从眼安装设备输送的可编程治疗药剂的制作方法

1.本公开涉及治疗药剂的输送，并且更具体地，涉及用于从眼安装(eye mounted)设备按需求输送治疗药剂的系统和方法。


背景技术：

2.医疗通常需要将治疗药剂(例如，药物、化学品、小分子药物、基因等)施用到患者身体的特定区域。大多数治疗药剂面临的重大挑战是它们无法被有效地输送到特定区域。在传统的治疗药剂输送系统(诸如口服摄入(例如，固体或液体形式)、吸入剂或血管内注射)中，治疗药剂经由循环系统、肺系统或淋巴系统贯穿全身系统地进行分布。对于大多数治疗药剂，只有药剂的一小部分到达要受影响的特定区域或病变组织，诸如在化疗中，给患者施用的大部分(例如，约99％的)治疗药剂没有到达肿瘤部位。
3.与传统的系统性输送系统相比，靶向治疗药剂输送寻求将药物集中在感兴趣的区域或组织中，同时降低药剂在剩余组织中的相对浓度。靶向治疗药剂输送系统的目标是延长、定位、靶向和保护治疗药剂与病变组织(身体的特定部分)的相互作用。然而，一些疾病很难用目前可用的疗法治疗和/或需要给难以到达的解剖区域施用药物。患者的眼睛是难以到达的解剖区域的主要示例，许多眼部疾病(包括色素性视网膜炎、年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病视网膜病变和青光眼)都很难利用目前可用的许多疗法进行治疗。
4.在过去的几十年中，为了解决这些眼部疾病，已经采取了涉及治疗药剂配方和输送系统开发两者的多种方法。尽管在治疗药剂的开发方面取得了重大进展，但目前可用于输送治疗药剂的设备和系统仅限于两种主要的施用途径：1)局部滴眼液和2)玻璃体内注射。这两种施用选项虽然在严格维持治疗方案的情况下有效，但主要由于在将治疗药剂维持在眼部治疗部位的定位方面存在缺陷以及患者在治疗药剂的施用中缺乏用药依从性而最终无法为患者提供长期的治疗结果。因此，需要改进眼部治疗药剂的输送方法，以解决局部滴眼液和玻璃体内注射的缺点。


技术实现要素：

5.在各实施例中，提供了一种方法，该方法包括：在治疗药剂释放和输送设备的控制器处接收用于基于给药时间窗口输送一定剂量的治疗药剂的第一命令信号；在接收到第一命令信号时，控制器确定一个或多个用药依从性条件是否被满足；当该一个或多个条件未被满足时，控制器基于治疗方案确定给药时间窗口是否仍然处于激活状态；当给药时间窗口不是仍然处于激活状态时，控制器跳过该剂量的治疗药剂的输送，并将该跳过记录为否定用药依从性事件；以及当一个或多个条件被满足时，控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路递送致动信号，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放该剂量的治疗药剂。
6.在一些实施例中，第一命令信号是由控制器从存储在治疗药剂输送设备的控制器
或存储器中的算法或数据表接收的。在一些实施例中，治疗协议存储在算法或数据表中，该治疗协议包括用于生成第一命令信号以使得根据治疗方案的给药时间窗口输送一定剂量的治疗药剂的指令。在一些实施例中，一个或多个用药依从性条件存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中。
7.在一些实施例中，一个或多个用药依从性条件包括治疗药剂输送设备与靶组织接触的定位，并且确定一个或多个用药依从性条件是否被满足包括确定治疗药剂输送设备是否与靶组织接触。在一些实施例中，控制器通过将当前时间与治疗方案中的给药时间窗口的时间边界进行比较来确定给药窗口时间是否仍处于激活状态。
8.任选地，该方法进一步包括由控制器将一定剂量的治疗药剂的输送记录为肯定用药依从性事件。
9.在一些实施例中，释放和输送协议进一步包括命令信号发生器生成和发送第三命令信号，该第三命令信号使得电容器或一个或多个电路传递另一致动信号，该另一致动信号使得离子电渗电极系统使用电场将一定剂量的治疗药剂输送到靶组织中。
10.在各实施例中，提供了一种方法，该方法包括在治疗药剂释放和输送设备的控制器处经由连接到靶组织的一个或多个传感器来监测生理参数；由控制器确定生理参数是否异常；当生理参数不是异常时，由控制器使得继续监测生理参数；以及当生理参数异常时，由控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第一命令信号，该第一命令信号使得电容器或一个或多个电路递送致动信号，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放一定剂量的治疗药剂。
11.在一些实施例中，生理参数是眼压。在一些实施例中，由控制器获得并记录生理参数的目标值或基线值。
12.在一些实施例中，确定生理参数是否异常包括：(i)将监测期间的生理参数的值与目标值或基线值进行比较，以确定生理参数的偏差误差的大小和方向，以及(ii)将生理参数的所确定的偏差误差的大小和方向与为生理参数设置的预定阈值或值范围进行比较，以确定是否检测到异常生理。
13.在一些实施例中，释放和输送协议进一步包括命令信号发生器生成并发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路传递另一致动信号，该另一致动信号使得离子电渗电极系统使用电场将一定剂量的治疗药剂输送到靶组织中。
14.在一些实施例中，释放和输送协议基于存储的治疗方案确定针对目前状况要释放的治疗药剂的类型和剂量。
15.在一些实施例中，目前状况是异常生理参数的检测并且包括针对生理参数测得的偏差的大小和方向，并且由控制器启动的释放和输送协议标识对于针对生理参数测得的偏差的大小和方向特定的要释放的治疗药剂的类型和剂量。
16.在一些实施例中，提供了一种方法，包括：由治疗药剂释放和输送设备的控制器获得由医疗提供者设置的一个或多个参数；在该控制器处经由连接到靶组织的一个或多个传感器来监测生理参数；由该控制器基于由医疗提供者设置的一个或多个参数来确定生理参数是否异常；当生理参数异常时，由该控制器基于一个或多个参数获得特定于患者的治疗方案，其中该治疗方案包括治疗药剂类别、推荐给药和给药时间窗口；由该控制器基于生理参数的监测来确定治疗方案是否应当被调整；当治疗方案应当被调整时，由控制器基于以
下各项来调整治疗方案：(i)一个或多个参数，以及(ii)生理参数的监测；以及由控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第一命令信号，该第一命令信号使得电容器或一个或多个电路递送致动信号，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放一定剂量的至少一种治疗药剂，其中释放和输送协议由控制器基于经调整的治疗方案来选择。
17.在一些实施例中，生理参数是眼压。在一些实施例中，一个或多个参数包括治疗药剂治疗层次，该治疗药剂治疗层次包括多种治疗药剂、治疗药剂治疗层次中每种治疗药剂的最大每日剂量、以及基于患者的当前医疗状态和治疗目标的生理参数的一个或多个目标简档或基线简档。
18.在一些实施例中，确定生理参数是否异常包括：(i)将监测期间的生理参数的值与来自一个或多个目标简档或基线简档的目标值或基线值进行比较，以确定生理参数的偏差误差的大小和方向，以及(ii)将生理参数的所确定的偏差误差的大小和方向与为生理参数设置的预定阈值或值范围进行比较，以确定是否检测到异常生理。
19.在一些实施例中，确定治疗方案是否应当被调整基于生理参数的监测、患者健康因素和个性化因素。在一些实施例中，控制器基于以下各项来调整治疗方案：(i)一个或多个参数，(ii)生理参数的监测，以及(iii)患者健康因素、个性化因素，或其组合。
20.在一些实施例中，释放和输送协议进一步包括命令信号发生器生成和发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路传递另一致动信号，该另一致动信号使得离子电渗电极系统使用电场将一定剂量的至少一种治疗药剂输送到靶组织中。
附图说明
21.鉴于以下的非限制性附图，将更好地理解本发明，其中：
22.图1a示出了根据各实施例描绘局部、注射和主动药物输送模式的图；
23.图1b示出了根据各实施例描绘具有动态治疗窗口的局部、注射和主动药物输送模式的图；
24.图2a
‑
图2c示出了根据各实施例的治疗药剂释放设备；
25.图3示出了根据各实施例的用于治疗药剂释放和输送的系统；
26.图4
‑
图6示出了根据各实施例的用于提供治疗的示例性流程；
27.图7示出了根据各实施例的可由治疗药剂输送设备对两种药剂执行的编程剂量定时的示例；以及
28.图8示出可由治疗药剂输送设备对三种药剂执行的编程剂量定时的示例。
具体实施方式
i.介绍
29.以下公开描述了用于从眼安装设备按需求输送(主动输送)治疗药剂的系统和方法。本文所描述的系统和/或方法的各实施例涉及用于(不同或相同类型的)一种或多种治疗药剂的编程靶向输送的控制方法、定时和算法。如本文所用，短语“靶向”或“靶向输送”是指以使受试者的治疗部位处的治疗药剂浓度相对于治疗部位以外的区域增加的定位方式向受试者输送治疗药剂的技术。如本文所使用的，术语“受控”或“受控输送”是指在指定时
间段内以预定速率局部地或系统地向受试者输送治疗药剂的技术。如本文所使用的，术语“治疗药剂”或“药剂”包括用于向患者的区域施用一种或多种活性药剂的任何期望的药物制剂或各个药物制剂的混合物等。在各实施例中，设备或系统被设计为放置在眼睛的表面(例如，角膜或巩膜表面)上以用于将治疗药剂靶向输送或受控输送到眼睛的治疗部位。设备或系统包括(多个)贮存器，该(多个)贮存器容纳一种或多种物理形式的治疗药剂，物理形式包括水(液体)、凝胶、干燥物(粉末)或它们的其他组合。(多个)贮存器提供了用于在释放和输送到治疗部位之前暂时储存治疗药剂的装置。在一些实施例中，治疗药剂的释放和输送主动地、被动地或其组合由一个或多个机构控制，以实现完全可定制的靶向治疗药剂输送机构，与诸如滴眼液等的局部施用相比，该完全可定制的靶向治疗药剂输送机构显著增加治疗药剂在感兴趣区域(例如，巩膜、外角膜、眼后段等)中的停留时间(从约30秒增加到超过30分钟)。
30.与用于靶向眼部治疗药剂输送的常规系统和设备(即，1)局部滴眼液和2)玻璃体内注射)相关联的问题是用药依从性和定制的输送简档。例如，用于靶向眼部治疗药剂输送的常规系统和设备主要由于缺乏用药依从性而最终无法为患者提供长期的治疗结果，因此需要帮助患者实现用药依从性的辅助药剂施用技术。另外，常规的系统和设备依赖于患者辅助程序(例如，滴眼液)或门诊程序(例如，针头注射)而没有对剂量或输送的主动控制，因此缺乏实现患者特定治疗的能力。图1a示出了描绘局部、注射和主动药物输送模式的图。与常规的药剂施用方法相比，主动输送非常适合在治疗窗口内维持生理相关浓度。图1b示出了描绘具有动态治疗窗口的局部、注射和活性药物输送模式的图。与常规的药剂施用方法相比，主动输送是能够在具有时变治疗窗口的条件下维持生理相关浓度的唯一方法。
31.为了解决这些问题，本发明涉及具有治疗药剂的贮存器以及用于按需求将治疗药剂输送靶向区域(诸如玻璃体等)的一个或多个治疗药剂输送机构的装置或系统。在一些实施例中，设备或系统使用开放控制系统或开环系统来提供治疗药剂的按需求输送，其中输出信号或条件既不被测量也不被反馈用于与输入信号或系统设定点进行比较。例如，治疗药剂从一个或多个治疗药剂输送机构的突发或周期性释放可以由命令信号触发。在其他实施例中，设备或系统使用封闭控制系统或闭环系统(反馈控制)提供治疗药剂的按需求输送，其中开环系统用作前向路径，但在输出信号和输入信号之间包括一个或多个反馈环或路径。例如，可以基于从一个或多个传感器获得的一个或多个参数来触发治疗药剂从一个或多个治疗药剂输送机构的突发或周期性释放。如本文所使用的，当动作“由”或“基于”某物触发时，这意味着动作在某物的至少一部分时被触发或至少部分地基于某物的至少一部分被触发。
32.本公开的一个说明性实施例包括：在治疗药剂释放和输送设备的控制器处接收用于基于给药时间窗口输送一定剂量的治疗药剂的第一命令信号；在接收到第一命令信号时，控制器确定一个或多个用药依从性条件是否被满足；以及当该一个或多个条件被满足时，控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路传递致动信号，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放该剂量的治疗药剂。
33.本公开的另一说明性实施例包括：在治疗药剂释放和输送设备的控制器处经由连接到靶组织的一个或多个传感器来监测生理参数；由控制器确定生理参数是否异常；以及
当生理参数异常时，由控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第一命令信号，该第一命令信号使得电容器或一个或多个电路传递致动信号，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放一定剂量的治疗药剂。
34.本公开的另一说明性实施例包括：由治疗药剂释放和输送设备的控制器获得由医疗提供者设置的一个或多个参数；在该控制器处经由连接到靶组织的一个或多个传感器来监测生理参数；由该控制器经由由医疗提供者设置的一个或多个参数来确定生理参数是否异常；当生理参数异常时，由控制器基于一个或多个参数获得特定于患者的治疗方案，其中该治疗方案包括治疗药剂类别、推荐给药和给药时间窗口；由控制器基于生理参数的监测来确定治疗方案是否应当被调整；当治疗方案应当被调整时，由控制器基于以下各项来调整治疗方案：(i)一个或多个参数，以及(ii)生理参数的监测；以及由控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第一命令信号，该第一命令信号使得电容器或一个或多个电路传递致动信号，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放一定剂量的至少一种治疗药剂，其中释放和输送协议由控制器基于经调整的治疗方案来选择。
35.有利的是，这些方法允许能够实现从一阶恒定释放曲线到按需求脉冲释放(例如，突发、周期性或连续)的完全可定制的药物释放治疗方案的按需求治疗药剂输送，从而将可接受的药剂浓度安全地输送到眼内组织，同时将对该药剂的系统性暴露最小化。同样有利的是，治疗药剂可以被复合以在给定的治疗窗口上将“活性药剂混合物”输送到靶组织。此外，本文所描述的设备或系统可以使治疗药剂输送针对每个个体患者个性化。ii.治疗药剂输送设备或系统
36.图2a和图2b示出了根据各种实施例的用于治疗药剂释放的设备200。设备200包括聚合物基板205，聚合物基板205包括一个或多个贮存器210和一个或多个治疗药剂输送机构215。聚合物基板205可以由以下各项形成：聚酰亚胺、液晶聚合物、聚对二甲苯、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚氨酯、硬质透气氟硅丙烯酸酯、硅基聚合物、硅基丙烯酸酯、环烯烃共聚物(cop/coc)、水凝胶或其组合。聚合物基板205具有用以安装到组织(诸如眼睛)的轮廓的形状和充分的灵活性。在某些实施例中，形状是半圆形。在其他实施例中，形状是圆形或“甜甜圈”形(例如，隐形眼镜的形状)，如图2a所示。
37.在各实施例中，一个或多个贮存器210与一个或多个聚合物层集成，或者在聚合物的一层或多层内形成。一个或多个贮存器210可以包括用于治疗药剂225的保存腔室220和用于从保存腔室220释放治疗药剂225的出口230。一个或多个贮存器210可以容纳各种物理形式的治疗药剂，这些物理形式包括水(液体)、凝胶、干燥物(粉末)或它们的其他组合。在一些实施例中，一个或多个贮存器210提供一种用于暂时储存一种或多种类型的治疗药剂225的装置，以允许按需求释放和以受控速率在编程的时间输送治疗药剂，从而经由经巩膜吸收提供对眼睛的治疗效果。在一些实施例中，每个贮存器210保存单一类型的治疗药剂225(与其他贮存器相同或不同)。本文所使用的治疗药剂类型是指药剂或各个药剂的混合物等的化学组成、药剂或各个药剂的混合物等的剂量、或化学组成和剂量的组合。在其他实施例中，每个贮存器210保存多种类型的治疗药剂225(与其他贮存器相同或不同)。在其他实施例中，第一类型的治疗药剂225被设置在多个贮存器210的第一子集内，第二类型的治
疗药剂225被设置在多个贮存器215的第二子集内。一个或多个贮存器210可以具有从0.01nl至100μl(例如，从0.01nl至10μl或约1.0μl)的体积，并储存已知量或体积的治疗药剂。如本文所使用的，术语“基本”、“近似”和“约”被定义为很大程度上但不必完全是如本领域的普通技术人员所理解的指定的那样(并且包括完全是指定的那样)。在任何公开的实施例中，术语“基本”、“近似”或“约”可以替换为在指定的“[百分比]范围内”，其中百分比包括0.1％、1％、5％和10％。一个或多个贮存器210可以衬有被动、气密、绝缘体和/或惰性涂层，诸如电介质(例如，sio2、al2o3)或其他经批准的药剂接触材料。
[0038]
在各实施例中，设备200经由一个或多个治疗药剂输送机构215使得能够将治疗药剂225从一个或多个贮存器210释放到组织。在一些实施例中，一个或多个治疗药剂输送机构215是主动设备，或者是主动设备和被动设备的组合。在一些实施例中，一个或多个贮存器210包括用于治疗药剂225的保存腔室220、出口230，以及暂时阻止治疗药剂225从保存腔室220通过出口230的主动设备或主动设备和被动设备的组合。在一些实施例中，为一个或多个贮存器中的每个贮存器提供单个治疗药剂输送机构215(为每个贮存器提供相同或不同的机构)。在其他实施例中，为一个或多个贮存器中的每个贮存器提供多个治疗药剂输送机构215(为每个贮存器提供相同或不同的机构)。在其他实施例中，为一个或多个贮存器中的一些贮存器提供单个治疗药剂输送机构215，而为一个或多个贮存器中的其他贮存器提供多个治疗药剂输送机构215(为每个贮存器提供相同或不同的(多个)机构)。虽然本文针对几个描述的实施例详细描述了治疗药剂输送机构、贮存器和治疗药剂的布置，但应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下已经考虑了其他布置。例如，本文构想了治疗药剂输送机构、贮存器和治疗药剂的不同布置，使得(多个)治疗药剂的释放和输送在时间和空间上均被靶向到组织的表面(例如，(眼睛的巩膜表面)，在此处可以发生到组织中的最佳治疗药剂转移。
[0039]
在一些实施例中，一个或多个治疗药剂输送机构215是主动的。如本文所使用的，“主动”是指施加外部刺激以使得打开/关闭机构来释放治疗药剂。例如，设备200可以通过至少一个阀(治疗药剂输送机构215)的电子控制来实现按需求药物释放，该至少一个阀物理地耦合到设备200内的一个或多个贮存器210。在某些实施例中，电路形成在聚合物基板205上，并且该电路包括电流源和至少一个阀(治疗药剂输送机构215)，使得可以施加刺激来打开/关闭该至少一个阀。单个贮存器可以包含多个“阀”，这些“阀”可以在选定时间被激活，以增加可扩散到组织表面的有效表面积。这增加了在给定时间提供的有效剂量。替代地，阀可以随时间激活，从而随时间保持恒定的有效治疗药剂量水平。替代地，可以实现具有阀的多个分立的贮存器，每个贮存器具有用于离散化团注输送的离散体积的药物。
[0040]
阀可以单次使用并且可按需求以电子方式打开，以允许贮存器内的治疗药剂朝向组织(例如，巩膜表面)穿过阀开口。替代地，阀可以多次使用并且可按需求以电子方式打开，以允许贮存器内的治疗药剂朝向组织(例如，巩膜表面)穿过阀开口。阀开口举措使治疗药剂释放到位于设备和巩膜之间的薄的设备后泪膜中。阀开口和巩膜之间的距离由泪膜(<20μm)填充，从而为治疗药剂扩散到巩膜表面提供了短距离。薄的泪膜、跗骨下(subtarsal)设备放置和优先向巩膜表面释放治疗药剂提供了准静态环境，该准静态环境促进了治疗药剂停留时间的增加(大于30分钟，而局部施药约30秒)，并提高了巩膜表面治疗药剂的可用性，从而将经巩膜吸收和后段生物利用度最大化。
[0041]
在某些实施例中，治疗药剂输送机构215包括主动聚合物设备(或由类似材料构造的设备)。例如，主动聚合物设备可以用作控制释放机构的一部分，以根据一阶恒定释放曲线或根据按需求的脉冲信号/命令在长时间内以恒定剂量提供治疗药剂225的受控释放。在一些实施例中，治疗药剂可以封装或设置在聚合物膜后面(例如，通过充当阀的聚合物层封装或封闭在贮存器内)。聚合物膜可以是一种具有响应外部刺激而经历物理或化学行为变化的能力的环境受控设备。例如，温度或ph变化可以用于触发聚合物的行为变化，但可以使用其他刺激，诸如超声波、离子强度、氧化还原电位、电磁辐射和化学或生化药剂。行为变化的类型包括溶解度、亲水
‑
疏水平衡和构象的转变。在接受刺激并经历行为变化后，环境受控设备可以从贮存器释放治疗药剂。用于环境受控设备的聚合物可以包括水凝胶、胶束、多聚物、聚合物药物复合物或它们的组合。水凝胶是能够吸收大量水或生物流体的亲水(共)聚合物网络。物理或共价交联可能使水凝胶不溶于水。可以根据本发明的各方面设计各种水凝胶以响应多种刺激。
[0042]
在某些实施例中，治疗药剂输送机构215包括主动金属设备(或由类似材料构造的设备)。例如，主动金属设备可以用作控制释放机构的一部分，以根据一阶恒定释放曲线或根据按需求的脉冲信号/命令在长时间内以恒定剂量提供治疗药剂225的受控释放。在一些实施例中，治疗药剂可以封装或设置在金属膜后面(例如，通过充当阀的金属层封装或封闭在贮存器内)。治疗药剂释放可以通过向包括阀的金属薄膜施加电势或低电平电压刺激以电子方式激活。在一些实施例中，薄膜在贮存器的一侧形成密封，贮存器可以紧靠组织定位(例如，参见图2b)。当在存在环境流体(例如，泪膜)的情况下施加电势时，金属膜经历电溶解。释放机构可以通过以下平衡等式(1)和(2)(aucl2‑
)吸附
→
aucl2‑
(溶液)，其中速率限制步骤为从表面活化解吸金络合物。
[0043]
在一些实施例中，金用作金属膜材料，因为其易于沉积和图案化，与其他物质具有低反应性，并且在整个ph范围内抵抗许多溶液中的自发腐蚀。金还被示出为一种生物相容性材料。然而，泪液中天然存在的少量氯离子会产生电位区，该电位区有利于形成可溶的氯化金络合物。将该腐蚀区域中的阳极电位保持在0.8v和1.2v之间(例如保持在约1.0v处)，使得厚度在约50nm和约500nm之间的膜的可再现金溶解。该区域下方的电位太低以致于不会引起明显的腐蚀，而该区域上方的电位会导致气体析出和形成使得腐蚀减缓或停止的钝化氧化金层。其他金属(诸如铜或钛)在这些条件下往往会自发溶解，或者在施加电势时不会形成可溶材料。尽管在一些实施例中使用金，但应当理解，可使用其他材料来实现类似的电溶解介导(electrodissolution
‑
mediated)的药剂释放。
[0044]
在一些实施例中，治疗药剂输送机构215包括一个或多个被动设备和一个或多个主动设备的组合。在某些实施例中，治疗药剂输送机构215是被动聚合物设备(或由类似材料构造的设备)和主动聚合物或金属设备。例如，主动聚合物或金属设备可以用作控制释放机构的一部分，以提供治疗药剂225从一个或多个贮存器210的受控释放。治疗药剂225可以封装或设置在聚合物或金属层后面(例如，通过充当阀的聚合物层或金属层封装或封闭在贮存器内)。一旦经由外部刺激打开主动聚合物或金属设备，治疗药剂225(诸如聚合物基质或水凝胶)可以通过出口230从保存腔室220释放到被动聚合物设备中。一旦治疗药剂225通过被动聚合物设备(例如，经由扩散或渗透泵)，则治疗药剂225可以被释放并输送到靶组织的表面(例如，巩膜表面)。替代地，被动聚合物设备可以用作控制释放机构的一部分，以提
供治疗药剂225从一个或多个贮存器210的受控释放。治疗药剂225可以封装或设置在聚合物层后面(例如，通过充当阀的聚合物层封装或封闭在贮存器内)。一旦治疗药剂225通过被动聚合物设备(例如，经由扩散或渗透泵)，则治疗药剂225可以通过出口230从保存腔室220释放到主动聚合物或金属设备(诸如封装或设置在聚合物或金属层后面)中。一旦经由外部刺激打开主动聚合物或金属设备，治疗药剂225可以被释放并输送到靶组织的表面(例如，巩膜表面)。
[0045]
在一些实施例中，治疗药剂输送机构215包括离子电渗(iontophoretic)电极系统，以促进将治疗药剂225输送到组织中。离子电渗是其中施加电场以增强电离治疗药剂对组织的渗透的一种局部非侵入性技术。在某些实施例中，离子电渗电极系统(诸如ag
‑
ag/cl电极系统)用于其维持局部ph水平和消除可溶性块状电极物种的能力。然而，离子电渗电极系统可以包括其他电极材料，诸如铂、铂/铱(ptir)及其合金、碳、锌/氯化锌、金、在给定ph范围内抵抗溶液中电溶解的其他合适的不溶性和惰性金属，以及它们的组合。阳极腔室包含可电离治疗药剂d+及其反离子a
‑
和nacl(泪膜)。向电极(例如，阳极)施加电势会导致电流流过电路。在电极
‑
溶液界面处，ag+和cl
‑
反应生成沉积在电极表面的不溶性agcl。电迁移将阳离子(包括可电离剂d+)从阳极隔室输送到组织中。同时，内源性阴离子(主要是cl
‑
)进入阳极隔室。在阴极腔室中，cl
‑
离子从电极(例如，阴极)表面释放，电中性要求阴极腔室失去阴离子或阳离子从组织进入阴极腔室。离子电渗输送的渗透深度的范围与电场和应用时间有关。
[0046]
在一些实施例中，离子电渗电极系统包括一个或多个腔室或隔室235(例如，阳极腔室)，该一个或多个腔室或隔室235包括第一离子电渗电极240(例如，阳极)，以用于经由电迁移将治疗药剂225从主动设备或主动和被动设备的组合的释放点传输到靶组织(例如，玻璃体房)。在某些实施例中，第一离子电渗电极240位于在聚合物基板205内形成的一个或多个贮存器210下方。此外，一个或多个腔室或隔室235中的至少一部分暴露在聚合物基板205外部的环境中。一个或多个腔室或隔室235能够在经由主动释放设备或主动释放设备和受控释放设备的组合释放治疗药剂225时从贮存器接收治疗药剂225。治疗药剂225可以是可电离的，并且反离子(反离子具有与治疗药剂225相反的电荷)可以被设置在一个或多个贮存器210或一个或多个腔室或隔室235内。在使用多种类型的治疗药剂的实施例中，也可使用多种类型的反离子(例如，第一类型的治疗药剂可以被电离，且第一类型的反离子具有与第一类型的治疗药剂相反的电荷，并且第二类型的治疗药剂可以被电离，且第二类型的反离子具有与第二类型的治疗药剂相反的电荷。离子电渗电极系统进一步包括一个或多个腔室或隔室245(例如，阴极腔室)，该一个或多个腔室或隔室245包括用于维持组织(例如，巩膜)内电中性的第二离子电渗电极250(例如，阴极)。在一些实施例中，一个或多个腔室或隔室245在一个或多个聚合物层内形成，并且一个或多个腔室或隔室245的至少一部分暴露在聚合物基板205外部的环境中。
[0047]
如图2c所示，设备200可以进一步包括二次成型聚合物层255，该二次成型聚合物层255大致围绕聚合物基板205的整体形成。在一些实施例中，聚合物基板205由二次成型聚合物层255完全封装。二次成型聚合物层255可由聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、水凝胶、硅基聚合物、硅弹性体或它们的组合形成。在某些实施例中，二次成型聚合物层255的含水量在30％和50％之间，例如约45％的含水量。在一些实施例中，治疗药剂输送机构
215是(多个)主动设备(例如，聚合物或金属主动设备和离子电渗电极系统)和二次成型聚合物层255(聚合物被动设备)的组合。治疗药剂225可以封装或设置在聚合物或金属主动设备后面(例如，通过充当阀的金属层封装或封闭在贮存器内)。一旦经由外部刺激和溶解打开聚合物或金属主动设备，治疗药剂225可以通过出口230从贮存器210的保存腔室220释放到二次成型聚合物层中，如图2c所示。一旦治疗药剂225通过被动聚合物设备(例如，经由扩散或渗透泵)，治疗药剂225可以经由包括第一电极240和第二电极250的离子电渗电极系统被释放并输送到靶组织的表面(例如，巩膜表面)。该治疗药剂释放和输送机构可以用于实现类似于被动装载和释放药物洗脱方法的药剂释放动力学，尽管具有完全可编程和可定制的主动释放和输送启动。
[0048]
在其他实施例中，设备200包括二次成型聚合物层255(例如，水凝胶)中的暴露接入点或开口，该暴露接入点或开口暴露一个或多个贮存器210的表面。在这些实施例中，设备后泪膜或组织与治疗药剂输送机构215或贮存器210的出口230直接接触。如本文所使用的，术语“直接”或“直接地”可以被定义为在其之间没有任何东西。如本文所使用的，术语“间接”或“间接地”可以被定义为在其之间具有某些东西。当治疗药剂225从腔室220释放时，治疗药剂225直接渗透到设备后泪膜或组织中，并且易于从包括第一电极240和第二电极250的离子电渗电极系统输送。这种释放和输送机构可以用于实现替代具有完全可编程和可定制的主动释放和输送的释放动力学，类似于滴眼液的局部应用，但具有显著增加停留时间、提高生物利用度和最小药物损失的益处。更一般地，设备200实现了定制的输送简档，该输送模式目前不可用于局部滴眼液或玻璃体内注射。有利地，在治疗窗口改变或治疗窗口是循环的(例如，由于诸如青光眼中的昼夜节律)情况下，设备200能够以完全定制的方式满足这些改变。
[0049]
设备200可以进一步包括电源260、电容器265、通信设备270(例如，wifi天线)和电子模块275(即，硬件、软件或它们的组合)。在一些实施例中，电源260、电容器265、通信设备275和电子模块280与一个或多个聚合物层集成或在一个或多个聚合物层内形成。在其他实施例中，电源260、电容器265、通信设备270和电子模块275在一个或多个聚合物层的顶面上形成，例如，在近表面上形成。在其他实施例中，电源260、电容器265、通信设备270和电子模块275在与基板205集成的单独聚合物基板上形成。在又其他实施例中，电源260、电容器265、通信设备270和电子模块275在与基板205和/或单独基板集成的壳体内形成。壳体可以由生物相容性材料(诸如用于射频透明的聚合物、生物陶瓷或生物玻璃，或者金属(诸如钛))组成。
[0050]
电源260可以连接(例如，电连接)到电子模块275，以向电子模块275的部件供电并操作电子模块275的部件。电源260可以连接(例如，电连接)到电容器265，以向一个或多个电路280供电并提供电流。通信设备270可以连接(例如，电连接)到电子模块275，以用于经由例如射频(rf)遥测或wifi与外部设备进行有线或无线通信。电子模块275可以连接(例如，电连接)到电容器265和一个或多个电路280，使得电子模块275能够向连接到一个或多个电路280的电子部件(诸如门、电极或传感器等)施加信号或电流。电子模块275可以包括分立和/或集成电子电路部件(例如，一个或多个处理器)，该分立和/或集成电子电路部件实现能够产生归因于设备200的功能的模拟和/或数字电路，这些功能为诸如向一个或多个治疗药剂输送机构215施加电势、向电路施加电势、或向一个或多个电极施加电势。在各种
实施例中，电子模块275可以包括软件和/或电子电路部件，诸如信号发生器，信号发生器生成使电容器265或一个或多个电路280向电子部件传送电压、电势、电流、光信号或超声波信号的信号；控制器，控制器确定或感测经由通信设备270或经由连接到一个或多个电路280的电极或传感器从外部设备接收的信号，控制设备200的释放和输送参数，和/或使得经由一个或多个储存器210释放和输送治疗药剂225；以及存储器，存储器具有可由信号发生器和控制器操作的程序指令，以执行用于释放或输送治疗药剂225的一个或多个过程。
[0051]
尽管相对于若干个所描述的实施例，本文将设备200、治疗药剂输送机构215和电子模块275描述为单个可穿戴目镜单元，但应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，构想了包括设备200、治疗药剂输送机构215和电子模块275的各种系统和布置。例如，设备200可以包括分布式环境(诸如云计算环境)内的治疗药剂输送机制215和电子模块275，并且设备205、一个或多个治疗药剂输送机构215和电子模块275可以经由一个或多个通信网络进行通信。通信网络的示例包括但不限于互联网、广域网(wan)、局域网(lan)、以太网、公共或专用网络、有线网络、无线网络等及它们的组合。
[0052]
图3示出了根据各种实施例的治疗药剂释放和输送的系统300。在一些实施例中，治疗药剂释放和输送系统300包括一个或多个输送设备305(例如，参考图2a
‑
图2c所描述的设备200)、任选的封装层310和基板315。在某些实施例中，治疗药剂释放和输送系统300被设置在患者的一只眼睛或两只眼睛上。基板315包括可以提供主动或定制的按需求离子电渗经巩膜或经角膜治疗药剂输送的软件和/或电子电路部件。软件和/或电子电路部件包括电源320(例如，参考图2a
‑
图2c所描述的电源260)、控制器325(例如，参考图2a
‑
图2c所描述的电子模块275)、一个或多个贮存器330、离子电渗电极输送系统335、一个或多个传感器340和通信设备345。
[0053]
在某些实施例中，控制器325包括一个或多个常规处理器、微处理器或专用处理器，这些处理器包括用于解释和执行计算机可读程序指令(诸如用于控制设备305的各种其他部件中的一个或多个部件的操作和执行以用于实现本实施例的功能、步骤和/或执行的程序指令)的处理电路。在某些实施例中，控制器325解释和执行本发明的过程、步骤、功能和/或操作，这些过程、步骤、功能和/或操作可由计算机可读程序指令操作实现。例如，控制器325包括控制逻辑345、给药逻辑350、调制逻辑355和通信逻辑360，它们经由一个或多个电路365与一个或多个贮存器330、离子电渗电极输送系统335、一个或多个传感器340和通信设备345交互地通信。在一些实施例中，由控制器325获得或生成的信息(例如，药剂输送的状态、药剂剂量、治疗窗口中的时间位置等)可以存储在存储设备370中。
[0054]
存储设备370可以包括可移动/不可移动、易失性/非易失性计算机可读介质，诸如但不限于非瞬态机器可读存储介质，诸如磁和/或光记录介质及其相对应的驱动器。根据本发明的不同方面，驱动器及其相关联的计算机可读介质提供计算机可读程序指令、数据结构、程序模块和用于控制器325的操作的其他数据的存储。在一些实施例中，存储设备370存储操作系统、应用程序和程序数据。
[0055]
系统存储器375可以包括一个或多个存储介质，包括例如非瞬态机器可读存储介质(诸如闪存)、永久性存储器(诸如只读存储器(“rom”))、半永久性存储器(诸如随机存取存储器(“ram”))、任何其他合适类型的非瞬态存储部件，或它们的任何组合。在一些实施例中，输入/输出系统(bios)可以存储在rom中，该输入/输出系统包括诸如在启动期间帮助在
设备305的各种其他部件之间传输信息的基本例程。附加地，可由一个或多个处理器访问和/或当前正在操作的数据和/或程序模块(诸如操作系统、程序模块、应用程序和/或程序数据的至少一部分)可以被包含在ram中。在实施例中，程序模块和/或应用程序可以包括例如控制逻辑345、给药逻辑350、调制逻辑355和提供用于执行一个或多个处理器的指令的通信逻辑360。
[0056]
通信设备345可以包括任何类似收发器的机构(例如，网络接口、网络适配器、调制解调器或它们的组合)，这些机构使得设备305能够与远程设备或系统(诸如移动设备)或其他计算设备(诸如例如，网络环境(例如，云环境)中的服务器)通信。例如，设备305可以使用通信设备845经由一个或多个局域网(lan)和/或一个或多个广域网(wan)连接到远程设备或系统。
[0057]
控制器325可以在植入之后通过外部编程器或读取器345(诸如外部计算设备)远程访问。例如，医疗专业人员可以使用外部编程器或读取器345在分发给患者(例如，当患者佩戴设备305时)之前或之后检查和编程控制器325，在输送过程中调整释放和输送参数，例如，提供一组初始的释放和输送参数，并在给药方案期间或之后读取有关剂量、输送和设备用药依从性的任何数据。在一些实施例中，外部编程器或读取器345包括存储器350(例如，存储设备或系统存储器)、一个或多个处理器355以及通信设备(诸如wifi天线)。外部编程器或读取器345可以经由有线或无线通信方法(诸如例如，无线射频传输)与控制器325通信。
[0058]
如本文所描述的，系统300可以被配置为控制治疗药剂从一个或多个贮存器释放到输送区域中，并控制向电路施加电势以创建流过电路的电流，该电流使得输送剂从输送区域电迁移到组织。具体地，设备300可以响应于控制器325执行被包含在非瞬态机器可读存储介质(诸如系统存储器375)中的程序指令而执行任务(例如，过程、步骤、方法和/或功能)。程序指令可以经由通信设备345或云环境内或云环境外的服务器从另一个计算机可读介质(诸如数据存储设备370，例如，非瞬态机器可读存储介质)或从另一个设备(诸如外部编程器或读取器345)读入系统存储器375。在一些实施例中，根据本文描述的各个方面，操作员可经由一个或多个输入设备和/或一个或多个输出设备与外部编程器或读取器345交互，以促进任务的执行和/或实现此类任务的最终结果。在附加或替代实施例中，可以使用硬连线电路系统代替程序指令或与程序指令组合，以实现与不同方面一致的任务，例如，步骤、方法和/或功能。因此，本文所公开的步骤、方法和/或功能可以在硬件电路系统和软件的任意组合中实现。iii.用于输送治疗药剂的方法
[0059]
图4
‑
图6描绘了根据本发明的实施例的描绘被执行以用于按需求治疗药剂释放和输送的过程的简化流程图。在一些实施例中，通过电子受控药剂释放和输送(例如，经由一个或多个治疗药剂输送机构)分立地或组合地实现对多种治疗药剂的给药。药剂释放和输送可以被编程为遵循管理员(例如，医疗提供者)指定的一个或多个输送简档，以遵守一个或多个剂量方案。例如，目前临床实践中用于治疗青光眼的标准给药排程如表1所示。这仅用于说明性目的，因为其他疾病/状况可能需要它们自己的特定给药排程，并且本实施例构想了其他疾病/状况。每种药物类别针对治疗青光眼的独特作用机制(例如，房水生成相对于眼部引流)，并且当多种药剂的生物效应被认为是相加性的时，这些药物类别可以单独使
用(单药疗法)或联合使用(例如，双药疗法、三药疗法、四药疗法)。建议的具体时间可以根据个人用户定制，只要用户遵守医疗提供者推荐的给药方案。因此，可以为单个治疗方案指定定制或编程的释放和输送简档(诸如每天输送β受体阻滞剂最多两次)，然后可以通过参考图4
‑
图6所描述的过程来执行。表1：
[0060]
附加地或替代地，也可以为多种治疗方案指定定制或编程的释放和输送简档。表2示出了用于青光眼的示例性双药疗法治疗方案。图7示出可由治疗药剂输送设备对表2所示的两种药剂执行的编程剂量定时的示例。此处，设备提供的推荐给药方案与医疗提供者给患者开的滴眼液相同。然而，应该清楚的是，虽然可以输送目前临床推荐的排程，但如果期望则设备可以在任何期望的时间和以更高的频率释放和输送。此外，如图7所描绘的，可以同时释放这些药剂，或者它们可以在时间上交错以允许到眼睛中的独立的非竞争性扩散。例如，可以通过在给药事件之间编程+/
‑
1小时使定时交错，但完全可根据患者的个人计划定制。表2：
[0061]
表3示出了用于青光眼的示例性三药疗法治疗方案。图8示出可由治疗药剂输送设备对表3所示的三种药剂执行的编程剂量定时的示例。此处，设备提供的推荐给药方案与医疗提供者给患者开的滴眼液相同。然而，应该清楚的是，虽然可以输送目前临床推荐的排程，但如果期望则设备可以在任何期望的时间和以更高的频率进行释放和输送。此外，如图8所描绘的，可以同时释放这些药剂，或者它们可以在时间上交错，以允许到眼睛中的独立的非竞争性扩散。例如，可以通过在给药事件之间编程+/
‑
1小时使定时交错，但完全可根据患者的个人计划定制。表3：
[0062]
如本文所述，图4
‑
图6的流程图说明根据本发明的各实施例的系统、方法和计算机程序产品的可能实现方式的架构、功能和操作。在这方面，流程图或框图中的每一个框可表示包括用于实现指定的逻辑功能的一个或多个可执行指令的代码模块、代码段或代码部分。还应当注意，在一些替代实现方式中，框中所标注的多个功能可不按图中所标注的次序发生。例如，取决于所涉及的功能，相继示出的两个框实际上可以基本上同时执行，或者这些框有时可以按相反的顺序来执行。还将注意，可由执行指定功能或动作的基于专用硬件的系统或专用硬件和计算机指令的多种组合来实现框图和/或流程图图示中的每一个框和框图和/或流程图图示中的多个框的组合。
[0063]
图4描绘了简化的流程图400，该流程图400示出了由开放控制系统或开环系统使用以提供电子受控的治疗药剂释放和输送从而实现由常规被动药物洗脱方法不可能实现的定制和可编程的给药方案的过程。在一些实施例中，治疗药剂输送由系统自动执行，而无需患者或医疗提供者的任何干预。这些技术能够控制治疗药剂输送的定时和速率，维持治疗活动的持续时间，并将治疗药剂输送靶向到患者的特定区域或组织。这可以消除患者需要安排随后访问医疗提供者来施用治疗药剂或自行施用药剂的需要，从而提供方便的施用途径并潜在地提高患者用药依从性。在这些实施例中，系统(例如，如参考图2所描述的系统200)可以包括一个或多个治疗药剂输送设备(例如，如参考图1a
‑
图1c所描述的设备100)，该一个或多个治疗药剂输送设备包括聚合物基板，聚合物基板包括一个或多个贮存器、一个或多个治疗药剂输送机构、以及控制器。
[0064]
在步骤405中，治疗药剂释放和输送系统的控制器接收用于输送治疗药剂的第一命令信号。第一命令信号可以作为无线或有线命令信号接收，或由诸如用户按钮的可操纵设备(“操纵器”)手动接收。在一些实施例中，控制器可以从远程设备(诸如医疗提供者终端)、患者控制设备(诸如智能电话)、生物传感器(诸如眼压传感器)、独立可植入控制器等接收第一命令信号。在其他实施例中，控制器可以从内部部件(诸如存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中的算法或数据表)接收第一命令信号。例如，治疗协议可以存储在算法或数据表中，该治疗协议包括用于生成第一命令信号以使得根据治疗方案(例如，指定何时打开/关闭编程的给药时间窗口的预定排程或表)输送治疗药剂的指令。
[0065]
在步骤410中，在接收到第一命令信号时，控制器确定一个或多个用药依从性条件是否被满足。在一些实施例中，一个或多个用药依从性条件存储在治疗药剂输送设备的控
制器或存储器中。一个或多个用药依从性条件可以包括设备与靶组织接触的定位。例如，控制器可以使用接触传感器确定治疗药剂输送设备是否与靶组织接触。当一个或多个条件未被满足(例如，设备未被定位在患者眼睛上)时，过程继续到步骤415，在步骤415处控制器基于存储的治疗方案确定给药时间窗口是否仍然处于激活状态。在一些实施例中，控制器可以通过将当前时间与存储的治疗方案中的给药时间窗口的时间边界(例如，开始和结束时间)进行比较来确定给药时间窗口是否仍然处于激活状态。当给药时间窗口不是仍然激活时，过程继续到步骤420，在步骤420处控制器跳过该剂量的治疗药剂的输送，并将该跳过记录为否定用药依从性事件。在一些实施例中，跳过该剂量的治疗药剂的输送意味着控制器不启动释放和输送协议以发送从一个或多个贮存器释放和输送治疗药剂的信号。相反，控制器将跳过该剂量的治疗药剂的输送记录为否定用药依从性事件，以用于用药依从性跟踪目的。否定用药依从性的记录可以存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中以用于记录保持/跟踪以及随后的检取和报告。当给药时间窗口仍然激活时，过程返回到步骤410，在步骤10处控制器继续确定一个或多个用药依从性条件是否被满足。
[0066]
当一个或多个条件被满足(例如，设备位于患者眼睛上)时，过程继续到步骤425，在步骤425处控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路传递致动信号(诸如电压、电势、电流、光信号或超声波信号)，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放治疗药剂。在一些实施例中，释放和输送协议进一步包括命令信号发生器生成并发送第三命令信号，该使得电容器或一个或多个电路传递使得离子电渗电极系统使用电场将治疗药剂输送到靶组织中的致动信号(诸如电压、电势、电流、光信号，或超声波信号)。在一些实施例中，释放和输送协议基于存储的治疗方案来命令信号发生器。例如，释放和输送协议基于存储的治疗方案来确定当前给药时间窗口中要释放的治疗药剂类型和剂量，并且命令信号发生器打开存储所确定的治疗药剂类型和剂量的贮存器，并任选地激活与所打开的贮存器相关联的离子电渗电极系统的电极以使用电场将所确定的治疗药剂类型和剂量输送到靶组织中。
[0067]
在步骤430处，控制器将该剂量的治疗药剂的释放和输送记录为肯定用药依从性事件。在一些实施例中，在记录肯定用药依从性之前，控制器对该剂量的治疗药剂的释放和输送进行确认。确认可以包括从信号发生器接收关于生成并发送第二命令信号和任选地第三命令信号的承认。附加地或替代地，确认可以包括从一个或多个传感器接收信号，该一个或多个传感器检测该剂量的治疗药剂的释放和任选地输送。在一些实施例中，控制器将该剂量的治疗药剂的释放和输送记录为肯定用药依从性事件，以用于用药依从性跟踪目的。肯定用药依从性的记录可以存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中以用于记录保持/跟踪以及随后的检取和报告。一旦控制器记录该剂量的治疗药剂的释放和输送，则过程返回到步骤405，在步骤405处控制器继续监测指示其他给药时间窗口被打开/关闭的其他命令信号。
[0068]
图5描绘了简化的流程图500，该流程图500示出了由封闭控制系统或闭环系统使用以提供电子受控的治疗药剂释放和输送从而实现由常规被动药物洗脱方法不可能实现的定制和可编程的给药方案的过程。在一些实施例中，治疗药剂输送由系统自动执行，而无需患者或医疗提供者的任何干预。这些技术能够控制治疗药剂输送的定时和速率，维持治
疗活动的持续时间，并将治疗药剂输送靶向到患者的特定区域或组织。这可以消除患者需要安排随后访问医疗提供者来施用治疗药剂或自行施用药剂的需要，从而提供方便的施用途径并潜在地提高患者用药依从性。在这些实施例中，系统(例如，如参考图2所描述的系统200)可以包括一个或多个治疗药剂输送设备(例如，如参考图1a
‑
图1c所描述的设备100)，该一个或多个治疗药剂输送设备包括聚合物基板，聚合物基板包括一个或多个贮存器、一个或多个治疗药剂输送机构和控制器。在这些实施例中，系统进一步包括记录来自靶组织的信号的一个或多个传感器(例如，眼压传感器可以记录眼睛内的流体压力，流体压力可以指示或评估青光眼或高血压)，并且与系统的控制系统通信，使得控制系统能够检测患者对治疗药剂输送的生理反应，并在来自患者或医疗提供者的输入减少或不具有来自患者或医疗提供者的输入的情况下自动对本文所描述的治疗药剂输送过程进行调整(闭环控制系统)。
[0069]
在步骤505中，治疗药剂释放和输送系统的控制器经由连接到靶组织的一个或多个传感器检测和监测生理参数。一个或多个传感器可以在设备上、患者外部或植入患者体内。在各实施例中，生理参数的检测和监测包括从与眼睛的流体或组织接触的一个或多个眼压传感器测量和记录眼压(iop
实际
)。控制器可以记录所有检测以及治疗药剂释放和输送的日期和时间，并且存储数据片段以供进一步分析和处理。生理数据记录可以是连续的，也可以由检测、响应性刺激、所排程的一天中的时间、磁体(由患者使用以指示事件)和/或由医疗团队编程的其他事件触发。治疗药剂释放和输送系统中的检测算法可以在计算上高效且被优化，以便在当前可用技术的约束范围内(诸如有限的功率和处理能力)执行实时检测。在一些实施例中，检测算法的参数是可配置的，并且可以由医疗团队选择以调整检测的灵敏度、特异性和等待时间。在某些实施例中，检测算法检测生理参数中发生的尖峰和节律活动，标识生理参数的振幅和频率的变化，在不考虑频率的情况下标识生理参数中的变化，和/或取决于生理参数测量数据的时间分辨率来检测生理参数的变化。这些检测算法是高效的(需要较低的计算能力)，并且可以被配置为在几分之一秒内检测生理事件，或检测在几秒钟内发生的振幅、频率、功率、血流、炎症、流体压力等的更细微的变化。
[0070]
在步骤510中，治疗药剂释放和输送系统的控制器确定检测到的生理参数是否异常。在各实施例中，获得并记录患者的期望的生理参数的目标值或基线值。在一些实施例中，目标值或基线值可以从医疗提供者获得并被记录在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中。在某些实施例中，眼压的目标值或基线值(iop
目标
)被记录在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中。在一些实施例中，一旦开始对患者进行监测，就可以将记录的生理参数值分别与目标值或基线值进行比较，以确定生理参数的变化程度。然后，可将生理参数的所确定的变化程度与为生理参数设置的预定阈值或值范围进行比较，以确定是否检测到异常生理。例如，当iop
目标
和iop
实际
之间的变化程度超过或低于预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外时，生理参数(诸如眼压)可以被确定为异常，并且当iop
目标
和iop
实际
之间的变化程度与异常相反(例如，低于或超过预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外)时，眼压可以被确定为正常。当检测到的生理参数被确定为异常时，过程行进到步骤515。当生理参数被确定为正常时，过程行进到步骤505以在治疗的剩余时间内监测生理参数。
[0071]
在其他实施例中，一旦开始对患者进行监测，就可以将记录的生理参数值分别与
目标值或基线值进行比较，以确定生理参数的偏差误差的大小和方向。然后，可以将生理参数的所确定的偏差误差的大小和方向与为生理参数设置的预定阈值或值范围进行比较，以确定是否检测到异常生理。例如，当iop
目标
和iop
实际
之间的偏差误差的大小和方向超过或低于预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外时，生理参数(诸如眼压)可以被确定为异常，并且当iop
目标
和iop
实际
之间的偏差误差的大小和方向与异常相反(例如，低于或超过预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外)时，眼压可以被确定为正常。当检测到的生理参数被确定为异常时，过程行进到步骤515。当生理参数被确定为正常时，过程行进到步骤505以在治疗的剩余时间内监测生理参数。
[0072]
在步骤515中，控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第一命令信号，该第一命令信号使得电容器或一个或多个电路传递致动信号(例如电压、电势、电流、光信号，或超声波信号)，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放治疗药剂。在一些实施例中，释放和输送协议进一步包括命令信号发生器生成并发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路传递使得离子电渗电极系统使用电场将治疗药剂输送到靶组织中的致动信号(诸如电压、电势、电流、光信号，或超声波信号)。在一些实施例中，释放和输送协议基于存储的治疗方案来命令信号发生器。例如，释放和输送协议基于存储的治疗方案确定针对目前状况要释放的治疗药剂类型和剂量，并且命令信号发生器打开存储所确定的治疗药剂类型和剂量的贮存器，并任选地激活与所打开的贮存器相关联的离子电渗电极系统的电极以使用电场将所确定的治疗药剂类型和剂量输送到靶组织中。目前状况是异常生理参数的检测。在一些实施例中，目前状况进一步包括生理参数的测量变化程度或针对生理参数的测得偏差大小和方向，并且，由控制器启动的释放和输送协议可以标识对于针对生理参数测得的变化程度或针对生理参数测得的偏差大小和方向特定的要释放的治疗药剂类型和剂量。因此，控制器能够按生理参数的变化程度或生理参数的测量偏差大小和方向成比例地调整输送的治疗药剂的剂量(量)和类型
[0073]
在步骤520中，一旦将治疗药剂输送给患者，则该过程行进到步骤505，以在治疗的剩余时间内检经由连接到靶组织的一个或多个传感器测和监测生理参数。控制器可以取决于提供给系统的生理参数测量数据的时间分辨率，进一步细化在数小时到数天的过程中的控制。任选地，控制器记录一定剂量的治疗药剂的释放和输送。在一些实施例中，在记录输送之前，控制器对该剂量的治疗药剂的释放和输送进行确认。确认可以包括从信号发生器接收关于生成并发送第一命令信号和任选地第二命令信号的承认。附加地或替代地，确认可以包括从一个或多个传感器接收信号，该一个或多个传感器检测该剂量的治疗药剂的释放和任选地输送。在一些实施例中，控制器记录该剂量的治疗药剂的释放和输送，以用于跟踪目的。输送的记录可以存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中以用于记录保持/跟踪以及随后的检取和报告。一旦控制器记录该剂量的治疗药剂的释放和输送，过程返回到步骤505，以在治疗的剩余时间内经由连接到靶组织的一个或多个传感器检测和监测生理参数。
[0074]
图6描绘了简化的流程图600，该流程图600示出了由封闭控制系统或闭环系统使用以提供电子受控的多种治疗药剂释放和输送从而实现由常规被动药物洗脱方法不可能实现的定制和可编程的给药方案的过程。在一些实施例中，多种治疗药剂输送由系统自动
执行，而无需患者或医疗提供者的任何干预。这些技术能够控制治疗药剂输送的定时和速率，维持治疗活动的持续时间，并将治疗药剂输送靶向到患者的特定区域或组织。这可以消除患者需要安排随后访问医疗提供者来施用治疗药剂或自行施用药剂的需要，从而提供方便的施用途径并潜在地提高患者用药依从性。在这些实施例中，系统(例如，如参考图2所描述的系统200)可以包括一个或多个治疗药剂输送设备(例如，如参考图1a
‑
图1c所描述的设备100)，该一个或多个治疗药剂输送设备包括聚合物基板，聚合物基板包括多个贮存器、多个治疗药剂输送机构和控制器。在这些实施例中，系统进一步包括记录来自靶组织的信号的一个或多个传感器(例如，眼压传感器可以记录眼睛内的流体压力，流体压力可以指示或评估青光眼或高血压)，并且与系统的控制系统通信，使得控制系统能够检测患者对治疗药剂输送的生理反应，并在来自患者或医疗提供者的输入减少或不具有来自患者或医疗提供者的输入的情况下自动对本文所描述的治疗药剂输送过程进行调整(闭环控制系统)。
[0075]
在步骤605中，治疗药剂释放和输送系统的控制器获得由医疗提供者设置的一个或多个参数。一个或多个参数可以包括治疗药剂治疗层次。治疗药剂治疗层次可以包括用于治疗或治疗影响患者的疾病或条件的各类药物(例如，表1
‑
3中所示的药物类别)。治疗药剂治疗层次可以描述各种类型药物的优先级系统。例如，层次顶部的药剂类别可能优先于层次底部的药剂类别。一个或多个参数可以附加地或替代地包括每类药剂的最大规定每日剂量限值(例如，表1
‑
3中所示的推荐剂量)。最大规定每日剂量限值可以描述每次治疗施用的最大剂量和每个时间范围(诸如每天)的最大剂量。一个或多个参数可以附加地或替代地包括一个或多个生理参数的一个或多个目标简档。可以为一个或多个生理参数提供一个或多个目标简档，该一个或多个生理参数对于影响患者的疾病或条件的治疗或疗法是指示性或评估性的。一个或多个目标简档可以描述一个或多个生理参数的目标值或基线值(例如，iop
目标
)。在各实施例中，医疗提供者将向控制器提供包括多种治疗药剂的治疗药剂治疗层次、治疗药剂治疗层次中每种治疗药剂的最大每日剂量、以及基于患者的当前医疗状态和治疗目标的一个或多个生理参数的一个或多个目标简档。
[0076]
在步骤610中，控制器基于在步骤605中获得的一个或多个参数经由连接到靶组织的一个或多个传感器来检测和监测一个或多个生理参数。一个或多个传感器可以在设备上、患者外部或植入患者体内。在各种实施例中，一个或多个生理参数的检测和监测包括从与眼睛的流体或组织接触的一个或多个眼压传感器测量和记录眼压(iop
实际
)。控制器可以记录所有检测以及治疗药剂释放和输送的日期和时间，并且存储数据片段以供进一步分析和处理。生理数据记录可以是连续的，也可以由检测、响应性刺激、所排程的一天中的时间、磁体(由患者使用以指示事件)和/或由医疗团队编程的其他事件触发。治疗药剂释放和输送系统中的检测算法可以在计算上高效且被优化，以便在当前可用技术的约束范围内(诸如有限的功率和处理能力)执行实时检测。在一些实施例中，检测算法的参数是可配置的，并且可以由医疗团队选择以调整检测的灵敏度、特异性和等待时间。在某些实施例中，检测算法检测生理参数中发生的尖峰和节律活动，标识生理参数的幅度和频率的变化，在不考虑频率的情况下标识生理参数中的变化，和/或取决于生理参数测量数据的时间分辨率来检测生理参数的变化。这些检测算法是高效的(需要较低的计算能力)，并且可以被配置为在几分之一秒内检测生理事件，或检测在几秒钟内发生的振幅、频率、功率、血流、炎症、流体压力等的更细微的变化。
[0077]
在步骤615中，治疗药剂释放和输送系统的控制器基于在步骤605中获得的一个或多个参数来确定检测到的一个或多个生理参数是否异常。在各种实施例中，为患者获得并记录期望的生理参数的每个生理参数的目标值或基线值(例如，在步骤605中获得并记录的)。在一些实施例中，目标值或基线值可以从医疗提供者获得并被记录在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中。在某些实施例中，眼内压的目标值或基线值(iop
目标
)被记录在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中。在一些实施例中，一旦开始对患者进行监测，就可以将记录的生理参数值分别与目标值或基线值进行比较，以确定生理参数的变化程度。然后，可将生理参数的所确定的变化程度与为生理参数设置的预定阈值或值范围进行比较，以确定是否检测到异常生理。例如，当iop
目标
和iop
实际
之间的变化程度超过或低于预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外时，生理(诸如眼压)可以被确定为异常，并且当iop
目标
和iop
实际
之间的变化程度与异常相反(例如，低于或超过预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外)时，眼压可以被确定为正常。
[0078]
在其他实施例中，一旦开始对患者进行监测，就可以将记录的生理参数值分别与目标值或基线值进行比较，以确定生理参数中偏差误差的大小和方向。然后，可以将生理参数的所确定的偏差误差的大小和方向与为生理参数设置的预定阈值或值范围进行比较，以确定是否检测到异常生理。例如，当iop
目标
和iop
实际
之间的偏差误差的大小和方向超过或低于预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外时，生理(诸如眼压)可以被确定为异常，并且当iop
目标
和iop
实际
之间的偏差误差的大小和方向与异常相反(例如，低于或超过预定阈值设置或保持在预定阈值范围设置之内或之外)时，眼压可以被确定为正常。
[0079]
当检测到的一个或多个生理参数被确定为异常时，过程行进到步骤620。当一个或多个生理参数被确定为正常时，过程行进到步骤610以在治疗的剩余时间内监测生理参数。在一些实施例中，当监测多个生理参数时，可以基于异常或正常生理参数的组合来确定总体异常或正常状态的确定。例如，如果三个生理参数中的两个被确定为异常，则总体状态可能被确定为异常。在其他实施例中，可以基于生理参数的组合和生理参数的层次性质来确定总体异常或正常状态的确定。例如，如果主要生理参数正常但一个次要生理参数异常，则可以确定总体状态正常；但是，如果主要生理参数正常但两个次要生理参数异常，则可以确定整体状态异常；或者如果主要生理参数异常但两个次要生理参数正常，则可以确定整体状态异常。
[0080]
在步骤620中，控制器基于在步骤605中获得的一个或多个参数来获得特定于患者的治疗方案。治疗方案包括治疗药剂类别、推荐给药和给药时间窗口。在一些实施例中，治疗方案由医疗提供者作为一个或多个参数提供。在其他实施例中，控制器使用在步骤605中获得的一个或多个参数生成治疗方案。在一些实施例中，治疗方案是控制器通过调整从医疗提供者接收的初始治疗方案获得的治疗药剂类别、推荐剂量和/或给药时间窗口而生成的经修改的治疗方案。在步骤625中，控制器确定治疗方案是否应当被调整。在一些实施例中，确定算法使用生理参数数据、患者健康因素和个性化因素来生成治疗方案更新(药剂类型/组合、药剂剂量(量)和/或给药定时)，以确定是否应当调整治疗方案。健康因素可以包括患者目前服用的药物、激素水平、睡眠周期等。个性化因素可以包括设备佩戴计划、患者旅行、患者活动等。当治疗方案待调整时，过程行进到步骤630。当治疗方案不需要调整时，过程行进到步骤635。
[0081]
在步骤630中，控制器基于以下各项来调整治疗方案：(i)在步骤605中获得的一个或多个参数和(ii)生理参数数据。在一些实施例中，控制器基于以下各项来调整治疗方案：(i)在步骤605中获得的一个或多个参数，(ii)生理参数数据，以及(iii)患者健康因素、个性化因素，或它们的组合。在一些实施例中，控制器利用附加因素(例如，健康和/或个性化因素)以将加权应用于已知药物药代动力学和/或药效学行为。例如，如果患者超重、具有较大的房水体积或使用血液稀释剂，则可以对特定药物的方案改变的影响进行不同的加权，以实现各个药物的最佳滴定。可以经由约束优化算法、自适应神经网络、机器学习优化或其他技术实现治疗方案的优化。如果这些优化需要，则预期系统还可以与外部硬件(例如，充电站)交互，这将实现非板载处理。还应当理解，优化的频率可能取决于系统从一个或多个传感器接收的物理参数数据的数量和频率。经调整或经更新的治疗方案存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中。
[0082]
在步骤635中，控制器启动释放和输送协议，该释放和输送协议命令信号发生器生成并发送第一命令信号，该第一命令信号使得电容器或一个或多个电路传递致动信号(例如电压、电势、电流、光信号，或超声波信号)，该致动信号使得一个或多个治疗药剂输送机构打开并从一个或多个贮存器释放至少一个治疗药剂。在一些实施例中，释放和输送协议进一步包括命令信号发生器生成并发送第二命令信号，该第二命令信号使得电容器或一个或多个电路传递使得离子电渗电极系统使用电场将至少一个治疗药剂输送到靶组织中的致动信号(诸如电压、电势、电流、光信号，或超声波信号)。在一些实施例中，释放和输送协议是基于存储的治疗方案(例如，初始治疗方案或经更新/经调整的治疗方案)来选择的。例如，释放和输送协议基于存储的治疗方案确定针对目前状况要释放的治疗药剂类型和剂量，并且命令信号发生器打开存储所确定的治疗药剂类型和剂量的贮存器，并任选地激活与所打开的贮存器相关联的离子电渗电极系统的电极以使用电场将所确定的治疗药剂类型和剂量输送到靶组织中。目前状况是异常生理参数的检测。在一些实施例中，目前状况进一步包括针对生理参数的测得的变化程度或针对生理参数的测得的偏差大小和方向，并且由控制器启动的释放和输送协议可以确定对于针对生理参数测得的变化程度或针对生理参数测得的偏差大小和方向特定的要释放的治疗药剂类型和剂量。因此，控制器能够按生理参数的变化程度或生理参数的测量偏差大小和方向成比例地调整输送的治疗药剂的剂量(量)和类型
[0083]
在步骤640中，一旦将治疗药剂输送给患者，该过程行进到步骤610，以在治疗的剩余时间内检经由连接到靶组织的一个或多个传感器测和监测一个或多个生理参数。控制器可以取决于提供给系统的生理参数测量数据的时间分辨率，进一步细化在数小时到数天的过程中的控制。任选地，控制器记录该剂量的治疗药剂的释放和输送。在一些实施例中，在记录输送之前，控制器对该剂量的治疗药剂的释放和输送进行确认。确认可以包括从信号发生器接收关于生成并发送第一命令信号和任选地第二命令信号的承认。附加地或替代地，确认可以包括从一个或多个传感器接收信号，该一个或多个传感器检测一定剂量的治疗药剂的释放和任选地输送。在一些实施例中，控制器记录该剂量的治疗药剂的释放和输送，以用于跟踪目的。输送的记录可以存储在治疗药剂输送设备的控制器或存储器中以用于记录保持/跟踪以及随后的检取和报告。一旦控制器记录该剂量的治疗药剂的释放和输送，过程返回到步骤505，以在治疗的剩余时间内经由连接到靶组织的一个或多个传感器检
测和监测生理参数。
[0084]
虽然已经详细描述了本发明，但是本发明的精神和范围内的修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。应当理解，本发明的各个方面以及上文和/或所附权利要求中叙述的各种实施例和各种特征的部分可以全部或部分地组合或交换。在各种实施例的前述描述中，如本领域技术人员将理解的，参考另一个实施例的那些实施例可以适当地与其他实施例组合。此外，本领域技术人员将理解，上述描述仅作为示例，并不旨在限制本发明。