药物组合物的制作方法

药物组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年3月20日提交的欧洲专利申请ep19164177.8和2020年1月31日提交的欧洲专利申请ep 20155027.4的优先权；该申请的全部内容通过引用的方式整体包括在本技术中。
3.本发明的背景
1.技术领域
4.本发明涉及一种药物组合物，其包括富里酸、白藜芦醇衍生物、可选地含硼化合物和药学上可接受的赋形剂。
2.现有技术
5.腐殖质在自然界中是普遍存在的，其由环境中植物与动物的残留物腐烂而产生。基于水中溶解度是ph的函数，这些物质可以分为腐殖酸(humic acid)、富里酸和胡敏酸(humaic acid)。富里酸是在所有ph条件下都溶于水的那部分，通常与腐殖酸相比，富里酸的分子大小和分子量更低并且颜色强度更低。
6.腐殖质一般占溪水中溶解的有机碳浓度的50％，其中的90％至95％是富里酸。在土壤中，腐殖酸是富里酸的3至5倍，而在水中，富里酸是腐殖酸的9至10倍。
7.美国专利第4,999,202号和第5,204,368号公开了具有抗菌和抑菌性质的组合物，其含有作为活性成分的富里酸、其盐或衍生物。这些组合物被描述为用作杀菌剂。
8.美国专利第6,659,500号表明富里酸用于治疗炎症、痤疮、湿疹、细菌感染、病毒感染或其任何组合。
9.jj gandy，jr snyman，cej van rensburg，clinical，cosmetic and investigational dermatology 2011：4，145-148描述了一项评价富里酸在治疗2岁及以上患者的湿疹中的疗效与安全性的研究。
10.第一组含硼化合物包括了包含硼酸b(oh)3的无机硼酸盐；该组包括大量的含硼氧阴离子。术语
″
硼酸盐
″
还可指四面体硼阴离子，或者更宽泛地指含有各种各样的硼酸盐阴离子的化合物。较大的硼酸盐由通过共用的氧原子连接在一起的平面三角形bo3或四面体bo4结构单元构成，在结构上可以是环形的或线性的。
11.作为抗菌化合物，硼酸还能用于治疗痤疮。通过将粉末加入短袜或长袜中，它还能用于预防足癣，在醇溶液中能够用于治疗人和动物的几种外耳炎(耳部感染)。
12.第二组含硼化合物包括了有机小分子，其中硼原子以共价键连接到取代的羰基(carbohydryl)基团的至少一个碳原子上。国际专利申请wo 2006/089067中描述了一组含硼小分子。
13.白藜芦醇衍生物是已知的天然产物，也称作二苯乙烯类化合物，即包括甲基醚及其糖苷的羟基化芪，已知其具有多种有益的药学性质。
14.国际专利申请wo 2017/102565显示了包含富里酸、至少一种含硼化合物或其药学
上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
15.尽管为了提供用于治疗或预防炎症性皮肤病的药物而进行了很多尝试，但是对用于人、家畜和宠物的这些疾病的高效安全药物的需求仍未得到满足。因此，本发明的基本问题是提供一种有效缓解或预防炎症性皮肤病的药物。
16.发明概述
17.出人意料地，已经发现，同时或随后给药白藜芦醇衍生物和可选地含硼化合物会增强富里酸对炎症性皮肤病的疗效。
18.因此，本发明涉及一种药物组合物，其包括富里酸、白藜芦醇衍生物、可选地至少一种含硼化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
19.此外，本发明涉及一种用于制备这种药物组合物的药剂盒，其基本上由如下构成：
20.(a)第一隔室，其包含了包括富里酸和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；
21.(b)第二隔室，其包含了包括白藜芦醇衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；
22.(c)可选地第三隔室，其包含了包括含硼化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；
23.(d)小册子，其描述了药物组合物(a)、(b)与可选的(c)中每一种的剂量和用法。
附图说明
24.图1a是患对称性湿疹病变(symmetric eczema lesions)的男婴在治疗之前的拍摄图片。
25.图1b是同一男婴每日两次施用本发明的组合物之后的拍摄图片。
26.发明详述
27.上下文中使用的术语
″
富里酸
″
涉及腐殖酸的在所有ph条件下都溶于水的那部分，一般而言，与其余的腐殖酸相比，它的分子大小和分子量更低并且颜色强度更低。优选的富里酸是由碳水化合物制成的那些。优选的是
″
碳水化合物衍生的富里酸(chd-fa)
″
，其例如通过美国专利ys 8,114,910公开的方法而获得，包括如下步骤：
28.(a)对从单糖、二糖和多糖构成的组中选出的碳水化合物进行湿法氧化以产生包括酸性成分的反应产物，酸性成分包括溶液中的富里酸，
29.(b)处理反应产物以便基本上去除分子量超过20，000道尔顿的所有酸性成分；
30.其中，湿法氧化包括如下步骤：制备碳水化合物在水中的溶液或悬浮液，将该溶液或悬浮液置于升高的温度和压力条件以便氧化碳水化合物；其中，升高的温度是100至300摄氏度范围，压力是防止水沸腾的范围。
31.最优选的是通式(i)的化合物
[0032][0033]
上下文中使用的术语
″
含硼化合物
″
涉及硼酸(boric acid)衍生的含无机硼化合
物，硼酸诸如是氮化硼、硼酸盐，优选地，硼酸诸如是硼酸钠或氮化硼(bn)，尤其是bn06，其可从如下地址购买：kobo products inc.south plainfield，n.j.07080。此外，优选的是亚硼酸(boronic acid)衍生的含有机硼小分子，其中，硼原子直接连接到至少一个烃基。这些优选的亚硼酸衍生物中的许多都用作磷酸二酯酶iv抑制剂，优选的是包括1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼-5-基作为结构要素的那些。
[0034]
特别优选的是这样的含硼化合物，其是通式(ii)的化合物，
[0035][0036]
其中
[0037]r7b
代表氢、c
1-6
烷基(优选甲基或乙基)或者苯基，
[0038]r10b
和r
11b
各自独立地代表氢、羟基、氨基、硫醇或卤素、或者从苯氧基、苯基-c
1-6
烷氧基、苯硫基和苯基-c
1-6
烷硫基中选出的任意取代的基团，其中，任意取代基选自羟基、氨基、硫醇、卤素、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、三氟甲基和二氟甲氧基构成的组。
[0039]r1b
代表氢或盐反荷离子。
[0040]
最优选的含硼化合物是4-[(1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼-5-基)氧]苯甲腈(pinn：crisaborole)。
[0041]
上下文中使用的术语
″
白藜芦醇衍生物
″
涵盖了天然产生的羟基化的芪(stilbenes)或二苯乙烯(stilbenoids)，包括甲基醚及其糖苷。优选的白藜芦醇衍生物是白藜芦醇，氧化白藜芦醇(也称作白皮杉醇)，从4-甲氧基白藜芦醇、闭苞素d(2-甲氧基氧化白藜芦醇)、闭苞素e(3-甲氧基-异丹叶大黄素)、异丹叶大黄素(3，4
′
，5-三羟基-3
′‑
甲氧基二苯乙烯)、松芪(3-甲氧基白藜芦醇)、蝶芪(3
′
，5
′‑
二甲氧基白藜芦醇)、丹叶大黄素(白皮杉醇4
′‑
甲基醚)、考布他汀(combretastatin)a-1和考布他汀a-4构成的组中选出的甲基化二苯乙烯，以及从云杉新苷(反式-白藜芦醇-3-o-葡萄糖苷)、反式-白藜芦醇-3-o-葡糖苷酸、白藜芦醇苷(反式-白藜芦醇-4
′‑
o-β-d-吡喃葡萄糖苷)、丹叶大黄素3-o-芸香糖苷、4
′‑
甲氧基-(e)-白藜芦醇3-o-芸香糖苷和土大黄素(丹叶大黄素葡萄糖苷)构成的组中选出的糖基化二苯乙烯。
[0042]
最优选的是通式(iiia)的白藜芦醇和通式(iiib)的氧化白藜芦醇：
[0043][0044]
众所周知，白藜芦醇(iiia)在水中几乎不溶并且有稳定性的问题。t.petek et al.，molecules 2017，22，137；doi 10.3390建议借助于树状大分子纳米技术来提高白藜芦醇在水中的溶解性和稳定性。
[0045]
已经出人预料地发现，富里酸能够制备用于外用的稳定的白藜芦醇含水制剂，如凝胶、乳霜、药膏等。
[0046]
术语
″
药学上可接受的盐
″
意指包括根据本文所述化合物上发现的特定取代基采用相对无毒的酸或碱制备的本发明化合物的盐。当本发明的化合物相对地具有酸性功能时，通过使中性形式的这种化合物与足够量的所需碱以纯试剂(neat)或在合适的惰性溶剂中进行接触能够得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐或者类似的盐。当本发明的化合物相对地具有碱性功能时，通过使中性形式的这种化合物与足够量的所需酸以纯试剂(neat)或在合适的惰性溶剂中进行接触能够得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括由如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸衍生的盐，以及由如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸衍生的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐和诸如葡萄糖醛酸或半乳糖酸等有机酸的盐(参见，例如，berge et a1.，“pharmaceutical salts”，journal of pharmaceutical science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物具有酸性与碱性两种功能，使得该化合物能转变为碱加成盐或酸加成盐。
[0047]
采用
″
有效
″
量的药物、制剂或渗透剂的意思是足够量的活性剂以提供所期望的局部或全身效果。
″
外用有效
″
量、
″
美容有效
″
量、
″
药学有效
″
量或
″
治疗有效
″
量是指达到所期望的治疗结果所需要的药量。
[0048]
每天每千克体重大约5mg至大约250mg且优选每天每千克体重大约25mg至大约150mg的剂量水平在治疗上述病症中是有用的。可与载体材料结合以便生产单一剂型的每种活性成分的量根据被治疗的病症和特定的给药模式而不同。剂量单位形式通常含有大约1 mg至大约500mg的每种活性成分。
[0049]
剂量频率也会根据使用的化合物和被治疗的特定疾病而不同。然而，对于大部分疾病的治疗而言，每日4次或更少的剂量方案是优选的。然而，应当理解的是，任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄率、联合用药和正在接受治疗的特定疾病的严重程度。
[0050]
优选地，根据本发明的药物组合物的单位剂量包括：
[0051]
按重量计10％至70％、更优选按重量计30％至60％的富里酸，富里酸尤其是通式(i)的化合物；
[0052]
可选地，按重量计0.01％至0.10％、更优选按重量计0.02％至0.05％的至少一种含硼化合物或其药物上可接受的盐，尤其是氮化硼(bn)；和
[0053]
按重量计0.001％至10％、优选按重量计0.05％至5％、最优选按重量计0.2％至2.5％的白藜芦醇衍生物，优选白藜芦醇或氧化白藜芦醇，每个量都是相对于组合物的总重量而言的。
[0054]
术语
″
药学上可接受的赋形剂
″
或
″
药学上可接受的媒介
″
是指具有如下特点的任何制剂或赋形剂介质：可恰当的递送本文定义的有效量的活性剂，不破坏活性剂的生物活性的有效性，对宿主或患者是足够无毒的。代表性的赋形剂包括水、油(植物油和矿物油)、
乳霜基质、洗液基质、药膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂等。它们的制剂是化妆品和外用药物领域中已知的。关于载体的其它信息可见于remington：the science and practice of pharmacy，21st ed.，lippincott，williams&wilkins(2005)，通过引用的方式将其包括在本文中。
[0055]
″
药学上可接受的外用赋形剂
″
与等同术语是指如本文上面所描述的适合于外用药学上可接受的赋形剂。能够悬浮或溶解活性剂并且当应用于皮肤、指甲、头发、爪或蹄时具有无毒且非炎性特性的惰性液体或乳霜媒介是药学上可接受的外用载体的例子。该术语还专门旨在涵盖批准用于外用化妆品的赋形剂材料。
[0056]
术语
″
外用给药
″
是指将药物试剂施用于皮肤、指甲、头发、爪或蹄的外表面，以便试剂穿过皮肤、指甲、头发、爪或蹄的外表面并进入下层组织。外用给药包括将组合物施用于完整的皮肤、指甲、头发、爪或蹄，或者将组合物施用于皮肤、指甲、头发、爪或蹄的破裂的、新的或开放性的伤口。药物试剂的外用给药会引起试剂有限的分布在皮肤和周围组织，或者，当血液将试剂从治疗部位带走时，能够引起试剂的全身分布。
[0057]
本发明的药物制剂能够采用适合于选定的给药途径的多种形式。本领域技术人员能够确认可用于制备包含本文所述的富里酸和含硼化合物的无毒药物制剂的各种合成方法。本领域技术人员能够确认可用于制备本发明化合物的溶剂化物的各种无毒药学上可接受的溶剂，诸如，水、乙醇、丙二醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(dmso)。
[0058]
本发明的组合物可以采用含有常规无毒的药学上可接受的载体(carrier)、佐剂和媒介(vehicle)的剂量单位制剂通过口服给药、外用给药、肠道外给药、吸入或喷洒给药或者直肠给药。还应理解的是，最佳的给药方法可能是方法的组合。以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、片剂等形式口服给药是特别优选的。本文所用的术语肠道外包括皮下注射。
[0059]
在优选的实施方式中，可通过外用本文所述的富里酸、白藜芦醇衍生物和含硼化合物来给药本发明的药物组合物。
[0060]
本发明的组合物包括流体或半固体媒介，其包括但不限于，聚合物、增稠剂、缓冲剂、中和剂、螯合剂、防腐剂、表面活性剂或乳化剂、抗氧化剂、蜡或油、润肤剂、防晒霜和溶剂或混合溶剂体系。溶剂或混合溶剂体系对于形成组合物是重要的，因为它主要负责溶解富里酸、白藜芦醇衍生物和含硼化合物。最佳的溶剂或混合溶剂体系是即使向制剂中加入了不良溶剂仍能够保持溶液中药物的临床相关水平。用于本发明的外用组合物可制成各种各样的产品类型。这些包括但不限于，洗液、乳霜、凝胶、贴剂、喷雾、药膏、糊剂、泡沫剂、摩丝和清洁剂。这些产品类型可包括几种类型的载体体系，包括但不限于，颗粒、纳米颗粒和脂质体。如果需要，可加入崩解剂，诸如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。用于制剂和给药的技术可见于前述的remington：the science and practice of pharmacy。可以选择制剂以便最大化递送至机体内的所需靶点。
[0061]
洗液是施用于皮肤、指甲、头发、爪或蹄表面而无摩擦的制剂，洗液通常是液体或半液体制剂，其中分散着精细分布的固体、蜡或液体。洗液通常含有悬浮剂以产生较好的分散并含有用于固定并保持活性剂与皮肤、指甲、头发、爪或蹄接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
[0062]
根据本发明的含有活性剂用于递送的乳霜是粘性液体或半固体乳状液，水包油型或油包水型。乳霜基质是水洗型的，含有油相、乳化剂和水相。油相一般由矿脂或脂肪醇(诸
如十六醇或十八醇)组成；虽然不是必须的，但是水相的体积通常大于油相，并且一般会含有湿润剂。乳霜制剂中的乳化剂，如上述的remington：the science and practice of pharmacy中进行说明的，一般是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。
[0063]
凝胶制剂也可结合本发明使用。正如那些在外用药物制剂领域工作的人所理解的那样，凝胶是半固体。单相凝胶含有基本上均匀分布于载体的有机大分子，载体通常是含水的，但也可以是溶剂或溶剂混合物。
[0064]
药膏是半固体制剂，其通常基于矿脂或其它石油衍生物。如本领域技术人员理解的，使用的具体药膏基质是为给定制剂选择的活性剂提供最佳递送的基质，优选地，也提供其它需要的特性，例如湿润(emolliency)等。如其它载体或媒介一样，药膏基质应当是惰性的、稳定的、无刺激的且非致敏的。如remington：the science and practice of pharmacy.19
th ed.(easton，pa.：mack publishing co.，1995)的第1399-1404页进行说明的，药膏基质可分为四类：油性基质；可乳化基质；乳状液基质；和水溶性基质。油性药膏基质包括例如植物油、从动物得到的脂肪和从石油得到的半固体碳氢化合物。可乳化药膏基质，也称作吸收性药膏基质，几乎不含或不含水，包括例如硫酸羟基硬脂酸、无水羊毛脂和亲水矿脂。乳状液药膏基质是油包水型(w/o)乳状液或水包油型(o/w)乳状液，包括例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性药膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备；此外，更多信息可参考上述的remington：the science and practice of pharmacy。
[0065]
本发明的有用制剂还包括喷雾。喷雾一般在水溶液和/或醇溶液中提供活性剂，溶液喷涂于皮肤、指甲、头发、爪或蹄进行递送。这样的喷雾剂包括用于在递送后在给药部位提供活性剂溶液浓度的喷雾剂，例如，喷雾溶液主要由醇或者药物或活性剂能溶解于其中的其它类似的挥发性液体组成。当递送至皮肤、指甲、头发、爪或蹄时，载体蒸发，将浓缩的活性剂留着给药位置。
[0066]
外用药物组合物还可包括合适的固相或凝胶相载体。这样的载体的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。
[0067]
外用药物组合物还可包括合适的乳化剂，其是指提高或有助于混合或悬浮油包水或水包油的试剂。本文使用的乳化剂可由单一乳化剂组成或者可以是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂或者两种或更多种这样的表面活性剂的混合物；优选用于本文的是非离子的或阴离子的乳化剂。这样的表面活性剂描述于由mccutcheon division，mc publishing company，175rock road，glen rock，n.j.07452，usa出版的“mccutcheon
′
s detergent and emulsifiers，”north american edition，1980annual中。
[0068]
优选用于本文的是高分子量的醇类，诸如，鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、十六醇、十八醇、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯。其它的例子是乙二醇双硬脂酸酯、去水山梨糖醇三硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯(span 60)、二甘醇月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯(crodesta f-160)、聚氧乙烯月桂基醚(brij 30)、聚氧乙烯(2)硬脂基醚(brij 72)、聚氧乙烯(21)硬脂基醚(brij 721)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(myrj 45)、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(tween 60)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(tween 80)、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(tween 20)和油酸钠。胆固醇和胆固醇衍生物也可用于外用乳状液并促进w/o乳状液。
[0069]
尤其合适的非离子乳化剂是亲水亲脂平衡(hlb)对于w/o体系而言大约是3至6、对
于o/w体系而言是8至18的那些乳化剂，采用paul l.lindner in“emulsions and emulsion”，edited by kenneth lissant，published by dekker，new york，n.y.，1974第188-190页描述的方法测定。更优选用于本文的是产生hlb是大约8至大约18的体系的一种或多种非离子表面活性剂。
[0070]
这样的非离子表面活性剂的例子包括但不限于
″
brij 72
″
，hlb是4.9的聚氧乙烯(2)硬脂基醚的商品名；
″
brij 721
″
，hlb是15.5的聚氧乙烯(21)硬脂基醚的商品名，
″
brij 30
″
，hlb是9.7的聚氧乙烯月桂基醚的商品名；
″
polawax
″
，hlb是8.0的乳化蜡的商品名；
″
span 60
″
，hlb是4.7的山梨醇酐单硬脂酸酯的商品名；
″
crodesta f-160
″
，hlb是14.5的蔗糖硬脂酸酯的商品名。这些材料全部都可购买自ruger chemicals inc.；croda；ici americas，inc.；spectrum chemicals和basf。当本发明的外用制剂含有至少一种乳化剂时，每种乳化剂以大约0.5wt％至大约2.5wt％、优选0.5％至2.0％、更优选1.0％或1.8％的量存在。优选地，乳化剂包括steareth 21(大约1.8％)和steareth 2(大约1.0％)的混合物。
[0071]
外用药物组合物还可包括合适的润肤剂。润肤剂是用于预防或缓解干燥以及保护皮肤、指甲、头发、爪或蹄的材料。有用的润肤剂包括但不限于十六醇、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂醇等。很多合适的润肤剂都是已知的并可用于本文中。参见sagarin，cosmetics，science and technology，2nd edition，vol.1，pp.32-43(1972)和1990年4月24日公布的deckner et al.的美国专利第4,919,934号，二者的全部内容通过引用的方式整体包括在本文中。这些材料可购买自ruger chemical co，(irvington，n.j.)。
[0072]
当本发明的外用制剂含有至少一种润肤剂时，每种润肤剂以大约0.1％至15％、优选0.1wt％至大约3.0wt％、更优选0.5wt％、1.0wt％或2.5wt％的量存在。优选地，润肤剂是十六醇、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂醇按1/5/2比例的混合物。润肤剂还可以是十六醇和硬脂醇按1/2比例的混合物。
[0073]
外用药物组合物还可包括合适的抗氧化剂，已知抑制氧化作用的物质。适合依照本发明使用的抗氧化剂包括但不限于丁基羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、2，4，5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2，6-二叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创木脂(gum guaiac)、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚和生育酚诸如维生素e等，包括这些化合物的药学上可接受的盐和酯。优选地，抗氧化剂是丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、其药学上可接受的盐或酯或者其混合物。最优选地，抗氧化剂是丁基羟基甲苯。这些材料可购买自ruger chemical co，(irvington，n.j.)。
[0074]
当本发明的外用制剂含有至少一种抗氧化剂时，存在的抗氧化剂的总量是大约0.001wt.％至0.5wt.％、优选0.05wt.％至大约0.5wt.％、更优选0.1wt.％。
[0075]
外用药物组合物还可包括合适的防腐剂。防腐剂是加入到药物制剂中作为抗菌剂的化合物。本领域已知的在肠外制剂中是有效的且可接受的防腐剂是苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、苯基硝酸汞、硫柳汞、苯甲酸及其各种混合物。参见，例如，wallhausser，k.-h.，develop.biol.standard，24：9-28(1974)(s.krager，basel)。优选地，防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。这些材料可购买自inolex chemical co
(philadelphia，pa.)或spectrum chemicals。
[0076]
当本发明的外用制剂含有至少一种防腐剂时，防腐剂的总量是大约0.01wt％至大约0.5wt％、优选大约0.1wt％至0.5wt％、更优选大约0.03wt％至0.15wt％。优选地，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯按5/1比例的混合物。当醇用作防腐剂时，用量通常是15wt％至20wt％。
[0077]
外用药物组合物还可包括合适的螯合剂以便与不会穿过脂质双层的金属阳离子形成复合物。合适的螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(edta)、乙二醇双(β-氨基乙醚)-n，n，n
′
，n
′‑
四乙酸(egta)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基喹啉-n，n，n
′
，n
′‑
四乙酸，四钾盐(quin-2)。优选地，螯合剂是edta和柠檬酸。这些材料可购买自spectrum chemicals。
[0078]
当本发明的外用制剂含有至少一种螯合剂，存在的螯合剂的总量是以重量计大约0.005％至2.0％、优选大约0.05％至大约0.5wt.％、更优选以重量计大约0.1％。
[0079]
外用药物组合物还可包括用于将制剂的ph调整至药学上可接受的范围的合适中和剂。中和剂的例子包括但不限于三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乙酸。
[0080]
当本发明的外用制剂含有至少一种中和剂时，存在的中和剂的总量是大约0.1wt.％至大约10wt.％、优选0.1wt.％至大约5.0wt.％且更优选大约1.0wt.％。中和剂一般按照使制剂达到所期望的ph所需要的任何量来加入。
[0081]
外用药物组合物还可包括合适的增粘剂。这些成分是通过试剂与聚合物的相互作用能够增加含聚合物溶液的粘度的可扩散化合物。carbopol ultrez 10可用作增粘剂。
[0082]
当本发明的外用制剂含有至少一种增粘剂时，存在的增粘剂的总量是以重量计大约0.25％至大约5.0％、优选大约0.25％至大约1.0％且更优选是以重量计大约0.4％至大约0.6％。
[0083]
外用药物组合物还可包括合适的指甲渗透促进剂。指甲渗透促进剂例子包括硫醇化合物、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐、角质层分离剂和表面活性剂。malhotra et al.，j.pharm.sci.，91：2，312-323(2002)对适合用于本发明的指甲渗透促进剂进行了详细说明，通过引用的方式将其包括在本文中。
[0084]
外用药物组合物还可包括合适的一种或多种芳香剂以便掩盖富里酸的气味。这样的芳香剂的例子包括合成的或天然的精油，诸如柠檬油、甜橙油，尤其是苦橙花油、薄荷油、留兰香油、雪松木油、桉树油、玫瑰油、玫瑰果油、丁香油、薰衣草精油、秘鲁香脂、广藿香油和檀香油或其混合物。
[0085]
此外，本发明还涉及一种外用药物组合物，其包括以重量计20.0％至70.0％的富里酸、白藜芦醇衍生物、从天然的或合成的精油构成的组中选出的一种或多种芳香剂、可选地一种或多种含硼化合物和药学上可接受的赋形剂。一般来说，0.01wt.-％至5.0wt.-％的一种或多种芳香剂、优选0.1wt.-％至2.5wt.-％的一种或两种精油足以掩盖富里酸的难闻气味。本发明最优选的外用组合物基本上由如下组成：
[0086]
15wt.-％至50wt.-％、尤其是20wt.-％至40wt.-％的通式(i)的碳水化合物衍生的富里酸；
[0087]
0.5wt.-％至5.0wt.-％、尤其是0.7wt.-％至1.5wt.-％的通式(iiia)的白藜芦醇；
[0088]
0.2wt.-％至3.0wt.-％、尤其是0.3wt.-％至2.5wt.-％的从天然精油构成的组中选出的一种或两种芳香剂，尤其是玫瑰果油；
[0089]
可选地，0.01％至10％的另一种化妆品活性成分或药物活性成分；和
[0090]
45wt.-％至85wt.-％、尤其是55wt.-％至75wt.-％的半流体基质，包括从极性亲水的和非极性疏水的溶剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、载体、防腐剂、渗透促进剂、抗氧化剂和中和剂构成的组中选出的一种或多种成分。
[0091]
外用药物组合物还可包括一种或多种合适的溶剂。任何固体物质(溶质)溶解于任何液体物质(溶剂)的能力取决于溶质和溶剂的物理性质。当溶质和溶剂具有相似物理性质时，溶质在溶剂中的溶解度会是最大的。这就产生了传统的理解
″
相似相溶
″
。溶剂的特点是一个极端是非极性亲脂性油，而另一个极端是极性亲水性溶剂。油性溶剂通过范德华(van der wals)相互作用溶解其它非极性物质，而水和其它亲水性溶剂通过离子相互作用、偶极相互作用或氢键相互作用溶解极性物质。从最小极性(即碳氢化合物，诸如癸烷)到最大极性溶剂(水)能够连续列出所有溶剂。溶质在具有相同极性的溶剂中具有最大的溶解度。因此，对于在水中溶解度最小的药物而言，较低极性的溶剂会提供改善的溶解度，因为极性与溶质几乎相等的溶剂提供了最大的溶解度。大多数药物具有中等的极性，因此在诸如丙二醇或乙醇的溶剂中有最大溶解度，这些溶剂的极性比水显著地低。如果药物在丙二醇中的溶解度(例如8％(w/w))大于在水中的溶解度(例如0.1％(w/w))，那么，与纯丙二醇相比，向丙二醇中加入水会降低溶剂混合物中药物溶解度的最大量。与优异的溶剂中最大溶解度相比，将不良溶剂加入到优异溶剂中会降低混合物中的最大溶解度。
[0092]
在将化合物掺入外用制剂中时，制剂中活性成分的浓度会受限于活性成分在选择的溶剂和/或载体中的溶解度。非亲脂性药物在药学上可接受的溶剂和/或载体中通常显示非常低的溶解度。例如，本发明中一些化合物在水中的溶解度低于0.00025％wt/wt。本发明中相同化合物在丙二醇或肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度低于大约2％wt/wt。在本发明的一种实施方式中，二乙二醇单乙醚(dgme)是用于溶解通式(i)和通式(ii)化合物的溶剂。在另一种实施方式中，dgme水共溶剂体系用于溶解通式(i)和通式(ii)的化合物。当加入水时，dgme的溶解能力降低；然而，可将dgme/水共溶剂体系设计成保持两种活性成分的大约0.1％至大约5％wt./wt.的理想浓度。优选地，活性成分在所应用的外用制剂中以大约0.5％至大约3％wt./wt.且优选1％wt./wt.存在。因为dgme的挥发性低于水，随着外用制剂在应用时的挥发，活性剂在乳霜制剂中变得更加可溶。这种提高的溶解度降低了药物沉淀在皮肤、指甲、头发、爪或蹄表面造成的生物利用度降低的可能性。
[0093]
适合于外用给药或者适合于美容应用的液体形式，诸如洗液，可包括带有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、增稠剂、渗透促进剂等的合适的含水或无水媒介。固体形式，诸如乳霜或糊剂等，可包括例如任何以下成分，水、油、醇或润滑脂作为基底，带有表面活性剂、聚合物诸如聚乙二醇、增稠剂、固体等。液体或固体制剂可包括增强的递送技术诸如脂质体、微粒体(microsoms)、微海绵体(micro-sponges)等。
[0094]
此外，化合物可以使用缓释体系来递送，诸如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透基质。各种缓释材料已得到认可并且是本领域技术人员已知的。
[0095]
根据本发明实践的外用治疗方案包括每日一次至数次在施用位点将组合物直接施用于皮肤、指甲、头发、爪或蹄。
[0096]
本发明的制剂可用于治疗、减轻或预防与炎症性皮肤病有关的病症或症状，诸如痤疮、特应性皮炎、湿疹、皮疹或牛皮癣等。
[0097]
在一种示例性实施方式中，药物制剂包括简单溶液。在一种示例性实施方式中，简单溶液包括醇。在一种示例性实施方式中，简单溶液包括醇和水。在一种示例性实施方式中，醇是乙醇、乙二醇、丙醇、聚丙二醇、异丙醇或丁醇。
[0098]
在另一种示例性实施方式中，简单溶液是从如下溶液中选出的一者：大约10％聚丙二醇和大约90％乙醇；大约20％聚丙二醇和大约80％乙醇；大约30％聚丙二醇和大约70％乙醇；大约40％聚丙二醇和大约60％乙醇；大约50％聚丙二醇和大约50％乙醇；大约60％聚丙二醇和大约40％乙醇；大约70％聚丙二醇和大约30％乙醇；大约80％聚丙二醇和大约20％乙醇；大约90％聚丙二醇和大约10％乙醇。
[0099]
在一种示例性实施方式中，药物制剂是定型剂(lacquer)。关于制备定型剂的更多信息，请参见上述的remington
′
s。
[0100]
在一种示例性实施方式中，富里酸和可选的含硼化合物各自以大约0.01％至大约70％的浓度存在于所述药物制剂中。在一种示例性实施方式中，富里酸和含硼化合物各自以大约0.02％至大约60％的浓度存在于所述药物制剂中。在一种示例性实施方式中，富里酸和含硼化合物各自以大约0.05％至大约55％的浓度存在于所述药物制剂中。在一种示例性实施方式中，富里酸和含硼化合物各自以大约0.1％至大约52％的浓度存在于所述药物制剂中。在一种示例性实施方式中，富里酸和含硼化合物各自以大约0.2％至大约51％的浓度存在于所述药物制剂中。在一种示例性实施方式中，富里酸和含硼化合物各自以大约0.3％至大约50％的浓度存在于所述药物制剂中。
[0101]
在一种示例性实施方式中，以重量计0.001％至10％的白藜芦醇衍生物存在于根据本发明的药物单位剂量中。在一种示例性实施方式中，以重量计0.05％至5％的白藜芦醇衍生物存在于根据本发明的药物单位剂量中。在一种示例性实施方式中，以重量计0.1％至4％的白藜芦醇衍生物存在于根据本发明的药物单位剂量中。在一种示例性实施方式中，以重量计0.15％至3.5％的白藜芦醇衍生物存在于根据本发明的药物单位剂量中。在一种示例性实施方式中，以重量计0.2％至2.5％的白藜芦醇衍生物存在于根据本发明的药物单位剂量中。
[0102]
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物或方法，用于治疗或预防炎症性皮肤病或疾病。该方法包括向患者给药治疗有效量的本发明的药物组合物，足以治疗或预防所述疾病。在一种示例性实施方式中，本发明的组合物包括通式(i)的化合物、可选地从氮化硼、硼酸、硼酸钠或通式(ii)化合物构成的组中选出的硼化合物(尤其是crisaborole)和白藜芦醇衍生物(尤其是通式(iiia)的白藜芦醇或通式(iiib)的氧化白藜芦醇)。在另一种示例性实施方式中，患者是从人、牛、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、奶牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔子、猫、骆驼、牦牛、大象、鸵鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡、鸽子、天鹅和火鸡构成的组中选出的一者。在另一种示例性实施方式中，患者是从人、牛、山羊、猪、绵羊、马、奶牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔子、猫、鸡和火鸡构成的组中选出的一者。最优选地，患者是任何性别或年龄的人。因为本发明的药物组合物的所有成分都适用于孩子和青少年，所以它能够用于治疗儿科患者。本文上下文中使用的术语
″
儿科患者
″
包括患有皮肤疾病的新生儿、蹒跚学步的孩子、婴幼儿、孩子和青少年。优选地，本发明的药物组合物能够用来治疗或预防从
口周皮炎、脂溢性皮炎和念珠菌病构成的组中选出的皮肤病，尤其是尿布疹。
[0103]
在另一种示例性实施方式中，疾病是从全身感染、皮肤感染和甲或甲周感染中选出的一者。
[0104]
以下是化妆品或药物试剂的例子，诸如，消炎剂、抗真菌剂、维生素、抗衰剂、防晒霜和/或痤疮治疗剂，它们可加入到本发明的外用药物制剂中。以下试剂是已知的化合物并且是市售商品。
[0105]
消炎剂包括但不限于红没药醇、薄荷膏、氨苯砜、芦荟、氢化可的松。
[0106]
抗真菌剂包括但不限于联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、舒康唑、硫康唑、阿巴康唑、艾氟康唑、氟环唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、阿巴芬净、硝羟喹啉等。
[0107]
维生素包括但不限于维生素b、维生素e、维生素a、维生素d等和维生素衍生物，诸如他扎罗汀、钙泊三醇、维甲酸、阿达帕林等。
[0108]
抗衰剂包括但不限于烟酰胺、视黄醇和类视黄醇衍生物、aha、抗坏血酸、硫辛酸、辅酶q10、β羟基酸、水杨酸、铜结合肽、丙烯酸二甲胺基乙酯(dimethylaminoethyl，daea)等。
[0109]
uv过滤剂、防晒霜和/或晒伤缓解剂包括但不限于甲氧基二苯甲酰乙烷、2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)-丙二酸二乙酯、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、水杨酸异辛酯、奥克立林、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、二乙基苯甲酸二甲酯、2，4-双((4-(乙基-己氧基)-2-羟基)-苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、二氧化钛、paba、荷荷巴、芦荟、帕地马酯-o(padimate-o)、甲氧基肉桂酸酯、盐酸普鲁卡因(proxamine hcl)、利多卡因等。无日光鞣剂包括但不限于二羟基丙酮(dha)。
[0110]
牛皮癣治疗剂和/或痤疮治疗剂包括但不限于水杨酸、过氧化苯甲酰、煤焦油、硫化硒、氧化锌、吡啶硫酮(锌和/或钠)、他扎罗汀、钙泊三醇、维甲酸、阿达帕林等。
[0111]
能有效控制或改变角质化的试剂包括但不限于：维甲酸、他扎罗汀和阿达帕林。
[0112]
包括通式(i)和通式(ii)的活性剂以及可选地至少一种这些添加剂的组合物优选在外用给药。在初步施用中，这会引起本发明的药物组合物和任何其它活性剂作用于皮肤、指甲、头发、爪或蹄并对其进行治疗。或者，任何外用的活性剂还可以通过透皮途径进行全身递送。
[0113]
在这样的组合物中，其它的美容有效的试剂或药学上有效的试剂，例如消炎剂、维生素、抗衰剂、防晒霜和/或痤疮治疗剂，通常是微量组分(以重量计大约0.001％至大约20％，或优选以重量计大约0.01％至大约10％)，其余是各种媒介或载体和有助于形成所需剂型的加工助剂。
实施例
[0114]
现在，已经被阐述的本发明通过参考下述实施例将更容易被理解，包括这些实施例只是为了说明本发明的某些方面和实施方式，但并不旨在限制本发明。本文中提到的所有出版物和专利都通过引用的方式整体包括在本文中，就如同每一个单独的出版物或专利都明确且单独地表示要通过引用的方式包括在本文中。如果存在冲突，以本技术(包括本文
中的任何定义)为准。
[0115]
实施例1
[0116]
外用制剂
[0117]
使用以下任一制剂中的治疗有效量的通式(i)碳水化合物衍生的富里酸、可选地硼化合物诸如氮化硼或通式(ii)化合物和通式(iiia)白藜芦醇，能够将本发明的富里酸、白藜芦醇衍生物和含硼化合物给药至患者。以下的制剂(a)、(b)和(c)将良好的持久性和良好的易用性结合在一起。
[0118]
(a)稀乳霜(洗液)
[0119]
[0120][0121]
方法：
[0122]
a)将a相和b相加入到干净的混合容器中，加热至70-75℃。
[0123]
b)将a1相加入到a相中均质化直至黄原胶完全分散(大约5-10分钟)。
[0124]
c)搅拌条件下将b相加入到a相中，保持搅拌5分钟以进行乳化。
[0125]
d)3000rpm条件下使混合物均质化大约3分钟。
[0126]
e)在中速搅拌条件下使混合物冷却。
[0127]
g)在40℃以下，将d相加入到主容器中，混合直至均质。
[0128]
h)使用柠檬酸钠将ph调节至推荐的ph值。
[0129]
i)加入f相，混合直至均质。
[0130][0131][0132]
(b)稀乳霜
[0133]
[0134][0135]
方法：
[0136]
a)将a相和b相加入到干净的混合容器中，加热至70-75℃。
[0137]
b)将a1相加入到a相中，均质化直至黄原胶完全分散(大约5-10分钟)。
[0138]
c)在中速搅拌条件下将b相加入到a相中，保持搅拌5分钟以进行乳化。
[0139]
d)3000rpm条件下使混合物均质化大约3分钟。
[0140]
e)在中速搅拌条件下使其冷却。
[0141]
g)在40℃以下，将d相加入到主容器中，混合直至均质。
[0142]
h)使用柠檬酸钠将ph调节至推荐的ph值。
[0143]
i)加入f相，混合直至均质。
[0144]
特定值： 外观：浓洗液颜色浅乳色ph：4.0-4.5气味：木头味
[0145]
(c)药膏
[0146]
[0147][0148]
制备这些制剂的方法在领域内是已知的并且可在参考文献中找到，诸如上述的remington：the science and practice of pharmacy。
[0149]
实施例2
[0150]
在一名胸部皮肤有2处不同炎症发作部位的患者中，开始进行治疗，一半的炎症侧(i)采用含有500mg富里酸、3mg硼和50mg白藜芦醇的实施例1a的稀乳霜1g进行治疗，另一侧(ii)只采用含有500mg富里酸和3mg氮化硼的wo 2017/102565中实施例1a的稀乳霜1g进行治疗。
[0151]
每隔一周接受四个相同剂量的治疗(i)和(ii)之后，患者显示了显著的改善，采用治疗(i)，他的湿疹面积和严重度指数(easi；hanifin j.met al.(2001)the eczema area and severity index(easi)：assessment of reliability in atopic dermatitis.easi evaluator group.exp dermatol.feb；10(1)：11-8.)改善了86％，特应性皮炎指数的严重度评分(scorad；kunz b，et al(1997).clinical validation and guidelines for the scorad index：consensus report of the european task force on atopic dermatitis.dermatology；195(1)：10-9.)改善了85％。治疗(ii)实现了仅43％的easi和44％的scorad的改善。
[0152]
关键的生活质量问题是他的发痒差不多消退了，他晚上睡得更好并且他的眉毛又长出来了。
[0153]
中期结果汇总于下面的表i和表ii中。
[0154]
实施例3
[0155]
在另一名胸部皮肤有2处不同炎症发作部位的患者中，开始进行胸部治疗，一半的炎症侧(iii)采用含有300mg富里酸和1mg白藜芦醇的实施例1(c)的药膏1g进行治疗，另一侧(iv)只采用含有500mg富里酸和3mg氮化硼的wo 2017/102565中实施例1a的稀乳霜1g进行治疗。
[0156]
每隔一周接受四个相同剂量的治疗(iii)和(iv)之后，患者显示了显著的改善，采
用治疗(iii)，他的湿疹面积和严重度指数改善了75％，特应性皮炎指数的严重度评分改善了79％。治疗(iv)实现了仅45％的easi和46％的scorad的改善。
[0157]
此外，白藜芦醇具有温和的抗菌活性，但不是抗生素。因此，始终使受感染部位保持较清洁。
[0158]
当与只采用富里酸和氮化硼进行治疗的皮肤比较时，在富里酸/白藜芦醇和可选地氮化硼的组合中观察到了对治疗的外用响应的显著改善。
[0159]
实施例4
[0160]
新生儿期对面部湿疹一日两次外用给药chd-富里酸和白藜芦醇药膏(参见实施例1(c))的2日治疗的疗效和耐受性进行调研的病例报告。
[0161]
一名6个月大的男婴，没有已知的食物过敏或不耐受，2个多星期以来显示出特点是发痒的对称性湿疹病变，红斑性皮疹，两侧脸颊没有细菌重叠感染的迹象(下巴、额头和头皮没有被感染)，这支持了婴儿湿疹的诊断(参见图1a)。采用润肤剂的先前治疗没有效果并且产生不适。
[0162]
除了放弃润肤剂之外，获得他父母的同意，一日两次施用实施例1(c)的药膏2天之后，实现了完全的临床治愈，在第2天时，就消除了所有临床症状和体征，如图1b所示。此外，报告了所有面部湿疹病变、抓挠行为和睡眠治疗的改善。已治愈湿疹。
[0163]
[0164]
[0165]