用于血液透析患者中使用的钾结合剂的制作方法

本发明涉及钾结合剂的用途，这些钾结合剂被配制用来在血液透析患者中以升高的速率从胃肠道去除毒素(例如，钾离子)而不引起不希望的副作用。这些组合物表现出用于长期施用以治疗或预防某些病症如高钾血症的复发或发生所需的特征。

背景技术

急性高钾血症是由升高的血清钾水平引起的严重的危及生命的病症。钾是参与人体中许多过程的普遍存在的离子。钾是最丰富的细胞内阳离子，并且对于许多生理过程(包括维持细胞膜电位、细胞体积的稳态、以及动作电位的传递)而言是至关重要的。它的主要饮食来源是蔬菜(番茄和马铃薯)、水果(橙子、香蕉)和肉。血浆中的正常钾水平是在3.5-5.0mmol/l之间，其中肾脏是钾水平的主要调节器官。肾脏排泄钾是被动的(通过肾小球)，且在近端小管和亨利袢的升支中主动重吸收。在远端小管和集合管中存在钾的主动排泄，这两个过程都是由醛固酮控制的。增加的细胞外钾水平导致细胞的膜电位的去极化。这种去极化打开某些电压门控钠通道，但是不足以产生动作电位。在一段短暂时期后，打开的钠通道失活并且变得不反应，提高了用来产生动作电位的阈值。这导致对神经肌肉系统、心脏系统和胃肠器官系统的损伤，并且此损伤造成了可见于高钾血症的症状。最令人担忧的是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损伤会造成致命的心律失常，例如心脏停搏或心室颤动。由于存在致命的心律失常的可能性，高钾血症代表必须立即校正的急性代谢紧急情况。

当过量产生血清钾(口服摄入、组织分解)时，高钾血症会进一步发展。排泄失效(其是高钾血症的最常见病因)可以是激素性的(如在醛固酮缺乏症中)、药理性的(用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂进行治疗)，或更常见地，是由于减弱的肾功能或晚期心脏衰竭。高钾血症的最常见病因是肾功能不全，并且在肾衰竭的程度和血清钾(S-K)水平之间存在密切关联性。此外，多种不同的常用药物引起高钾血症，例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、保钾利尿剂(例如阿米洛利、螺内酯)、NSAID(例如布洛芬、萘普生、塞来昔布)、肝素以及某些细胞毒性药物和/或抗生素药物(例如环孢素和甲氧苄啶)。最后，β受体阻滞剂、地高辛或琥珀胆碱是高钾血症的其他熟知的病因。此外，晚期程度的充血性心脏病、大损伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，如代谢性酸中毒(最常见的是作为糖尿病酮症酸中毒的一部分)可引起高钾血症。

高钾血症的症状有一些是非特定的并且通常包括不适、心悸和肌无力、或心律失常的体征，例如心悸、心搏快慢交替或头晕/昏厥。通常，然而，在针对医学障碍的常规筛查血液测试期间或在已经发展了严重的并发症(例如心律失常或猝死)后才检测到高钾血症。通过S-K测量，明显地建立了诊断。

治疗取决于S-K水平。在更温和的情况下(S-K在5mmol/l至6.5mmol/l之间)，用钾结合树脂进行急性治疗，结合饮食建议(低钾饮食)以及对药物治疗(如果用药物治疗引起高钾血症)的可能的修改是护理标准；如果S-K高于6.5mmol/l或如果存在心律失常，钾的应急降低并且在医院环境中的密切监控是强制性的。钾的应急降低后典型地使用以下治疗：

在肠中结合钾并且因此增加排便，由此降低S-K水平的树脂。然而，因为已经显示出引起肠梗阻和可能的疝气。此外，需要用治疗同时诱导腹泻。这些因素已经降低了用进行治疗的适应性。

帕替罗默(patiromer，Veltassa)是一种2-氟丙烯酸与二乙烯基苯和1，7-辛二烯的交联聚合物；帕替罗默以其钙盐且与山梨醇一起的形式使用，这种组合称为帕替罗默山梨醇钙(patiromer sorbitex calcium)。

环硅酸锆钠(Lokelma或SZC)是硅酸锆微孔离子交换剂。

胰岛素IV(+葡萄糖用来预防低血糖)将钾移入细胞并且离开血液。

钙补充。钙并不降低S-K，但是它降低了心肌兴奋性，并且因此稳定了心肌，减小了心律失常的风险。

碳酸氢盐。碳酸氢盐离子将刺激钾交换为钠，从而导致刺激钠钾ATP酶，渗析(在严重情况下)。

肾脏在钾排泄中起主要作用。患有终末期肾病(ESRD)的患者肾脏排钾能力降低，这常常导致高钾血症(S-K＞5.1mmol/L)。这些患者依赖于施用肾脏替代疗法(例如血液透析，必要时包括低钾透析液)、饮食钾限制、以及偶尔使用口服钾结合树脂以将血清钾水平维持在生理范围内(Clin J Am Soc Nephrol[美国肾脏病学会临床杂志]11：90-100，2016，Clin J Am Soc Nephrolp[美国肾脏病学会临床杂志]2：999-1007，2007)。高血清钾可导致室性心律失常和心脏死亡。最近的研究显示，在接受血液透析疗法的患有ESRD的患者中，与S-K水平在4.6mmol/L至4.99mmol/L之间的参考分类相比，S-K＞5.6mmol/L与死亡率增加有关，包括全因死亡率和心血管死亡率(Clin J Am Soc Nephrol[美国肾脏病学会临床杂志]2：999-1007，2007，Am J Nephrol[美国肾脏病杂志]44：179-186，2016)。此外，在血液透析患者中，心源性猝死(SCD)是死亡的主要原因。在美国肾脏数据系统(USRDS)数据库中，在2009年至2011年间在普遍的透析患者中，26.9％的全因死亡率归因于心脏骤停或心律失常。2011年血液透析患者中SCD的发病率为49.2例/1000个患者-年，这远高于一般群体(PLoS One[公共科学图书馆·综合].2015年10月6日；10(10)：e0139886.doi：10.1371/journal.pone.0139886)。

血液透析患者的透析前钾浓度高。这些患者通常在周一、周三和周五接受透析治疗。在透析后，血清K快速地反弹，并且在下一个循环透析前再次变为高钾血。透析前高钾血症和低钾透析液与心脏骤停、心源性猝死和CV死亡率的风险增加有关。

高钾血症被认为是心律失常和SCD的重要风险因素。这种病症还独立地与更高的住院和急诊科就诊的短期风险以及更高的住院费用相关(Am J Kidney Dis[美国肾病杂志]70：21-292017)。因此，在血液透析患者中预防和治疗高钾血症是至关重要的。

目前，在患有ESRD的患者中治疗高钾血症的唯一普遍接受的选择是透析，必要时包括低钾透析液(血液透析或腹膜透析和血液透析滤过)。尽管进行了透析，但此群体中高钾血症的患病率仍然很高，在长透析间隔的结束时患病率高达62.9例/100个患者-月(Am J Nephrol[美国肾脏病杂志]44：179-186，2016)。在后一项研究中，高钾血症被定义为透析前血清钾大于5.5mmol/L，并且其存在与全因死亡率增加有关。尽管在某些情况下使用钾结合树脂来在透析患者中治疗高钾血症，但这些药剂尚未被系统地研究，未被普遍使用，并且在此群体中没有特定的适应症。

技术实现要素：

本披露涉及向血液透析患者施用钾结合剂，以此在透析间隔期间维持了血钾正常。

附图说明

图1研究流程图

图2评价方案-治疗和随访阶段

图3应答者比例的分析

图4对透析前和透析后钾浓度的作用

具体实施方式

在一个实施例中，本披露涉及向血液透析患者施用合适剂量的钾结合剂。

在一个实施例中，本披露涉及向血液透析患者施用合适剂量的微孔硅酸锆。

在一个实施例中，本披露涉及向血液透析患者施用合适剂量的环硅酸锆钠。

在一个实施例中，本披露涉及向血液透析患者施用合适剂量的以盐或酸形式交联的2-氟丙烯酸酯-二乙烯基苯-1，7-辛二烯共聚物。

在进一步的实施例中，本披露涉及向血液透析患者施用合适剂量的帕替罗默山梨醇钙。

在另外的实施例中，本披露涉及在透析前向血液透析患者施用(即，在非透析日施用)合适剂量的环硅酸锆钠。

在一个实施例中，钾结合剂的剂量可以在从1g-30g的范围内，优选地从5g-15g的范围内，更优选地是5g。

在另外的实施例中，钾结合剂的剂量可以在从1g-30g的范围内，优选地从5g-15g的范围内，更优选地是10g。

在另外的实施例中，钾结合剂的剂量可以在从1g-30g的范围内，优选地从10g-20g的范围内，更优选地是15g。

在另外的实施例中，本披露涉及在透析前向血液透析患者施用(即，在非透析日施用)5克的环硅酸锆钠。

在另外的实施例中，本披露涉及在透析前向血液透析患者施用(即，在非透析日施用)10克的环硅酸锆钠。

在另外的实施例中，本披露涉及在透析前向血液透析患者施用(即，在非透析日施用)15克的环硅酸锆钠。

使用硅酸锆或硅酸钛微孔离子交换剂来从血液或透析液中去除毒性阳离子和阴离子描述于美国专利号6,579,460、6,099,737、6,332,985和U.S.2004/0105895，将其各自以其全文并入本文。微孔离子交换剂的另外的实例发现于美国专利号6,814,871、5,891,417和5,888,472，将其各自以其全文并入本文。

当在高钾血症的治疗中体内使用以去除钾时，某些硅酸锆组合物可以表现出不希望的影响。具体地，本发明的诸位发明人发现，施用硅酸锆分子筛组合物与在动物研究中混合白细胞炎症、极小急性膀胱炎的发病率以及在肾盂和尿液中观察到未鉴定的晶体，连同尿液pH的升高相关。这些问题通过控制硅酸锆组合物的粒度和钠含量得以解决。参见美国专利号8,802,152和8,808,750，将其各自以其全文并入本文。

此外，某些硅酸锆组合物已经具有以下问题：晶体杂质和不希望地低阳离子交换能力。更多可溶形式的硅酸锆的减少对于减少或消除锆或硅酸锆的全身吸收而言是重要的。通过以从该组合物中基本上消除ZS-8(导致检测不到ZS-8的水平)的方式控制生产条件，解决了此问题。参见美国专利号8,877,255。

某些硅酸锆组合物对于长期使用而言是有用的，例如在治疗与升高的血清钾水平相关的病症时。在长期治疗方案中使用硅酸锆组合物需要小心控制组合物中的杂质，特别是铅。例如，FDA将用于延长的使用的组合物中的铅的接受标准设定为每天5微克。使用已知方法以工业量生产的某些硅酸锆含有大约1ppm至1.1ppm或更多的铅。甚至当以更高纯度以更小批次制备硅酸锆时，发现铅的水平是0.6ppm或更多。

因为硅酸锆治疗利用范围从5克至45克每天的剂量，所以铅的水平的降低是必需的。US 2017/0151279 A1中披露了硅酸锆的组合物，该组合物具有的铅含量在硅酸锆的日剂量所要求的可接受范围内。

环硅酸锆钠是阳离子交换组合物，该组合物包含具有式(I)的硅酸锆：

ApMxZr1-xSinGeyOm (I)

其中

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中该骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有从约1至约20的值，

“x”具有从0至小于1的值，

“n”具有从约0至约12的值，

“y”具有从0至约12的值，

“m”具有从约3至约36的值，并且1≤n+y≤12，

其中该组合物表现出低于0.6ppm的铅含量。优选地，该铅含量范围是从0.1ppm至0.6ppm、更优选地从0.3ppm至0.5ppm、和最优选地从0.3ppm至0.45ppm。在一个实施例中，铅含量是0.38ppm。

除了具有所需的铅杂质水平，该组合物可以表现出一个或多个特性，使其作为口服摄入的离子阱是所希望的。在一个方面，该硅酸锆组合物可以具有超过2.3meq/g的钾交换能力，优选地范围是从2.3meq/g至3.5meq/g，更优选地是在3.05meq/g和3.35meq/g的范围内，并且最优选地是约3.2meq/g。在一个实施例中，组合物中7％的颗粒具有小于3微米的直径。在其他实施例中，组合物中小于0.5％的颗粒具有小于1微米的直径。优选地，钠含量按重量计低于12％，并且更优选地，按重量计是9％或更少。该硅酸锆优选地表现出具有在大约15.5和28.9处出现的两个最高峰的XRD衍射图，其中最高峰出现在28.9处。该材料优选地是ZS-9，或主要是ZS-9，具有范围从7至9的pH，并且钾负荷量是在2.7mEq/g和3.7mEq/g之间，并且最优选地是大约3.5。

实例

使用环硅酸锆钠(SZC)降低透析前高钾血症的发病率的3b期、多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的研究

进行本研究以评估环硅酸锆钠在接受血液透析的患者中治疗高钾血症的疗效。将该研究设计为包括大约180名患有ESRD的患者，这些患者每周接受三次维持性血液透析治疗并有治疗高钾血症的适应症(图1)。该研究是具有两个治疗组(SZC或安慰剂)的随机、双盲研究，并且包括已经接受至少三个月透析并每周接受三次透析治疗的血液透析患者。患者必须具有由动静脉内瘘、AV移植物或隧道式(永久性的)导管组成的血液透析通路，预期该通路在整个研究期间保持原位(图2)。

SZC的起始剂量在非透析日将会是5g每天一次，并且可调整至每个非透析日最大剂量为15g，以维持透析前S-K在4-5mmol/L之间。在非透析日将口服施用SZC或安慰剂持续八周的治疗期。患者将被随机化(1∶1)至用SZC或安慰剂的双盲治疗，在非透析日以5g每天一次开始，并在四周的时间段期间滴定以达到并维持长透析间隔(LIDI)后透析前血清钾在4mmol/L和5mmol/L之间。在非透析日，最大SZC剂量为15g，每天一次。治疗将在另外的四周评估期内保持不变，以完成总共8周的研究。对于随机化至SZC的患者的主要益处预期是在长透析间隔期间维持血钾正常，可能包括相关体征和症状的缓解以及生活质量的改善。

纳入标准

为纳入研究，患者应满足以下的标准：

1.在任何研究特定程序之前提供知情同意书。

2.在筛选访视1时，年龄≥18岁的女性或男性。对于年龄＜20岁且在日本入组的患者，应获得患者及其合法代表的书面知情同意书。

3.在随机化前接受每周三次血液透析(或血液透析滤过)用于治疗终末期肾病(ESRD)持续至少三个月。

4.患者必须具有由动静脉内瘘、AV移植物或隧道式(永久性的)导管组成的血液透析通路，预期该通路在整个研究期间保持原位。

5.在筛选期间，长透析间隔后的透析前S-K＞5.4mmol/L，且一次短透析间隔后的透析前S-K＞5.0mmol/L。

6.在筛选期间，规定的透析液K浓度≤3mmol/L。

7.在用处方(时间、透析器、血流[Qb]、透析液流量[Qd]和碳酸氢盐浓度)进行筛选期间，在稳定的血液透析/血液透析滤过处方下，维持Qb≥200ml/min和spKt/V≥1.2(或URR≥63)，处方预期在研究期间保持不变。

8.肝素剂量(如果使用)在筛选期间必须稳定且在研究期间预期稳定。

9.受试者必须正按照包括饮食钾限制的当地指南接受适于用血液透析/血液透析滤过治疗的ESRD患者的饮食建议。

排除标准

如果满足任何以下排除标准，患者不应进入研究：

1.参与了研究的计划和/或实施。

2.筛选时血红蛋白＜9g/dL(如在访视1时评价)。

3.筛选前两周的时间段期间对血液透析处方(治疗的次数和持续时间二者)缺乏依从性(要求100％的依从性)。

4.在筛选前7天内使用聚苯乙烯磺酸钠(SPS、Kayexalate、Resonium)、聚苯乙烯磺酸钙(CPS、Resonium钙(Resonium calcium))或帕替罗默(Veltassa)治疗的患者或预计在研究期间需要这些药剂中的任何一种的患者。

5.在随机化之前12周内心肌梗塞、急性冠脉综合征、中风、癫痫发作或血栓形成/血栓栓塞事件(例如，深静脉血栓形成或肺栓塞，但不包括血管通路血栓形成)。

6.在随机化前的四周中实验室诊断为低钾血症(S-K＜3.5mmol/L)、低钙血症(Ca＜8.2mg/dL；对于日本，低钙血症定义为白蛋白校正的Ca＜8.0mg/dL)、低镁血症(Mg＜1.7mg/dL)或严重酸中毒(血清碳酸氢盐为16mEq/L或更少)。

7.继发于溶血标本的假性高钾血症(这种情形不视为筛选失败，如果适用的话，采样或全面筛选可以推迟到稍后的时间)。

8.在筛选期间严重的白细胞增多(＞20×10⁹/L)或血小板增多(≥450×10⁹/L)。

9.在筛选期间红细胞增多症(Hb＞14g/dL)。

10.在随机化前四周期间诊断为横纹肌溶解综合征。

11.在研究药物的首次剂量前七天内，用乳果糖、xifaxan(利福昔明)或其他非吸收性抗生素治疗高氨血症的患者。

12.无法服用口服的SZC药物混合物的患者。

13.预定了活体肾移植的日期。

14.预期寿命少于六个月的患者。

15.怀孕或哺乳的女性患者。

16.有生育可能的女性，除非使用协议中详述的避孕措施或禁欲。

17.已知对SZC或其组分过敏或既往过敏。

18.在筛选前的上一个月期间，参与了另一项对研究产品的临床研究。

19.任何医学病症(包括研究者或发起人认为可能对本研究中的患者构成安全风险的活动性、临床上显著的感染)，该医学病症可能会混淆安全性或疗效评价并降低数据的质量，或者可能会干扰研究的参与。

20.存在需要立即治疗的心律失常或传导缺陷。

21.随机化前两年内有酗酒或吸毒史。

22.本研究中先前已随机化。

疗效评价

血清钾测量

将使用i-STAT设备(医疗点分析仪(Point-Of-Care analyser))和中心实验室(c-Lab)测量血清钾水平(S-K)。

出于剂量滴定和治疗对照的目的，将使用i-STAT设备对钾样品进行本地分析。如果根据报告的i-STAT结果怀疑溶血或其他伪影，则可重新抽取样品以确认结果。

透析液钾浓度处方和钾水平

对于透析前血清钾浓度＜4mmol/L，将根据当地接受的临床实践模式并以研究者的临床判断为指导进行后续调整。对于当透析前血清钾浓度降低时采用修改处方透析液钾浓度的临床实践的中心，如果透析前血清K低于4mmol/L，则应该根据护理标准将透析液K浓度增加0.5mmol/L或1mmol/L，例如将透析液K从1K增加到1.5或2K、从2K增加到2.5或3K、或从3K增加到3.5或4K。

将SZC或安慰剂悬浮在45ml水中，并在非透析日口服施用持续八周的治疗期。起始SZC剂量将是5g每天一次，并且可调整至每个非透析日最大剂量为15g，以维持透析前S-K在4-5mmol/L之间。

所有剂量的调整将基于由i-STAT测量的透析前S-K值。

将根据当地的临床模式实践对透析处方进行管理。

在治疗期的前四周期间，如果长透析间隔后透析前钾值＞5.0mmol/L，则应调整SZC剂量(每周调整一次剂量)。对于在非透析日服用5g的患者，在非透析日该剂量应增加至10g。对于服用10g的患者，在非透析日该剂量应增加至15g。

在治疗期的前四周期间，应评估透析前和透析后二者的血清钾浓度。

对于透析前血清钾浓度＜4mmol/L，将根据当地接受的临床实践模式并以研究者的临床判断为指导进行后续调整。

对于当透析前血清钾浓度降低时采用修改处方透析液钾浓度的临床实践的场所，如果透析前S-K低于4mmol/L，则应该根据护理标准将透析液K浓度增加0.5mmol/L或1mmol/L，例如将透析液K从1K增加到1.5或2K、从2K增加到2.5或3K、或从3K增加到3.5或4K。如果透析液K浓度不能进一步增加(例如患者已经使用4K透析液浴)，SZC的剂量可以减少5g或如果患者已经在服用最小剂量(5g)则暂停。

对于当透析前血清K下降时当地临床实践不包括增加透析液K浓度的场所，SZC的剂量可减少5g或如果患者已经在服用最小剂量(5g)则暂停。

如果在治疗期(最初四周)期间SZC的剂量已经减少或暂停，并且在下一个长透析间隔后透析前钾值高于5.0mmol/L，则应尽量增加5g的剂量或如果已暂停则重新开始SZC 5g。

在前四周后，不应再进行SZC剂量或透析液钾浓度的其他调整，除非主要研究者判断有治疗异常的血清钾浓度(即具有临床表现的严重高钾血症或低钾血症)的迫切医疗需要。如果发生了此类事件，则可以进行适当的SZC剂量调整(增加或减少)同时记录事件。在临床表现被认为需要紧急治疗的高钾血症的情况下，可以施用被定义为与降低血清K的当地实践模式一致的任何干预的补救治疗，随后进行适当的SZC剂量调整和合宜的事件记录。在治疗期的后四周期间，将继续评估透析前和透析后二者的血清钾浓度。建议在研究的持续时间期间保持饮食方案不变。

结果

97名患者被随机化至SZC组，并且99名患者被随机化至安慰剂组。除SZC组中的一名患者外，所有随机化的患者均接受治疗。该研究的主要结果测量被定义为在评估期(后4周)期间，在4次透析治疗中的3次中在长透析间隔(LIDI)后维持透析前血清钾在4.0-5.0mmol/L之间且未接受补救治疗的患者比例。使用ITT(意向治疗)原则进行分析。所有随机化的患者都在分析中，即使是那些没有接受治疗的患者。这意味着，例如，治疗组之间治疗中断的差异可能会对结果产生影响。即使患者有数据缺失，这些患者也被包括为无应答者(图3)。

在剂量调整期(起始剂量为5g)后，37％、43％和19％的患者分别服用5g、10g和15g SZC。一名患者滴定减小至0g。

患者不良事件的数量在治疗组之间是平衡的，SZC组中为40，安慰剂组中为46。其中，SZC组中的7例和安慰剂组中的8例被视为严重不良事件，包括SZC组中的一例死亡(其被判断为与研究产品无关)。存在10名透析前低钾血症患者(被定义为血清K＜3.5mmol/L)，每个治疗组五名。

在SCZ组中在剂量调整期间透析前平均血清K的降低在评估期是稳定的并在随访期后增加。在安慰剂组中，透析前平均血清K在治疗期间是稳定的。透析后平均血清K显示出相似的模式，不过较不明显(图4)。

从访视9开始贯穿评估期，与安慰剂组相比，SZC组中的平均K改变更小。安慰剂组中的平均K改变约为1.9mmol/L。在访视9和访视15之间，SZC组中的平均K改变为1.4-1.5mmol/L。

从访视8开始贯穿评估期，与安慰剂组相比，SZC组中的平均K梯度更小。安慰剂组中的平均K梯度约为3.5mmol/L。在访视8至访视15之间，SZC组中的平均K梯度为2.7-2.9mmol/L。

与安慰剂相比，在SZC中的应答者比例在统计学上显著更高，在SZC组中的应答者为41.2％，而安慰剂组中的应答者为1.0％。(图4：条形代表2*标准偏差(平均值))。用SZC治疗没有引起安全问题。