，该组由以下组成：
[0198]
i)氢，此时g2为n；
[0199]
ii)c1‑4烷氧基；
[0200]
iii)氰基；
[0201]
iv)环丙氧基；
[0202]
v)选自由以下组成的组的杂芳基：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2
‑
氨基
‑
嘧啶
‑4‑
基、2h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基、2h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基、3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑3‑
基、1h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基，其中该杂芳基任选地被一个或两个独立地选自氧代、c1‑4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(c2‑4烷基)氨基、或氰基的取代基取代；
[0203]
vi)1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
基氧基；
[0204]
vii)4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基羰基；
[0205]
viii)(4
‑
氨基丁基)氨基羰基；
[0206]
ix)(4
‑
氨基)丁氧基；
[0207]
x)4
‑
(4
‑
氨基丁基)
‑
哌嗪
‑1‑
基羰基；
[0208]
xi)甲氧基羰基；
[0209]
xii)5
‑
氯
‑6‑
(甲氧基羰基)吡啶
‑3‑
基氨基羰基；
[0210]
xiii)1,1
‑
二氧代
‑
异噻唑烷
‑2‑
基；
[0211]
xiv)3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基；
[0212]
xv)2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基；
[0213]
xvi)(e)
‑
(4
‑
氨基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基
‑
氨基羰基；
[0214]
xvii)二氟甲氧基；
[0215]
和
[0216]
xviii)吗啉
‑4‑
基羰基；
[0217]
r5独立地选自下组，该组由以下组成：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、c1‑4烷基、乙炔基、吗啉
‑4‑
基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁基、氮杂环丁
‑3‑
基、氮杂环丁
‑2‑
基、甲硫基、和1,1
‑
二氟乙基；
[0218]
或r4和r5可以一起形成8
‑
氯
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基、8
‑
氯
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基、4
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基、3
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基、1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基、2,3
‑
二氢
‑
[1,4]二氧杂并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基、1,3
‑
二氧戊环并[4,5]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基、2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二氧戊环
‑5‑
基、2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二噁英
‑6‑
基、1
‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基、或2
‑
甲基
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基、1h
‑
吲唑
‑5‑
基；
[0219]
r6是氢、c1‑4烷基、氟、2
‑
甲氧基
‑
乙氧基、氯、氰基、或三氟甲基；并且
[0220]
r7是氢或氟；
[0221]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0222]
本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0223][0224]
其中
[0225]
aa)r1是
[0226]
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘
‑1‑
基；
[0227]
或
[0228]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1
‑
二氟乙基、羟甲基、1
‑
羟乙基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基、5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基、1,4
‑
二噁烷基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代、n
‑
(甲基)甲酰氨基甲基、四氢呋喃
‑2‑
基、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷
‑3‑
基或氮杂环丁烷
‑2‑
基；
[0229]
bb)r1是
[0230]
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘
‑1‑
基；
[0231]
或
[0232]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：氘、甲基、二氟甲基、羟甲基、1
‑
羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代、四氢呋喃
‑2‑
基、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷
‑3‑
基或氮杂环丁烷
‑2‑
基；
[0233]
cc)r1是
[0234]
i)任选地被氨基或氟取代基取代的萘
‑1‑
基；
[0235]
或
[0236]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超
过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：羟甲基、1
‑
羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、3
‑
羟氮杂环丁烷基或氧代；
[0237]
dd)r1是
[0238]
i)萘
‑1‑
基、4
‑
氨基
‑
萘
‑1‑
基、4
‑
氟萘
‑1‑
基或5
‑
氟萘
‑1‑
基；
[0239]
或
[0240]
ii)选自由以下组成的组的杂芳基：异喹啉
‑1‑
基、异喹啉
‑4‑
基、异喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑8‑
基、喹啉
‑7‑
基、噌啉
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基、酞嗪
‑1‑
基、萘啶
‑5‑
基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、呋喃并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、喹喔啉
‑5‑
基、1h
‑
吲唑基呋喃并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑4‑
基、喹啉
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基、苯并[d]噻唑
‑7‑
基、1
‑
羟基异喹啉
‑5‑
基、苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基、噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基、1
‑
氨基
‑8‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氰基异喹啉
‑5‑
基、吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
基、7
‑
(1
‑
羟乙基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、1,7
‑
萘啶
‑5‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氨基羰基
‑
异喹啉
‑4‑
基、苯并[d]噻唑
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、3
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氧代
‑
喹啉
‑4‑
基、8
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、苯并[d]噁唑
‑4‑
基、3
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、1
‑
(羟甲基)异喹啉
‑4‑
基、(3r
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1
‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、7
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氰基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1(r)
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、喹唑啉
‑4‑
基、2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、噻唑并[5,4
‑
d]嘧啶
‑7‑
基、6
‑
n
‑
环氧
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、呋喃并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑5‑
基、苯并[d]异噻唑
‑3‑
基、7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(羟乙基)喹啉
‑4‑
基、1
‑
(甲氧基甲基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(二氟甲基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑
2(r)
‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
氨基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(氨基羰基)喹啉
‑4‑
基、1h
‑
吲唑
‑7‑
基、1
‑
(1,4
‑
二氧杂环己
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氯代异喹啉
‑4‑
基、2
‑
氰基喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基、苯并[d]异噁唑
‑3‑
基、2
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑7‑
基、2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1,7
‑
萘啶
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑5‑
基、(n
‑
(甲基)甲酰氨基)甲基)异喹啉
‑4‑
基、[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噁唑
‑7‑
基、1,5
‑
萘啶
‑4‑
基、5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑3‑
基、8
‑
氧代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1,1
‑
二氟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1(
*
s)
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基、4
‑
氟代异喹啉
‑1‑
基、1h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑7‑
基、5
‑
氟代喹啉
‑8‑
基、6
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲基呋喃并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、8
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑
2r
‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(二甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
c]吡啶
‑7‑
基、2
‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
基、2
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、1
‑
(1
‑
乙氧基乙基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑7‑
基、2
‑
乙酰基喹啉
‑4‑
基、1
‑
(甲硫基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、1
‑
甲氧基异喹啉
‑5‑
基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基、1
‑
(吡咯烷
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、4
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
乙酰基异喹啉
‑5‑
基、2
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、1
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
乙氧基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑4‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基、2
‑
氨基喹啉
‑4‑
基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑5‑
基、1
‑
(氮杂环丁
‑3‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑4‑
基、1
‑
(1(s)
‑
羟乙基)异喹啉
‑5‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑8‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基、2
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
(1(r)
‑
羟乙基)异喹啉
‑5‑
基、1,6
‑
萘啶
‑4‑
基、1h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氨基羰基
‑
喹啉
‑5‑
基、2
‑
氯代喹啉
‑5‑
基、2
‑
氯代喹啉
‑4‑
基、2
‑
氰基喹啉
‑5‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑5‑
基、2
‑
甲氧基喹啉
‑5‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噁唑
‑4‑
基、2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基、2
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑5‑
基、1,5
‑
双(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(r)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(s)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、8
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑5‑
基、和1
‑
(1
‑
叔
‑
丁氧基羰基氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑5‑
基；
[0241]
ee)r1是
[0242]
i)萘
‑1‑
基或4
‑
氟萘
‑1‑
基、4
‑
氨基
‑
萘
‑1‑
基或5
‑
氟萘
‑1‑
基；
[0243]
或
[0244]
ii)选自由以下组成的组的杂芳基：噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑4‑
基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、呋喃并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、苯并呋喃
‑4‑
基1,7
‑
萘啶
‑5‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氨基羰基
‑
异喹啉
‑4‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基、苯并[d]噻唑
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、3
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
喹啉
‑4‑
基、8
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、苯并[d]噁唑
‑4‑
基、3
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、1
‑
(羟甲基)异喹啉
‑4‑
基、(3r
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1
‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、苯并[d]噻唑
‑4‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、7
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氰基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1(r)
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、喹唑啉
‑4‑
基、2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、噻唑并[5,4
‑
d]嘧啶
‑7‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基、6
‑
n
‑
环氧
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、呋喃并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑5‑
基、苯并[d]异噻唑
‑3‑
基、7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(r)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(s)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、8
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑5‑
基和1
‑
(羟乙基)喹啉
‑4‑
基；
[0245]
ff)r2独立地选自下组，该组由以下组成：甲基、异丙基、氰基、溴、氯和三氟甲基；
[0246]
gg)r2独立地选自下组，该组由以下组成：甲基、异丙基、氰基和三氟甲基；
[0247]
hh)r2是三氟甲基；
[0248]
ii)r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基和氯；或，当g1为n时，r3进一步选自c1‑4烷氧羰基；
[0249]
jj)r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基和氯；
[0250]
kk)g2是n或c(r3)，其中r3是氯；
[0251]
ll)g2是n；
[0252]
mm)r4选自下组，该组由以下组成：
[0253]
i)氢，此时g2为n；
[0254]
ii)c1‑4烷氧基；
[0255]
iii)氰基；
[0256]
iv)环丙氧基；
[0257]
v)羧基；
[0258]
vi)选自由以下组成的组的杂芳基：三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基和嘧啶
‑4‑
基，其中该杂芳基任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑4烷基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(c2‑4烷基)氨基和氰基；
[0259]
vii)1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
基氧基；
[0260]
viii)4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基羰基；
[0261]
ix)(4
‑
氨基丁基)氨基羰基；
[0262]
x)(4
‑
氨基)丁氧基；
[0263]
xi)甲氧基羰基；
[0264]
xii)5
‑
氯
‑6‑
(甲氧基羰基)吡啶
‑3‑
基氨基羰基；
[0265]
xiii)1,1
‑
二氧代
‑
异噻唑烷
‑2‑
基；
[0266]
和
[0267]
xiv)吗啉
‑4‑
基羰基；
[0268]
nn)r4选自下组，该组由以下组成：
[0269]
i)氢气；
[0270]
ii)c1‑4烷氧基；
[0271]
iii)氰基；
[0272]
iv)环丙氧基；
[0273]
v)选自由以下组成的组的杂芳基：三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基和咪唑基，其中该杂芳基任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：甲基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲基氨基)甲基、和氨基、甲氧基甲基；
[0274]
vi)(4
‑
氨基)丁氧基；
[0275]
vii)甲氧基羰基；
[0276]
viii)5
‑
氯
‑6‑
(甲氧基羰基)吡啶
‑3‑
基氨基羰基；
[0277]
和
[0278]
ix)1,1
‑
二氧代
‑
异噻唑烷
‑2‑
基；
[0279]
oo)r4选自下组，该组由以下组成：
[0280]
i)甲氧基；
[0281]
ii)独立地选自由以下组成的组的杂芳基：2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
羧基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲氧基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
氨基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基,1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基、2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基、5
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
氰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、5
‑
氨基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基、2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基、2h
‑
四唑
‑5‑
基、4
‑
(氨基甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(甲氧基甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基、和4
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基；
[0282]
和
[0283]
iii)甲氧基羰基；
[0284]
pp)r4独立地选自下组，该组由以下组成：2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
羧基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、1h
‑
咪唑
‑2‑
基、4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲氧基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
氨基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基,1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、和1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基；
[0285]
qq)r5是氢、氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者，r4和r5可以一起形成8
‑
氯
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基或8
‑
氯
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基；
[0286]
rr)r5是氢、氯、溴、氰基、或三氟甲基；或者，r4和r5可以一起形成8
‑
氯
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基或8
‑
氯
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基；
[0287]
ss)r5是氢、氯、溴或氰基；
[0288]
tt)r5是氢、氯或氰基；
[0289]
uu)r6是氢或甲基；
[0290]
vv)r7是氢；
[0291]
以及以上实施例aa)至vv)的任何组合，前提是应理解将排除其中将相同取代基的不同实施例结合的组合；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个为n；或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0292]
本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0293][0294]
其中
[0295]
r1选自由以下组成的组：
[0296]
i)萘
‑1‑
基、4
‑
氨基
‑
萘
‑1‑
基、或4
‑
氟萘
‑1‑
基或5
‑
氟萘
‑1‑
基；
[0297]
和
[0298]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1
‑
二氟乙基、羟甲基、1
‑
羟乙基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基、5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基、1,4
‑
二噁烷基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代、n
‑
(甲基)甲酰氨基甲基、四氢呋喃
‑2‑
基、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷
‑3‑
基或氮杂环丁烷
‑2‑
基；
[0299]
r2独立地选自下组，该组由以下组成：甲基、异丙基、氰基、溴、氯和三氟甲基；
[0300]
g1为n或c(r4)；
[0301]
g2为n或c(r3)；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个是n；
[0302]
r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基和氯；或，当g1为n时，r3进一步选自c1‑4烷氧羰基；
[0303]
r4独立地选自下组，该组由以下组成：
[0304]
i)氢，此时g2为n；
[0305]
ii)c1‑4烷氧基；
[0306]
iii)氰基；
[0307]
iv)环丙氧基；
[0308]
v)羧基；
[0309]
vi)选自由以下组成的组的杂芳基：三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基和嘧啶
‑4‑
基，其中该杂芳基任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑4烷基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(c2‑4烷基)氨基和氰基；
[0310]
vii)1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
基氧基；
[0311]
viii)4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基羰基；
[0312]
ix)(4
‑
氨基丁基)氨基羰基；
[0313]
x)(4
‑
氨基)丁氧基；
[0314]
xi)甲氧基羰基；
[0315]
xii)5
‑
氯
‑6‑
(甲氧基羰基)吡啶
‑3‑
基氨基羰基；
[0316]
xiii)1,1
‑
二氧代
‑
异噻唑烷
‑2‑
基；
[0317]
和
[0318]
xiv)吗啉
‑4‑
基羰基；
[0319]
r5是氢、氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者，r4和r5可以一起形成8
‑
氯
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基或8
‑
氯
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基；
[0320]
r6是氢或甲基；并且
[0321]
r7是氢；
[0322]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0323]
本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0324][0325]
其中
[0326]
r1选自由以下组成的组：
[0327]
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘
‑1‑
基；
[0328]
或
[0329]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：氘、甲基、二氟甲基、羟甲基、1
‑
羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代、四氢呋喃
‑2‑
基、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷
‑3‑
基或氮杂环丁烷
‑2‑
基；
[0330]
r2选自下组，该组由以下组成：甲基、异丙基、氰基和三氟甲基；
[0331]
g1为n或c(r4)；
[0332]
g2为n或c(r3)；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个是n；
[0333]
r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基和氯；
[0334]
r4独立地选自下组，该组由以下组成：
[0335]
i)氢气；
[0336]
ii)c1‑4烷氧基；
[0337]
iii)氰基；
[0338]
iv)环丙氧基；
[0339]
v)选自由以下组成的组的杂芳基：三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基和咪唑基，其中该杂芳基任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：甲基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲基氨基)甲基、和氨基、甲氧基甲基；
[0340]
vi)(4
‑
氨基)丁氧基；
[0341]
vii)甲氧基羰基；
[0342]
viii)5
‑
氯
‑6‑
(甲氧基羰基)吡啶
‑3‑
基氨基羰基；
[0343]
和
[0344]
ix)1,1
‑
二氧代
‑
异噻唑烷
‑2‑
基；
[0345]
r5是氢、氯、溴或氰基；
[0346]
r6是氢或甲基；
[0347]
r7是氢；
[0348]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0349]
在一些实施例中，具有式(i)的化合物不是：
[0350]
化合物，其中r1是异喹啉
‑8‑
基，r2是三氟甲基，g1是c(r4)(其中r4是2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)，g2是n，且r5是氢；
[0351]
化合物，其中r1是异喹啉
‑8‑
基，r2是三氟甲基，g1是c(r4)(其中r4是1h
‑
咪唑
‑1‑
基)，g2是n，并且r5是氯；
[0352]
化合物，其中r1是异喹啉
‑8‑
基，r2是三氟甲基，g1是c(r4)(其中r4是1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)，g2是n，且r5是氢；和
[0353]
化合物，其中r1是异喹啉
‑8‑
基，r2是三氟甲基，g1是c(r4)(其中r4是氢)，g2是n，并且r5是氟。
[0354]
本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0355][0356]
其中
[0357]
r1选自由以下组成的组：
[0358]
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘
‑1‑
基；
[0359]
和
[0360]
ii)九至十元杂芳基，其包含一至四个选自由o、n和s组成的组的杂原子；使得不超过一个杂原子为o或s；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：羟甲基、1
‑
羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、氧代、3
‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷
‑3‑
基或氮杂环丁烷
‑2‑
基；
[0361]
r2选自下组，该组由以下组成：甲基、异丙基、氰基和三氟甲基；
[0362]
g1为n或c(r4)；
[0363]
g2为n或c(r3)；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个是n；
[0364]
r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基和氯；
[0365]
r4选自下组，该组由以下组成：
[0366]
i)甲氧基；
[0367]
ii)选自由以下组成的组的杂芳基：2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
羧基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三
唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲氧基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
氨基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基,1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基、2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基、5
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
氰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、5
‑
氨基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基、2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基、2h
‑
四唑
‑5‑
基、4
‑
(氨基甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(甲氧基甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基、和4
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基；
[0368]
和
[0369]
iii)甲氧基羰基；
[0370]
r5是氢、氯或氰基；
[0371]
r6是氢或甲基；
[0372]
r7是氢；
[0373]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0374]
本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0375][0376]
其中
[0377]
r1独立地选自下组，该组由以下组成：
[0378]
i)萘
‑1‑
基、4
‑
氨基
‑
萘
‑1‑
基、4
‑
氟萘
‑1‑
基或5
‑
氟萘
‑1‑
基；
[0379]
和
[0380]
ii)选自由以下组成的组的杂芳基：异喹啉
‑1‑
基、异喹啉
‑4‑
基、异喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑8‑
基、喹啉
‑7‑
基、噌啉
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基、酞嗪
‑1‑
基、萘啶
‑5‑
基、噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、呋喃并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、喹喔啉
‑5‑
基、1h
‑
吲唑基呋喃并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑4‑
基、喹啉
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基、苯并[d]噻唑
‑7‑
基、1
‑
羟基异喹啉
‑5‑
基、苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基、噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基、1
‑
氨基
‑8‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氰基异喹啉
‑5‑
基、吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
基、7
‑
(1
‑
羟乙基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、1,7
‑
萘啶
‑5‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氨基羰基
‑
异喹啉
‑4‑
基、苯并[d]噻唑
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、3
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氧代
‑
喹啉
‑4‑
基、8
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、苯并[d]噁唑
‑4‑
基、3
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、1
‑
(羟甲基)异喹啉
‑4‑
基、(3r
‑
羟基吡
咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1
‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、7
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氰基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1(r)
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、喹唑啉
‑4‑
基、2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、噻唑并[5,4
‑
d]嘧啶
‑7‑
基、6
‑
n
‑
环氧
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、呋喃并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑5‑
基、苯并[d]异噻唑
‑3‑
基、7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(羟乙基)喹啉
‑4‑
基、1
‑
(甲氧基甲基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(二氟甲基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑
2(r)
‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
氨基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(氨基羰基)喹啉
‑4‑
基、1h
‑
吲唑
‑7‑
基、1
‑
(1,4
‑
二氧杂环己
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氯代异喹啉
‑4‑
基、2
‑
氰基喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基、苯并[d]异噁唑
‑3‑
基、2
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑7‑
基、2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1,7
‑
萘啶
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑5‑
基、(n
‑
(甲基)甲酰氨基)甲基)异喹啉
‑4‑
基、[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噁唑
‑7‑
基、1,5
‑
萘啶
‑4‑
基、5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑3‑
基、8
‑
氧代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1,1
‑
二氟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1(
x
s)
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基、4
‑
氟代异喹啉
‑1‑
基、1h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑7‑
基、5
‑
氟代喹啉
‑8‑
基、6
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲基呋喃并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、8
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑
2r
‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(二甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
c]吡啶
‑7‑
基、2
‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基、2
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
基、2
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、1
‑
(1
‑
乙氧基乙基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑7‑
基、2
‑
乙酰基喹啉
‑4‑
基、1
‑
(甲硫基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、1
‑
甲氧基异喹啉
‑5‑
基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基、1
‑
(吡咯烷
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、4
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
乙酰基异喹啉
‑5‑
基、2
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、1
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
乙氧基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑4‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基、2
‑
氨基喹啉
‑4‑
基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑5‑
基、1
‑
(氮杂环丁
‑3‑
基)异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑4‑
基、1
‑
(1(s)
‑
羟乙基)异喹啉
‑5‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑8‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基、2
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
(1(r)
‑
羟乙基)异喹啉
‑5‑
基、1,6
‑
萘啶
‑4‑
基、1h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氨基羰基
‑
喹啉
‑5‑
基、2
‑
氯代喹啉
‑5‑
基、2
‑
氯代喹啉
‑4‑
基、2
‑
氰基喹啉
‑5‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑5‑
基、2
‑
甲氧基喹啉
‑5‑
基、2
‑
甲基苯并[d]噁唑
‑4‑
基、2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基、2
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基、1
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑5‑
基、1,5
‑
双(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(r)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(s)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、8
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑5‑
基、和1
‑
(1
‑
叔
‑
丁氧基羰基氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑5‑
基；
[0381]
r2是三氟甲基；
[0382]
g1为n或c(r4)；
[0383]
g2为n或c(r3)；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个是n；
[0384]
r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基和氯；
[0385]
r4独立地选自下组，该组由以下组成：2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
羧基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、1h
‑
咪唑
‑2‑
基、4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲氧基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
氨基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基,1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、和1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基；
[0386]
r5是氢、氯、溴或氰基；
[0387]
r6是氢或甲基；
[0388]
r7是氢；
[0389]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0390]
本发明的实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是具有式(i)的化合物
[0391][0392]
其中
[0393]
r1独立地选自下组，该组由以下组成：
[0394]
i)萘
‑1‑
基、4
‑
氨基
‑
萘
‑1‑
基、4
‑
氟萘
‑1‑
基或5
‑
氟萘
‑1‑
基；
[0395]
和
[0396]
ii)选自由以下组成的组的杂芳基：噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑4‑
基、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、呋喃并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、苯并呋喃
‑4‑
基1,7
‑
萘啶
‑5‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氨基羰基
‑
异喹啉
‑4‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基、苯并[d]噻唑
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、3
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
喹啉
‑4‑
基、8
‑
氨基喹啉
‑5‑
基、苯并[d]噁唑
‑4‑
基、3
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基、1
‑
(羟甲基)异喹啉
‑4‑
基、(3r
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基、2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、1
‑
羟基异喹啉
‑4‑
基、苯并[d]噻唑
‑4‑
基、1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基、7
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、1
‑
氰基异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(1(r)
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基、喹唑啉
‑4‑
基、2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、噻唑并[5,4
‑
d]嘧啶
‑7‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基、6
‑
n
‑
环氧
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基、呋喃并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基、2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑5‑
基、苯并[d]异噻唑
‑3‑
基、7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、8
‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(r)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、(s)
‑8‑
氟
‑1‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基、3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基、8
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基、7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、1
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)异喹啉
‑5‑
基和1
‑
(羟乙基)喹啉
‑4‑
基；
[0397]
r2是三氟甲基；
[0398]
g1为n或c(r4)；
[0399]
g2为n或c(r3)；因此在任何情况下，g1和g2中只有一个是n；
[0400]
r3独立地选自下组，该组由以下组成：三氟甲基、氰基和氯；
[0401]
r4独立地选自下组，该组由以下组成：2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
羧基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、1h
‑
咪唑
‑2‑
基、4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基、4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
甲氧基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、4
‑
氨基羰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基,1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基、和1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基；
[0402]
r5是氢、氯或氰基；
[0403]
r6是氢或甲基；
[0404]
r7是氢；
[0405]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0406]
本发明的其他实施例包括如本文所述的药物配制品，其中活性药物成分是选自下组的具有式(i)的化合物，该组由以下组成：
[0407]
n
‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0408]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0409]1‑
(萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0410]1‑
(萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0411]
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0412]1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0413]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0414]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0415]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
甲基异喹啉
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0416]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0417]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0418]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0419]
n
‑
(6
‑
氰基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0420]
n
‑
(4
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0421]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0422]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
异丁基
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0423]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
乙基
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0424]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0425]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0426]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1,1
‑
二氧代异噻唑烷
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0427]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0428]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0429]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0430]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0431]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0432]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
异丙基
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0433]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(6
‑
甲基喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0434]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
甲基喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0435]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0436]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三
氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0437]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0438]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0439]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(4
‑
甲基异喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0440]1‑
(苯并呋喃
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0441]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲氧基乙基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0442]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(6
‑
甲基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0443]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0444]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0445]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
甲基
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0446]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0447]
n
‑
(6
‑
氰基
‑5‑
氟代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0448]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1,1
‑
二氧代异噻唑烷
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0449]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0450]
甲基3
‑
氯
‑5‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶酰氨)吡啶甲酸酯；
[0451]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0452]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0453]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0454]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0455]
n
‑
(6
‑
氰基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0456]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0457]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0458]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0459]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0460]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0461]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0462]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(二氟甲基)
‑1‑
(异喹啉
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0463]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0464]
n
‑
(4
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0465]
n
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0466]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0467]
n
‑
(5
‑
氟
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0468]
n
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0469]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(噻唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0470]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
甲基
‑1‑
(喹啉
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0471]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
甲基喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0472]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0473]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(6
‑
氟代喹啉
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0474]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0475]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0476]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1h
‑
咪唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0477]
n
‑
(6
‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0478]
n
‑
(4
‑
氨基丁基)
‑3‑
氯
‑5‑
(1
‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶酰胺；
[0479]1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0480]
甲基6
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶甲酸酯；
[0481]
甲基4
‑
(1
‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺基)吡啶甲酸酯
[0482]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0483]
n
‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0484]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0485]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
环丙氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0486]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0487]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0488]
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0489]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0490]
n
‑
(6
‑
(4
‑
氨基丁氧基)
‑5‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0491]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0492]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0493]
n
‑
(8
‑
氯
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0494]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
环丙氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0495]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0496]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0497]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0498]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0499]1‑
(噌啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0500]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0501]
n
‑
(8
‑
氯
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0502]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0503]
n
‑
(8
‑
氯
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0504]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0505]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(呋喃并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0506]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1,6
‑
萘啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0507]
n
‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
氨基丁基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑5‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0508]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(酞嗪
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0509]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0510]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1h
‑
咪唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0511]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹喔啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0512]
n
‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0513]
叔丁基2
‑
(5
‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)异喹啉
‑1‑
基)氮杂环丁基
‑1‑
甲酸酯；
[0514]
n
‑
(3
‑
(甲磺酰基)
‑4‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0515]1‑
(1,5
‑
双(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0516]
n
‑
(4
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0517]1‑
(1
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0518]
n
‑
(3
‑
(甲磺酰基)
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0519]
n
‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑7‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0520]1‑
(2
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0521]
n
‑
(3
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0522]1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(2,5
‑
二甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0523]
n
‑
(5
‑
甲基
‑6‑
(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0524]
n
‑
(2,5
‑
二乙基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0525]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0526]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基苯并[d]噁唑
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0527]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲氧基喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0528]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0529]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氰基喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0530]1‑
(2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0531]1‑
(2
‑
氯代喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0532]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氯代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0533]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0534]5‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)喹啉
‑2‑
甲酰胺；
[0535]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0536]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1,6
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0537]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0538]
(
*
r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0539]1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0540]
(
*
r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0541]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0542]
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0543]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0544]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(5
‑
氰基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0545]2‑
(2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)苯基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酸；
[0546]
n
‑
(1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0547]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0548]
(
*
s)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0549]
n
‑
(2
‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0550]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0551]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0552]1‑
(1
‑
(氮杂环丁
‑3‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0553]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0554]1‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酸；
[0555]
n
‑
(5
‑
甲氧基
‑6‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0556]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0557]
n
‑
(4
‑
氨基丁基)
‑3‑
氰基
‑5‑
(1
‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶酰胺；
[0558]2‑
氰基
‑4‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)苯甲酸
[0559]
n
‑
(4
‑
(4
‑
(氨基甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
甲基苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0560]1‑
(2
‑
氨基喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0561]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0562]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0563]
n
‑
(5
‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
四唑
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0564]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0565]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
乙氧基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0566]1‑
(1
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0567]1‑
(2
‑
氨基喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0568]1‑
(1
‑
乙酰基异喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0569]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(4
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0570]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(吡咯烷
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0571]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(二氟甲氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0572]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0573]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(2,5
‑
二甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0574]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲氧基异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0575]1‑
(2
‑
氨基喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0576]2‑
(2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)苯基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺；
[0577]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(甲硫基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0578]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑3‑
氟
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0579]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0580]1‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺；
[0581]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
氰基
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0582]1‑
(7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0583]
n
‑
(6
‑
(2h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0584]1‑
(2
‑
乙酰基喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0585]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0586]
n
‑
(6
‑
(5
‑
(氨基甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0587]1‑
(2
‑
(氮杂环丁
‑2‑
基)喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0588]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1
‑
乙氧基乙基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0589]
甲基1
‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酸盐
[0590]1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0591]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
乙基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0592]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0593]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0594]
n
‑
(5
‑
甲氧基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0595]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0596]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0597]
n
‑
(2,5
‑
二甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0598]1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0599]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(5
‑
(甲氧基甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0600]
n
‑
(6
‑
(2h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0601]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0602]3‑
(3
‑
氰基
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
甲酸；
[0603]1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0604]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0605]
n
‑
(6
‑
(3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0606]
甲基2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)苯基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酸酯；
[0607]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0608]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0609]
甲基3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶甲酸酯；
[0610]
n
‑
(6
‑
(1h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0611]
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0612]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
c]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0613]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0614]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(二甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0615]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
(二氟甲基)喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0616]
(
*
r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0617]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基呋喃并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0618]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(二氟甲基)异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0619]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0620]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(6
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0621]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(5
‑
氟代喹啉
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0622]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0623]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(4
‑
氟代异喹啉
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0624]5‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)异喹啉
‑1‑
甲酰胺；
[0625]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0626]
(
*
s)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0627]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1,1
‑
二氟乙基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0628]5‑
氯
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0629]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0630]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲氧基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0631]
(
*
s)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0632]
(
*
s)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0633]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0634]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0635]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0636]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0637]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0638]
甲基3
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
甲酸酯；
[0639]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0640]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0641]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(5
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0642]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基苯并[d]噁唑
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0643]
n
‑
(6
‑
(4
‑
(氨基甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0644]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0645]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0646]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0647]1‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0648]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
((n
‑
甲基甲酰氨基)甲基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0649]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0650]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1,7
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0651]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0652]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0653]1‑
(2
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑
5
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0654]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异噻唑并[5,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0655]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(1h
‑
吡咯
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0656]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲氧基异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0657]1‑
(2
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0658]
n
‑
(6
‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0659]1‑
(苯并[d]异噁唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0660]1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0661]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟
‑1‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0662]5‑
溴
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0663]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氰基喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0664]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氯代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0665]1‑
(吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0666]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0667]1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0668]1‑
(1
‑
(1,4
‑
二氧杂环己
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0669]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0670]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)喹啉
‑2‑
甲酰胺；
[0671]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(5
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0672]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
氧代四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0673]
n
‑
(6
‑
(4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0674]1‑
(2
‑
氨基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0675]
(
*
r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0676]
n
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0677]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0678]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0679]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(二氟甲基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0680]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0681]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(甲氧基甲基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0682]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(1
‑
羟乙基)喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0683]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0684]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0685]1‑
(苯并[d]异噻唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0686]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0687]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0688]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(呋喃并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0689]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0690]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0691]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶6
‑
氧化物；
[0692]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0693]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻唑并[5,4
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0694]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0695]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0696]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0697]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹唑啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0698]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0699]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0700]
(
*
r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0701]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氰基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0702]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0703]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(1
‑
羟乙基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0704]
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0705]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0706]
n
‑
(5
‑
甲基
‑6‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0707]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
(二氟甲基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0708]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0709]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(甲氧基甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0710]
n
‑
(4
‑
(4
‑
(氨基甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0711]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0712]1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0713]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
羟基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0714]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
四唑
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0715]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0716]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(二氟甲基)喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0717]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟
‑1‑
(甲基氨基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0718]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0719]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0720]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0721]
(*r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0722]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
(羟甲基)异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0723]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
甲基噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0724]1‑
(苯并[d]噁唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0725]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(4
‑
氟萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0726]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0727]
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0728]1‑
(8
‑
氨基喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0729]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)喹啉1
‑
氧化物；
[0730]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0731]
甲基2
‑
氰基
‑4‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)苯甲酸酯；
[0732]
n
‑
(6
‑
(5
‑
氨基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0733]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
氰基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0734]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0735]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0736]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0737]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0738]
n
‑
(6
‑
(5
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑5‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0739]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0740]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0741]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(3
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0742]
n
‑
(6
‑
(5
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0743]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0744]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0745]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟
‑1‑
羟基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0746]1‑
(苯并[d]噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0747]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0748]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0749]
n
‑
(6
‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0750]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0751]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)异喹啉
‑1‑
甲酰胺；
[0752]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0753]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0754]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0755]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1,7
‑
萘啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0756]2‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺；
[0757]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0758]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0759]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0760]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0761]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0762]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0763]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
(1
‑
羟乙基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0764]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0765]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0766]
甲基2
‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酸酯；
[0767]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0768]
n
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0769]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0770]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0771]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氰基异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0772]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0773]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0774]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0775]
n
‑
(5
‑
氰基
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0776]
n
‑
(6
‑
(4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0777]
n
‑
(6
‑
(4
‑
氨基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0778]1‑
(1
‑
氨基
‑8‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0779]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0780]
n
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0781]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0782]1‑
(4
‑
氨基萘
‑1‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0783]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0784]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0785]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
d
‑
喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0786]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
d
‑
喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0787]
n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0788]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0789]
n
‑
(5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0790]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异
喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0791]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0792]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0793]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0794]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0795]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0796]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0797]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0798]1‑
(苯并[d][1,2,3]噻二唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0799]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(5
‑
氟萘
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0800]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0801]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
羟基异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0802]1‑
(苯并[d]噻唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0803]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0804]1‑
(苯并[d]噻唑
‑7‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0805]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0806]1‑
(1
‑
氨基
‑8‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0807]2‑
(3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酸；
[0808]
n
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(呋喃并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0809]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
甲酰胺；
[0810]1‑
(7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0811]
n
‑
(5
‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0812]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0813]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0814]
n
‑
(2
‑
吗啉代吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0815]
n
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0816]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0817]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0818]
n
‑
(5
‑
乙炔基
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0819]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0820]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0821]
(
*
r)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0822]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
氯代噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0823]
(
*
s)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0824]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
氰基噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0825]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0826]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
甲酰胺；
[0827]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
环丙基噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0828]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
甲基噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0829]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
氰基噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑
4
‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0830]4‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
n
‑
甲基噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
甲酰胺；
[0831]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
(3
‑
羟基氮杂环丁
‑1‑
基)噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0832]
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(7
‑
氯代噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0833]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0834]
n
‑
(6
‑
甲基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0835]1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0836]
n
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0837]3‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基
‑5‑
(1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶酰胺
[0838]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0839]3‑
氯
‑
n
‑
甲基
‑5‑
(1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶酰胺；
[0840]1‑
(1
‑
氨基异喹啉
‑4‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0841]
n
‑
(5
‑
氯代吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0842]1‑
(噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0843]1‑
(8
‑
氟代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0844]
n
‑
(6
‑
氰基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0845]
甲基3
‑
氯
‑5‑
(1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氨基)吡啶甲酸酯；
[0846]1‑
(8
‑
氟代异喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0847]
n
‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0848]
n
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0849]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0850]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0851]
n
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；和
[0852]
(
*
s)
‑
n
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2
‑
(四氢呋喃
‑2‑
基)喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；
[0853]
或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0854]
特别地，api是具有式(i)的化合物或其对映异构体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
[0855]
特别地，api是处于无定形状态或溶解状态(即分子分散体)的具有式(i)的化合物或其对映异构体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
[0856]
特别地，在制备如本文所述的药物配制品的方法中用作起始材料的api是具有式(i)的化合物或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；而本文定义的最终药物配制品或固体剂型中的api是处于无定形形式或溶解状态的具有式(i)的化合物或其对映异构体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
[0857]
具有式(i)的化合物可以是1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺。化合物a符合以下结构：
[0858][0859]
api可以是化合物a或其溶剂化物或药学上可接受的盐形式。api可以是化合物a或其药学上可接受的盐形式。api可以是溶剂化形式的化合物a，例如作为一水合物。特别地，api是化合物a。特别地，api是无定形形式或溶解状态的化合物a或其药学上可接受的盐形式。特别地，api是无定形形式或溶解状态的化合物a。
[0860]
特别地，在如本文所述的制备药物配制品的方法中用作起始材料的api是化合物a、其溶剂化形式或其药学上可接受的盐形式；而最终药物配制品或固体剂型中的api是无定形形式或溶解状态的化合物a或其药学上可接受的盐形式。
[0861]
特别地，在制备如本文所述的药物配制品的方法中用作起始材料的api是溶剂化形式的化合物a或其药学上可接受的盐形式；而最终药物配制品或固体剂型中的api是无定形形式或溶解状态的化合物a或其药学上可接受的盐形式(即分子分散体)。
[0862]
特别地，在制备如本文所述的药物配制品的方法中用作起始材料的api是化合物a一水合物或其药学上可接受的盐形式；而最终药物配制品或固体剂型中的api是无定形形式或溶解状态的化合物a或其药学上可接受的盐形式。
[0863]
特别地，在制备如本文所述的药物配制品的方法中用作起始材料的api是化合物a一水合物；而最终药物配制品或固体剂型中的api是化合物a。
[0864]
特别地，在制备如本文所述的药物配制品的方法中用作起始材料的api是化合物a一水合物；而最终药物配制品或固体剂型中的api是无定形形式或溶解状态的化合物a。
[0865]
可以根据wo 2018/119036中披露的方法合成具有式(i)的化合物，将该文献通过引用以其全文并入本文。
[0866]
应当理解，与活性药物成分有关的任何上述讨论都可以应用于本文所述的药物配制品、固体剂型、方法和治疗的任何实施例。例如，对malt1抑制剂的任何提及可以指具有式(i)的化合物或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
[0867]
在具体的实施例中，如本文所述的药物配制品中的api是化合物a或其药学上可接受的盐形式。在具体的实施例中，如本文所述的药物配制品中的api是化合物a
[0868]
在具体的实施例中，如本文所述的药物配制品中的api是无定形形式或溶解状态的malt1抑制剂。在具体的实施例中，如本文所述的药物配制品中的api是无定形形式或溶解状态的化合物a或其药学上可接受的盐形式。在具体的实施例中，如本文所述的药物配制品中的api是无定形形式或溶解状态的化合物a。
[0869]
固体剂型
[0870]
本发明还提供了包含如本文所述的药物配制品的固体剂型。
[0871]
固体剂型可包含包封药物配制品的胶囊。胶囊可以是硬胶囊。硬胶囊可以是明胶胶囊(例如或quali
‑
g
tm
)或羟丙甲纤维素胶囊(例如plus、或)。硬胶囊包封单位剂量的配制品。
[0872]
剂型可以是口服剂型(例如用于口服施用的胶囊)。可替代地，剂型可以是肠内剂型。
[0873]
通常，硬胶囊(例如硬明胶胶囊)包括分为两部分的胶囊壳，其中一部分首先用配制品填充，另一部分以可伸缩的方式与第一部分连接以封闭胶囊。通常通过将溶剂(例如水或乙醇水溶液)施加到分为两部分的胶囊壳之间的接口来将两个胶囊壳附接在一起，以在两个部分壳之间形成结合。
[0874]
这与用于软明胶胶囊的制造方法不同，其中在形成软胶囊时，将配制品封闭在半胶囊壳(half
‑
capsule shell)之间。
[0875]
硬明胶(硬凝胶)胶囊通常用于固体、半固体和某些相容的液体配制品，而软明胶(软凝胶)胶囊通常用于液体配制品。硬凝胶胶囊对于某些配制品可能是优选的。软凝胶胶囊比硬凝胶胶囊含更高百分比的水。当软凝胶包含水溶性差的api的液体配制品时，这可能会导致问题。从软凝胶胶囊浸入配制品的水可能会降低该胶囊的最大载药量。与软凝胶胶囊相比，使用硬凝胶胶囊时，水溶性差的药物可以获得更高的最大载药量。
[0876]
另外，硬凝胶胶囊比软凝胶胶囊更容易用于泡罩包装，因为当迫使其穿过泡罩的箔时，使胶囊破裂的风险较低。
[0877]
固体剂型可以可替代地是片剂。
[0878]
对于平均(70kg)的人类，在每天约1至约(4x)的方案中，如本文所述的固体剂型
(例如胶囊，例如硬明胶胶囊)可以包含如下的api：约0.1mg至约3000mg的api或其中的任何具体量或范围，特别是从约1mg至约1000mg的api或其中的任何具体量或范围，或更具体地，从约10mg至约500mg的api或其中的任何具体量或范围；然而，本领域技术人员很清楚，所述api的治疗有效量将随着所治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
[0879]
如本文所述的固体剂型(例如胶囊，例如硬明胶胶囊)可包含约2至约1000mg的api。在api为1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物a)的实施例中，固体剂型可包含约2至约1000mg或约10至约200mg的化合物a。固体剂型可包含2、10、50、100或200mg的化合物a。固体剂型可包含2、10、50或200mg的化合物a。
[0880]
如本文所述的固体剂型可包含2、10、50或200mg的化合物a。在api为1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物a)或其药学上可接受的盐形式的实施例中，固体剂型可包含约2至约1000mg或约10至约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐形式。固体剂型可以包含2、10、50或200mg的化合物a或其药学上可接受的盐形式。固体剂型可以包含2、10、50或200mg的化合物a或其药学上可接受的盐形式。
[0881]
在具体的实施例中，固体剂型是胶囊，其包含
[0882]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0883]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
[0884]
c)结晶速率抑制剂。
[0885]
在具体的实施例中，固体剂型是胶囊，其包含
[0886]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0887]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0888]
c)结晶速率抑制剂；和
[0889]
d)抗氧化剂。
[0890]
在具体的实施例中，固体剂型是片剂，其包含
[0891]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0892]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
[0893]
c)结晶速率抑制剂。
[0894]
在具体的实施例中，固体剂型是片剂，其包含
[0895]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0896]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0897]
c)结晶速率抑制剂；和
[0898]
d)抗氧化剂。
[0899]
在具体的实施例中，固体剂型是由以下组成的胶囊：
[0900]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0901]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
[0902]
c)结晶速率抑制剂。
[0903]
在具体的实施例中，固体剂型是由以下组成的胶囊：
[0904]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0905]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0906]
c)结晶速率抑制剂；和
[0907]
d)抗氧化剂。
[0908]
在具体的实施例中，固体剂型是由以下组成的片剂：
[0909]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0910]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；和
[0911]
c)结晶速率抑制剂。
[0912]
在具体的实施例中，固体剂型是由以下组成的片剂：
[0913]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；
[0914]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0915]
c)结晶速率抑制剂；和
[0916]
d)抗氧化剂。
[0917]
在具体的实施例中，固体剂型是包含本发明药物配制品的胶囊。
[0918]
在具体的实施例中，固体剂型是包含本发明药物配制品的片剂。
[0919]
在实施例中，固体剂型包含药物配制品，其中该配制品包含2、10、50或200mg的1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺：
[0920][0921]
在实施例中，固体剂型包含药物配制品，其中该配制品包含2、10、50或200mg的1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐形式。
[0922]
固体剂型的胶囊可以具有结晶速率抑制剂的作用。例如，胶囊可以是hpmc胶囊。
[0923]
结晶速率抑制剂可以是片剂形式的固体剂型的一部分。例如，hpmc片剂。
[0924]
本发明还涉及一种固体剂型，其包含
[0925]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；和
[0926]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0927]
其中该固体剂型是充当结晶速率抑制剂的胶囊，例如hpmc胶囊。
[0928]
本发明还涉及由以下组成的固体剂型：
[0929]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；和
[0930]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0931]
其中该固体剂型是充当结晶速率抑制剂的胶囊，例如hpmc胶囊。
[0932]
本发明还涉及一种固体剂型，其包含
[0933]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；和
[0934]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0935]
其中固体剂型是片剂形式，并且其中结晶速率抑制剂是片剂的一部分，例如hpmc
片剂。
[0936]
本发明还涉及由以下组成的固体剂型：
[0937]
a)具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇；和
[0938]
b)可溶于熔融聚乙二醇的活性药物成分，其中该聚乙二醇如a)中所定义；
[0939]
其中固体剂型是片剂形式，并且其中结晶速率抑制剂是片剂的一部分，例如hpmc片剂。
[0940]
对于口服施用，固体剂型特别是以片剂形式提供的，该片剂含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克的api；特别是从约25mg至约500mg的api。
[0941]
对于口服施用，特别是以包含约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克的api的胶囊形式提供固体剂型；特别是从约25mg至约500mg的api。
[0942]
有利地，能以单次日剂量施用api，或者可以以每天两次、三次和4x的分剂量施用每日总剂量。
[0943]
待施用的药物配制品的最佳剂量可以容易地确定，并且将随所使用的特定化合物，施用方式，配制品的强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。此外，与所治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者性别、年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量以达到适当的治疗水平和期望的治疗效果。因此，上述剂量是平均情况的示例。当然，可存在其中应当使用更高或更低的剂量范围的个别情况，并且这些在本发明的范围内。
[0944]
如本文所述，本发明还提供了用于制备药物配制品的方法。该方法可以包括以下步骤：
[0945]
a)形成熔融物，该熔融物包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂，其中该形成熔融物的步骤包括将聚乙二醇加热至高于其凝固点的温度；和
[0946]
b)将该熔融物冷却到低于该聚乙二醇的凝固点；
[0947]
以提供如本文所述的药物配制品。
[0948]
如本文所述，本发明还提供了用于制备固体剂型的方法。该方法可以包括以下步骤：
[0949]
a)形成熔融物，该熔融物包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂，其中该形成熔融物的步骤包括将聚乙二醇加热至高于其凝固点的温度；
[0950]
b)用熔融物填充硬胶囊(例如，明胶或羟丙甲纤维素胶囊)；和
[0951]
c)将所填充的胶囊冷却到低于该聚乙二醇的凝固点；
[0952]
以提供如本文所述的固体剂型。
[0953]
在实施例中，在惰性气氛下形成熔融物。在另一个实施例中，熔融物在氮气下形成。
[0954]
在实施例中，熔融物还包含抗氧化剂，例如全外消旋α
‑
生育酚。如本文所述，熔融物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0955]
形成熔融物的步骤包括将聚乙二醇加热到高于其凝固点的温度。可以将聚乙二醇加热到高于其凝固点至少约5℃、10℃或15℃的温度。特别地，聚乙二醇可以被加热到比其凝固点的上限高至少5℃、10℃或15℃的温度。可以将聚乙二醇加热到高于其凝固点至少约
10℃的温度。可以将聚乙二醇加热到其凝固点以上至多约20℃的温度。可以将聚乙二醇加热到高于其凝固点上限至少约10℃的温度。
[0956]
可以将聚乙二醇加热到比其凝固点的上限高至多约20℃的温度。可以将聚乙二醇加热至高达约70℃的温度，例如约50℃至约70℃。可以将聚乙二醇加热到约60℃的温度。
[0957]
形成熔融物的步骤可以包括将api和结晶速率抑制剂添加到熔融的聚乙二醇中。形成熔融物的步骤可以包括混合聚乙二醇、api和结晶速率抑制剂，然后将所得混合物熔融。在两种情况下，形成熔融物的步骤都包括将聚乙二醇加热至高于其凝固点的温度。
[0958]
特别地，熔融物是半液体熔融物或液体熔融物。
[0959]
特别地，熔融物是液体熔融物。
[0960]
在制备根据本发明的药物配制品的方法的步骤b)中用作起始材料的api特别是化合物a一水合物的结晶形式，更特别是产生如下x射线粉末衍射图的化合物a一水合物的结晶形式，该x射线粉末衍射图包括在16.4、23.7和25.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。该x射线粉末衍射图可进一步包含在13.6、17.9、22.6、24.5、25.2和27.1
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。该x射线粉末衍射图可进一步包含选自8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0和29.9
°
2θ
±
0.2
°
2θ的至少一个峰。该x射线粉末衍射图可包含在8.3、8.6、11.5、13.6、14.0、15.4、16.4、17.5、17.9、19.7、22.6、23.7、24.5、25.2、25.7和27.1
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。该x射线粉末衍射图可包含在11.5、16.4、19.7、23.7和25.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。
[0961]
可以使用胶囊填充机料斗填充硬胶囊。可以将机器料斗预热至高于聚乙二醇的凝固点的温度，其中该温度如上文所述。
[0962]
将所填充的胶囊冷却至低于聚乙二醇的凝固点的温度，以使药物配制品固化。在填充步骤之后，可以将胶囊储存在室温(例如25℃)下，以确保配制品固化。
[0963]
该方法可以进一步包括将胶囊包装在瓶(例如hdpe瓶)中的步骤，随后进行感应密封。可替代地，该方法可以进一步包括将胶囊密封在泡罩包装中的步骤。
[0964]
与用于制造固体剂型的传统方法相比，该方法可能是有利的。可以将熔融的配制品容易地分配到胶囊中，然后使其固化。这减少了通常与固体配制品生产有关的步骤数。
[0965]
本发明的固体剂型可以使用喷雾凝结法制备，包括以下步骤：a)形成熔融物，该熔融物包含具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂；和b)将熔融物雾化到冷氮中。可以将雾化的熔融物压制成片剂。
[0966]
本发明的固体剂型可以通过螺杆制粒法制备，例如使用双螺杆挤出机，其连续混合并制粒具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂(和任选地麦芽糖糊精)。可以将所得颗粒压制成片剂。
[0967]
本发明的固体剂型可以通过将具有至少约30℃的凝固点的聚乙二醇、活性药物成分和结晶速率抑制剂的熔融物装载到多孔粘土型颗粒(例如铝硅酸镁(例如)或二氧化硅)，以获得可以压制成片剂的粉末。
[0968]
应当理解，与固体剂型及其制备方法有关的任何上述讨论都可以应用于本文所述的固体剂型、方法和治疗的任何实施例。
[0969]
治疗方法
[0970]
每当有需要的受试者需要使用药物配制品时，本文所述的药物配制品可以以任何前述剂型和方案或通过本领域建立的那些剂型和方案来施用。
[0971]
本发明的药物配制品和剂型可在用于在有需要的受试者中治疗、缓解和/或预防疾病、综合征、病症或障碍的方法中使用。此类方法包括向需要此类治疗、缓解和/或预防的受试者(包括动物、哺乳动物和人)施用治疗有效量的本文所述的配制品或剂型、由其组成和/或基本上由其组成。在其中活性药物成分是malt1抑制剂的实施例中，本发明的药物配制品和剂型可在用于治疗、缓解和/或预防受malt1的抑制的影响的疾病、综合征、病症的方法中使用。
[0972]
本发明的一个实施例涉及在有需要的受试者(包括对此类治疗有需要的动物、哺乳动物和人类)中治疗malt1依赖性或malt1介导的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的药物配制品或剂型。
[0973]
在另一个实施例中，该malt1依赖性或malt1介导的疾病或病症选自造血起源的癌症或实体瘤，例如慢性髓细胞性白血病、髓样白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、以及其他b细胞淋巴瘤。
[0974]
特别地，本发明的药物配制品和剂型可用于治疗或缓解疾病、综合征、病症或障碍，例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、和粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤。
[0975]
更特别地，本发明的药物配制品和剂型可用于治疗或缓解弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)和粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物配制品或剂型。
[0976]
此外，本文所述的药物配制品和剂型可用于治疗或缓解选自由类风湿性关节炎(ra)、银屑病性关节炎(psa)、银屑病(pso)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(sle)、哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)组成的组的免疫性疾病、综合征、障碍或病症。
[0977]
在实施例中，可以从本文所述的药物配制品和剂型的治疗中受益的癌症包括但不限于淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、b细胞nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴母细胞t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾脏癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、以及gist(胃肠道间质瘤)。
[0978]
在另一个实施例中，本发明的药物配制品和剂型可以用于治疗免疫性疾病，包括但不限于自身免疫障碍和炎性障碍，例如关节炎、炎症性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩氏病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎、皮肌炎、银屑病)、贝赫切特氏病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、起泡障碍(blistering disorder)、抗体介导的血管炎综合征、免疫
复合物血管炎、过敏障碍、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞)、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、benta疾病、铍中毒、以及多肌炎。
[0979]
本发明的一个实施例涉及治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受malt1的抑制的影响，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物配制品或剂型。
[0980]
在另外的实施例中，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、和粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤类风湿性关节炎(ra)、银屑病性关节炎(psa)、银屑病(pso)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(sle)、哮喘、以及慢性阻塞性肺病(copd)。
[0981]
在另外的实施例中，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
[0982]
在一个实施例中，本发明涉及治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、和粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤类风湿性关节炎(ra)、银屑病性关节炎(psa)、银屑病(pso)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(sle)、哮喘、以及慢性阻塞性肺病(copd)，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物配制品或剂型。
[0983]
在另一个实施例中，本发明涉及治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物配制品或剂型。在另外的实施例中，该疾病、综合征、病症或障碍是非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)。在另外的实施例中，该非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)是b细胞nhl。
[0984]
在另一个实施例中，本发明涉及本文所述的药物配制品，用于制备在有需要的受试者中治疗疾病、综合征、障碍或病症的药物，该疾病、综合征、障碍或病症选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、和粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤类风湿性关节炎(ra)、银屑病性关节炎(psa)、银屑病(pso)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(sle)、哮喘、以及慢性阻塞性肺病(copd)。
[0985]
在另一个实施例中，本发明涉及本文所述的药物配制品用于制备在有需要的受试者中治疗疾病、综合征、病症或障碍的药物，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在另外的实施例中，该疾病、综合征、病症或障碍是非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)。在另外的实施例中，该非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)是b细胞nhl。
[0986]
在另一个实施例中，本文所述的药物配制品或剂型用于在治疗有需要的受试者中
的障碍的方法中使用，该障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、和粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤类风湿性关节炎(ra)、银屑病性关节炎(psa)、银屑病(pso)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(sle)、哮喘、以及慢性阻塞性肺病(copd)。
[0987]
在另一个实施例中，本文所述的药物配制品或剂型用于在治疗有需要的受试者中的疾病、综合征、病症或障碍的方法中使用，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在另外的实施例中，在有需要的受试者中，该疾病、综合征、病症或障碍是非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)。在另外的实施例中，该非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)是b细胞nhl。
[0988]
在本发明的另一个实施例中，本文所述的药物配制品可以与一种或多种其他医药剂，更特别地与其他抗癌剂(例如化学治疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂)，或者与癌症疗法中的助剂(例如免疫抑制剂或抗炎剂)组合使用。
[0989]
将理解的是，可以对本发明的前述实施例进行变型，同时仍然落入本发明的范围内。除非另有说明，否则本说明书中披露的每个特征都可以由服务于相同、等同或类似目的的替代特征代替。因此，除非另有说明，否则所披露的每个特征仅是一个通用系列的等同或类似特征的一个实例。
[0990]
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
[0991]
现在参考以下实例，以非限制性方式说明本发明。
[0992]
通用合成方法
[0993]
本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的通用合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受到方案和实例中所述的化学反应和条件的限制。可以按照类似路线，制备与这些实例的目标化合物类似的化合物。所披露的化合物可用作如本文所述的药剂。方案和实例中使用的各种起始材料是可商购的，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
[0994]
本说明书，尤其是方案和实例中使用的缩写如下：
[0995]
ac2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸酐
[0996]
acoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸
[0997]
api
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
活性药物成分
[0998]
bop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
[0999]
bpo
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过氧化苯甲酰
[1000]
bu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丁基
[1001]
cat.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
催化剂
[1002]
dbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯
[1003]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[1004]
dma
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基乙酰胺
[1005]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n
‑
二异丙基乙胺
[1006]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基甲酰胺
[1007]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[1008]
dsc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
差示扫描量热法
[1009]
et
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙基
[1010]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[1011]
fassif
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
禁食状态刺激的肠液
[1012]
h
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[1013]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
o
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
n,n,n’,n
’‑
四甲基尿鎓
[1014]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
六氟磷酸盐
[1015]
hdpe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高密度聚乙烯
[1016]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱
[1017]
ldpe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
低密度聚乙烯
[1018]
led
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
发光二极管
[1019]
m
‑
cpba
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
间氯过氧苯甲酸
[1020]
me
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基
[1021]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[1022]
mg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
毫克
[1023]
min
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟
[1024]
nh4cl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氯化铵
[1025]
nmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮
[1026]
pd(dppf)cl2ꢀꢀꢀꢀ
[1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯
[1027]
pd(pph3)4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四(三苯基膦)钯
[1028]
pk
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药代动力学
[1029]
pph3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三苯基膦
[1030]
pt/c
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
铂炭
[1031]
pvpva
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物
[1032]
tmpmgcl
·
licl
ꢀꢀ
2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物
[1033]
tsoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲苯磺酸
[1034]
rpm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
每分钟转数
[1035]
rt或rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[1036]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氟化铵
[1037]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[1038]
tmsi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碘代三甲基硅烷
[1039]
t
‑
bu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基
[1040]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[1041]
tfaa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸酐
[1042]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[1043]
xantphos
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4,5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基呫吨
[1044]
xrpd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
x射线粉末衍射
[1045]
可以根据方案1中概述的方法制备其中r7为氢的具有式(ia)的化合物。
[1046]
方案1
[1047][1048]
可以用羰基二咪唑处理具有式(1a)的羧酸，然后添加具有式(1b)的丙二酸的单酯(其中r
′
是c1‑4烷基)和碱(例如异丙基氯化镁)，以得到具有式(1c)的酮酯。与原甲酸三乙酯(在乙酸酐中)或与1,1
‑
二甲氧基
‑
n,n
‑
二甲基甲胺缩合可得到具有式(1d)的2
‑
乙氧基亚甲基
‑3‑
氧代酸酯(或2
‑
(二甲基氨基)亚甲基
‑3‑
氧代酸酯)。具有式(1d)的化合物可以与具有式(1e)的肼反应以提供具有式(1f)的吡唑。酯基团的水解可通过在醇共溶剂存在下用氢氧化钠水溶液处理而实现，以提供相应的羧酸中间体，其随后在与具有式(1g)的化合物酰胺偶联后可转化为具有式(i)的化合物。酰胺偶联可以例如在吡啶中磷酰氯存在下进行，得到相应的酰氯，然后在碱存在下用具有式(1g)的化合物进行处理。在一个实施例中，酰胺偶联反应在合适的酰胺偶联剂例如hatu的存在下，在碱例如但不限于二异丙基乙胺的存在下进行。
[1049]
可替代地，可通过用具有式(1g)的化合物和碱(例如叔丁醇钾)处理，将具有式(1f)的吡唑酯直接转化为具有式(i)的化合物。
[1050]
方案2中示出了其中r7为氢的具有式(ia)的化合物的替代途径。
[1051]
方案2
[1052][1053]
苯胺(1g)可以在偶联剂(例如bop)、碱(例如dipea)和溶剂(例如nmp)的存在下与具有式(2a)的乙酰乙酸锂偶联，以提供具有式(2b)的化合物。然后可将具有式(2b)的化合物与dmf
‑
dma(2c)在酸(如tsoh)存在下反应，或与三乙氧基甲烷(2d)在acoh中反应，以分别提供具有式(2e)或(2f)的化合物。然后可以用具有式(1e)的肼处理具有式(2e)或(2f)的化合物，得到具有式(i)的化合物。
[1054]
方案3示例了具有式(1e)的某些肼中间体的制备，其可用于制备本发明的具有式(i)的化合物。
[1055]
方案3
[1056][1057]
通过在酸性条件下用亚硝酸钠处理，可以将具有式(3b)的杂芳基胺转化为杂芳基重氮盐。可以使用还原剂如氯化锡(ii)或抗坏血酸还原该中间体，以形成具有式(1e)的肼。对于不可商购的具有式(3b)的杂芳基胺，可通过使用氢和pt/c或其他常规的硝基还原条件还原杂硝基芳烃(3a)来获得(路径一)。
[1058]
在配体(例如xantphos)和碱(例如叔丁醇钠)存在下，r1取代的氯化物、溴化物和碘化物可与二苯甲酮肼进行钯催化的布赫瓦尔德
‑
哈特维希(buchwald hartwig)偶联，以形成具有式(3d)的肼。酸性水解可得到具有式(1e)的肼(路径二)。
[1059]
r1取代的硼酸还可以通过路径三所示的路径用作具有式(1e)的化合物的前体。具有式(3e)的硼酸可以与偶氮二叔丁基二羧酸酯经cu
2+
催化(例如cu(oac)2，在ch2cl2中的tea)的加成得到具有式(3f)的中间体，其可在酸性条件下脱保护得到具有式(1e)的化合
物。相对于肼官能度在邻位或对位具有氮原子的具有式(1e
‑
1)的杂芳基肼可通过将卤素直接与肼或肼水合物置换来制备。不可商购的具有式(3g)的(杂)卤代芳烃可以由其相应的(杂)芳烃(3i)与氧化剂如mcpba制备，以形成n
‑
氧化物(3j)(或(3k))，然后可以通过用pocl3和dmf、pobr3/dmf、tfaa/tbaf或tmsi处理而转化为(杂)卤代芳烃3g(路径四)。可替代地，具有式(3h)的卤代(杂)芳烃可与肼进行钯催化的交叉偶联，以直接供应中间体(1e
‑
2)(路径五)。
[1060]
方案4示例了可用于合成中间体(1g
‑
1)的多种路径，其中g1是c(r4)。
[1061]
方案4
[1062][1063]
化合物(b
‑
1)可在碱(例如cs2co3)的存在下，在溶剂(例如dmf)中与具有式r4h的化合物反应，以产生具有式(4b)的化合物。可替代地，可以用交叉偶联剂(例如具有式(4d)的硼试剂或具有式r4sn(bu)3的锡试剂)，在钯催化剂(包括但不限于pd(dppf)cl2或pd(pph3)4)存在下，在合适的溶剂或溶剂系统(例如dmf、二噁烷/水等)中处理具有式(4c)的化合物，以产生具有式(4b)的化合物。另一个合适的途径包括在偶联剂(如cui)的存在下，使具有式(4c)的化合物与具有式r4h的化合物，与碱(例如cs2co3)，以及在溶剂(例如dmf)中反应，得到具有式(4b)的化合物。在nh4cl的存在下，在溶剂(例如meoh)中，可以使用还原剂(例如zn或fe)将具有式(4b)的化合物还原为具有式(1g
‑
1)的化合物。
[1064]
方案5示例了某些具有式(i)的化合物(其中r6不是氢)的制备。
[1065]
方案5
[1066][1067]
方案6示例了本发明的某些具有式(i)的化合物的制备。
[1068]
方案6
[1069][1070]
在l是h的情况下，具有式6a、6c和6e的化合物的烷基化可通过由r
1a
‑
l形成自由基而发生，该自由基是通过用过硫酸铵和(ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy))pf6在水和ch3cn或dmso和tfa的混合物中用蓝色led照射进行处理而生成的。
[1071]
可替代地，在l是h的情况下，具有式6a、6c和6e的化合物的烷基化可通过由r
1a
‑
l形成自由基而发生，该自由基是通过用bpo和(ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy))pf6在meoh和tfa中在
蓝色led照射下进行处理而生成的。
[1072]
当l是h时，具有式6a、6c和6e的化合物的烷基化可通过由r
1a
‑
l形成自由基而发生，该自由基是通过用硫酸铁(ii)七水合物和过氧化氢在水和ch3cn或dmso和h2so4的混合物中进行处理而生成的。
[1073]
当l是磺酸锌时，具有式6a、6c和6e的化合物的烷基化可通过由r
1a
‑
l形成自由基而发生，该自由基是通过用叔丁基过氧化氢在水和dcm与tfa的混合物中进行处理而生成的。
[1074]
同样，当l是
‑
cooh或bf3‑
盐时，具有式6a、6c和6e的化合物的烷基化可通过由r
1a
‑
l形成自由基而发生，该自由基是通过用过硫酸铵和硝酸银在水和dcm或ch3cn或dmso或二噁烷和tfa的混合物中进行处理而生成的。
[1075]
具有式6a、6c和6e的化合物也可以通过在dcm或thf中用氧化剂(例如m
‑
cpba)进行处理而转化为相应的n
‑
氧化物。通过在溶剂(例如thf)中使用三甲基甲硅烷基氰化物和dbu任选地将所述n
‑
氧化物转化为其相应的邻
‑
cn衍生物。所述n
‑
氧化物也可以通过甲苯磺酸酐、na2co3和适当取代的烷基
‑
oh或环烷基
‑
oh试剂的作用转化为其烷氧基或环烷氧基衍生物。
[1076]
可替代地，可通过pocl3的作用，任选地在诸如chcl3的溶剂中将具有式6a、6c和6e的化合物的n
‑
氧化物转化为其相应的邻氯衍生物，所述衍生物可用作制备本发明的c1‑6烷硫基、c1‑6环烷硫基和硫连接的杂环的中间体。类似地，可以使邻氯衍生物与适当取代的胺反应以提供本发明的c1‑6烷基氨基、c1‑6环烷基氨基或n
‑
连接的杂环。或者，邻氯衍生物可在随后的步骤中与适当取代的相应烷基
‑
或环烷基
‑
硼酸进行铃木型反应以形成具有式(i)的化合物。
[1077]
可以根据wo 2018/119036中披露的方法合成具有式(i)的化合物，将该文献通过引用以其全文并入本文。
[1078]
实例
[1079]
实例1：1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物a)一水合物结晶的制备
[1080]
将通过类似于wo 2018/119036的实例158中所述的合成方法的程序获得的1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(100g)连同乙醇(150ml
‑
170ml)和乙酸乙酯(80ml
‑
100ml)一起装入烧瓶(r1)中。将获得的混合物加热至40
°‑
50℃并搅拌0.5
‑
2小时。然后添加水(4
‑
7ml)，并通过卡尔费歇尔(karl fischer)滴定测量含水量。将r1的内容物温热至40
°‑
55℃，并过滤至在40
°‑
55℃预热的第二烧瓶(r2)中。将r1在40
°‑
50℃下用乙酸乙酯(80
‑
100ml)冲洗，并将内容物过滤至r2中。在约20
‑
40min内将正庚烷(340
‑
410ml)装入r2中，维持40
°‑
55℃。将获得的溶液用1.9
‑
2.1g化合物a的结晶一水合物接种，并将获得的混合物在40
°‑
55℃搅拌4
‑
8小时。在10
‑
15小时内添加正庚烷(680
‑
750ml)，保持40
°‑
55℃；将获得的混合物在40
°‑
55℃下再搅拌2
‑
5小时，然后将其冷却至20
°‑
25℃持续7
‑
13小时。将悬浮液在20
°‑
25℃下搅拌12
‑
18小时，然后将其过滤并用正庚烷(180
‑
250ml)洗涤。在真空下于45
°‑
55℃干燥15
‑
22小时后，以80％的产率获得了1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺一水合物结晶。
[1081]
实例1b：1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡
啶
‑4‑
基]
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物a)一水合物结晶的制备
[1082]
将通过类似于wo 2018/119036的实例158中所述的合成方法的程序获得的1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺一水合物(25g)连同水(2.5
‑
4.5ml)和异丙醇(ipa)(100ml)一起装入烧瓶(r1)中。将获得的混合物加热至50℃并搅拌0.5
‑
2小时。将正庚烷(125ml)装入r1中。将获得的溶液用500mg化合物a的结晶一水合物接种，并将获得的混合物在50℃搅拌72小时。在12小时内添加正庚烷(275ml)，保持50℃；将获得的混合物在50℃下再搅拌58小时，然后将其冷却至20
°‑
25℃，持续2小时。将悬浮液在20
°‑
25℃下搅拌94h，然后将其过滤并用正庚烷(100ml)洗涤。在真空下于50℃干燥24小时后，以90％的产率获得了1
‑
(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
n
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺一水合物结晶。
[1083]
用xrpd表征结晶一水合物(参见图1)。表1提供了xprd的峰列表和相对强度。
[1084]
表1：
[1085]
[1086][1087]
如下获得在上述程序中使用的化合物a的结晶一水合物的晶种材料。将大约200mg通过类似于wo 2018/119036的实例158中所述的合成方法的程序获得的化合物a添加至400
‑
800μl的乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，并将所得悬浮液在60℃下搅拌5天。然后将沉淀物过滤并在真空中于50℃干燥24小时，得到化合物a的结晶一水合物。
[1088]
实例2：在聚乙二醇中的溶解度
[1089]
api在聚乙二醇中的溶解度可以使用热台显微镜或差示扫描显微镜(dsc)获得。首先，可以将api以各种浓度添加到熔融聚乙二醇中，所述浓度覆盖范围低于和高于api在熔融基质中的溶解度极限的范围
[1090]
热台显微镜法：可以将在一定温度条件下已储存一段时间的、聚乙二醇中各种浓度的api的固化样品以不同的加热速率(例如3℃/min、10℃/min和30℃/min)从室温加热到高于聚乙二醇凝固点的温度。在特定储存温度下，没有可见晶体的最高浓度被认为是热力学溶解度的最近似值。
[1091]
dsc方法：可以将在熔融的聚乙烯中的各种浓度的api的样品(低于和高于在基质中的溶解度)倒入dsc盘中，与空的参考盘一起放入样品架中，然后固化。可以将样品以不同的加热速率(例如3℃/min、5℃/min和10℃/min)从25℃加热至高于聚乙二醇的凝固点的温度进行测量。然后可以使用软件对dsc曲线进行积分以获得每种样品浓度的焓变。饱和溶解度可以从样品浓度与焓变的图获得，并且是焓最低的点。
[1092]
实例3：结晶抑制
[1093]
通过称取2.5g的pvpva64到容量瓶中并将其在37℃溶解到250ml fassif中来制备pvpva64在fassif中的1％溶液。将容量瓶中的全部体积转移到合适的duran瓶中。之后，制备化合物a一水合物(根据实例1获得的)在nmp中的高浓度溶液(175mg/ml)。在时间零，将679μl的高浓度化合物a溶液(175mg/ml)添加到装有250ml fassif+1％pvpva64(w/v)的duran瓶中。选择添加量的化合物a溶液，以使理论最终浓度达到475.5μg/ml。该浓度导致化合物a达到合适的过饱和度。
[1094]
表2：在250ml fassif(+1％pvpva64)中的nmp中获得化合物a储备溶液的合适的过饱和度所需的数量。
[1095][1096]
添加高浓度溶液后立即形成沉淀。将混合物在37℃下平衡2小时，同时以300rpm搅拌。2小时后，通过真空过滤将沉淀物与液相分离。然后用粉末x射线衍射分析沉淀物，以检查形成的沉淀物中存在的api是否以无定形或结晶形式存在。
[1097]
the fassif+1％pvpva 64培养基产生无定形沉淀。沉淀物的xrpd图如图2中所示。xrpd图显示由于fassif介质中存在nacl而叠加了两个峰的光晕。
[1098]
因此得出结论，pvpva64充当结晶速率抑制剂。还发现pvpva64与peg1500可以很好地混溶。
[1099]
xrpd方法
[1100]
x射线粉末衍射(xrpd)分析是在panalytical(飞利浦(philips))x’pertpro mpd衍射仪上进行的。该仪器配备有cu lff x射线管。将该化合物铺在零背景样品架上
[1101]
仪器参数
[1102]
发生器电压：45kv
[1103]
发生器电流强度：40ma
[1104]
几何学：bragg
‑
brentano
[1105]
载物台旋转载物台
[1106]
测量条件
[1107]
扫描模式：连续
[1108]
扫描范围：3至50
°
2θ
[1109]
步长：0.02
°
/步
[1110]
计数时间：60秒/步
[1111]
旋转器旋转时间：1秒
[1112]
辐射型：cukα
[1113]
入射光束路径
[1114]
程序发散狭缝：15mm
[1115]
索勒(soller)狭缝：0.04拉德(rad)
[1116]
光束遮罩：15mm
[1117]
抗散射狭缝：1
°
[1118]
光束刀：+
[1119]
衍射光束路径
[1120]
长防散射屏：+
[1121]
索勒(soller)狭缝：0.04拉德
[1122]
镍过滤器：+
[1123]
检测器：x’celerator
[1124]
实例4：用于制备化合物a配制品的硬明胶胶囊的方法
[1125]
将macrogol 1500、全外消旋α
‑
生育酚(vite)、共聚维酮(pvpva64)和化合物a一水合物(从实例1获得)分配、熔融并在氮气覆盖下依次混合到60℃
±
5℃的合适容器中直至获得澄清溶液。将获得的本体溶液转移到预热至60℃
±
5℃的胶囊填充机料斗中，然后填充到硬明胶胶囊中。收集填充的胶囊，并在室温下储存于ldpe袋保存在合适的容器中，直到包装在hdpe瓶中。将30个胶囊包装在hdpe瓶中，然后进行感应密封。填充后，控制胶囊的外观和重量。在装瓶过程中，对胶囊的数量进行计数，装瓶后检查瓶子的密封完整性。以一水合物形式的化合物a作为起始材料，以相当于口服施用的最终硬明胶胶囊中的2mg、10mg、50mg和200mg无水化合物a的量提供。
[1126]
表3提供了典型临床批次大小的批次配方。但是，只要不对药品质量产生负面影响，可以更改批次大小以满足临床需求。
[1127]
表3.7200粒胶囊批次大小的组成，对于每种组分指明了用作起始材料的量
[1128][1129]
*化合物a以一水合物形式用作起始材料。基于最终配制品中的活性无水当量计算化合物a一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转化因子为1.04。惰性加工助剂。q.s.＝适量。空的硬明胶胶囊由明胶和二氧化钛制成。
[1130]
表4提供了用于制备每种不同胶囊规格的组分。
[1131]
表4.用于制备化合物a
‑
eq.硬明胶胶囊的组分
[1132][1133]
*化合物a以一水合物形式用作起始材料。基于最终配制品中的活性无水当量
(2mg、10mg、50mg、200mg)计算化合物a一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转化因子为1.04。维生素e。空的硬明胶胶囊由明胶和二氧化钛制成。n/a表示不可得。
[1134]
实例5：非临床研究
[1135]
使用化合物a在peg1500/pvpva64中的配制品进行了药代动力学(pk)研究。
[1136]
将化合物a配制成10mg(参见表4)胶囊，用于在禁食的狗的pk研究中进行评估。以交叉的方式对禁食的雄性比格犬(n＝4只/组)施用单剂量，两次剂量之间至少有12天的清除期。
[1137]
表5：施用10mg单剂量的胶囊后，狗中化合物a的平均(sd)血浆pk参数
[1138][1139]
a
使用auc
inf
计算的相对生物利用度。溶液(配制品1)用作参考。
[1140]
auc＝血浆浓度
‑
时间曲线下的面积；auc0‑
24h
＝给药后0到24小时的auc；auc0‑
96h
＝给药后0到96小时的auc；auc
inf
＝从时间0到无穷大的auc，终端相位外推；c
max
＝观察到的最大血浆浓度；f
rel
＝相对生物利用度；n＝动物的数量；sd＝标准偏差；t
1/2
＝半衰期；t
max
＝与观察到的最大血浆浓度相对应的时间；vit e＝维生素e。
[1141]
尽管本文已经显示和描述了本发明的优选实施例，但是本领域技术人员清楚，这些实施例仅是作为实例提供的。在不偏离本发明的情况下，多种变型、改变和替换是本领域技术人员容易想到的。应理解，在实践本发明时可以使用本文所述的本发明实施例的各种替代方案，并且这些权利要求范围内的实施例及其等同物由此被覆盖。