利用节律生物过程治疗疾病的可穿戴周围神经刺激的制作方法

1.本技术在35 u.s.c.
§
119(e)下要求2019年3月8日提交的美国申请号62/815,920的非临时申请的权益，其通过引用以其全部并入本文。


背景技术：

2.自主神经系统控制身体的内脏功能，例如血压、心律、膀胱功能、应激水平、睡眠功能和荷尔蒙信号传导。自主神经系统由两肢组成，即交感神经系统和副交感神经系统。
3.交感神经系统激活通常被称为应急响应(fight or flight response)的响应。与神经系统的其他部分一样，交感神经系统通过一系列相互连接的神经元工作。交感神经元通常被认为是周围神经系统的一部分，尽管有许多位于中枢神经系统内。脊髓的交感神经元(它是中枢神经系统的一部分)通过一系列交感神经节与周围交感神经元交流。在神经节内，脊髓交感神经元通过化学突触连接周围交感神经元。因此，脊髓交感神经元被称为突触前(或节前)神经元，而周围交感神经元被称为突触后(或节后)神经元。在交感神经节内的突触处，节前交感神经元释放乙酰胆碱，其是一种化学信使，结合并激活节后神经元上的烟碱型乙酰胆碱受体。响应这种刺激，节后神经元主要释放去甲肾上腺素。长时间的激活可以引起肾上腺髓质释放肾上腺素。
4.一旦释放，去甲肾上腺素和肾上腺素就会结合周围组织上的肾上腺素能受体。与肾上腺素能受体结合会导致在应急响应期间可见的影响。这些包括瞳孔扩大、出汗增加、心率加快和血压升高。交感神经起源于脊柱内，朝向中间外侧细胞柱(或侧角)的脊髓中部，从脊髓的第一胸段开始，并被认为延伸到第二或第三腰段。因为它的细胞开始于脊髓的胸椎和腰椎区域，所以据说cns具有胸腰椎流出。这些神经的轴突在脊神经的腹侧分支(支)中离开脊髓，然后分离为“白色支”(所谓来自从每个轴突周围有光泽的白色髓鞘中)，其连接到在左右两侧沿脊柱旁边延伸的两个链神经节。这些细长的神经节也被称为椎旁神经节或交感神经干。在这些中心(hub)中，建立连接(突触)，然后将神经分配到主要器官、腺体和身体的其他部位。
5.交感神经系统内的强直节律性放电控制静息血管舒缩张力，并调节动脉压力反射以维持血压(bp)稳态。交感神经系统还控制许多其他生理过程，包括新陈代谢、肾脏控制、炎症通路、心律等等。控制交感神经流出的中枢神经系统特定区域和位置内的活动，可以通过周围神经的电刺激来调节。许多疾病与中枢交感神经调节异常有关，这导致长期升高的交感神经活动或交感神经流出。
6.副交感神经系统负责刺激身体休息时(尤其是在进食后)发生的休息和消化或饲养和繁殖活动，其包括性唤起、流涎、流泪(哭泣)、排尿、消化和排便。它的作用被描述为对交感神经系统作用的补充，所述交感神经系统负责刺激与应急响应相关的活动。副交感神经系统的神经纤维起源于中枢神经系统。特定的神经包括数种颅神经，特别是动眼神经、面神经、舌咽神经和迷走神经。骶骨中的三个脊神经(s2
‑
4)，通常称为盆腔内脏神经，也充当副交感神经。由于其位置，副交感神经系统通常被称为具有颅骶流出，这与所谓的具有胸腰
椎流出的交感神经系统形成对比。
7.自主神经系统的功能障碍或失衡被认为是各种慢性疾病的潜在底层机制。当ans的神经受损或退化时，会出现自主神经功能障碍。这种情况称为自主神经病变或自主神经功能异常。自主神经功能障碍的范围可以从轻微到危及生命，并且可以影响部分ans或整个ans。有时，导致问题的病症是暂时的和可逆的。其他的是慢性的或长期的，并且可能会随着时间的推移而继续恶化。与自主神经功能障碍相关的慢性疾病的实例包括但不限于糖尿病、帕金森氏病、震颤、心律失常(包括房颤)、高血压、膀胱过动症、尿失禁、大便失禁、炎性肠病、肠易激综合征、胃轻瘫、功能性消化不良、其他胃肠道疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、失眠、偏头痛、抑郁和焦虑。
8.在一些实施方式中，系统和方法可以被配置为治疗一种、两种、三种或更多种的帕金森氏病的非震颤症状。这种非震颤帕金森症状可以包括运动症状，诸如例如僵硬、运动迟缓(包括，例如，表情缺乏(hypomimia)或面部掩蔽、眨眼率降低和小写症)、姿势不稳、步态困难(包括，例如，步态僵硬、慌张步态和步态前冲)、肌张力障碍、声音症状(包括例如口吃、语速加快和声音变软)。非震颤非运动性帕金森症状还可以包括，例如，嗅觉减退、嗅觉丧失、失眠、抑郁、焦虑、疼痛、精神病、疲劳、痴呆、体重减轻、胃肠道紊乱(包括例如便秘、腹痛、恶心、呕吐和腹泻)、头晕、泌尿系统症状(包括例如尿频、尿急、排尿踌躇和神经源性膀胱)、出汗过多、阳痿、性欲降低和性格改变，包括例如冲动控制障碍。在一些实施方式中，可以配置系统和方法来治疗震颤，包括帕金森震颤。
9.在一些实施方式中，系统和方法可以被配置为治疗睡眠障碍，包括但不限于失眠，例如急性或慢性失眠，或其症状，诸如例如入睡困难、夜间早醒、白天疲倦或困倦、注意力和/或记忆困难等。可以用本文公开的系统和方法治疗的其他睡眠障碍可以包括，例如，睡眠呼吸暂停、发作性睡病、不宁腿综合征和快速眼动睡眠行为障碍、梦游、睡眠过度、睡眠恐惧症(somniphobia)、睡眠呻吟症(catathrenia)、磨牙症、睡眠呼吸暂停、睡眠麻痹和夜惊。
10.周围神经的外部激活可以调节影响自主神经系统的中枢神经网络。激活神经的各种方式包括机械刺激，诸如用皮肤拉伸或压力、电刺激、机电刺激、超声波刺激、针刺术或电针刺术、听觉刺激、化学试剂和光遗传学技术。
11.迷走神经是用于刺激的特定感兴趣神经的实例，就像人体中调节自主神经系统的主要神经一样。迷走神经，以拉丁词vagus命名(因为该神经控制着如此广泛的靶组织——拉丁语中的迷走神经的字面意思是“漫游”)，具有起源于迷走神经的背核和cns中的疑核的副交感神经。迷走神经在大约c1椎骨的水平上有与其相关的自主神经节。由于迷走神经在胸廓和腹部遍在性质，因此很难确定地追踪它，因此将讨论主要贡献。当迷走神经进入胸廓时，有数种副交感神经从迷走神经中脱离出来。一种神经是喉返神经，它成为喉下神经。喉返神经从左迷走神经钩绕主动脉，返回到喉部和近端食道，而从右迷走神经，喉返神经钩绕右锁骨下动脉，返回到与其对应物相同的位置。这些不同的路径是循环系统胚胎发育的直接结果。每个喉返神经为气管和食道提供副交感神经分泌运动神经支配——用于与其相关的腺体(以及其他非周围神经的纤维)。
12.大约在进入胸廓的水平从迷走神经脱离的另一种神经是心脏神经。这些心脏神经继续在心脏和肺周围形成心肺丛。当主要的迷走神经继续进入胸廓时，它们与食道和来自交感神经干的交感神经紧密相连，形成食道神经丛，这是有效的，因为从那里开始迷走神经
的主要功能是控制肠道平滑肌和腺体。当食管神经丛通过食管裂孔进入腹部时，形成前后迷走神经干。然后迷走神经干与主动脉周围的主动脉前交感神经节连接，与整个腹部的血管和交感神经分散。腹部副交感神经的范围包括胰腺、肾脏、肝脏、胆囊、胃和肠管的神经支配。副交感神经对迷走神经的贡献继续沿肠管向下直到中肠末端。中肠在脾曲附近横贯横结肠的三分之二处结束。
13.正中神经是上臂的主要周围神经。对于运动功能，正中神经支配前臂的前区的屈肌和旋前肌(除由尺神经支配的尺侧屈腕肌和部分趾深屈肌以外)。正中神经还为手部的鱼际肌和外侧两个蚓状肌提供神经支配。对于感觉功能，正中神经产生支配手掌外侧的掌皮支和支配手前(掌)表面的外侧三个半指的指皮支。正中神经源自臂丛的内侧和外侧索。它含有来自根c6
‑
t1的纤维，并且在一些个体中可以含有来自c5的纤维。正中神经起源于腋窝的臂丛后，沿着手臂下行，最初位于臂动脉的外侧。在沿手臂下行的中途，神经穿过肱动脉，并位于内侧。正中神经通过肘窝进入前臂前区。在前臂，神经在趾深屈肌和趾浅屈肌之间穿行。正中神经在前臂发出两个主要分支，骨间前神经和掌皮神经。在发出骨间前部和掌侧皮支后，正中神经通过腕管进入手部——在那里它终止于分为两个分支，返支和指掌支。正中神经负责部分手部的皮肤神经支配。这是通过以下两个分支实现的：手掌皮肤分支和指掌皮肤分支。
14.胫神经是坐骨神经的分支，并且起源于腘窝的顶点。它行进穿过腘窝，向腿部浅表后区的肌肉发出分支。在这里，胫神经也产生分支，这些分支对腓肠神经有贡献，该神经支配腿部的后外侧。胫神经继续沿着腿向下走——在胫骨后面。在下降过程中，它供应小腿后区的深层肌肉。在足部，神经通过称为跗骨隧道的结构从后下方穿过内踝。该隧道由屈肌支持带上方覆盖。在这个隧道内，分支从胫神经发出，为足跟提供皮肤神经支配。就在跗骨隧道的远端，胫神经终止于分成支配足底的感觉分支。胫神经支配小腿后区中的所有肌肉。它们分为深区和浅区，包括腘肌、拇长屈肌、趾长屈肌、胫后肌、跖肌、比目鱼肌和腓肠肌。在腘窝，胫神经发出皮支。这些与来自腓总神经的分支结合形成腓肠神经。这种感觉神经支配腿后外侧和足外侧的皮肤。胫神经还通过三个分支，即跟骨内侧支、足底内侧神经和足底外侧神经供应整个足底。


技术实现要素：

15.一些实施方式通常涉及通过由一种或多种测量的生物信号调控的无创周围神经神经调节(例如，神经刺激)治疗与自主神经功能障碍、自主神经失衡或自主神经功能异常相关的疾病，更具体地涉及治疗慢性应激、糖尿病、帕金森氏病、震颤、心律失常(包括房颤)、高血压、心力衰竭、膀胱过动症、尿失禁、大便失禁、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、胃肠道疾病、类风湿性关节炎、偏头痛、疼痛、临床抑郁、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、神经心源性晕厥和肥大细胞疾病。
16.在一些实施方式中，系统可以包括本文公开的任何数量的特征、不包括本文公开的任何数量的特征、基本上由本文公开的任何数量的特征构成或由本文公开的任何数量的特征构成。
17.在一些实施方式中，方法可以包括本文公开的任何数量的特征、不包括本文公开的任何数量的特征、基本上由本文公开的任何数量的特征构成或由本文公开的任何数量的
特征构成。
18.在若干实施方式中，选择性地靶向一个或多个周围神经和/或协调多个周围神经的神经调节(如，神经刺激)与节律生物信号的一个或多个特征的本文描述的实施方式可以包括以下一个或多个优点：更大的治疗益处，更少的不适；具有非连续刺激的更少的电流使用(如，更少的功率和改善的电池寿命)；由于上述原因而增加的患者依从性的可能性。在若干实施方式中，利用具有集成在神经刺激系统的其他零件内或与其他零件分离且配置为向用户提供指示反馈以指导自觉控制的生物节律过程的用户信号传导装置的神经刺激系统的优点可以在于它们不必须需要(换言之，不包括)配置为测量呼吸活动的任何传感器/装置。在若干实施方式中，包括多个周围神经刺激的本文描述的实施方式可以利用调节交感神经系统的至少一个周围神经和调节副交感神经系统的至少一个周围神经促进交感迷走神经平衡，可有利地具有响应于检测到的交感神经和/或副交感神经过度活跃选择性调节自主神经系统的交感神经和/或副交感神经臂的能力。在若干实施方式中，当与药物疗法组合时，周围神经刺激可以有利地具有协同作用，药物疗法包括但不限于抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂和mao抑制剂。作用可以包括对疗法的增强的应答，实现作用所需的较少剂量的三环类抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂和mao抑制剂并因此降低副反应等。在一些实施方式中，组合疗法可以是有益的，以降低其实现治疗作用所花费的时间(如，至少10％、25％、50％或更多，或其中的重叠范围)或延长治疗作用(如至少10％、20％、40％或更多，或其中的重叠范围)，或改善整体益处(如，情绪障碍症状强度或频率大幅降低)。
19.在一些实施方式中，系统和方法未配置为放置在内耳/耳道内或刺激内耳/耳道。在一些实施方式中，系统未配置为刺激三叉神经(和方法不刺激三叉神经)。在一些实施方式中，系统未配置为被放置在额头、头部的其他部位和/或颈部(和方法不涉及在额头、头部的其他部位和/或颈部放置刺激零件)。在一些实施方式中，系统不包括自粘电极。在一些实施方式中，系统的电极不磁性地连接至刺激装置。在一些实施方式中，系统和方法仅递送电能诸如经皮肤电能，且不涉及下列的一种或多种：磁能(如，包括经颅磁刺激(tms))、超声能、rf能、微波能和/或热能)。在一些实施方式中，系统不包括任何植入的零件。在一些实施方式中，系统未配置为在上臂放置(和方法不涉及在上臂上放置刺激零件)。在一些实施方式中，系统和方法可以单独或与一个或多个与迷走神经相关的神经一起调节一个或多个与迷走神经无关的神经。然而，一些实施方式可以包括任意数目的该段落的前述特征。
20.在一些实施方式中，系统和方法配置为治疗情绪障碍症状，但不配置为治疗或不治疗震颤或移动障碍，其包括但不限于帕金森氏病。在本文描述的一些实施方式中，不包括以下特征中的一个、几个或全部：(i)配置为评估患者运动和/或收集运动数据的传感器，(ii)加速度计、陀螺仪、磁力计、惯性测量单元，和(iii)emg或其他肌肉传感器。在一些实施方式中，系统和方法不配置用于上臂，或不放置在上臂上和/或不配置用于在前额的皮肤表面上进行神经调节。在一些实施方式中，系统和方法不配置为，或不调节下行(如，传出)神经通路，和仅调节上行(如，传入)神经通路。在一些实施方式中，系统和方法不配置为，或不调节仅在腕部的腹侧上的神经。在一些实施方式中，系统和方法不包括任何可植入的零件。在一些实施方式中，系统和方法不配置用于穿皮(percutaneous)或皮下刺激，和仅配置用于经皮肤(transcutaneous)神经调节。在一些实施方式中，系统和方法不配置用于，或不治
疗心脏障碍，其包括但不限于高血压、心绞痛、缺血、心肌梗塞、充血性心力衰竭和/或心律失常。在一些实施方式中，系统和方法不配置用于仅神经调节，如刺激腕部的腹侧，而是一些配置可以神经调节，如在腕部的腹侧、背侧和/或外侧中两个或更多个之间递送刺激，以靶向内侧神经。
21.在一些实施方式中，系统和方法不配置为，或不刺激任意数目的以下针刺点：头部的顶部(du 20baihui)、前额(gb.14 yangbai)、耳后(gb.20 fengchi)、耳上方(gb.8 shuaigu)、下臂的背侧(sj.5 waiguan)、拇指和食指之间的手的顶部(li.4 hegu)、脚趾(gb.41 linqi)、脚踝(gb.37 guangming)、足顶部(st.44 neiting)、足(liv.3 taichong)、(st.8 touwei)、颞部(gb.4 hanyan)、拇指和食指之间的手的顶部(li.4 hegu)、肘部(li.11 quchi)和皮肤(st.36 zusanli)。
22.人体的生物节律可以调节大脑、神经系统、免疫系统、心脏功能、睡眠活动和认知功能的变化或调节其活动。例如，褪黑激素、皮质醇、促甲状腺激素(tsh)和催乳素(prl)等激素的释放受到昼夜节律和睡眠
‑
觉醒周期的高度调节。另一实例是，在清晨或睡眠周期的后期阶段中观察到自主神经系统的交感紧张的持续增加，其由内源性昼夜节律和周日节律(circadian and diurnal rhythm)模式调节。生物节律模式可以包括但不限于昼夜节律和周日节律、超日节律、月周节律、大脑或神经元节律(即，大脑振荡)、心律、呼吸节律和运动节律。昼夜节律和周日节律是正常情况下日常(大约24小时)周期的内源性节律模式。可测量的生物信号的实例包括清醒/睡眠周期、体温、血压、反应时间、警觉水平、激素分泌模式和消化功能。超日节律是发生在比昼夜节律更短的时间尺度上的内源性节律模式。实例包括喂养和消化模式。月周节律是周期持续时间长于昼夜节律，即每个周期超过24小时的内源性节律模式。实例包括女性月经周期。大脑或神经元节律是来自皮质中神经元的振荡信号，其特征在于频率、振幅和来源位置。心律是重复的、与驱动心跳和血流的心脏相关的有规律的机电活动模式。呼吸节律是吸气和呼气以将空气驱动到肺部用于血液中的氧/二氧化碳交换的重复模式。呼吸节律的自觉控制对心律和大脑节律有影响。运动节律是自觉和不自觉控制的节律运动，例如健康个体中的步行、骑自行车、跑步，以及运动障碍中的震颤，其可由例如咖啡因或应激等外源因素驱动。在一些实施方式中，系统和方法不影响任何上述生物节律中的一个、两个或多个或与其同步。
23.在一些实施方式中，本文公开了经皮肤刺激患者的多个周围神经的装置和方法。方法可包括以下中的一项或多项：将第一周围神经效应器定位在患者的四肢上的第一位置附近，以刺激患者的第一周围神经；将第二周围神经效应器定位在患者的第二位置附近，以刺激患者的第二周围神经；评估与患者的呼吸相关的活动并根据与呼吸相关的活动实时确定患者的呼吸周期的阶段；如果确定呼吸周期的阶段为呼吸周期的吸气阶段的预定部分，则经皮肤递送第一电神经刺激信号至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变至少一个脑或脊髓自主反馈环，从而调节患者的交感神经活动；和如果确定呼吸周期的阶段为呼吸周期的呼气阶段的预定部分，则经皮肤递送第二电神经刺激信号至第二周围神经效应器，以刺激第二周围神经，足以改变至少一个脑或脊髓自主反馈环，从而调节患者的副交感神经活动。在一些实施方式中，第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号配置为平衡患者的副交感神经和交感神经系统活动。还提供进行这些方法的系统，包括诸如第一周围神经效应器、第二周围神经效应器和控制器等零件，控制器配置为接收关于患者的节
律生物信号的数据并实时确定节律生物信号的一个或多个特征。例如，可以使用或可以不使用传感器测量呼吸活动/周期。在一些实施方式中，刺激迷走神经和一个或多个非迷走神经。
24.在一些实施方式中，方法可以还包括监测患者的交感神经和副交感神经活动。监测交感神经和副交感神经活动可以包括从测量患者心率变异性的传感器接收数据。测量心率变异性可以包括确定患者心率变异性的绝对低频与绝对高频的比率。监测交感神经和副交感神经活动还可以包括从测量患者的皮肤电活动、温度测量和ecg信息中的至少一个的传感器接收数据。
25.方法还可以包括在鉴定出患者的异常交感神经活动时调整第一神经电刺激信号，和/或在鉴定出患者的异常副交感神经活动时调整第二神经电刺激信号。
26.在一些实施方式中，第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号中的至少一个包括突发刺激(burst stimulation)，包括但不限于θ突发刺激。
27.在一些实施方式中，第一周围神经在患者的上肢上。例如，第一周围神经可以是正中神经、桡神经、尺神经、内侧皮神经、外侧皮神经和肌皮神经。
28.在一些实施方式中，第二周围神经在患者的下肢上。例如，第二周围神经可以是胫神经、隐神经、腓总神经、股神经、骶神经、坐骨神经和腓肠神经。
29.评估与呼吸相关的活动可以包括例如评估患者的胸壁运动、评估患者的腹壁运动、评估与患者呼吸相关的二氧化碳水平、评估与患者呼吸相关的氧水平、评估与患者呼吸相关的温度水平和/或通过麦克风评估与患者呼吸相关的声音。
30.在一些实施方式中，本文公开了可穿戴系统，其用于经皮肤刺激患者的多个神经。系统可以包括以下中的一个或多个：配置为定位在患者的四肢上的皮肤表面附近的第一周围神经效应器；配置为定位在患者的位置周围的第二周围神经效应器；配置为感测与患者的呼吸有关的活动并将感测的活动转换为对应的呼吸感测信号的传感器；配置为检测患者的自主神经系统活动并将检测到的活动转换为对应的自主检测信号的生物医疗传感器；和/或与呼吸传感器和第一生物医学传感器可操作通信的控制器，该控制器配置为分析呼吸检测信号和实时识别患者的呼吸周期的阶段。控制器可以配置为分析自主检测信号和识别患者的交感神经和副交感神经活动中的至少一个。控制器还可以配置为在检测到呼吸周期的第一阶段的预定部分时产生第一电神经刺激信号经皮肤至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变至少一个脑或脊髓自主反馈环。控制器还可以配置为在检测到呼吸周期的第二阶段的预定部分时产生第二电神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器，以刺激与患者的副交感神经途径相关的第二周围神经，从而改变至少一个脑或脊髓自主反馈环。控制器可以配置为调节第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号，以平衡患者的副交感神经和交感神经系统活动。例如，可以使用或可以不使用传感器测量呼吸活动/周期。在一些实施方式中，刺激迷走神经和一个或多个非迷走神经。
31.在一些实施方式中，第一预定阶段是呼吸周期的吸气阶段。在一些实施方式中，第二预定阶段是呼吸周期的呼气阶段。呼吸传感器可以可操作地附接至呼吸带，所述呼吸带配置为放置在胸廓的胸腔(rib
‑
cage)部分周围以检测呼吸运动。
32.在一些实施方式中，呼吸传感器包括电极，以评价呼吸周期中整个胸廓区的电阻抗变化。
33.在一些实施方式中，生物医学传感器包括四肢上的脉搏传感器，以测量血压并导出波形来计算心脏性能。
34.在一些实施方式中，呼吸传感器可操作地附接到鼻或口腔患者接口，以通过测量呼吸流量和连续呼出的二氧化碳浓度来评价肺活动。
35.在一些实施方式中，呼吸传感器包括用于测量血管内二氧化碳或氧气浓度的光学经皮肤采样池。
36.在一些实施方式中，控制器被配置为在鉴定患者的异常交感神经活动时调整第一电神经刺激信号。
37.在一些实施方式中，控制器被配置为在鉴定患者的异常副交感神经活动时调整第一电神经刺激信号。
38.在一些实施方式中，控制器被配置为基于接收到的关于患者的自主平衡的反馈来调整第一电刺激信号和第二电神经刺激信号中的至少一个。
39.在一些实施方式中，反馈包括患者的ekg、心率和心率变异性中的至少一个。
40.在一些实施方式中，反馈包括患者的心率变异性的绝对低频与绝对高频的比率。
41.在一些实施方式中，反馈包括患者的皮肤电活动。
42.在一些实施方式中，本文公开了刺激患者的一个或多个神经的方法，其包括以下中的一项或多项：评估患者的呼吸和实时确定患者的呼吸周期的阶段；如果确定呼吸周期的阶段为呼吸周期的吸气阶段则刺激患者的第一周围神经，足以调节患者的交感神经活动；和如果确定呼吸周期的阶段为呼吸周期的呼气阶段则刺激迷走神经分支，足以调节患者的副交感神经活动。
43.在一些实施方式中，第一周围神经不是迷走神经分支。
44.在一些实施方式中，第一神经在患者的上肢上。
45.在一些实施方式中，第一周围神经是正中神经。
46.在一些实施方式中，第一神经在患者的下肢上。
47.在一些实施方式中，第一神经是患者的隐神经。
48.在一些实施方式中，迷走神经分支是迷走神经的耳支或迷走神经的颈支。
49.在一些实施方式中，刺激仅包括经皮肤刺激(transcutaneous stimulation)、穿皮刺激(percutaneous stimulation)或可植入刺激。
50.在一些实施方式中，刺激包括电刺激、振动刺激、声刺激和/或磁刺激。
51.在一些实施方式中，该方法足以对患者的心脏功能障碍产生治疗效果，所述心脏功能障碍包括但不限于高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心律失常、房颤和/或室上性心动过速中的一种或多种。
52.在一些实施方式中，该方法足以对患者的精神健康状况具有治疗效果，所述精神健康状况包括但不限于抑郁、焦虑症、双相情感障碍或精神障碍，例如诸如精神分裂症。
53.在一些实施方式中，该方法足以具有上调或下调患者免疫功能的治疗效果。
54.在一些实施方式中，该方法足以具有如下治疗效果：改善患者自身免疫性疾病的体征或症状；减轻患者的炎症；改善患者炎性肠病的体征或症状；减轻患者的疼痛；和/或减轻患者偏头痛的体征或症状。
55.在一些实施方式中，本文公开了用于刺激患者的多个神经的系统，包括以下中的
一个或多个：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者四肢上的患者皮肤上；第二周围神经效应器，其配置为定位以刺激患者的迷走神经分支；呼吸传感器，其配置为检测与患者呼吸有关的活动，并将检测的活动转换为相应的呼吸检测信号；控制器，其与呼吸传感器可操作地通信，所述控制器配置为分析呼吸检测信号并实时识别患者的呼吸周期的阶段的部分。
56.在一些实施方式中，控制器配置为在检测到呼吸周期的吸气阶段的预定部分时产生第一神经刺激信号经皮肤至第一周围神经效应器以刺激第一周围神经，足以改变至少一个脑或脊髓自主反馈环。
57.在一些实施方式中，控制器配置为在检测到呼吸周期的呼气阶段的预定部分时产生第二神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器以刺激与患者的副交感神经途径相关的第二周围神经，从而改变至少一个脑或脊髓自主反馈环。
58.在一些实施方式中，呼吸传感器可操作地附接至呼吸带，所述呼吸带配置为放置在胸廓的胸腔部分周围以检测呼吸运动。
59.在一些实施方式中，呼吸传感器包括电极，以评价呼吸周期中整个胸廓区的电阻抗变化。
60.在一些实施方式中，生物医学传感器包括四肢上的脉搏传感器，以测量血压并导出波形来计算心脏性能。
61.在一些实施方式中，呼吸传感器可操作地附接到鼻插管，以通过测量呼吸流量和连续呼出的二氧化碳浓度来评价肺活动。
62.在一些实施方式中，呼吸传感器包括用于测量血管内二氧化碳浓度的光学经皮肤采样池。
63.在一些实施方式中，控制器被配置为在鉴定患者的异常交感神经活动时调整第一神经刺激信号。
64.在一些实施方式中，控制器被配置为在鉴定患者的异常副交感神经活动时调整第一神经刺激信号。
65.在一些实施方式中，控制器被配置为基于接收到的关于患者的自主平衡的反馈来调整第一神经刺激信号和第二神经刺激信号中的至少一个。
66.在一些实施方式中，反馈包括患者的测量的ekg、心率和心率变异性中的至少一个。
67.在一些实施方式中，反馈包括患者的心率变异性的绝对低频与绝对高频的比率。
68.在一些实施方式中，反馈包括患者的皮肤电活动。
69.在一些实施方式中，本文公开了利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的方法，其包括以下中的任意数目项：将第一周围神经效应器定位在患者的第一耳部上的皮肤表面附近以刺激患者的第一周围神经；将第二周围神经效应器定位在患者的第一或第二耳部附近的皮肤表面附近以刺激患者的第二周围神经效应器；测量患者的节律生物信号并实时确定患者的测量的节律生物信号的一个或多个特征；至少部分基于测量的节律生物信号，将第一电神经刺激信号经皮肤递送至第一周围神经效应器以刺激第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动；和/或至少部分基于测量的节律生物信号，将第二电神经刺激信号经
皮肤递送至第二周围神经效应器以刺激第二周围神经，足以改变第一或第二神经反馈环，从而调节患者的神经系统活动。
70.在一些实施方式中，第一周围神经为耳迷走神经，和第二周围神经为耳迷走神经以外的神经，和/或第二电神经刺激信号与第一电刺激信号以预选时间间隔偏移(offset)。
71.在一些实施方式中，测量的节律生物信号的特征包括测量的节律生物信号的阶段(相位，phase)、频率、振幅或定时(timing)。
72.在一些实施方式中，该方法还包括基于测量的节律生物信号的一个或多个特征来调整第一电刺激信号和第二电刺激信号中的一个或多个。
73.在一些实施方式中，该方法还包括基于测量的节律生物信号的一个或多个特征来调整第一电刺激信号和第二电刺激信号。
74.在一些实施方式中，该方法还包括基于测量的节律生物信号的第一特征调整第一电刺激信号，以及基于测量的节律生物信号的第二特征调整第二电刺激信号。
75.在一些实施方式中，第一周围神经和第二周围神经位于患者的第一耳部上。
76.在一些实施方式中，第一周围神经位于患者的第一耳部上和第二周围神经位于患者的第二耳部上。
77.在一些实施方式中，该方法还包括监测患者的交感神经和副交感神经活动。
78.在一些实施方式中，监测交感神经和副交感神经活动包括接收来自测量心率变异性的传感器的数据。
79.在一些实施方式中，监测交感神经和副交感神经活动包括接收来自皮肤电活动的传感器的数据。
80.在一些实施方式中，测量心率变异性还包括确定患者的心率变异性的绝对低频与绝对高频的比率。
81.在一些实施方式中，监测交感神经和副交感神经活动包括接收来自传感器的数据，该传感器测量患者的皮肤电活动、心率变异性、温度测量、瞳孔测量和心电图信息中的至少一个。
82.在一些实施方式中，该方法还包括在鉴定患者的异常交感神经活动时调整第一电神经刺激信号。
83.在一些实施方式中，该方法还包括在鉴定患者的异常副交感神经活动时调整第二电神经刺激信号。
84.在一些实施方式中，第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号中的至少一个包括突发刺激。
85.在一些实施方式中，突发刺激包括θ突发刺激。
86.在一些实施方式中，θ突发刺激之前是启动刺激，启动和θ突发刺激之间的等待时间为1
–
30分钟。
87.在一些实施方式中，测量的节律生物信号是选自呼吸周期、心律周期、交感神经紧张节律放电、睡眠
‑
觉醒周期、月经周期和皮质脑节律模式中的一种。
88.在一些实施方式中，该方法还包括神经调节选自三叉神经、耳大神经、耳颞神经和枕小神经的一种或多种附加神经。
89.在一些实施方式中，测量呼吸周期包括评估患者的胸壁和腹壁运动中的至少一
个。
90.在一些实施方式中，测量呼吸周期包括评估与患者呼吸相关的二氧化碳水平。
91.在一些实施方式中，测量呼吸周期包括评估与患者呼吸相关的氧水平。
92.在一些实施方式中，测量呼吸周期包括评估与患者呼吸相关的温度水平。
93.在一些实施方式中，测量呼吸周期包括通过麦克风评估与患者呼吸相关的声音。
94.在一些实施方式中，测量心律周期包括评估心率。
95.在一些实施方式中，测量心律周期包括评估心电图数据。
96.在一些实施方式中，测量心律周期包括评估光体积描记术。
97.在一些实施方式中，测量皮质脑节律模式包括评估脑电图数据。
98.在一些实施方式中，该方法包括治疗情绪障碍，诸如例如抑郁、双相情感障碍、焦虑障碍、躁狂症和分裂情感性障碍中的一种或多种。
99.在一些实施方式中，该方法包括治疗心血管疾病，诸如例如高血压、冠状动脉疾病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常和心脏失同步中的一种或多种。
100.在一些实施方式中，该方法包括治疗炎性疾病。
101.在一些实施方式中，该方法包括治疗神经系统疾病，诸如例如，帕金森氏病、睡眠障碍和另一种神经疾病中的一种或多种。
102.在一些实施方式中，该方法包括治疗泌尿系统疾病。
103.在一些实施方式中，该方法还包括在节律生物信号的第一阶段期间刺激第一周围神经，和在节律生物信号的第二阶段期间刺激第二周围神经。
104.在一些实施方式中，第一周围神经与副交感神经系统相关，和第二周围神经与交感神经系统相关。
105.在一些实施方式中，第一阶段是呼气，和第二阶段是吸气。
106.在一些实施方式中，本文公开了由节律生物信号调节的用于经皮肤刺激患者的周围神经的可穿戴神经刺激系统，其包括以下任意数目项：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部上的皮肤表面上的第一位置处；第二周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部或第二耳部附近的患者的第二位置处；第一生物医学传感器，其配置为检测与患者的节律生物信号有关的活动并将检测到的活动转换为对应的节律检测信号；和/或与第一生物医学传感器可操作通信的控制器，所述控制器配置为分析节律生物信号和实时识别患者的节律生物信号的一个或多个特征。
107.在一些实施方式中，控制器配置为在检测到节律生物信号的预定特征时产生第一电神经刺激信号经皮肤至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经反馈环，其中第一周围神经是迷走神经的耳支。
108.在一些实施方式中，控制器配置为在检测到节律生物信号的第一或第二预定特征时产生第二电神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器，以刺激除了迷走神经的耳支以外并相关的第二周围神经，从而改变第一或第二神经反馈环。
109.其中第二电神经刺激信号与第一电刺激信号以预选择时间间隔偏移。
110.在一些实施方式中，节律生物信号的一个或多个特征包括测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时。
111.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的一个或多个
特征调整第一电刺激信号和第二电刺激信号中的一个或多个。
112.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的一个或多个特征调整第一电刺激信号和第二电刺激信号。
113.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的第一特征调整第一电刺激信号，和基于测量的节律生物信号的第二特征调整第二电刺激信号。
114.在一些实施方式中，第一周围神经与患者的交感神经途径相关，和第二周围神经与患者的副交感神经途径相关。
115.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期、心律周期、交感神经紧张节律放电、睡眠
‑
觉醒周期、月经周期或皮质脑节律模式。
116.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期，和第一预定阶段是呼吸周期的呼气阶段。
117.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期，和第二预定阶段是呼吸周期的吸气阶段。
118.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期，和第一生物医学传感器可操作地附接到用力带(effort belt)，其配置为放置在躯干的胸腔部分周围以检测呼吸运动。
119.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期，和第一生物医学传感器包括电极，以评价呼吸周期中整个躯干区域的电阻抗变化。
120.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期，和第一生物医学传感器可操作地附接至鼻或口腔患者接口，以通过测量呼吸流量和连续呼出的二氧化碳浓度评价肺活动。
121.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期，和第一生物医学传感器包括用于测量血管内二氧化碳或氧浓度的光学经皮肤采样池。
122.在一些实施方式中，系统进一步包括第二生物医学传感器。
123.在一些实施方式中，第二生物医学传感器包括四肢上的脉搏传感器，以测量血压并导出波形来计算心脏性能。
124.在一些实施方式中，第二生物医学传感器包括胸部、躯干、上肢或耳部中的导电传感器，以检测心电图、心脏活动、心率或心率变异性。
125.在一些实施方式中，第二生物医学传感器包括上肢上或耳部中的光体积描记术传感器，以检测心脏活动、心率或心率变异性。
126.在一些实施方式中，控制器配置为在鉴定患者的异常交感神经活动时调整第一电神经刺激信号。
127.在一些实施方式中，控制器配置为在鉴定患者的异常副交感神经活动时调整第一电神经刺激信号。
128.在一些实施方式中，控制器配置为基于接收的关于患者的自主平衡的反馈调整第一电刺激信号和第二电神经刺激信号中的至少一个。
129.在一些实施方式中，本文公开了利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的方法，其包括以下任意数目项：将第一周围神经效应器定位在患者的第一耳部上的皮肤表面附近，以刺激患者的第一周围神经；向患者传导信号以进行与生物过程相关的第一自觉活动，持续第一指定持续时间；向患者传导信号以进行与生物过程相关的第二自觉活动，持续第二指定持续时间；和/
或仅在至少部分第一指定持续时间期间，经皮肤递送第一电神经刺激信号至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动。
130.在一些实施方式中，第一周围神经是耳迷走神经。
131.在一些实施方式中，该方法进一步包括：将第二周围神经效应器定位在患者的皮肤表面附近，以刺激患者的第二周围神经；和/或仅在至少部分第二指定持续时间期间，经皮肤递送第二第一电神经刺激信号至第一周围神经效应器，以刺激第二周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动。
132.在一些实施方式中，第二周围神经是患者耳部上的神经。
133.在一些实施方式中，第二周围神经相对于第一周围神经在患者的对侧。
134.在一些实施方式中，第二周围神经相对于第一周围神经在患者的同侧。
135.在一些实施方式中，该方法不包括感测生物过程的任何特征。
136.在一些实施方式中，向患者传导信号以进行第一自觉活动包括在屏幕上显示信息。
137.在一些实施方式中，向患者传导信号以进行第一自觉活动包括提供音频指令。
138.在一些实施方式中，向患者传导信号以进行第一自觉活动包括提供触觉提示。
139.在一些实施方式中，生物过程包括呼吸。
140.在一些实施方式中，第一自觉活动包括呼吸的第一阶段。
141.在一些实施方式中，第一自觉活动包括呼吸的第二阶段。
142.在一些实施方式中，本文公开了用于利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的系统，其包括以下中任意数目项：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部上的皮肤表面附近以刺激患者的第一周围神经；控制器，其配置为向患者传导信号以进行与生物过程相关的第一自觉活动，持续第一指定的持续时间，和进行与生物过程相关的第二自觉活动，持续第二指定的持续时间；和/或在仅至少部分第一指定持续时间期间，将第一电神经刺激信号经皮肤递送至第一周围神经效应器以刺激第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动。
143.在一些实施方式中，第一周围神经是耳迷走神经。
144.在一些实施方式中，系统进一步包括患者的皮肤表面附近以刺激患者的第二周围神经的第二周围神经效应器；和控制器进一步配置为在仅至少部分第二指定持续时间期间，将第二第一电神经刺激信号经皮肤递送至第一周围神经效应器以刺激第二周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动。
145.在一些实施方式中，第二周围神经是患者耳部上的神经。
146.在一些实施方式中，第二周围神经相对于第一周围神经在患者的对侧。
147.在一些实施方式中，第二周围神经相对于第一周围神经在患者的同侧。
148.在一些实施方式中，系统不包括配置为感测生物过程的任意特征的任何传感器。
149.在一些实施方式中，控制器配置为通过激活显示器向患者传导信号以进行第一自觉活动。
150.在一些实施方式中，控制器配置为通过发送音频指令向患者传导信号以进行第一自觉活动。
151.在一些实施方式中，控制器配置为通过发送触觉提示向患者传导信号以进行第一自觉活动。
152.在一些实施方式中，生物过程包括呼吸。
153.在一些实施方式中，第一自觉活动包括呼吸的第一阶段。
154.在一些实施方式中，第一自觉活动包括呼吸的第二阶段。
155.在一些实施方式中，本文公开了利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经调节装置经皮肤神经调节患者的一个或多个周围神经以治疗患者的方法，其包括以下中任意数目项：将第一周围神经效应器定位在患者的第一位置上的皮肤表面附近以神经调节患者的第一周围神经；将第二周围神经效应器定位在患者的第二位置上的皮肤表面附近以神经调节患者的第二周围神经；测量患者的节律生物信号和实时确定患者的测量的节律生物信号的一个或多个特征；至少部分基于测量的节律生物信号，经皮肤递送第一电神经神经调节信号至第一周围神经效应器以神经调节第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动；和/或至少部分基于测量的节律生物信号，经皮肤递送第二电神经刺激信号至第二周围神经效应器以神经调节第二周围神经，足以改变第一或第二神经反馈环，从而调节患者的神经系统活动。
156.在一些实施方式中，测量的节律生物信号的特征包括测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时。
157.在一些实施方式中，该方法还包括基于测量的节律生物信号的一个或多个特征来调整第一电神经调节信号和第二电神经调节信号中的一个或多个。
158.在一些实施方式中，该方法还包括基于测量的节律生物信号的一个或多个特征来调整第一电神经调节信号和第二电神经调节信号。
159.在一些实施方式中，该方法还包括基于测量的节律生物信号的第一特征调整第一电神经调节信号，以及基于测量的节律生物信号的第二特征调整第二电神经调节信号。
160.在一些实施方式中，第一位置在患者的第一耳部上。
161.在一些实施方式中，第二位置在患者的第一耳部上。
162.在一些实施方式中，第二位置在患者的第二耳部上。
163.在一些实施方式中，第二位置不在患者的第一耳部上。
164.在一些实施方式中，本文公开了由节律生物信号调节的用于经皮肤刺激患者的周围神经的可穿戴神经调节系统，其包括以下任意数目项：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部上的皮肤表面上的第一位置附近；第二周围神经效应器，其配置为定位在患者的第二位置处；第一生物医学传感器，其配置为检测与患者的节律生物信号有关的活动并将检测到的活动转换为对应的节律检测信号；和/或与第一生物医学传感器可操作通信的控制器，所述控制器配置为分析节律检测信号和实时识别患者的节律生物信号的一个或多个特征。
165.在一些实施方式中，控制器配置为在检测到节律生物信号的预定特征时产生第一电神经神经调节信号经皮肤至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经反馈环，和控制器配置为产生第二电神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器以神经调节相关的第二周围神经，以改变第一或第二神经反馈环。
166.在一些实施方式中，节律生物信号的一个或多个特征包括测量的节律生物信号的
阶段、频率、振幅或定时。
167.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的一个或多个特征调整第一电神经调节信号和第二电神经调节信号中的一个或多个。
168.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的一个或多个特征调整第一电神经调节信号和第二电神经调节信号。
169.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的第一特征调整第一电神经调节信号，和基于测量的节律生物信号的第二特征调整第二电神经调节信号。
170.在一些实施方式中，利用神经调节装置经皮肤神经调节患者的一个或多个神经的方法包括以下任意数目项：将第一神经效应器定位在患者的第一皮肤表面附近，以神经调节患者的第一神经；将第二神经效应器定位在患者的第二皮肤表面附近，以神经调节患者的第二周围神经；测量患者的节律生物信号和实时确定患者的测量的节律生物信号的一个或多个特征；至少部分基于测量的节律生物信号，将第一电磁神经调节信号经皮肤递送至第一周围神经效应器，以神经调节第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动；和/或至少部分基于测量的节律生物信号，将第二电磁神经调节信号经皮肤递送至第二周围神经效应器，以神经调节第二周围神经，足以改变第一或第二神经反馈环，从而调节患者的神经系统活动，其中第一周围神经是迷走神经，和第二周围神经是除了迷走神经以外的神经，其中第二电磁神经神经调节信号与第一电磁神经调节信号以预选择的时间间隔偏移。
171.在一些实施方式中，第一电磁神经调节信号包括电神经调节信号。
172.在一些实施方式中，第一电磁神经调节信号包括振动神经调节信号。
173.在一些实施方式中，本文公开了由节律生物信号调节的用于经皮肤神经调节患者的周围神经的可穿戴神经调节系统，其包括以下任意数目项：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部上的皮肤表面上的第一位置附近；第二周围神经效应器，其配置为定位在患者的第二位置处；第一生物医学传感器，其配置为检测与患者的节律生物信号有关的活动并将检测到的活动转换为对应的节律检测信号；与第一生物医学传感器可操作通信的控制器，所述控制器配置分析节律检测信号并实时识别患者的节律生物信号的一个或多个特征，其中控制器配置为在检测到节律生物信号的预定特征时产生第一电磁神经神经调节信号经皮肤至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经反馈环，其中控制器配置为产生第二电神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器，以神经调节相关的第二周围神经，以改变第一或第二神经反馈环。
174.在一些实施方式中，节律生物信号的一个或多个特征包括测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时。
175.在一些实施方式中，控制器进一步配置为基于测量的节律生物信号的一个或多个特征调整第一神经调节信号和第二神经调节信号中的一个或多个。
176.在一些实施方式中，本文公开了利用由测量的节律生物信号调节的可穿戴神经刺激装置经皮肤刺激患者的一个或多个周围神经以治疗患者的方法，其包括以下任意数目项：将第一周围神经效应器定位在患者的第一耳部上的皮肤表面附近，以刺激患者的第一周围神经；将第二周围神经效应器定位在患者的第一或第二耳部附近的皮肤表面附近，以
刺激患者的第二周围神经；测量患者的节律生物信号和实时确定患者的测量的节律生物信号的一个或多个特征；至少部分基于测量的节律生物信号，将第一电神经刺激信号经皮肤递送至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经回路，从而调节患者的神经系统活动；和/或至少部分基于测量的节律生物信号，将第二电神经刺激信号经皮肤递送至第二周围神经效应器，以刺激第二周围神经，足以改变第一或第二神经反馈环，从而调节患者的神经系统活动，和基于测量的节律生物信号的一个或多个特征调整第一电刺激信号和第二电刺激信号中的一个或多个，其中第一周围神经是耳迷走神经，和第二周围神经是除了耳迷走神经以外且选自三叉神经、耳大神经、耳颞神经和枕小神经的神经，其中第二电神经刺激信号与第一电刺激信号以预选择的时间间隔偏移，其中节律生物信号是呼吸信号，其中测量的节律生物信号的特征包括测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时，和其中第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号中至少一个包括突发刺激。
177.在一些实施方式中，该方法还包括在节律生物信号的第一阶段期间刺激第一周围神经，和在节律生物信号的第二阶段期间刺激第二周围神经。
178.在一些实施方式中，第一周围神经与副交感神经系统相关，和第二周围神经与交感神经系统相关。
179.在一些实施方式中，第一阶段是呼气，和第二阶段是吸气。
180.在一些实施方式中，本文公开了由节律生物信号调节的用于经皮肤刺激患者的周围神经的可穿戴神经刺激系统，其包括：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部上的皮肤表面上的第一位置附近；第二周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部或第二耳部附近的患者的第二位置处；第一生物医学传感器，其配置为检测与患者的节律生物信号有关的活动和将检测到的活动转换为对应的节律检测信号；与第一生物医学传感器可操作通信的控制器，所述控制器配置为分析节律生物信号并实时识别患者的节律生物信号的一个或多个特征，其中控制器配置为在检测到节律生物信号的预定特征时产生第一电神经刺激信号经皮肤至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经反馈环，其中第一周围神经是迷走神经的耳支，其中控制器配置为在检测到节律生物信号的第一或第二预定特征时产生第二电神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器，以刺激除了迷走神经的耳支以外且相关的第二周围神经，以改变第一或第二神经反馈环，其中第二电神经刺激信号与第一电刺激信号以预选择的时间间隔偏移，其中节律生物信号是呼吸信号，其中测量的生物信号的特征包括测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时，和其中第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号中的至少一个包括突发刺激。
181.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期和第一预定阶段是呼吸周期的呼气阶段。
182.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期和第二预定阶段是呼吸周期的吸气阶段。
183.在一些实施方式中，本文公开了由节律生物信号调节的用于经皮肤刺激患者的周围神经的可穿戴神经刺激系统，其包括以下任意数目项：第一周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部上的皮肤表面上的第一位置附近；第二周围神经效应器，其配置为定位在患者的第一耳部或第二耳部附近的患者的第二位置处；第一生物医学传感器，其配置为检测与患者的节律生物信号有关的活动和将检测到的活动转换为对应的节律检测信号；
和/或与第一生物医学传感器可操作通信的控制器，所述控制器配置为分析节律生物信号并实时识别患者的节律生物信号的一个或多个特征，其中控制器配置为在检测到节律生物信号的预定特征时产生第一电神经刺激信号经皮肤至第一周围神经效应器，以刺激第一周围神经，足以改变第一神经反馈环，其中第一周围神经是第一耳部的迷走神经的耳支，其中控制器配置为在检测到节律生物信号的第一或第二预定特征时产生第二电神经刺激信号经皮肤至第二周围神经效应器，以刺激为第二耳部的迷走神经的耳支且相关的第二周围神经，从而改变第一或第二神经反馈环，其中第二电神经刺激信号与第一电刺激信号以预选择的时间间隔偏移，其中节律生物信号是呼吸信号，其中测量的生物信号的特征包括测量的节律生物信号的阶段、频率、振幅或定时，和其中第一电神经刺激信号和第二电神经刺激信号中的至少一个包括突发刺激。
184.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期和第一预定阶段是呼吸周期的呼气阶段。
185.在一些实施方式中，节律生物信号是呼吸周期和第二预定阶段是呼吸周期的吸气阶段。
附图说明
186.本发明的非限制性新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述利用本发明原理的说明性实施方式的详细描述和附图，将更好地理解本发明的一些实施方式的特征和优点。
187.图1
‑
1c图解了提供周围神经刺激——靶向个体神经——至疾病并当施加刺激时使用传感器检测生物信号和/或评估自主神经失衡以改变递送的刺激的一个或多个参数或调节的装置和系统的实施方式的方框图。图1d示意性地图解了配置用于双侧耳内刺激的刺激系统，其包括一对耳内电极，该电极可操作地连接到用带子附接到胸部或躯干的用力带传感器；连同容纳电子零件的外壳。图1e示意性地图解了配置用于双侧耳内刺激的刺激系统。图1f提供了耳内刺激装置的详细图解，其包括可逆可拆卸的一次性电极、测量生物信号的传感器以及用于音频疗法或松弛技术(如积极肯定、引导式正念调解或双耳音频)的耳机扬声器。
188.图2示意性地图解了与耳部和迷走神经的耳支有关的所选解剖结构。
189.图3图解了特定地靶向迷走神经的耳支的耳内刺激装置的实施方式。
190.图4图解了提供周围神经刺激和感测生物信号以控制递送的刺激的装置和系统的实施方式的方框图。
191.图5图解了形成两件式治疗系统的监测单元和治疗单元的多种实施方式。
192.图6图解了对呼吸周期的早期呼气阶段的刺激的调节，例如图解了刺激与测量的心率和潮气量的某些变化同步。
193.图7a
‑
7d是根据本发明的一些实施方式的流程图并包括潜在的诊断、治疗以及疾病和患者管理与跟踪步骤。图7e
‑
7f示意性地图解了根据本发明的一些实施方式的具有自主紧张失衡和相关疾病的受试者的诊断、评估和处方流程图。
194.图8和9图解了可以用作刺激位置的人体经络点。
195.图10图解了可穿戴治疗系统的实施方式，该系统使用云在治疗系统和包括患者和
医生在内的各种用户之间接收和传输数据。
196.图11是图解了图10中所示的治疗单元、频段和基站的各个零件的方框图。
197.图12图解了根据本发明的一些实施方式的具有微处理器和开关的刺激器的方框图。
198.图13图解了根据本发明的一些实施方式的可设置在可穿戴带上的具有电极的刺激器的实施方式。
199.图14
‑
16图解了可以提供周围神经刺激的各种系统和方法，其靶向一个、两个或更多个单个神经。
具体实施方式
200.在一个实施方式中，神经刺激系统，与测量的生物节律或生物周期(诸如呼吸周期、紧张性交感神经节律、心律等)的预定阶段同步地递送刺激。在一些实施方式中，神经刺激系统和方法与呼吸周期不同步。图1
‑
1f图解了包括电源、处理器、存储器、一个或多个刺激器、一个或多个刺激电极和一个或多个传感器的神经刺激系统的多个可能的实施方式。在一些实施方式中，系统具有一个或多个通信模块，用于多个刺激器之间的有线或无线(如蓝牙)通信。图1图解了包括监测单元、刺激单元和皮肤接口的神经刺激系统。监测单元可以包括一个或多个传感器、电源和用户界面。监测单元可以通过有线或无线连接到刺激单元。刺激单元可以包括信号转换器、控制器、电脉冲发生器、用户界面和电源，并且例如通过有线连接可操作地连接到包括一个、两个或更多个末端效应器的皮肤接口，例如诸如电极。皮肤接口可以例如经皮肤放置在皮肤和其他组织上在一个、两个或多个靶神经附近。图1a图解了与图1的实施方式相似且包括任何数目的特征的神经刺激系统，图解了监测单元不一定需要包括分立的用户界面。图1b图解了与图1或图1a的实施方式类似并包括任意数量的特征的神经刺激系统，图解了监测单元可包括一个、两个或更多个传感器，其通过有线或无线连接到刺激单元，并通过有线连接与刺激单元的电源连接。图1c图解了与图1
‑
1b的实施方式类似并包括任意数量的特征的神经刺激系统，图解了监测单元和刺激单元可以经由有线或无线连接可操作地连接至共用用户界面。
201.在进一步实施方式中，利用呼吸的定时刺激可以利用压力感受器在每次呼吸的吸气阶段期间抑制迷走紧张和副交感神经活动的循环。如图2中所示，迷走传入神经的刺激，例如通过迷走神经的耳支(其作用是增加迷走紧张)，可以通过仅在呼吸的呼气阶段激活刺激来增强，此时压力感受器不起作用抑制迷走紧张。调节交感紧张的周围感觉传入神经，例如正中神经中的c和a
‑
δ纤维，可以通过仅在呼吸的吸气阶段期间激活刺激来增强，此时压力感受器起作用抑制迷走紧张。在进一步实施方式中，使用用力带——如图1d中所示——或本文他处公开的其他装置测量呼吸阶段。
202.不限于理论，周围神经系统中感觉传入神经的刺激可以通过投射(projection)到下丘脑来调节交感神经活动。从下丘脑伸出的传出神经通过脑干和髓质下降到与中间外侧细胞柱神经元的突触，在那里神经节前纤维出现到交感神经节链，其可以在全身水平上调节交感神经活动。
203.在一些实施方式中，公开了由生物信号调节的用于刺激多个周围神经治疗与自主神经活动的急性、阵发性和/或慢性失衡相关的病症(诸如临床抑郁、焦虑症、高血压、房颤、
膀胱过动症、炎性肠病等)的系统。刺激两个、三个或更多个神经，例如与交感神经活动的调节相关的第一神经(例如，通过正中、桡神经和/或隐神经中的感觉传入神经)，以及与副交感神经活动相关的第二神经(例如，通过迷走神经的耳支的迷走传入神经和/或通过骶副交感神经的胫神经)可以产生惊人的协同作用。不限于理论，在一些情况下，由生物信号调节的双重神经刺激可以通过单独调节自主神经系统的每个肢体来维持自主神经稳态，从而协同增加疗法的有效性。例如，可以收集和分析如图1c和1f所示的测量自主神经活动方面(例如心率、心率变异性和/或皮肤电活动)的系统中的传感器以确定患者的自主神经状态，和可以将刺激施加于一个或两个神经，以调节交感神经或副交感神经活动，或两者。然而，在一些实施方式中，不调节交感神经或副交感神经活动。
204.在一些实施方式中，本文公开了由生物信号调节的用于刺激多个神经治疗病症(包括单不限于慢性应激、临床抑郁、广泛性焦虑症、ptsd或本文他处公开的其他疾病)的系统和方法。刺激2个、3个或更多个神经，诸如与腕部相关的第一神经和与耳部相关的第二神经，如耳迷走神经和正中神经，可用于治疗诸如抑郁等病症。图3图解了刺激迷走神经的耳支的耳内电极的实施方式。在一些情况下，由生物信号调节的双重神经刺激通过协同组合例如耳部迷走神经和正中神经刺激的效果，以及在测量的生物节律或周期信号(诸如呼吸周期、心律周期、交感神经紧张节律放电、睡眠
‑
觉醒周期或脑节律模式)的一个或多个选定阶段期间神经对刺激的反应性增加来协同增加疗法的有效性。在一些实施方式中，系统可以配置为分别独立地控制第一靶神经的刺激(包括刺激参数，诸如本文所列的频率和其他)和第二靶神经的刺激。在一些实施方式中，系统可以被配置为当识别出与生物信号有关的选择的第一标准时调节第一靶神经。系统也可以被配置为当识别出与生物信号有关的选择的第二标准时调节第二靶神经。作为一个非限制性实例，可以在呼吸循环的吸气阶段期间调节第一靶神经，并且可以在呼吸循环的呼气阶段期间调节第二靶神经。第一靶神经和第二靶神经可以用相同或不同的参数进行刺激，并且可以同时或以交替或其他方式进行刺激。在一些实施方式中，刺激系统可以包括多个独立的刺激回路，或具有配置为针对一个、两个或更多个神经切换刺激参数的控制器的共用回路。在一些实施方式中，由测量的生物信号调节的刺激可以仅在一侧或双侧。在一些实施方式中，双侧刺激可以涉及例如左侧耳迷走神经和左侧正中神经的刺激，例如，与右侧耳迷走神经和右侧正中神经的刺激交替或同时发生。在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激可以包括同侧刺激(如，左侧耳迷走神经和左侧正中神经，例如，与右侧耳迷走神经和右侧正中神经的刺激交替或同时发生)和/或对侧刺激(如，左侧耳迷走神经和右侧正中神经，例如，与右侧耳迷走神经和左侧正中神经的刺激交替或同时发生)。在一些实施方式中，双侧刺激可以涉及例如，左侧耳迷走神经和左耳或面部区域附近另一神经的刺激，例如，与右侧耳迷走神经和右耳或面部区域附近另一神经的刺激交替或同时发生。在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激可以包括同侧刺激(如，左侧耳迷走神经和左耳或面部区域附近另一神经，例如，与右侧耳迷走神经和右耳或面部区域附近神经的刺激交替或同时发生)和/或对侧刺激(如，左侧耳迷走神经和左耳或面部区域附近另一神经，例如，与右侧耳迷走神经和右耳或面部区域附近另一神经的刺激交替或同时发生)。在一些实施方式中，双侧刺激可以涉及左侧耳迷走神经和右侧耳迷走神经的刺激，在存在或不存在额外神经的刺激的情况下。换言之，刺激可以顺序施加(如，串行或一个接一个)和/或至少部分重叠施加(如，并行)。包括本文他处公开的其他排
列和靶神经也是可能的。传感器可以用于或可以不用于例如测量呼吸活动/周期。在一些实施方式中，刺激迷走神经和一个或多个非迷走神经。
205.例如，可以通过塞子、耳机或在一些情况下可包括用于经皮肤电刺激的电极的其他装置无创地进行迷走神经耳支的刺激。图3图解了耳屏刺激器392的实施方式，其中耳塞配置定位在耳部390的耳屏398中。刺激器392可以是如所示的有线的，或在其他实施方式中为无线的。刺激器392可包括远侧耳接受器部分389(其可包括阴极387和阳极388)、接近接受器部分389附近的中心386和至电磁能量源例如电能的导管388。在一些实施方式中，耳屏刺激器392包括一个或多个传感器，用于测量与刺激和/或生理功能有关的参数，如本文他处所讨论的。耳内刺激器392可以是单侧的或双侧的(例如，放置在双耳中)，也在图1d和1e中示意性地示出。在一些实施方式中，系统和方法不刺激迷走神经的耳支。
206.在一些实施方式中，系统可以包括多个刺激器，这些刺激器彼此无线通信并提供同步的、模式化的刺激。在一些实施方式中，多个刺激器可以与多个电极对电连接以同时刺激多个神经。在一个实施方式中，系统可以包括在腕部上靶向正中神经的刺激器，以及在耳部中靶向迷走神经耳支的刺激器。系统中的每个刺激器都可以通过有线或无线连接相互通信。多个刺激器可以对多个神经提供同步刺激。刺激可以是例如突发的、偏移的或在多个神经之间交替的、在时间上完全偏移的或重叠的。在一些实施方式中，刺激是模式化的，而不是连续的刺激。
207.系统的一些实施方式可以在服务器系统(例如云)上集中存储来自多个穿戴者的生物测量值，以及关于每个用户的其他相关人口统计数据，包括年龄、体重、身高、性别、种族等。可以使用标准统计分析、机器学习、深度学习或大数据技术(例如逻辑回归或朴素贝叶斯分类器(或其他分类器))分析从多个穿戴者收集的数据，以通过确定生物测量值、跟踪的症状和其他记录事件之间的相关性来改进对与治疗的疾病相关的病症发作的预测。这些相关性可用于设置治疗单元施加的刺激波形的参数，确定施加刺激疗法的最佳时间，和/或实时修改(adapt)治疗单元施加的刺激波形。
208.系统还可以通过装置上的输入记录每次刺激疗程或指定时间段(可能一天、一周或一个月)结束后的患者满意度，该装置提供另一条信息以帮助反馈疗法的应用。在一些情况下，如果一个人满意，则疗法维持在当前的刺激波形和水平。在其他情况下，这可能意味着可能需要优化刺激治疗，例如，通过改变刺激参数，诸如波形频率或振幅。
209.在一些实施方式中，可穿戴监测器可以具有视觉、听觉、触觉(如挤压带)或振动触觉提示，以基于对生物测量值的分析来通知穿戴者关键事件，包括但不限于预测心律失常、心脏失同步、血压或血压升高、和/增加应激水平、心率或心率变异性或其他参数。提示系统还可以通知穿戴者由穿戴者设置的其他预定事件或提醒。提示系统可用于以更周到、个性化的方式向穿戴者传达信息，例如存在疾病情节或症状发作情节，例如房颤、高血压或其他预定事件，而不会引起来自社交场合其他人的注意。
210.在一些实施方式中，可穿戴监测器和/或治疗单元的形式可以是腕带或手表、戒指、手套、臂套或臂带或袖带、膝带、袜子、腿套或袖带、耳机/听筒、头带、项链或颈带，或贴合身体上多个部位的顺应性贴片。
211.在一个实施方式中，可穿戴监测器可以具有处理单元和存储器，其收集、存储、处理和分析生物测量值以及佩戴者输入的其他数据。
212.在一些实施方式中，可穿戴监测器可以获取用户关于事件的输入，包括饮食史、用药史、咖啡因摄入量、酒精摄入量、钠摄入量等。监测器可以使用加速度计来测量特定移动、手势或敲击模式，以在特定提示下记录用户输入。其他触摸传感器，例如电阻条或压敏屏幕，可用于测量特定手势以记录用户输入。这些基于手势以记录用户输入的措施最小化将用户数据输入装置所需步骤的复杂性。数据可以储存在存储器中并由处理单元处理。在一些实施方式中，数据可以从可穿戴显示器传输到外部计算装置。
213.在一个实施方式中，可穿戴监测器和/或治疗单元可以与其他应用程序连接，例如日历和活动日志，以同步和跟踪事件，或者可以在装置上保存和存储已保存的日历。在一些实施方式中，可穿戴监测器和/或治疗单元可以与各种计算装置进行通信，诸如，例如具有这些应用程序的智能手机、智能手表、平板电脑、笔记本电脑或台式电脑。在一些实施方式中，可穿戴监测器可以包括动态血压监测器。
214.本发明的一些实施方式一般涉及治疗其潜在机制由自主神经系统的功能障碍和/或失衡驱动的疾病，更具体地涉及通过由一个、两个或更多个生物或生理信号(包括但不限于心率(心电图或ecg/ekg信号；光体积描记术或ppg信号)、呼吸速率和/或内容物(呼吸速率；呼吸阶段；二氧化碳描记图；血氧测量；呼吸描记法)、皮肤电导(皮肤电活动或eda信号)、肌肉电流(肌电图或emg信号)、脑电活动(脑电图或eeg信号)或组合(如呼吸多导睡眠图))协调控制的无创或微创周围神经刺激治疗由自主神经功能障碍加重的疾病或疾病症状的系统和方法，其包括但不限于抑郁、焦虑症、失眠、高血压、心率失常、膀胱过动症、炎性肠病(如，克罗恩病、结肠炎、功能性消化不良)、大便失禁、头疼和偏头疼、慢性疼痛、迷走神经性昏厥、炎性疾病(如，类风湿性关节炎、狼疮和其他自主免疫疾病)，其中产生的信号通过穿戴在身体上或植入身体中的生物或生理传感器产生并且所述信号被发送至控制器以控制递送刺激至一个或多个靶神经的定时。系统可以包括周围神经刺激器，包括脉冲发生器和至少两个电极，其配置为向患者的四肢、躯干、背部、头部、颈部和/或耳部中的神经、穴位或经络递送电刺激。在一些实施方式中，刺激可以足以减少被自主神经功能障碍加重的症状的数目。在一些实施方式中，系统还可以包括一个、两个、三个或更多个传感器。在一些实施方式中，刺激器、电极和/或传感器(一个或多个)可以是在患者内可植入的、微创的、或无创的(如，身体穿戴的)。在一些实施方式中，电极和/或传感器(一个或多个)可以是穿皮或经皮肤的。在一些实施方式中，系统和方法不具有任何可植入零件。在一些实施方式中，电刺激可以双侧(即，在身体的两侧上)或单侧递送。
215.在一些实施方式中，如图4中所图解，系统17包括脉冲发生器10，其通过靠近一个或多个靶周围神经安放的一个或多个皮肤接口11向神经递送电刺激。处理器和控制器12接收由一个或多个传感器13产生的一个或多个信号以控制刺激的定时和参数。处理器11使用储存在存储器14中的指令来协调从一个或多个传感器13接收信号并使用该信号来控制由脉冲发生器10递送的刺激。系统中的存储器14可以储存来自传感器13的信号数据。系统具有通信模块15通过标准有线或无线通信协议将数据传输到其他装置或远程服务器。系统由电池16供电。系统具有用户界面17，其允许最终用户接收指令、反馈和控制所递送刺激的方面，诸如刺激强度。
216.在一些实施方式中，本文公开了由一个或多个测量的生物信号和/或生物节律调节的可穿戴装置，用于通过对传入和/或传出周围神经的模式化经皮肤电刺激诱导用户的
神经可塑性。生物信号本质上可以是周期性的(节律的)或非周期性的(非节律的)。在一些实施方式中，模式化刺激可以通过一种或多种技术调节，其包括同步刺激、基于生物信号的测量的双侧或跨不同靶区域的交替刺激，包括但不限于呼吸周期、神经振荡、心律、昼夜节律或周日节律、或运动节奏，或其组合。将刺激同步到呼吸周期的各个阶段可以利用压力感受器在每次呼吸的吸气阶段期间抑制迷走紧张和副交感神经活动的周期。迷走传入神经的刺激，例如通过迷走神经的耳支，其作用是增加迷走紧张，可以通过仅在呼吸的呼气阶段期间激活刺激来增强，此时压力感受器不起作用抑制迷走紧张。刺激调节交感紧张的周围感觉传入神经，例如正中神经中的c和a
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δ纤维，可以通过仅在呼吸的吸气阶段期间激活刺激来增强，此时压力感受器起作用抑制迷走紧张。将刺激与神经振荡同步可以通过促进和加强大脑中的α(8
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13hz)波活动来促进患者的生物反馈，这已被显示改善与癫痫发作相关的症状和抑郁的治疗。刺激还可以与δ(0.5
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4hz)、θ(4
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8hz)、β(13
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32hz)或γ(25
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140hz)波段的神经振荡同步。在一些实施方式中，刺激可以是固定的或可变的频率。例如，频率可以是约1hz、2hz、3hz、4hz、5hz、6hz、7hz、8hz、9hz、10hz，或包括前述值中任两个的范围。在一些实施方式中，刺激可以包括高频交流电流，诸如约或至少约1khz、5khz、10khz、25khz、50khz、100khz、或者更多或更少，或包括前述值中任两个的范围。双侧交替刺激，例如以0.1
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10hz的频率在迷走神经的左侧和右侧耳支之间交替刺激，可以提高对创伤性记忆或与焦虑症、创伤后应激障碍和其他精神健康障碍相关的不良经历的获取和处理效率。使用称为眼动脱敏和再处理(emdr)的技术的利用眼动的双侧交替刺激在与创伤后应激障碍(ptsd)相关的过程创伤中可以是有效的。将刺激与心律的阶段同步还可以利用交感紧张增加随后抑制与呼吸性窦性心律失常相关的迷走紧张和副交感神经活动的周期。将刺激与昼夜节律或周日节律的各个阶段同步可以利用调节交感神经和副交感神经肢体中的自主紧张的自然日常和睡眠周期。装置可以包括任意数目的控制器；第一周围神经效应器，包括配置为定位以经皮肤调节第一传入周围神经的至少一个刺激电极；和至少一个生物医学传感器或数据输入源，配置为提供反馈信息。反馈信息可以包括生理参数，其包括生命体征、交感神经或副交感神经活动的测量、与呼吸周期的阶段有关的信息以及本文公开的其他信息。控制器可以包括处理器和存储器，用于从传感器接收反馈信息，当由处理器执行时，使装置调整以下的一个或多个参数：至少部分基于反馈信息的第一电刺激；和/或将至第一传入周围神经的第一电刺激递送至第一周围神经效应器。控制器可以配置为将刺激同步/选通到呼吸周期的一个或多个特定阶段。第一电刺激可以包括配置为诱导神经可塑性的模式化的，例如突发(如，θ突发)电刺激。在一些实施方式中，刺激可以是连续的、间歇的或中间的θ突发刺激。刺激可以在身体左侧和右侧的神经上双侧交替。装置还可以配置为在第一电刺激信号之前递送启动电神经刺激信号，该第一电刺激信号可以是非θ突发刺激信号。装置可以进一步包括第二周围神经效应器，其包括配置为定位以经皮肤调节第二传入周围神经的至少一个刺激电极，并且装置配置为将第二电神经刺激信号经皮肤递送至用户的传入周围神经。信号可以包括，例如，电θ突发刺激。
217.在一个实施方式中，系统在节律生物信号的特定阶段期间向一个或多个周围神经递送刺激，包括但不限于呼吸周期、心律周期和/或周日或昼夜节律周期，以及基于来自传感器的测量的生物信号确定何时向一个或多个周围神经递送刺激的控制器。在进一步实施方式中，系统包括用于测量呼吸周期阶段的传感器(例如用力带)、测量躯干或胸廓运动或
经胸阻抗测量值的基于视频或多普勒的系统、用于检测呼吸周期阶段的处理器和在特定阶段期间(例如呼气或吸气)递送刺激的控制器。在另一实施方式中，系统包括传感器以测量心律，其包括但不限于用于测量心脏电活动的感测电极，诸如心电图(ecg)或光体积描记术(ppg)，用于检测与窦性呼吸心律失常(sra)相关的心律变化的处理器，和在sra的特定阶段期间递送刺激的控制器。在另一实施方式中，系统包括利用检测一个或多个主频的过程测量脑振荡的传感器，诸如脑电图(eeg)，和基于测量的神经元频率调整一个或多个刺激参数的控制器。在另一实施方式中，系统包括检测睡眠觉醒周期的多个传感器(诸如加速度计，检测运动的基于视频或多普勒的传感器，测量大脑状态的eeg，在躺于床上时检测运动的床压力传感器，检测心率和心率变异性的变化的心率监测器，和检测皮肤电活动的皮肤阻抗传感器)，确定昼夜节律或周日节律周期的特定阶段的处理器，和在昼夜节律或周日节律周期的特定阶段期间(诸如在交感紧张最高的清晨)递送刺激的控制器。
218.在一些实施方式中，由一个或多个测量的生物信号调节的治疗系统可以包括任意以下零件：(1)监测单元，其具有传感器、电路，和任选地可以具有电源和/或微控制器，(2)治疗单元，其具有刺激器(如，脉冲发生器)、电路、电源和微控制器，(3)皮肤接口，其具有电极和电连接电极与治疗单元的电极连接，和(4)如本文他处公开的呼吸检测装置。在一些实施方式中，所有零件是单独的零件，其可以彼此可逆地附接以形成可穿戴治疗系统。在一些实施方式中，任意两个或更多个零件可以组合或集成在一起形成可以彼此可逆地附接的可穿戴系统。应当注意，一些功能可以交叉，诸如皮肤接口的电极被用作例如测量电活动(如emg和ecg)和阻抗的传感器。在一些实施方式中，可拆卸的零件中任一个可以是一次性的和/或可以被发送回制造商用于再循环。
219.如图5所示的一个实施方式是包括可以在一些实施方式中是可穿戴的监测器单元12和2)治疗单元14的系统10。在一些实施方式中，治疗单元14可以是可拆卸的并且可以可逆地附接至可穿戴监测器单元12。治疗单元14可以含有电刺激信号发生器16、电源18和控制刺激的微处理器和/或微控制器20。治疗单元14可以可逆地连接质可穿戴监测器12并直接和/或无线地与其通信。在一些实施方式中，治疗单元14可以保持5与可穿戴监测器单元12分开并且可以与可穿戴监测器单元12无线通信。在一些实施方式中，治疗单元14可以具有数据/功率端口15，诸如usb端口，其允许用户为电源18充电，更新微控制器20上的软件和/或参数，和/或从可穿戴监测器单元12和/或治疗单元14上的存储器检索数据。在一些实施方式中，数据/电力端口可以位于可系统10的穿戴监测器单元12上，或可穿戴监测器单元12和治疗单元14两者上。在一些实施方式中，可穿戴监测器单元12和/或治疗单元14可以与外部计算装置无线通信，以更新软件和/或参数和/或检索数据。装置可以与呼吸检测装置(未示出)可操作地通信，如本文他处所公开。
220.在一些实施方式中，由测量的生物信号调节的神经调节系统可以包括多个刺激器，其彼此无线通信并提供同步的连续或模式化刺激，和/或同步不同刺激的定时。在一些实施方式中，多个刺激器可以与多个电极对电连接，以同时刺激多个神经。系统中的每个刺激器可以通过有线或无线连接彼此通信。多个刺激器可以向多个神经提供同步的刺激，选通至呼吸周期的相同或不同阶段。例如，刺激可以是突发的、偏移的、或多个神经之间交替的。在一些实施方式中，具有多个刺激器壳体的刺激系统可包括或可操作地连接至具有电极和皮肤接触表面的贴片。刺激器可以是彼此物理分开的，或组合在单个壳体中。
221.在一些实施方式中，刺激涉及一个、两个、三个或更多个靶组织位置。靶组织可以涉及神经组织或非神经组织(如，肌肉刺激，诸如功能电刺激)。待调节的神经组织可以包括例如包括脑干的脑、颅神经、脊髓、交感神经和副交感神经、和/或非颅周围传入和传出神经。在一些实施方式中，待调节的神经组织不包括包含脑干的脑、颅神经、脊髓、交感神经和副交感神经、和/或非颅周围传入和传出神经中的一个或多个。
222.适于由生物信号调节的神经调节的脑结构可以包括例如深部脑结构，包括尾状核、未定带、腹中间核(ventralis intermedius)、丘脑底核、红核、黑质、内囊、壳核和外侧或内侧苍白球中的一个或多个。
223.适于由生物信号调节的神经调节的颅神经及其分支可以包括，例如，任意数目的以下神经(包括，一个、两个、三个或更多个)：嗅觉、视觉、动眼神经、滑车神经、三叉神经(包括其分支，如眼神经(v1)，其包括额神经、眶上神经、滑车上神经、泪神经、鼻睫神经(包括睫状神经节感觉根、筛后神经、睫状长神经、气管下神经和筛前神经)；上颌神经(v2)，其包括脑膜中神经、眶下神经、颧神经、后上牙槽神经、大小腭神经、鼻腭神经、蝶腭神经节、咽神经和下颌神经(v3))、外展神经、面神经(包括颞支、颧支、边缘支和颈支)、前庭耳蜗神经、舌咽神经、迷走神经、脑膜迷走神经、副神经和舌下神经；耳后神经和岩大(浅表)神经。在一些实施方式中，适于神经调节的神经可以包括一个、两个或更多个直接通往三叉神经核的神经(如，来自上神经节的迷走神经的支配靶)。在一些实施方式中，系统和方法不刺激上述神经中的一个、两个或更多个。
224.在一些实施方式中，由生物信号调节的神经调节涉及迷走神经，包括任意数量的耳颞神经、耳大神经、迷走神经的耳支(迷走神经的耳支)或迷走神经的颈支。在一些实施方式中，由生物信号调节的神经调节不涉及迷走神经(或任何上述迷走神经分支)、副交感神经、和/或交感神经或神经组织。在一些实施方式中，神经调节可以涉及外耳上的任意数量的神经，例如耳大神经、耳颞神经和枕小神经。
225.例如，适于由生物信号调节的神经调节的周围神经可以包括任意数量的以下神经：例如正中神经、尺神经、桡神经或手、臂和脊柱区域的其他神经，或沿着肌肉或关节内的神经。这些区域靶向神经，可包括臂丛神经、内侧神经、桡神经和尺神经、内侧皮肤、外侧皮肤、真皮或关节间隙神经。这些区域还可以靶向肌肉组织，包括肩部肌肉、手臂肌肉以及前臂、手或手指的肌肉。作为非限制性实例，肩部肌肉可以包括三角肌、大圆肌和冈上肌。手臂肌肉可能包括喙肱肌和肱三头肌。前臂肌肉可能包括桡侧腕长伸肌、拇长展肌、尺侧腕伸肌和尺侧腕屈肌。在一些实施方式中，刺激(直接和/或间接)这些区域中的一个、两个、三个或更多个。
226.在一些实施方式中，由生物信号调节的神经调节可以靶向例如下肢诸如腿、膝盖、小腿、脚踝和/或脚上的神经。在一些实施方式中，可靶向胫神经或胫后神经，其可分支为内侧和外侧足底神经支和跟神经。隐神经是股神经的皮支。其他神经包括，例如腓肠神经、阴部神经、骨盆神经、生殖器背神经(dorsal genital nerve)、肛门外括约肌神经和生殖器背神经，或例如骶骨或腰胸区域中的神经。在一些实施方式中，胫(如，胫后)神经可以以类似于穿皮胫神经刺激但无创且时间更长的方式经皮肤刺激。胫神经可以提供抗炎途径的副交感神经调节。具体而言，经调整以激发胫神经中的大有髓纤维的电刺激为骶神经丛提供躯体传入神经输入，通过释放胆碱能递质，通过骨盆神经介导副交感神经输入，胆碱能递质与
血流中的微噬细胞结合以抑制tnf的释放。在一些实施方式中，系统和方法仅包括经皮肤元件，而没有任何植入的和/或穿皮零件。在一些实施方式中，待刺激的神经(一种或多种)仅是下肢周围传入神经，而不是脊神经。然而，在一些实施方式中，脊神经可以被刺激。在各个部位处的刺激器可以是植入的(如，皮下)和/或经皮肤的。在一些实施方式中，待刺激的神经仅是上肢传入周围神经。一些实施方式中，待刺激的神经仅是下肢传入周围神经。在一些实施方式中，待刺激的神经仅是颅传入周围神经。在一些实施方式中，与迷走神经相关的神经与一个、两个或更多个上肢或下肢周围神经一同进行刺激。
227.在一些实施方式中，可以利用本文公开的由生物信号调节的任意形式的刺激，以向一个、两个或更多个针刺点经皮肤和/或穿皮施加刺激。在一些实施方式中，待刺激的针刺点可以包括以下中任意一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或任意其他数目：bl18(ganshu)、bl23(shenshu)、bl27(xiaochangshu)；bl28(pangguangshu)；bl32(ciliao)；bl33(zhongliao)；bl53(baohuang)；cv2(qugu)；cv3(zhongji)；cv4(guanyuan)；cv5(shinen)；cv6(qihai)；gb34(yanglingquan)；ki7(fuliu)；ki10(yingu)；lr1(dadun)；lr2(xingjian)；lr8(quan)；n
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bw
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38(xiajiaoshu)；sp6(sanyinjiao)；sp9(yinlingquan)；和/或st28(shuidao)。在一些实施方式中，待刺激的点包括bl18、bl23、bl28和cv2。在一些实施方式中，待刺激的点包括st28、sp6、bl23、bl28、bl32、bl33、bl53、cv3和n
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bw
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38。在一些实施方式中，待刺激的点包括sp6、bl23、bl27、bl28、bl33和cv4。在一些实施方式中，待刺激的点包括sp9、lr1、lr2、cv4和cv6。在一些实施方式中，待刺激的点包括sp6、sp9、bl23、cv3和cv6。在一些实施方式中，待刺激的点包括sp9和gb34。在一些实施方式中，待刺激的点包括sp9、ki7、ki10和lr8。在一些实施方式中，待刺激的点是单独的cv5或单独的bl39，或其组合。根据期望的临床结果，刺激点的其他排列也是可能的。图8
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9图解了根据本发明的一些实施方式可以刺激的潜在针刺点的非限制性实例。在一些实施方式中，由本文公开的系统和方法刺激上述穴位中的一个、两个或更多个，或没有刺激上述穴位。
228.在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激可以涉及如本文他处公开的电刺激。在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激也可以替代地或另外地涉及不同于电刺激或除电刺激以外的刺激模态。例如，第一刺激致动器或第二刺激致动器中的至少一个可以包括振动或机械致动致动器(诸如用于振动、产生振动和将振动传递至例如皮肤的机构，(如，振动器、声波系统、螺线管、偏置马达)，其包括例如元件、装置、机构、零件或部分影响器等)。在一些实施方式中，被配置为施加非振动的机械能的机械致动器可以被激活以在特定位置例如穴位施加压力。在一些实施方式中，带有圆形末端或其他形状元件的钉子(peg)可以由电机或螺线管驱动，以从穿戴在身体部分周围的带伸入皮肤，以对神经施加压力(如，用于腕带的正中神经)。在一些实施方式中，穿戴在身体部分周围的带可以由电机或螺线管驱动以增加张力或收紧带以对神经施加压力(例如，用于腕带的正中神经)。第一刺激致动器或第二刺激致动器中的至少一个可以包括磁致动器(诸如用于产生磁场的机构，(如，磁体、电磁体)，其包括例如元件、装置、机构、零件、部分、影响器等)。第一刺激致动器或第二刺激致动器中的至少一个可以包括化学物质(如，药物疗法，如局部麻醉剂，例如利多卡因)。第一刺激致动器或第二刺激致动器中的至少一个可以包括超声(如，聚焦超声)致动器(诸如用于产生超声能量的机构(如，换能器、压电元件、耦合流体)，其包括例如元件、装置、机构、零件、部分、影响器等)。第一刺激致动器或第二刺激致动器中的至少一个可以包括微波致动
器(诸如用于产生微波能量的机构(如微波发生器)，其包括例如元件、装置、机构、零件或部分影响器等)。在一些实施方式中，第一刺激致动器或第二刺激致动器中的至少一个包括用于产生电磁能、波、场等的电磁致动器。除了第二刺激致动器之外，在一些实施方式中还使用第三、第四或附加刺激致动器。在一些实施方式中，不使用磁、rf、超声波、振动、微波、热或冷却刺激中的一种或多种。
229.刺激可以包括通过包括振动触觉或触觉感觉的方式的本体感受器的机械激发。机械刺激可包括力、振动和/或运动。效应器通过刺激高尔基肌腱器官(gto)或帕西尼氏小体来诱导靶神经中的动作电位。机械效应器可以包括，例如，小型电机；压电装置；一个或多个振动触觉单元，其由质量块和用于移动质量块的效应器组成，从而对身体施加振动刺激；安装在轴上使得轴旋转时产生振动刺激的偏心质量块；超声波电机；磁流变流体(mrf)效应器或电活性聚合物(eap)效应器；和/或扬声器(例如，触觉扬声器、压电扬声器、电活性聚合物换能器、磁线圈扬声器)。在一些实施方式中，不使用机械刺激。
230.在一些实施方式中，振动刺激可以是约250hz，对应于帕西尼氏小体(也称为层状小体)的最佳灵敏度。帕西尼氏小体是皮肤中感知触觉和振动的神经末梢。该小体变形打开压力敏感的钠离子通道以引起动作电位。在一个实施方式中，振动可低于50hz，以激发对轻触敏感的手指中的迈斯纳小体(也称为触觉小体)。在一些实施方式中，振动刺激可以是例如，至少约，约，或不超过约10hz、20hz、30hz、40hz、50hz、60hz、70hz、80hz、90hz、100hz、110hz、120hz、130hz、140hz、150hz、160hz、170hz、180hz、190hz、200hz、210hz、220hz、230hz、240hz、250hz、260hz、270hz、280hz、290hz、300hz、350hz、400hz、450hz、500hz或者更多或更少，或包括上述任何两个参数的范围。
231.在一些实施方式中，振动和/或电刺激包括一个或多个单一频率的组合。例如，第一单一频率可以施加持续第一持续时间，和第二单一频率可以施加持续第二持续时间。第二持续时间可以在第一持续时间之后(如，紧跟之后，或在暂停持续时间后)。第二持续时间可以至少部分重叠第一持续时间。继续该实例，不同于第二频率的第三单一频率可以施加持续第三持续时间。第三持续时间可以在第二持续时间之后(如，紧跟之后，或在暂停持续时间后)。第三持续时间可以至少部分重叠第二持续时间。第三持续时间可以至少部分重叠第一持续时间。第三持续时间可以至少部分重叠第一持续时间和第二持续时间。实例可以继续单一频率的额外持续时间。不同的频率可施加至相同的振动刺激器或不同的振动刺激器(如，在相同的身体部分上、在不同的身体部分上)。施加至不同身体部分的振动刺激可以在身体部分之间的点处相遇，并可以形成驻波。在一些实施方式中，相遇点可以是靶身体部分(如，在手腕处相遇的肘部和手指)。
232.在一些实施方式中，振动和/或电刺激包括一个或多个单一频率和一个或多个扫描频率(如，从较低的频率连续变化到较高的频率)的组合。例如，第一单一频率可以施加持续第一持续时间，和第一扫描频率可以施加持续第二持续时间。第二持续时间可以在第一持续时间之后(如，紧跟之后，或在暂停持续时间后)。第二持续时间可以至少部分重叠第一持续时间。继续该实例，不同于第二频率的第二单一频率可以施加持续第三持续时间。第三持续时间可以在第二持续时间之后(如，紧跟之后，或在暂停持续时间后)。第三持续时间可以至少部分重叠第二持续时间。继续该实例，不同于第一扫描频率(如，具有不同的低频、高频和/或频率变化速率)的第二扫描频率可以施加持续第四持续时间。第四持续时间可以在
第三持续时间之后(如，紧跟之后，或在暂停持续时间后)。第四持续时间可以至少部分重叠第三持续时间。实例可以继续单一频率和/或扫描频率的额外持续时间。不同的频率可施加至相同的振动刺激器或不同的振动刺激器(如，在相同的身体部分上、在不同的身体部分上)。施加至不同身体部分的振动刺激可以在身体部分之间的点处相遇，并可以形成驻波。在一些实施方式中，相遇点可以是靶身体部分(如，在手腕处相遇的肘部和手指)。扫描的振幅可以被其他波形包围，例如正弦曲线或高斯曲线，或者参数可以随机或伪随机改变。
233.以上对不同频率的讨论也可适用于其他参数，例如频率、振幅、脉冲宽度、脉冲间隔、相位、波形形状、波形对称性、持续时间、占空比、开/关时间或突发、其组合等。在几个适用的实施方式中，上面对振动刺激的讨论也适用于其他模态及其组合。
234.在一些实施方式中，效应器可以是相控阵超声(如，聚焦超声)效应器。例如，相控阵超声效应器可以包括多个超声换能器元件。元件可以各自具有宽度和厚度。厚度可与宽度有关(如，厚度为宽度的分数(如，1/2、1/3、1/4、1/5、1/10，这些值之间的范围等)或倍数(如，2
×
、3
×
、4
×
、5
×
、10
×
，这些值之间的范围等)。元件可以各自具有宽度，并且元件之间的空间可与宽度有关(如，与宽度相同，宽度的一般，宽度的两倍)。元件之间的间隔可以是可调节的。在一些实施方式中，元件具有约0.5mm和约2mm之间的宽度和约0.1mm和约2mm之间的间隔。元件可以以一维阵列或二维阵列排布。元件可以是长方体、矩形、圆柱形、棱柱形、棱锥形或任何合适的形状。超声信号可以在例如，约20khz和约2ghz或更大之间(如，约20khz、约50khz、约100khz、约500khz、约1mhz、约1.5mhz、约2mhz，这些值之间的范围等)。元件中至少一个可以传输不同的频率。每个元件可以传输不同的频率。每个元件可以传输相同的频率。在一些实施方式中，超声效应器施加的剂量水平在约0w/cm2和约2w/cm2之间(如，约0w/cm2、约0.1w/cm2、约0.25w/cm2、约0.5w/cm2、约1w/cm2、约1.5w/cm2、约2w/cm2，这些值之间的范围等)。一个、一些或全部超声换能器元件可以是发散的、聚焦的、分散的、平坦的等。在一些实施方式中，换能器元件可以以将能量(如，来自不同元件的能量导致相长干扰)聚焦在皮肤表面下方靠近靶神经或组织区域的位置的方式布置。
235.超声换能器元件可以布置在印刷电路板上。超声换能器元件可以布置在柔性电路上。柔性电路可以包括例如超声换能器元件和一种或多种其他类型的效应器。某些电路板、柔性电路等可以包括其他效应器组合。
236.在一些实施方式中，效应器可以是磁一个磁体或多个磁体。例如，可以将具有第一极性的第一磁体施加到第一部位并且可以将具有第二极性的第一磁体施加到第二部位。第一极性可以与第二极性相同(如，正
‑
正、负
‑
负)。第一极性可以不同于第二极性(例如，正
‑
负、负
‑
正)。第一部位可以靠近第二部位(如，约10厘米以内、约8厘米以内、约6厘米以内、约5厘米以内、约4厘米以内、约3厘米以内、约2厘米以内、约1厘米以内或更近)。第一磁体可以包括与第二磁体相同的材料。第一磁体可以包括与第二磁体不同的材料。第一磁体可以具有与第二磁体相同的尺寸(例如，厚度、长度、宽度直径)。第一磁体可以具有与第二磁体不同的至少一个尺寸(例如，厚度、长度、宽度直径)。第一磁体可以具有与第二磁体相同的质量。第一磁体可以具有与第二磁体不同的质量。
237.磁体可以包括电磁体，电磁体包括仅在将电流施加到缠绕在磁体周围的导线以产生可以使材料的磁场强度成倍的磁场时才变为磁性的材料。在包括电磁体的实施方式中，磁效应器可以在不移动效应器的情况下开启和关闭。
238.在一些实施方式中，可以使用与靶神经正交定向的微型tms线圈施加磁能，以在靶神经附近递送电磁能的突发。经颅磁刺激(tms)线圈包括环形形状，该环形形状包含多匝导线。在向导线施加电流时，形成与环形平面正交的磁场。电流可以随时间改变，例如当连接到刺激器时。磁场使电流在靠近tms的身体区域中流动。微型tms可以是配置为穿透组织(例如与颅骨相反)的较小版本的tms。
239.若干实施方式可以可选地应用其他的效应器，包括声学(使用超声激法来激发指尖处的感觉神经)、振动、触觉、发光(例如，光遗传修饰神经中的光暴露)、磁性(如，通过快速切换rf场)或机构的组合。可以组合使用的模态的一些实例包括以下两种、三种或更多种：电刺激、磁刺激、机械(如，振动触觉)刺激、聚焦超声(聚焦、高和/或低强度、相控阵)、射频刺激或微波刺激。此类模态可用于同一区域中或不同区域上。在一些实施方式中，不同的模态用于治疗震颤或对单个区域实行其他神经调节，甚至对两个或更多个身体区域进行调节。例如，可以调节腕部和前臂以协同减少手震颤。在其他实施方式中，不同的模态用于治疗疾病或对多个区域实行其他神经调节。例如，腕部和脚踝或腿、腕部和耳部、或脚踝或腿和耳部可以例如被单侧或双侧调节。
240.一些实施方式可以涉及被选择以协同提高由生物信号调节的刺激的效率和功效的刺激模式(例如，突发、脉冲模式、随机、伪随机或噪声)。在一些实施方式中，系统可以包括电极配置，以可能是节律或伪随机的交替模式刺激神经。对于节律交替模式，交替频率可以在1
‑
100hz的范围内，其已经显示通过促进皮质脊髓回路的可塑性来提高疗法效率。在一些实施方式中，装置实施方式可包括电极配置，以基于自主平衡的评估交替刺激神经并调整刺激参数(如，刺激频率、交替频率、刺激持续时间、一天中的刺激时间)，例如，通过测量心率变异性(hrv)并将交感迷走神经平衡分析为绝对低频(lf)与绝对高频(hf)功率的比值，或测量的hrv的lf/hf，如本文他处所述。
241.在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激可以以突发模式提供，其中突发可以是节律的(如，以规则间隔)或伪随机的。在一些实施方式中，可以提供刺激波形，其将超慢(infraslow)刺激频率(0.01
‑
0.1hz)与较高频率刺激(1
‑
200hz)或较低频率(1
‑
200hz)与极高频率(1000
‑
10khz)相结合。
242.在一些情况下，与连续刺激相比，无创周围神经θ突发刺激可能更有效地驱动皮质或脊柱可塑性，以减轻症状并提高个人的生活质量。
243.在一些实施方式中，刺激涉及周围神经的电磁刺激模式。模式化刺激可以是突发式刺激，诸如以规则间隔重复的开/关模式(例如，开10ms，关20ms等)，或者在一些实施方式中可以更复杂的非突发模式刺激，诸如例如随机模式或正弦包线。
244.在一些实施方式中，突发刺激包括θ突发刺激。θ突发刺激(tbs)是由使用以不同突发间间隔分开的高频率脉冲的重复刺激的模式化形式。最初用于海马学习和记忆研究中长时程增强的诱导，已经说明重复磁刺激(rtms)的形式的θ突发刺激以无创诱导人类运动、感觉和视觉皮层的可塑性。取决于包括刺激持续时间和连续性在内的各种参数，可以观察到长期增强或抑制(ltp/ltd)样效应，它们是突触功效的替代量度。疗程数和单个刺激疗程之间的间隔时间也会对诱导反应的持续时间产生影响。刺激之前或期间的肌肉松弛水平也可影响产生的可塑性诱导的方向或幅度，这表明达到稳态机制，根据先前的突触活动调整可塑性的阈值。利用θ突发刺激证明的对神经系统可塑性的有效调节对治疗各种神经系统疾
病可具有巨大潜力，并对其他中枢神经回路可具有影响。
245.在一些实施方式中，θ突发刺激可采取间歇性θ突发刺激(itbs)、连续性θ突发刺激(ctbs)和中间θ突发刺激(imtbs)的形式。每个图解tbs的实例，包括50hz下3次刺激的突发(每个刺激之间20ms)，其以200ms(5hz)的突发间间隔重复。在itbs实例模式中，约2秒的tbs列(train)约每10秒重复一次，持续总共190秒(600次脉冲)。在imtbs实例模式中，约10秒的tbs列每15秒重复一次，总共11秒(600次脉冲)。在ctbs模式中，提供40秒不间断tbs列(600次脉冲)。突发模式(或两种或更多种突发模式的组合)可以根据期望临床结果进行选择。在一些情况中，ctbs可以是抑制性的，itbs可以是激发性的，和imtbs可以既不是激发性的也不是抑制性的，但是这可以根据参数进行改变。在一些实施方式中，第一神经(如，正中神经、尺神经或桡神经)的抑制性刺激可以单独使用，或与第二神经(如，正中神经、尺神经或桡神经)的激发性刺激组合使用，诸如恢复或改善交感神经和副交感神经平衡。在一些实施方式中，可通过调整刺激波形的频率或脉冲宽度控制神经的抑制性或激发性刺激。
246.在一些实施方式中，装置可以包括多个电极，如四个电极，其中第一电极对以指定第一频率，f hz刺激，和第二电极对以稍高于或稍低于第一对的第二频率，f
±
x hz刺激。在一些实施方式中，第二频率可以不同于第一频率，但在第一频率的大约
±
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％以内，或包括上述任意两个值的范围。
247.以低于感觉阈值的强度或高频(例如，约1khz至约100khz)刺激可以避免与周围神经刺激相关的不适(刺痛、麻木、疼痛)。由于准确的电极位置，尺寸和表面接触可对刺激水平和接收刺激的解剖结构产生很大影响，因此可能需要为每个患者甚至每个疗程校准感觉阈值。这种校准可以通过用户手动设置刺激参数或以其他方式指示他们的感觉阈值来完成。另一个可能的实施方式是装置自动扫描一系列刺激参数并且患者选择最舒适的一组参数值。另一个可能的实施方式是让患者从提供有效和舒适刺激的一组先前选择的参数值中进行选择。
248.本发明还公开了治疗各种疾病的系统和方法，所述疾病包括但不限于精神健康障碍，诸如临床抑郁和焦虑症，和心脏功能障碍，诸如高血压和心率不齐，其可包括评估受试者的交感神经和副交感神经活动中的至少一个，并确定受试者存在交感神经或副交感神经过度活动或活动不足；并且如果存在异常的交感神经活动，则刺激第一神经，足以对患者的炎症反应具有治疗效果；和/或如果存在异常的副交感神经活动，则刺激第二神经神经，足以对疾病或症状具有治疗效果。在一些实施方式中，刺激仅包括电经皮肤刺激。刺激可包括抑制或激发一、二、三或更多个的周围神经靶标的神经活动。受试者的交感神经和副交感神经活动可包括测量心率变异性(hrv)，例如通过腕戴式装置。可以另外地或可选地测量其他参数，诸如心率和皮肤电活动和血压。hrv可以在预定时间段期间测量，诸如24小时，在初始刺激之前和/或之后。在一些实施方式中，本文还公开了治疗各种疾病(包括但不限于精神健康障碍，诸如临床抑郁和焦虑症，和心脏功能障碍，诸如高血压和心率失常)的方法，其可包括电刺激与患者自主响应相关的第一神经；评估受试者的交感神经和副交感神经活动中的至少一个并确定受试者中交感神经或副交感神经过度活动的存在或不存在；评估疾病的症状；以及基于评估交感神经和副交感神经活动中的至少一个和疾病的症状，调整电刺激。调整电刺激可以包括，例如，鉴定患者中交感神经或副交感神经过度活动，和调整第一神经的刺激频率；和/或中断与生理参数、体征或症状(其包括但不限于患者的炎症反应)相关的
第一神经的电刺激；以及启动与生理参数、体征或症状(其包括但不限于患者的炎症反应)相关的第二神经的电刺激。任何前述神经调节系统和方法可以利用与本文他处描述的一种、两种或多种生物节律的同步。
249.不限于理论，由生物信号调节的周围神经的刺激可以协同增强自主神经系统稳态的维持。例如，交感神经流出的变化可以触发副交感神经流出的后续变化，以维持自主神经系统的稳态。因此，通过刺激周围神经引起的交感神经流出的急性、重复增加可以长期增加副交感神经流出，其然后增加乙酰胆碱的释放和细胞因子合成的抑制，以减轻与慢性炎症相关的症状。在另一实例中，副交感神经流出的变化可以触发交感神经流出的后续变化。因此，通过刺激周围神经引起的副交感神经流出的急性、重复增加可以长期增加交感神经流出。在一些实施方式中，周围神经的刺激可能会增加或减少交感神经和副交感神经活动，其增加或减少整体自主紧张但维持稳态。
250.本文所述的刺激波形可以连续地施加到靶神经，或者可以以在施加各种持续时间的刺激时自适应的方式或通过响应系统中的不同输入调整(增加或减少)刺激波形的特性(包括但不限于振幅、频率和脉冲宽度)提供。在一些实施方式中，该系统可以包括闭环控制，其使用由装置测量的一个或多个信号或由患者或医生输入装置的反馈来调节刺激以提高功效。信号或输入可以包括，例如，以下任意数量的项：装置上或连接在数字生态系统中的传感器；评估自主功能、反射环完整性或兴奋性，其使用心率变异性、皮肤电反应或瞳孔扩张，测量肌肉交感神经活动(msna)，和/通过发送刺激信号并用emg测量反应测量h
‑
反射。在一些实施方式中，信号或输入还可以包括睡眠传感器组，其包括但不限于加速度计、陀螺仪、基于红外线的运动传感器、和/或床垫下的压力传感器，以测量夜间运动作为夜间肠道(bowel)事件的量度。例如，患者可在睡觉时穿戴刺激器，并可通过夜间不安宁触发疗法，夜间不安宁是即将发生事件的指示。eeg头带可用于测量不同的睡眠状态或神经振荡，以提供如前所述的生物反馈。月经周期可以从时期的开始或结束日期或激素采样水平(例如fsh、lh、雌激素和/或孕酮，例如子宫内膜采样、宫颈粘液等)开始测量。患者和/或医生输入可以提供关于对装置或另一连接装置中的疗法的有效性和/或满意度的反馈。再者，可以跟踪刺激装置的使用；和可以基于患者呈现的症状或疗法的结果改变具体刺激程序(如，具体刺激参数组)。
251.在一个实施中，系统可以包括呼吸感测装置，该呼吸感测装置包括围绕胸廓的胸腔部分放置以感测呼吸运动的呼吸带。可选地，胸部上的电极可以修改或与其他方法结合，以评估呼吸周期中整个胸廓和/或腹部区域的电阻抗变化。此外，系统可包括四肢上的脉搏传感器，以测量周围动脉的血压并导出波形以计算心脏性能。呼吸带可配备串联气动波纹管(其中波纹管内的压力可根据肺容量而变化)、应变计或也与带织物串联的压电装置，或其组合。在另一实施中，感测装置可以并入鼻插管，以通过测量呼吸流量和连续呼出的二氧化碳浓度来评估肺活动。可以收集描述呼吸周期期间二氧化碳浓度变化的波形信号。在另一种实施中，二氧化碳检测可以利用光学经皮肤采样池进行有效检测。
252.在一些实施方式中，系统可以利用非接触式感测系统和方法监测呼吸周期，其包括但不限于配置为检测呼吸模式的多普勒雷达和/或光学传感器(如，红外或视频)。例如，系统和方法可并入来自droitcour等人的美国公开号2010/0152600的呼吸检测的特征，其通过引用以其全部并入本文。在一些实施方式中，流量、体积、气体(如，氧气和/或二氧化
碳)、湿度、温度、鼻压传感器可以植入与患者呼吸道流体连通的装置中，其包括患者口腔内的牙科器具、气管支架、鼻插管、鼻或口鼻面罩等。其他系统和方法可涉及摄像机，包括热红外摄像机(可以检测，例如，吸气时较冷的室内空气和呼气时较热的呼出空气的存在)、脉搏血氧仪和/或置于呼吸道附近或喉咙上以通过声音的变化来听觉上检测呼吸周期的阶段的麦克风传感器。
253.延髓含有背侧呼吸群(drg)和腹侧呼吸群(vrg)。drg参与通过刺激横膈膜和肋间肌收缩来维持恒定的呼吸节律，从而导致吸气。当drg中的活动停止时，它不再刺激横膈膜和肋间肌收缩，使它们松弛，从而导致呼气。vrg参与强制呼吸，因为vrg中的神经元刺激参与强制呼吸的辅助肌肉收缩，从而导致强制吸气。vrg还刺激参与强制呼气的辅助肌肉收缩。大脑的第二呼吸中枢位于脑桥内，称为脑桥呼吸群，并由长吸中枢和呼吸调整中枢组成。长吸中枢是双簇神经元细胞体，其刺激drg中的神经元，控制吸气深度，尤其是深呼吸。呼吸调整中枢是神经元网络，其抑制drg中的神经元的活动，使吸气后松弛，并从而控制整体速率。在一些实施方式中，eeg传感器(如，经皮肤传感器)可用于测量脑中任意数量的上述呼吸中枢活动，并从那些eeg模式推断呼吸周期的阶段。在一些实施方式中，emg、超声波或其他成像传感器可用于确定膈肌或辅助肌肉收缩或松弛的状态，并从该数据推断呼吸周期的阶段。
254.不限于理论，已知呼吸循环调节输入和输出迷走神经脑干区域的活动。迷走神经传入纤维通过位于迷走神经上神经节的神经元调节孤束核(nts)中的活动，该孤束核位于上髓质和脊髓三叉神经核(spv)。由于肺直接由迷走神经支配，呼吸可以直接调节nts活动。呼吸也可以间接影响nts的活动，因为吸气通过至胸部的血流增加动脉压，其通过压力感受器激活迷走神经传入纤维和nts。然后nts抑制至心脏的传出迷走神经流出，导致每次呼吸短暂的吸气心动过速，这被称为呼吸性窦性心律失常(rsa)。在吸气过程中，由于横膈膜的收缩和向下运动以及胸腔的扩张，胸内压降低。房压也因此降低，使更多的血液能够返回心脏。随着更多血液进入心脏，因此脉管系统和心房扩张，触发压力感受器，其起作用抑制迷走紧张。随后，心率增加。在呼气过程中，横膈膜松弛，向上移动并减小胸腔的大小，导致胸腔内压力随后增加。这种增加的压力抑制了静脉返回到心脏，并因此发生较少心房扩张和压力感受器的激活。由于这些压力感受器不再起作用抑制迷走紧张，因此心率降低。基于压力感受器抑制迷走紧张的这种周期——其与呼吸同相，刺激迷走传入神经的作用(起作用增加迷走紧张)可以当压力感受器不起作用抑制迷走紧张时通过仅在呼吸的呼气阶段激活刺激来增强。因此，在一些实施方式中，因为每次呼吸短暂的心动过速，所以刺激可以根据心率和/或节律的变化定时。心率传感器可以检测到这种节律心动过速并产生控制信号来触发刺激。心率或节律传感器可以是多导联或单导联ecg传感器、腕戴式光学心率传感器(也称为光电容积图(ppg))。在一些实施方式中，例如在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多秒间隔内每分钟约或至少约2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或更多次搏动或包括前述值的任两个的范围的有效的心率变化(增加或减少)可以触发刺激。
255.在心电图上，rsa可以是作为p
‑
p间隔的变化或p波之间的距离可检测的。这对应于心房去极化的开始，并指示心脏中新的电周期的开始。ecg可以通过各种装置检测，其包括但不限于多导联动态心电监护仪、单导联ecg贴片、植入式环路记录器以及最近用于测量电活动的手持式或腕戴式传感器，诸如alivecor的kardia(mountain view，ca)；这些手持式
或腕戴式传感器通常需要用户与传感器进行双侧接触(如，用双手触摸传感器)。可以使用各种装置检测心率，其包括但不限于血压传感器、光体积描记术(通常在腕戴装置中)、电子传感器(通常通过带附接到胸部)和脉搏血氧仪。
256.图6示意性地图解了刺激对呼吸周期的早期呼气阶段的调节，例如图解了与心率和潮气量的某些变化同步的刺激。基于心率减少到平均阈值，刺激可以与呼吸周期的呼气部分同步。与呼吸周期的其他阶段的同步也可以执行，如本文中所描述。
257.图1
‑
1d和1f示意性图解了可以包括感测装置(诸如呼吸和/或心脏检测装置)的由生物信号调节的刺激系统，其包括换能器、控制器和电源，与包括电源的刺激装置可操作通信，包括电源的刺激装置可配置为穿戴在患者解刨结构上的期望靶位置上，例如包括上肢或下肢。在一些情况中，心脏检测装置可以是单导联ecg胸部贴片。
258.在一些实施方式中，系统可以包括连接至换能器的检测装置，换能器可以将记录的电、机电或光伏信号转换为电压信号。作为非限制性实例，换能器可以将该电压信号传输到控制器，该控制器可以包括能够分析波形、生成刺激器的触发器的电路或具有嵌入式软件的微芯片。控制器可以实时分析电压信号，并且可以检测个体呼吸周期的不同特征。例如，生物信号波形的检测的特征可以包括例如达到、超过或小于预定值的峰、谷和斜率。一些实施方式可以包括在检测的特征之后的时间延迟，或者在一些实施方式中不使用时间延迟。一旦确定了这些时间地标(temporal landmark)，就可以进一步执行控制器上的代码以向高频继电器产生输出信号。高频继电器然后可以允许刺激器将电流传递到靶解剖位置的电极。控制器可以使用算法来执行从检测装置接收的生物信号的分析并且确定个体的总体肺活动。控制器可以鉴定生物上的特定点，如呼吸信号，其中中枢自主神经核可能更容易接受传入神经输入(如，在呼吸周期的呼气阶段期间)，如图6所示，并产生和输出信号至高频继电器和刺激电路。在一些实施方式中，虽然刺激可以与呼吸活动同步，但刺激不一定配置为影响或基本上影响呼吸功能(如，呼吸频率、潮气量或分钟通气量中的一个或多个)。例如，在一些实施方式中，双重周围神经刺激可以与呼吸周期的两个不同阶段同步，以在不影响或基本上不影响患者呼吸功能、和/或不影响或基本上不影响患者的心率或节律的情况下治疗情绪障碍。
259.如本文所用，实时可指从存在起约60秒、45秒、30秒、20秒、15秒、10秒、5秒、1秒、500ms、100ms、50ms或更短内，或包括前述值中任两个的范围。
260.在一些实施方式中，刺激可以与早呼气、晚呼气、早吸气和/或晚吸气同步。刺激也可以与吸气和/或呼气周期的按时间顺序的例如第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9和/或第10个十分位数同步，包括前述值中任意的范围和/或组合。在一些实施方式中，刺激可以与每个呼吸周期、每隔一个呼吸周期、每隔三个呼吸周期的目标阶段(一个或多个)连续同步，对于预定或计算数量的呼吸周期目标阶段(一个或多个)开启和对于相同或不同的预定或计算数量的呼吸周期目标阶段(一个或多个)关闭，或与其他模式同步，这取决于所需临床结果。在一些实施方式中，刺激可以包括在呼吸周期的第一部分(例如呼气)期间的第一刺激模式，以及在呼吸周期的第二部分(例如呼气和/或吸气的另一部分)期间的第二不同的刺激模式。在一些实施方式中，与交感神经或副交感神经活动相关的第一靶神经可以在呼吸周期的第一阶段期间被调节，并且与交感神经或副交感神经活动相关的第二靶神经可以在呼吸周期的第二阶段期间被调节。作为一个非限制性实例，与交感神经活动相关
的第一靶神经可以在吸气期间被调节，而与副交感神经活动相关的第二靶神经可以在呼气期间被调节。
261.在一些实施方式中，刺激器可以向靶组织(包括但不限于神经组织，包括迷走神经，以及本文他处公开的其他周围神经)递送各种信号，包括电和其他信号。一旦从控制器生成触发信号，刺激器可以以约5
‑
200hz的频率(或在一些实施方式中包括高达约20khz的更高频率)递送双相方波脉冲的恒流突发，并且电流强度范围为0.25ma至20ma。每个脉冲可以具有从大约100
‑
1000微秒变化的脉冲宽度。该突发的突发定时可取决于用于触发一个或多个测量的生物信号的刺激关闭的算法以及突发是否是固定持续时间，是一个或多个测量的生物信号的百分比，在检测到循环生物信号的阶段终止，或基于在控制器中实现的一些其他算法。例如，在一些实施方式中，测量的生物信号可以是呼吸和突发可以在检测到呼吸信号的吸气和/或呼气阶段后开始并继续平均测量的呼吸间隔的至少约、约或不超过约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或包括前述值中任两个的范围。
262.在一些实施方式中，与不受生物信号调节的治疗方法或无治疗相比，由生物信号调节的刺激方法可将达到疗效(例如，症状例如诸如心律失常的减少)所花费的时间减少10
‑
75％或将治疗效果的长度增加10
‑
75％。例如，在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激方法可以在刺激期间和刺激后30分钟、1
‑
2小时和6小时或更长时间段内减少震颤。在一些实施方式中，每天提供一次或两次刺激。在数个实施方式中，提供了由生物信号调节的优化方法，其中使用反馈。
263.刺激参数可以自动调整，或由用户控制。刺激参数可以包括开/关、时间持续时间、强度、脉冲速率、脉冲宽度、波形形状以及脉冲开和关的斜坡(ramp)。在一个优选实施方式中，频率可以是近似50至5000hz，和约50hz至300hz或150hz的优选频率。例如，频率可以在约10hz和约20khz之间(如，约10hz、约20hz、约30hz、约40hz、约50hz、约60hz、约100hz、约250hz、约500hz、约1000hz、约2500hz、约5000hz、约10khz、约15khz、约20khz，和这些值之间的范围)。优选脉冲宽度可以范围为50至500μs(微秒)，和优选脉冲宽度可以近似300μs(如，约50μs、约100μs、约150μs、约200μs、约250μs、约300μs、约350μs、约400μs、约450μs、约500μs，和这些值之间的范围)。电刺激的强度或振幅可以从0ma变化至500ma，和优选的电流可以是近似1ma至6ma(如，约0ma、约0.1ma、约1ma、约6ma、约10ma、约20ma、约30ma、约40ma、约50ma、约100ma、约200ma、约300ma、约400ma、约500ma，或这些值之间的范围)。电刺激可以根据不同的患者和不同的电刺激方法进行调整。这些优选设置是非限制性实例。强度调节的增量可以是0.1ma至1.0ma(如0.1
‑
3ma、3
‑
6ma、6
‑
10ma和其中的重叠范围)。在一个优选实施方式中，刺激可以持续近似10分钟至1小时(如10
‑
20分钟、20
‑
40分钟、40
‑
60分钟和其中的重叠范围)。在一些实施方式中，刺激低于运动阈值。在一些实施方式中，刺激高于感觉阈值，但低于靶神经的运动阈值。在一些实施方式中，刺激低于感觉阈值和运动阈值。
264.在一些实施方式中，交感神经和副交感神经活动可以用身体穿戴的传感器测量，其包括但不限于脉搏或心率、心率变异性、心电图(ecg或ppg)、皮肤电活动或皮肤电反应、血压、皮肤温度和/或瞳孔扩张。当穿戴在手、手腕或胸部时(通常利用多个导线)，脉搏、心率或心电图传感器可以测量电活动的变化，或者可以使用光学传感器作为光电容积描记系统的一部分，测量血流量的变化以计算心率。皮肤电活动或皮肤电反应——反映交感神经
交通对外分泌汗腺的作用的信号——测量皮肤电性质的变化，诸如电阻，这在皮肤的不同部分间存在小电流或电势差的情况下。血压测量装置使用充气袖带(通常放置在手臂、手腕或手指上)测量心脏活动期间血压的变化。还可以使用放置在皮肤上的其他传感器例如测量血管位移的加速度计或应变传感器测量血压。皮肤温度可以通过放置在皮肤上的热敏电阻、热电偶或温度传感器来测量。瞳孔扩张可以通过视频数据的图像处理进行光学测量，其中例如，视频摄像机放置在一组可穿戴的眼镜、隐形眼镜或其他形状因素(form factor)中。
265.本发明的实施方式可以包括装置和系统和方法，其测量和收集生物数据(如，心率、心率变异性、ecg、皮肤电反应、温度和血压)，分析数据以解释这些测量可如何影响疾病状态，并提供靶向一个或多个个体神经的周围神经刺激，以治疗、预防或减轻与疾病相关的症状，其中所施加的刺激可以基于或可以不基于测量的数据进行修改。周围神经刺激可以与生物周期的一个或多个特定部分同步，用于协同增强效果。方法还可以包括接收与患者的自主神经系统活动有关的输入，包括例如从测量患者的心率变异性的传感器接收数据；和/或从测量患者的皮肤电活动、温度测量和ecg信息的至少一个的传感器接收数据。
266.在一些实施方式中，监测器单元可以是具有带用户界面的壳体的可穿戴监测器。壳体可以使用多个传感器来收集、存储和分析关于穿戴者的生物测量，其包括但不限于血压、运动(如，加速度计、陀螺仪、磁力计、弯曲传感器)、肌肉活动(例如，使用电极的emg)、心血管节律测量(如，心率、心率变异性或心室和/或心房失同步，其使用电极测量ecg、心律异常)、皮肤电导(如，皮肤电导反应、皮肤电反应，其使用电极)、呼吸速率、皮肤温度、瞳孔直径和睡眠状态(如清醒、浅睡眠、深睡眠、rem)。可以使用基于光学、电气和/或加速度计的传感器记录心律测量。特别是，研究表明，应激水平增加会导致血压升高。锻炼等活动也会影响心率和/或节律、和/或影响血压——测量加速度计(运动)、心脏等可以帮助鉴定这些活动，并通过类似活动使测量归一化。此外，高血压与心力衰竭相关——用ecg传感器测量心室失同步可以帮助鉴定刺激的有效性，以长期减少高血压。因此，使用标准的统计分析、机器学习、深度学习或大数据技术，诸如逻辑回归或朴素贝叶斯分类器，可以分析这些生物测量以评估人状态，诸如应激水平，其又可作为心律失常、心脏失同步、和/或血压升高的预测指示。在一些实施方式中，装置可以基于一种或多种生物量度的测量，人状态的确定，和/或心律失常、心脏失同步和/或血压变化的预测来提供刺激。
267.交感神经和副交感神经活动可以通过数种方法测量，其包括显微神经造影(msna)、儿茶酚胺测试、心率、hrv或皮肤电反应。hrv可以在体内提供自主神经活动的快速和有效的近似值。hrv可以通过分析心跳之间的时间间隔来确定，也称为rr间隔。例如，可以通过例如胸带或手指传感器等记录装置准确捕获心率。连续rr间隔之间的差异可以提供一个人的心脏健康和自主神经活动的图片。一般来说，更健康的心脏在连续的rr间隔之间具有更多的变异性。此心搏间(interbeat)数据还可用于表示个人的交感神经和副交感神经活动水平。通过频域分析，可以将心跳频率分成不同的频段。高频信号(～0.15
‑
0.4hz)几乎可以排它地反映副交感神经活动，和低频信号(～0.04
‑
0.15hz)可以代表交感神经和副交感神经活动的混合。因此，采用高频(hf)与低频(lf)信号的比率可以得出一个人的交感紧张的近似值。在一些实施方式中，例如，除了频域方法之外，还可以在时域、几何域方法下分析hrv。在一些实施方式中，增加的心率变异性可以表示副交感神经反应增加和/或交感神
经反应降低。减少的心率变异性可以表示副交感神经反应降低和/或交感神经反应增加。在一些实施方式中，系统可以感测超过基线值(或靶期望hrv值)约或超过约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、100％或更多的hrv增加或减少，并相应地制定一个、两个或多个刺激模态参数的改变。在一些实施方式中，一个、两个或多个刺激模态可以被配置为调节，诸如增加或减少对与交感神经和/或副交感神经系统相关的一个或多个神经(如周围神经)的刺激，以及对治疗的反应可以通过感测副交感紧张或交感紧张的增加或降低来确认，其包括但不限于hrv的增加或降低、hrv的高频含量的变化、hrv的高频与低频含量的比值的变化。在一些实施方式中，炎症反应反射环的副交感神经和交感神经活动的平衡可以通过心率变异性的频率分析来评估，心率变异性用具有led光源和设置在装置中的光学传感器的脉冲体积描记术测量，其测量由于靶向膝盖周围的主要血管之一的血流引起的光水平的波动，所述主要血管可以包括以下中的一个或多个：股骨、腘骨、胫骨、胫骨后部、胫骨前部、和/或降膝动脉或静脉，或手腕周围的血管。
268.心率的光学测量误差的一个很大来源是由于光学传感器和被测量的血管之间的相对运动造成的运动伪影。在一些实施方式中，光学心率传感器在壳体侧面有粘合剂，其接触穿戴者的皮肤，以减少传感器和靶血管之间的相对运动。在一些实施方式中，一个、两个或更多个附加传感器设置在装置中，包括与穿戴者皮肤接触以测量心脏活动的电传感器或用于测量血管变化的压力传感器，与光学传感器结合使用以提高心率测量的保真度。在一些实施方式中，系统和装置具有存储器和处理器，用于从传感器数据中提取rr间隔，计算rr间隔的变异性，将数据转换到频域，并计算高频信号、低频信号以及高频信号和低频信号的定量(ration)。在一些实施方式中，心率传感器可以存储指定时间段收集的数据，以收集用于心率变异性计算的足够数据。在一些情况下，指定时间段可以从1到60秒，并且可延长到10分钟或更长。
269.在一些实施方式中，皮肤电活动，也称为皮肤电反应或皮肤电导反应，例如，可以使用传感器(诸如电极)进行测量。皮肤电反应是由情绪应激引起的皮肤电阻的变化，并且可以用灵敏的电流计测量。不限于理论，皮肤电阻随皮肤汗腺的状态而变化。出汗是由交感神经系统控制的，和皮肤电导可以是心理或生理唤醒的指示。如果交感神经系统高度唤醒，那么汗腺活动也会增加，这又增加皮肤电导。通过这种方式，皮肤电导可以是情绪和交感神经反应的量度，其可以进行测量，并且可以将反馈数据发送到控制器，控制器又将调节刺激，例如，减少交感神经系统活动。与可感测的交感神经和/或副交感神经系统活动相关的其他非限制性参数包括，例如，在日间和/或夜间的特定时间期间出汗，例如通过eeg头带所检测的睡眠状态(以确定何时交感神经和/或副交感神经活动特别高或低，并将睡眠状态例如1阶段、2阶段、3阶段、4阶段或rem与夜尿症潜在相关)，和/或运动。在一些实施方式中，诊断装置和/或诊断/刺激装置的组合可以配置为测量人心率和皮肤电反应，用于人自主神经活动的提高的评估。在一些实施方式中，可穿戴装置，例如腕戴式装置，可以包括皮肤电活动(eda)传感器和光学心率传感器。在一些实施方式中，与单独的单个测量相比，这种数据组合可以有利地和协同地提供对交感神经和副交感神经活动的提高的评估。在一些实施方式中，系统可以包括多个传感器来测量与心率和hrv相结合的皮肤电活动。来自多个传感器的数据可以通过硬件或软件处理器进行分析并组合以提供对交感神经和/或副交感神经活动的更准确评估。在一些实施方式中，eda和hr传感器可以设置在腕戴式装置中，其通过有
线或无线连接与刺激器进行通信，或将数据发送到中央远程服务器(如，云)。刺激参数、神经靶位置(如例如，胫神经和/或隐神经、正中和/或耳迷走神经或其他)或给药方案(如，刺激疗程的持续时间或频率)可以基于对交感神经和/或副交感神经活动的评估进行调整。可以实时或在随后的刺激疗程中进行调整。在一些实施方式中，可以调整刺激频率以增加或减少由单个特定神经或多个神经调节的自主神经活动。例如，在一些实施方式中，对靶神经的相对低频刺激(例如，低于阈值，如，约5hz)可能潜在地抑制神经，并从而降低交感神经活动，而较高频率刺激(例如，高于阈值，如，约5hz)可能潜在地使神经兴奋，并从而增加交感神经活动。相同或其他靶神经可以产生相同的效果以调节副交感神经活动。换句话说，在一些实施方式中，对靶神经的相对低频刺激(例如，低于阈值，如，约5hz)可能潜在地抑制神经，并从而降低副交感神经活动，而较高频率刺激(例如，高于阈值，如，约5hz)可能潜在地使神经兴奋，并从而增加副交感神经活动。不限于理论，取决于刺激参数，例如，在一些情况下，刺激靶神经可以增加或降低交感神经活动、副交感神经活动或两者。在一些实施方式中，刺激隐神经可影响交感神经活动，和刺激胫神经可影响副交感神经活动。如本文他处所公开的，可以用呼吸活动选通刺激以获得协同效应。
270.在一些实施方式中，由生物信号调节的神经刺激系统可以评估与精神健康障碍或情绪障碍相关的认知状态和症状，其监测和记录智能手机或移动装置上用户事件的发生和定时，包括但不限于应用程序的使用、通信例如文本、语音电话和电子邮件、活动数据，例如步行、跑步、骑自行车、互联网使用、社交媒体参与，其中此类用户事件数据存储在存储器中并由处理器和控制器使用以激活和/或修改刺激，或通知患者开始疗法，或通知医生、治疗师、医疗保健专业人员或护理人员。在一些实施方式中，可以在预先指定的时间段内收集初始数据以建立基线，与基线活动或使用数据的偏差可以触发通知或疗法的激活和/或修改。可以使用或修改dagum的pct公开号wo 2015/060933的其他特征进行使用，其通过引用以其全部并入本文。在一些实施方式中，可以为一组诊断为特定疾病的患者收集数据。数据可以对应于传感器或与患者群组相关联的移动计算装置的使用。可以基于来自移动计算装置的指示与第一患者子组相关的第一行为的第一患者数据为来自患者群组的第一患者选择第一患者子组。可以基于来自移动数据集的指示与第二患者子组相关的第二行为的第二患者数据为来自患者群组的第二患者选择第二患者子组。可以确定第一患者子组的第一医学症状特性；可以鉴定与第一患者子组相关的第一医学症状特性与第一通信行为之间的关系；并可以鉴定基于该关系与第一患者子组相关的第一治疗功效模型。第一治疗功效模型可操作以触发通知或疗法的激活和/或修改。可以使用或修改madan等人的美国专利公开号2018/0068085的其他特征进行使用，其通过引用以其全部并入本文。
271.作为由生物信号调节的神经刺激系统的一部分，在一些实施方式中，可以基于患者报告的症状或患者对临床验证或预先指定的评估认知状态或情绪的调查的反应来应用和/或修改疗法。
272.作为由生物信号调节的神经刺激系统的一部分，在一些实施方式中，基于对智能手机、平板电脑或其他装置上捕获的面部表情的分析得出的情绪或认知状态的评估，应用和/或修改疗法或通知患者开始疗法。
273.在一些实施方式中，由生物信号调节的刺激器可以是带有传感器的系统的一部分，用于评估睡眠状态并基于穿戴者的睡眠状态调节刺激。传感器可以包括运动传感器
(如，身体穿戴的加速度计和陀螺仪，或通过视频或红外线进行无线运动跟踪)、测量体温的温度传感器、测量运动的床垫下的压力传感器、测量hrv的心率传感器、测量交感神经和副交感神经活动的其他传感器、和/或测量脑活动以评估穿戴者的睡眠状态的eeg传感器。例如，如果在副交感神经活动可以升高的慢波睡眠期间发生夜间事件，则调节刺激参数以影响副交感神经活动，而对于交感神经活动反之亦然。在一些实施方式中，在患者久坐和/或入睡时应用由生物信号调节的刺激，这可能是有利的，因为包括走动、说话、进食和饮水在内的日常生活的活动可使某些呼吸检测装置更难以测量呼吸周期的实时阶段。
274.图10图解了由生物信号调节的用于治疗与自主神经系统失衡相关的疾病的神经刺激系统的实施方式，所述疾病包括但不限于震颤、心脏病、心理健康障碍或另一疾病或病症，诸如使用可穿戴治疗装置的本文他处公开的那些。如上所描述，治疗装置可以具有两部分，带500和治疗单元502。基站600，其可替代上述套件中的充电器，可用于为治疗装置充电和接收数据并将数据传输到治疗装置和云602。基站600和治疗装置之间的通信可以是无线的，例如通过蓝牙和/或wi
‑
fi，并且基站600和云602之间的通信可以通过蜂窝网络，使用3g或4g连接，或通过有线连接到互联网，例如，使用dsl或电缆或以太网。医生、患者或其他用户可以使用在线门户或网络门户604查看和/或检索存储在云602上的数据。此外，医生可以通过云602和基站600使用网络门户604在治疗单元502上开处方和/或修改治疗方案。
275.如上所述，治疗装置可以包括可移除皮肤接口和治疗单元。如本文他处所述，该系统还可与诸如呼吸的生物信号检测装置可操作地通信。基站，其可替代上述套件中的充电器，可用于为治疗装置充电和接收数据并将数据传输到治疗装置和云。基站和治疗装置之间的通信可以是无线的，例如通过蓝牙和/或wi
‑
fi，以及基站和云之间的通信可以通过蜂窝网络，使用3g、4g或5g连接，或通过有线连接到互联网，例如，使用dsl或电缆或以太网。在可选实施方式中，装置可与第二装置进行通信，例如智能手机、平板电脑或计算机，这些装置通过蜂窝网络或wifi连接而不是之前描述的基站将数据传输到云。医生或其他用户可以使用在线门户或网络门户查看和/或检索存储在云上的数据。此外，医生可以通过云和基站使用网络门户在治疗单元上开处方和/或修改治疗方案。
276.在一些实施方式中，基站用于接收和传输可能需要高带宽的相对大量的数据，诸如传输来自治疗装置的原始数据，其可能是大约10到100mb/天，或大约10、20、30、40或50mb/天。在一些实施方式中，数据可以存储在基站的存储器中，并以另一个间隔传输，诸如每周或每周两次——随着传输带宽的增加。原始数据的高带宽传输可以每天在治疗装置正充电时发生，诸如在定期充电时间段期间的夜间。在一些实施方式中，原始数据可以通过云和/或医生处理为处理过的数据并发送回治疗装置。
277.在一些实施方式中，系统可以任选地包括便携式计算装置，诸如智能手机或平板电脑，以为患者提供辅助显示器和用户界面，并运行应用程序以更容易地控制治疗装置并查看原始数据和处理过的数据。便携式计算装置可用于对治疗装置进行患者或医生调整，诸如调整刺激参数和剂量，并且可以从治疗装置接收装置状态数据，其包括与装置有关的数据，诸如何时使用装置、误差、治疗参数(例如振幅)以及何时设置和递送它们。在一些实施方式中，例如，便携式计算装置可以通过蜂窝网络和/或通过使用wifi的互联网连接从云接收处理过的数据。
278.在一些实施方式中，神经刺激系统的各种零件可以包括治疗单元、可逆可移除的
皮肤接口和基站。这些零件在上文和下文中作为一个特定实施方式进行了详细描述。例如，治疗单元可以包括一个或多个指示器，其可以是led，以及用户界面，其可以是按钮。治疗单元还可以具有带有刺激电子设备的刺激器，并且可以包括测量电流和电压的能力。治疗单元还可以具有电池，其可以是可充电的并且可以使用充电电路进行充电，该充电电路可以是感应的。治疗单元还可以包括处理器和存储器以存储和执行程序和指令以完成本文所述的功能io。治疗单元还可以包括传感器，诸如运动传感器和通信模块，其可以是无线的并且可以与基站和/或辅助显示/计算装置，以及呼吸检测设备(未示出)进行通信。带可以具有电极并且还可以包括用于存储鉴定信息的存储器或者可以包括如本文所述的一些其他形式的标识符。基站可以包括充电电路，该充电电路也可以是感应的并且可以向治疗单元上的互补充电电路传输电力。基站还可以具有用于存储和执行指令和程序的处理器和存储器。基站还可以包括通信模块，其可以是蜂窝的以与云通信，以及另一通信模块，其可以是无线的并用于与治疗单元和/或呼吸检测装置通信。
279.图11图解了可以包括在治疗单元700、带702和基站704中的各种零件。这些零件在上文和下文中作为一个特定实施方式进行了详细描述。例如，治疗单元700包括一个或多个指示器706，其可以是led，以及用户界面708，例如其可以是按钮。治疗单元700还可以具有带有刺激电子设备的刺激器710，并且可以包括测量电流和电压的能力。治疗单元700还可以具有电池712，该电池可以是可充电的并且可以使用可以是感应的充电电路714进行充电。治疗单元710还可包括处理器716和存储器718以存储和执行程序和指令以完成本文所述的功能。治疗单元710还可以包括传感器720，诸如血压、呼吸、心率、皮肤电活动或eeg传感器，以及通信模块722，其可以是无线的并且可以与基站704和/或辅助显示器/计算装置通信。
280.带702可以具有电极724并且还可以包括用于存储鉴定信息的存储器或者可以包括如本文所述的一些其他形式的标识符726。
281.基站704可以包括充电电路728，其也可以是感应的并且可以向治疗单元700上的互补充电电路714传输电力。基站704还可以具有用于存储和执行指令和程序的处理器和存储器。基站704可以进一步包括通信模块732，其可以是蜂窝的以与云通信，以及另一个通信模块734，其可以是无线的并且用于与治疗单元通信。
282.在一些实施方式中，系统可以包括心率监测器、呼吸传感器、ecg监测器、eeg传感器或穿戴在身体上的其他心脏监测器，或者血压袖带，每个都可以包括集成的神经刺激器。在一些实施方式中，神经刺激器和心脏监测器和/或血压装置可以是无线通信的独立装置。在一些实施方式中，装置可以在数分钟、数小时、数天、数周和/或数月的过程中测量心律和/或血压，以确定患者的心律失常、心脏失同步和/或血压是升高、降低还是一直停留。在一些实施方式中，心律、心率和/或血压测量是窗口内时间平均值，其可以是几天、几周或几个月。在一些实施方式中，传感器，诸如运动传感器、imu或gps，可用于检测患者活动，这可影响心律、心率和/或血压测量。在一些实施方式中，当患者处于活动时，不会进行心律和/或血压测量。在一些实施方式中，心律、心率和/或血压测量仅在患者活动传感器确定患者处于休息时进行。在一些实施方式中，传感器可以是测量皮肤电反应的电极，皮肤电反应可以与应激以及心律、心率、血压和/或交感神经活动的变化相关。在一些实施方式中，每天在同一时间以相同条件测量心律、心率和/或血压，以提高测量一致性并减少变异性。在一些
实施方式中，将第一刺激器施加到一个手腕或手臂以刺激手臂中的一个周围神经，诸如正中神经，或特定神经位置，诸如穴位或经络，并且将第二刺激器施加到一只耳朵以刺激耳中的一个周围神经，诸如迷走神经的耳支，或特定的神经位置，例如穴位或经络。
283.在一些实施方式中，可以选择性地激活一种或多种神经内的特定纤维类型(如，在此类特定纤维类型中产生动作电位)以通过特异性调节自主神经系统的交感神经和副交感神经肢体来恢复自主平衡(如，选择性地a
‑
α、a
‑
β、a
‑
δ、b和/或c纤维中的仅一个或多于一个)。在一些实施方式中，系统和方法不刺激或基本上不刺激a
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α、a
‑
β、a
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δ、b纤维或c纤维。
284.一般而言，刺激浅表和/或皮肤传入和/或传出神经可通过抑制孤束核和迷走神经核来调节副交感神经活动。刺激深部传入神经和/或传出神经可以通过使弓状核
‑
腹侧导水管周围灰核中缝通路兴奋，抑制延髓头端腹外侧(rvlm)并从而抑制交感神经流出，来调节交感神经活动。浅层纤维是更细(如直径较小)的传入神经，其将感觉信息传递到浅背角，浅背角是背角和脊髓灰质的一个不同区域；深层纤维是较粗(如直径较大)的传入神经，其将感觉信息传递至深背角。
285.在一些实施方式中，由生物信号调节的神经刺激系统可以包括与听觉源(例如耳机)结合或并入的耳内电极，以提供听觉指导以正确使用装置，或提供其他形式的疗法或指导活动，其可提供积极的治疗益处，包括但不限于引导式冥想、平静音乐、双耳节拍、引导式呼吸练习和/或积极肯定。
286.在一些实施方式中，由生物信号调节的提供听觉引导的多个神经刺激系统可以通过无线通信同步以协调物理接近或跨地理位置分布的多个用户的呼吸模式和/或神经振荡。同步多个用户的呼吸模式和/或神经振荡可以增强治疗益处或增加由生物信号调节的神经刺激系统的神经可塑性效率。
287.在一些实施方式中，神经刺激系统是同步的，和/或与用户信号传导装置通信，该装置被配置为向用户提供指导反馈以引导自觉控制的生物节律过程，诸如呼吸或运动，使得节律过程的阶段与递送至一个或多个周围神经的刺激定时同步。用户信号传导装置可以包括，例如，呈现在屏幕上的视觉显示，诸如计算机监测器、平板电脑、智能手机或智能手表；音频指令；关于用户何时需要吸气和/或呼气的离散触觉提示等。例如，计算机屏幕可以指示用户执行期望的第一活动，诸如，例如，指定持续时间的吸气，然后执行期望的第二活动，诸如，例如，指定持续时间的呼气。在一些实施方式中，可以在第三、第四和随后的持续时间指示期望的第三、第四等活动。在一个实施方式中，只有当用户正被指示执行第一活动而不是第二活动时，例如，呼气或吸气，系统才会向周围神经递送刺激。在可选实施方式中，当用户正被指示吸气时，系统向第一周围神经递送刺激，和当用户正被指示呼气时，系统向第二周围神经递送刺激。如，吸气和呼气指令的活动可以以文本提示或图形的形式出现在显示器上(诸如，作为一个非限制性示例，显示第一颜色以提示吸气，而第二颜色以提示呼气)。在一些实施方式中，吸气和呼气指令可以以音频形式呈现，可以是口头指令，也可以是改变音调(例如，升高音调以提示吸气，和降低音调以提示呼气)。在一些实施方式中，刺激可以在一项或多项活动的全部、基本上全部或仅一部分的持续时间期间发生，例如活动的至少约、约或不超过约80％、60％、40％、20％或者更多或更少，包括结合前述值中任何一个或多个的范围。在一些实施方式中，这样的系统和方法可以是有利的，因为它们不一定需要(换言之，不包括)任何被配置为测量呼吸活动的传感器/装置。在一些实施方式中，系统可
以被配置为使得可以通过指导性反馈提示患者在与第二活动相同或不同的持续时间执行第一活动，例如比正常情况更慢地吸气或呼气以增强效果，诸如，例如，以每分钟约或小于约16、14、12、10、8、6或更少次呼吸的呼吸速率。在一些实施方式中，患者可以被指示以进行第一活动，其持续为患者被指示以进行第二活动的持续时间的约、至少约或不超过约10x、9x、8x、7x、6x、5x、4x、3x、2.5x、2x、1.5x、1.4x、1.3x、1.2x、1.1x、1x、0.9x、0.8x、0.7x、0.6x、0.5x、0.4x、0.3x、0.2x、0.1x、或更少，或包括前述值中任两个的范围。在一些情况下，指导性反馈可以指示患者进行生物反馈活动，例如，可以调节(增加或减少)交感神经和/或副交感神经活动，其包括咳嗽、瓦尔萨尔瓦动作、颈动脉窦按摩、将膝盖抵靠在胸前等。其他指导性反馈活动可包括，例如，屏住呼吸、过度换气、闭眼、睁眼、伸展、仰卧、坐、站、锻炼等。
288.在若干实施方式中，当与药物疗法组合时，由一种或多种测量的生物信号调节的刺激可以有利地具有协同效应，所述药物疗法包括用于精神健康障碍、心脏病、疼痛和其他疾病的药物疗法。效果可以包括对疗法的增强反应、实现效果所需的较小剂量的药物疗法并因此较低的不良反应等。在一些实施方式中，这有利于减少达到治疗效果所需的时间(如，达至少10％、25％、50％或更多，或其中的重叠范围)，或延长治疗效果(如，达至少10％、20％、40％或更多，或其中的重叠范围)，或提高整体益处(如，疼痛、血压、心率、心率失常频率等的较大降低)。
289.在一些实施方式中，当与一种、两种或多种药理剂组合时，疗法可具有意想不到的协同作用，所述药理剂诸如速率控制剂(如，β
‑
受体阻滞剂，诸如例如阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛；钙通道阻滞剂，诸如例如硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓或维拉帕米；或强心苷，例如地高辛)和/或抗心率失常剂(如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特、胺碘酮或决奈达隆)。在一些实施方式中，强心苷如地高辛可以口服、静脉内或另一途径与周围神经刺激方案一起使用，如本文所述，用于治疗心率失常、心脏失同步和/或高血压的意想不到的协同有益效果。不限于理论，洋地黄苷和强心苷，有时称为地高辛或去乙酰毛花苷c，可以调节人体动脉压力反射机制。压力感受器反射减弱可导致连续和过度的交感神经活动，这又可导致心率、血压升高以及心脏节律障碍的发生和维持。异常的压力感受器功能可能与钠钾atp酶泵的激活升高有关；洋地黄苷和强心苷的作用是降低这种升高的激活，其导致压力感受器的敏感性增加，包括对刺激的敏感性。因此，对调节压力感受器的周围神经的电刺激，如手臂的正中、桡骨、尺骨或皮肤纤维，可以与洋地黄苷和强心苷具有意想不到的协同作用，以抑制交感神经活动的升高；苷类增加对压力感受器反射的敏感性，并且刺激激活压力感受器反射。这种协同作用可以通过减少治疗心脏功能障碍(诸如高血压或心脏节律障碍)所需的糖苷剂量而变得有利，这是因为地高辛的治疗指数非常窄，并且严重的毒性作用可能在仅为治疗血浆浓度范围的两倍的血浆浓度下发生。在一些实施方式中，施用至患者的强心苷(如地高辛)的剂量可能比常规处方少得多，诸如每天约或小于约3、2.8、2.6、2.4、2.2、2.0、1.8、1.6、1.4、1.2、1.0、0.8、0.6、0.4或0.2mcg/kg。在一些实施方式中，强心苷的剂量可以滴定到低于治疗水平的血液水平，例如，约或小于约1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1ng/ml。在一些实施方式中，地高辛以约或小于约250mcg、125mcg、62.5mcg、31.25mcg、16mcg、8mcg、4mcg、2mcg、1mcg或更少的单剂型施用(如，片剂)提供。
290.在一些实施方式中，例如，当与一种、两种或多种与精神健康改善相关的药理剂
(诸如，例如，抗抑郁药、情绪稳定剂、抗焦虑药、抗精神病药、疼痛控制药和抗偏头痛药)组合时，疗法可具有意想不到的协同作用。
291.抗抑郁药理剂可以包括，例如，三环或四环抗抑郁药(tca)、选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)和/或单胺氧化酶抑制剂。tca可以包括，例如下述的一种或多种：阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明和马普替林。ssri可以包括，例如下述的一种或多种：西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、维拉佐酮和/或氟伏沙明。mao抑制剂可以包括，例如，非选择性mao抑制剂(如，肼，包括异卡波肼、尼亚酰胺、苯乙肼、肼苯哒嗪；非肼，包括反苯环丙胺)；选择性mao
‑
a抑制剂，包括二苯美伦、吗氯贝胺、吡吲哚和托洛沙酮；和/或选择性mao
‑
b抑制剂，如雷沙吉兰、司来吉兰(selgiline)和沙芬酰胺。
292.抗焦虑药理剂可以包括，例如，苯二氮杂、非苯二氮杂催眠药、巴比妥酸盐、抗癫痫药等。苯二氮杂可以包括例如下述中的一种或多种：阿普唑仑、氟硝西泮、氯氮卓、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、奥沙西泮和普拉西泮。其他抗焦虑药可包括丁螺环酮等。
293.非苯二氮杂催眠药可以包括，例如下述中的一种或多种：唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆、佐匹克隆、雷美替安和苏沃雷森。巴比妥酸盐可以包括，例如，戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、阿洛巴比妥、阿莫巴比妥、阿普巴比妥、阿芬醛、巴比妥和布拉洛巴比妥。也可以使用其他睡眠诱导剂，例如褪黑激素。
294.情绪稳定剂和/或抗惊厥剂可包括锂、丙戊酸、卡马西平、左乙拉西坦、苯妥英、奥卡马西平和拉莫三嗪中的任意。
295.抗精神病药可包括吩噻嗪、噻吨、非典型或其他抗精神病药中的一种或多种，其包括但不限于：丙氯拉嗪、氯丙嗪、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、替沃噻吨、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、匹马万色林(pimavanserin)、阿塞那平、喹硫平、利培酮、鲁拉西酮、卡利拉嗪、帕利哌酮、依匹哌唑、伊潘立酮、齐拉西酮、洛沙平、氟哌啶醇、吗啉酮和匹莫齐特。
296.疼痛控制剂可以包括阿片类药物和阿片样药物以及非阿片类药物。阿片类药物和阿片样药物可以包括，例如，吗啡、氢吗啡酮、蒂巴因、可待因、芬太尼、曲马多、羟考酮、氢可酮、度冷丁、哌替啶、左啡诺、他喷他多和右丙氧芬。非阿片类药物可包括加巴喷丁和普瑞巴林。
297.图7a
‑
7f示意性地示出了根据本发明的一些实施方式的包含刺激协议的流程图和详细的流程场景，其包括样本诊断、开处方和使用工作流程。例如，医师可以诊断患有障碍的患者，诸如临床抑郁或本文他处公开的另一疾病。医生可以使用评估套件；并且患者可以在软件应用程序或其他日志上以及通过传感器(如hrv或其他如本文公开的)跟踪症状。然后医生可以查看数据并开处方适当的疗法。然后可以向患者提供定制的或个性化的套件，该患者可以应用神经调节装置，在一些情况下，神经调节装置可以包括一次性电极贴片形式的装置。症状的指示，包括患者一天内的情绪和/或行为，例如智能手机使用或物理活动，可以手动或电子方式记录，例如在软件应用中。这些指示可用于预测人何时出现抑郁发作，并可以相应地应用治疗量。这种处理和数据整合以预测所需治疗的数量和定时可以在单个装置内完成，或者使用另一单独的装置，比如移动电话。以这种方式，可以基于人经历的发作数量相应地施加刺激。记录情绪和/或行为指标或与抑郁或精神健康障碍相关的其他症
状的一种方法是通过日志或日记，例如在智能手机、平板电脑或其他装置上。
298.在一些实施方式中，系统和方法使用一个或多个传感器装置来测量或检测随时间的呼吸活动、心率或血流搏动性，然后基于测量的活动的预定关系，指示刺激器向至少一个、两个、或更多个描述的神经靶标提供神经刺激。在一些实施方式中，受刺激的神经靶标可以选择性地激活副交感神经系统、交感神经系统或两者。
299.图11示出了根据本发明的一些实施方式的用于治疗障碍的治疗方案的实例的流程图。在一些实施方式中，交感神经和副交感神经活动可以使用传感器进行评估，这些传感器测量心率和心率变异性。可以通过多种方式测量心率和hrv，包括腕戴装置中的光学传感器、测量电活动变化的胸带或贴片、戴在手指上的脉搏血氧仪等。交感神经和副交感神经活动也可以使用如本文他处所述的皮肤电活动传感器来测量。在一些实施方式中，单个装置可以同时包括光学心率传感器和皮肤电活动传感器，以改善对交感神经和副交感神经活动的估计。如果鉴定交感神经过度激活(如，来自hrv和/或其他自主神经测量)，则可以启动正中神经刺激(如，单独的正中神经刺激，而没有迷走神经耳支刺激)。如果鉴定副交感神经过度激活，可以启动迷走神经耳支刺激(如，单独迷走神经耳支刺激，而没有正中神经刺激)。
300.在一些实施方式中，在初始刺激之前评估交感神经和副交感神经活动以选择特定神经靶标、刺激波形、刺激器参数或刺激剂量(如，一天中的时间、刺激持续时间、每天或每周的次数)。在其他实施方式中，默认刺激以试验方式应用，并且仅当人对治疗没有反应时才评估交感神经和副交感神经活动。在一些实施方式中，交感神经和副交感神经活动在治疗的初始时间段期间在一天内或多天内进行评估，以测量自主神经活动的任何变化。在一些实施方式中，患者可以手动或在纸上、在刺激装置上或在外部计算装置(诸如智能手机、平板电脑、笔记本电脑等)上跟踪抑郁或其他症状，以与参数例如hrv和自主神经活动的变化相关联。
301.在一些实施方式中，如果人对疗法没有反应，可以改变许多参数来修改疗法，其包括但不限于增加或减少，或以其他方式改变任意数的以下项目：疗程的持续时间(例如，20
‑
120分钟)；每天或每周的疗程次数(例如，每天2次至每周3次)；刺激的日间或晚间的时间；刺激频率；突发或其他刺激模式(包括突发频率)；神经靶标(如，隐神经或胫神经)；关于呼吸周期的同步，和/或刺激振幅。
302.以下仅是可以通过本文公开的任何方法治疗的障碍的实例。在一些实施方式中，可以治疗具有神经学成分(例如神经递质功能障碍)的精神病症。偏头痛也可以被治疗。在一些实施方式中，可治疗的精神障碍包括情绪障碍、焦虑障碍、精神分裂症等精神障碍、物质相关障碍、睡眠障碍、躯体病样精神障碍和饮食障碍。情绪障碍可包括抑郁障碍和双相情感障碍。它们可以进一步表征为重度抑郁障碍、心境恶劣障碍、i型双相情感障碍、ii型双相情感障碍、循环性障碍、未另外指定的双相性感障碍、由于医疗状况引起的情绪障碍、物质诱发的情绪障碍或未另外指定的情绪障碍。焦虑障碍可包括惊恐障碍、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由于医疗状况引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍和未另外指定的焦虑障碍。物质相关障碍包括物质依赖、物质成瘾、物质诱发的焦虑障碍和物质诱发的情绪障碍。物质依赖和成瘾可发生于多种物质，包括但不限于酒精、尼古丁、可卡因、阿片样药物、麻醉剂、致幻剂、苯丙胺、苯环利定、苯环利定样物质、吸入剂和镇静剂。物质诱发的焦虑障碍可响应物质而发生，所述物质包括但不限于
咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、苯丙胺、苯环利定、苯环利定样物质和吸入剂。物质诱发的情绪障碍可响应物质而发生，所述物质包括但不限于可卡因、致幻剂、阿片样药物、苯丙胺、苯环利定、苯环利定样物质和吸入剂。物质相关障碍可响应一种物质或物质的组合而发生，诸如在多物质相关障碍中。饮食障碍可包括神经性厌食症、神经性贪食症和未另作指定的饮食障碍。这些饮食障碍可包括暴饮暴食。在一些实施方式中，提供的方法可用于治疗经历间歇性过度行为(ieb)的受试者。ieb表征了多种障碍，包括暴饮暴食、药物滥用、酗酒、异常性行为和强迫性赌博。在某些实施方式中，提供的方法可能不包括躯体病样精神障碍的治疗。在某些实施方式中，所提供的方法可包括躯体病样精神障碍但不包括物理疼痛的治疗。在其他实施方式中，所提供的方法可包括治疗与疼痛相关的精神疾病。
303.在一些实施方式中，使用由测量的生物信号调节的神经刺激的系统和方法可用于治疗包括心律失常在内的心脏障碍(其包括但不限于房颤(诸如慢性或阵发性房颤)和其他心律不齐)，和/或减少心脏失同步和/或血压异常(如，高血压或低血压，诸如自主神经或直立性低血压)。可以使用本文公开的系统和方法治疗的心率失常的其他非限制性实例可以包括，例如，长qt综合征、扭转性室性心动过速、房性早搏、游走性心房起搏点、多灶性房性心动过速、心房扑动、室上性心动过速(包括psvt)、房室结折返性心动过速、交接区心律、交界性心动过速、交接区性早搏、室性早搏、加速性室性自主心律、单形室性心动过速、多形性室性心动过速和室颤。靶向那些特定神经并利用适当定制的刺激导致更有效的疗法(如，减少心律失常发作，例如颤动或颤动发作和/或颤动发作持续时间更短；心悸/心率失常感觉减少；提高心率失常的速率控制，诸如与治疗前相比，约或至少约10％、20％、30％、40％或更多的心率降低(心律失常停止或不停止)；预防或降低栓塞事件的发生率，例如与房颤相关的中风；和/或调节，如，降低收缩压、舒张压和/或平均血压)。在一些实施方式中，疗法可以预防或减少药物或电复律后持续性房颤(af)人员的房颤复发率；或阵发性af患者房颤发作的次数和持续时间，其包括但不限于减少消融手术后心律失常复发的次数。在一些实施方式中，疗法可以减少或消除患者可能需要服用的治疗潜在心律失常的药物的数量、剂量和/或频率，从而有利地减少副作用/潜在毒性。
304.在一些实施方式中，使用由测量的生物信号系统和方法调节的神经刺激的系统和方法可用于治疗膀胱障碍，其包括尿功能障碍(包括膀胱过动症、夜尿症和/应激和急迫性尿失禁)以及大便失禁。
305.在一些实施方式中，使用由测量的生物信号系统和方法调节的神经刺激的系统和方法可用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病和/或涉及胃肠道的疾病，和在一些情况中具体地，涉及通过神经调节(诸如无创周围神经刺激)治疗炎性肠病的系统和方法，其包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病和显微镜下结肠炎。显微镜下结肠炎包括例如胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎。
306.在一些实施方式中，其他胃肠道相关疾病，包括肠易激综合征、自身免疫性胃肠动力障碍(agid)、食管炎、胃炎、十二指肠炎、缺血性结肠炎、口炎性腹泻、惠普尔病、消化性溃疡病、胰腺炎、肝炎(包括自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash))、胆囊炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、血色素沉着症和威尔逊氏病，可以使用本文公开的系统和方法进行治疗。
307.在几个实施方式中，治疗胃肠道(例如，结肠和/或小肠，包括十二指肠、空肠和回
肠；胃；和/或食道)的炎症。在一些实施方式中，胃酸和/或胆汁分泌和/或吸收通过神经调节进行调节，以例如，有益地影响肠道炎症和/或动力。在一些实施方式中，胰酶分泌被改变以治疗ibd、ibs和诸如本文公开的其他gi病症。在一些实施方式中，本文公开的神经调节可以调节(增加或减少)gi相关激素、肽、化学物质或其他试剂的释放或作用，其包括但不限于胆汁酸、胰酶、胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素(cck)、血管肽(vip)、肠分泌素、胃动素、绒毛收缩素(vilikinin)、生长抑素和/或胃酸，达约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更多，或包括前述值中两个。在一些实施方式中，神经调节可治疗或预防大便失禁，或增加或减少gi动力来治疗，例如，胃轻瘫、肠梗阻、大小肠梗阻、便秘或腹泻。
308.在一些实施方式中，本文公开的系统和方法可以治疗全身性自身免疫疾病，其包括但不限于，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增生综合征(alps)、自身免疫性血小板减少性紫癜(atp)、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻皮炎、慢性疲劳综合征免疫缺陷综合征(cfids)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病、肢端硬皮综合症、克罗恩病、德戈斯病、皮肌炎、幼年型皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合性冷球蛋白血症、纤维肌痛
‑
纤维肌炎、格雷夫斯病、吉兰
‑
巴利综合征、桥本甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(itp)、iga肾病、胰岛素依赖型糖尿病(i型)、青少年类风湿性关节炎(jra)、美尼尔氏病、混合性结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、雷诺现象、赖特综合征、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿。
309.在一些实施方式中，刺激三个或更多个电极可用于刺激两个或更多个神经或皮节。在如图12所示的一些实施方式中，用于驱动阵列的电子设备和电路1200可以包括自适应开关，该开关通过打开或关闭每个通道中的开关1210来允许每个单独的电极1202在给定的时间连接到刺激器1208的两个触点1204、1206中的任一个。每个通道可以包括dc阻断电路1212，因为电荷平衡对于防止皮肤刺激和灼伤可以是重要的，并且还由电流io限制器1214单独地限制电流以防止可能导致伤害或不适的电流浪涌。对于特定患者或患者组，可以将该电流限制设置为预定的耐受性阈值。
310.有许多晶体管电路或零件(如多熔丝)来限制或关闭至特定节点的电流。这些电路及其零件，例如刺激器、开关和限流器，可以由微处理器1216实时控制和/或可编程。15个开关矩阵允许在给定时间将多个电极连接到相同的刺激器触点，以获得最大的灵活性。此外，电极可以在刺激器的正负触点之间切换以产生双极脉冲。
311.图13示出了具有集成电极902、904的可穿戴带900的实施方式。集成电极902、904可以是通过嵌入带中的柔性电路与可拆卸控制器910电通信的干电极。在一些情况下，干电极可能更适合长期使用的电极，这些电极可以使用数月，诸如至少1、2或3个月，然后才需要更换带。在一些实施方式中，带可以是一次性使用带，其可以在更换前使用较长时间段。
312.在一些实施方式中，本文公开的是用于刺激多个神经以治疗与自主神经系统失衡
相关的疾病或本文所述的另一疾病的系统和方法。刺激2个、3个或更多个神经或皮节，诸如正中神经、正中皮神经、桡神经和/或尺神经，可用于治疗例如心律失常的病症。在一些情况下，双神经刺激通过在神经丛或神经节(诸如臂丛神经、交感神经节或单个神经在脊髓附近会聚的近端位置)处的作用协同提高疗法效果。例如，在一个实施方式中，本文公开的装置用于在两个不同的时间刺激位于距臂丛神经一定距离处的两个神经(包括但不限于正中神经、桡神经、尺神经或正中皮神经)，其中，最终，臂丛神经被来自两个或更多个神经的两种信号基本上同时进行刺激(如，小于约2ms、1ms、0.5ms、0.4ms、0.3ms、0.2ms、0.1ms、0.09ms、0.08ms、0.07ms、0.06ms、0.05ms、0.04ms、0.03ms、0.02ms、0.01ms或更少)，但在一些情况下可能更高。在一个实施方式中，两个神经偏移(就刺激定时而言)达0.1
‑
3.0ms。在一个实施方式中，位于距离靶标(包括但不限于臂丛神经)一定距离处的两个、三个、四个或更多个神经在不同时间进行刺激，以便基本上同时击中靶标。在一些实施方式中，包括结合以下图14公开的那些，系统可以被配置为分别独立地控制对第一靶神经(包括刺激参数，诸如频率和本文列出的其他参数)和第二靶神经的刺激。换言之，第一靶神经和第二靶神经可以以相同或不同的参数进行刺激，并且可以被同时或以交替或其他方式刺激。在一些实施方式中，刺激系统可以包括多个独立的刺激电路，或具有控制器的公共电路，该控制器被配置为切换一个、两个或更多个神经的刺激参数。
313.在一些实施方式中，如图14中所示意性图解，系统1400可以使用三个电极：位于第一神经如胫神经1402上方的第一电极1404；位于第二神经如隐神经1408上方的第二电极1406；以及，例如，位于腿的外侧上与前两个电极1404、1406相对的第三电极1410。该第三电极1410将用作其他两个电极1404、1406的公共阴极。三个电极1404、1406、1410可以这样方式定向，使得前两个电极1404、1406中的每一个与公共阴极1410之间的电场分别穿过胫神经1402和隐神经1408。在一些实施方式中，还可以刺激支配腿部的其他神经，包括例如腓总神经、股神经、骶神经、坐骨神经和腓肠神经。
314.本发明的实施方式可以包括装置和系统和方法，其测量和收集生物数据(如，心率、心率变异性、ecg、皮肤电反应、温度和血压)，分析数据以解释这些测量如何可影响心律和/或血压，并提供靶向一个或多个个体神经(如正中神经、尺神经和/或桡神经)的周围神经刺激，以治疗或预防心律失常，减少心脏失同步，和/或降低血压，其中施加的刺激可能会或可能不会基于测量的数据进行修改。
315.图15a图解了包括控制器的系统的实施方式，该控制器被配置用于基于所测量的节律生物信号来调节对两个或更多个神经的交替刺激，诸如，如，以恒定的、固定的突发频率(如，f＝3hz或其他频率，包括本文他处公开的频率)刺激两个神经，但在呼吸的呼气阶段期间交替时间进行(如例如通过潮气量测量的)。在一些实施方式中，用相同的刺激参数(包括但不限于脉冲频率、脉冲宽度和突发频率)刺激神经，在两个神经之间没有任何偏移。在其他实施方式中，刺激的调节基于所测量的节律生物信号的其他特征，诸如在呼吸期间吸气开始时。
316.在一些实施方式中，刺激可以延迟或偏移所测量的节律生物信号的参数的预定分数或倍数，诸如主频率。不同神经刺激之间的偏移或延迟可能是，例如，时间1/n其中n是将调节的神经数目。在一些实施方式中，例如，偏移或延迟达时间t/2、3t/4、t/4、t/5、t/6、t7、t/8、或测量参数的其他分数或倍数。
317.图15b图解了包括控制器的系统的实施方式，该控制器被配置用于基于所测量的节律生物信号的不同特征来调节多于一个神经的交替刺激，诸如在吸气开始时刺激一个神经而在呼气开始时刺激另一神经，例如通过呼吸信号(诸如潮气量)测量的。
318.图15c图解了包括控制器的系统的实施方式，该控制器被配置用于基于所测量的节律生物信号的不同特征来调节对一个以上神经的交替类型的刺激，诸如在吸气开始时以设定的突发频率刺激一个神经，和以在呼气开始时递送不同的突发频率刺激另一个神经，例如通过呼吸信号(例如潮气量)测量的。
319.图16图解了包括控制器的系统的实施方式，该控制器被配置用于确定刺激参数(包括但不限于脉冲宽度、脉冲频率、振幅、强度、突发持续时间和突发频率)，这些参数可以基于节律生物信号的特征在每个靶神经上变化。例如，可以使用独特的刺激参数对每个神经施加刺激，诸如基于呼吸的吸气和呼气开始时的突发频率。
320.上面已经公开了各种疾病改变装置及其方法的各种实施方式。这些各种实施方式可单独使用或组合使用，并且在不脱离本发明的范围的情况下，可对实施方式的单独特征进行各种改变。例如，在一些情况下，可改变各种方法步骤的顺序，和/或可将一个或多个任选特征添加到所描述的设备或从中消除。因此，以上提供的实施方式的描述不应被解释为对本发明范围的不当限制，如其在权利要求中所阐述的那样。
321.在单独实施方式的上下文中在本说明书中描述的某些特征也可在单个实施方式中组合实现。相反，在单个实施方式的上下文中描述的各种特征也可分别或以任何合适的子组合在多个实施方式中实现。而且，尽管以上可将特征描述为以某些组合起作用并且甚至最初如此要求保护，但在一些情况下可从组合中切除所要求保护的组合中的一个或多个特征，并且所要求保护的组合可涉及子组合或子组合的变型。
322.已经阐明前面的描述和示例以根据各种实施方式说明本公开，并且不旨在为不适当限制。本文提供的标题仅用于组织目的并且不应用于限制实施方式。本公开的每个公开方面和示例可被单独考虑或与本公开的其他方面、示例和变型组合考虑。此外，除非另有说明，否则本公开的方法的步骤均不限于任何特定的执行顺序。本文引用的参考文献通过引用整体并入本文。将实施方式描述为“优选”并不限制替代实施方式的使用或范围。
323.尽管本文描述的方法和装置可易于进行各种修改和替代形式，但其特定示例已在附图中示出并在本文中进行了详细说明。然而，应当理解，所公开的实施方式应当覆盖落入本文和所附权利要求书中描述的各种实施方式的精神和范围内的修改、等同形式和替代形式。
324.取决于实施方式，本文描述的任何算法、方法或过程的一个或多个动作、事件或功能可按不同的顺序执行，可添加、合并或省去(例如，并非全部的所描述的动作或事件对于算法的实践是必要的)。在一些示例中，动作或事件可例如通过多线程处理、中断处理、或多个处理器或处理器核或在其他并行架构上同时执行，而不是顺序执行。
325.除非另有明确说明或在所使用的上下文中另外理解，否则顺序或按时间排列的语言诸如“然后”、“下一个”、“之后”、“随后”等的使用通常旨在促进文本的传递并且不是旨在限制执行的操作顺序。
326.结合本文所公开的实施方式描述的各种示意性逻辑块、模块、过程、方法和算法可被实现为电子硬件、计算机软件或两者的组合。为了清楚地说明硬件和软件的这种可互换
性，各种示意性部件、块、模块、操作和步骤在上面已经大体上根据其功能进行描述。将这种功能性实现为硬件还是软件取决于特定应用和施加在整个系统上的设计约束。可针对每个特定应用以各种方式实现所描述的功能，但此类实现决策不应被解释为导致脱离本公开的范围。
327.结合本文所公开的实施方式描述的各种示意性逻辑块和模块可由机器实现或执行，诸如通用处理器、数字信号处理器(dsp)、专用集成电路(asic)、现场可编程门阵列(fpga)或其他可编程逻辑设备、离散门或晶体管逻辑、离散硬件部件或被设计成执行本文描述的功能的其任何组合。通用处理器可以是微处理器，但在替代方案中，处理器可以是控制器、微控制器或状态机、它们的组合等。处理器也可被实现为计算装置的组合，例如，dsp和微处理器的组合、多个微处理器、与dsp核心结合的一个或多个微处理器、或任何其他这样的配置。
328.结合本文所公开的实施方式描述的方法、过程或算法的框、操作或步骤可直接体现在硬件中、由处理器执行的软件模块中或两者的组合中。软件模块可驻留在ram存储器、闪存存储器、rom存储器、eprom存储器、eeprom存储器、寄存器、硬盘、可移除磁盘、光盘(例如cd
‑
rom或dvd)或本领域已知的任何其他形式的易失性或非易失性计算机可读存储介质。可将存储介质耦接到处理器，使得处理器可从该存储介质读取信息以及可向该存储介质写入信息。在替代方案中，存储介质可与处理器成一体。处理器和存储介质可驻留在asic中。asic可驻留在用户终端中。在替代方案中，处理器和存储介质可作为离散部件驻留在用户终端中。
329.除非另有明确说明或在所使用的上下文中另外理解，否则本文使用的条件语言(诸如“可”、“可能”、“可以”，“例如”等)通常旨在传达一些示例包括某些特征、元件和/或状态，但一些示例不包括它们。因此，此类条件语言通常不旨在暗示一个或多个示例以任何方式需要特征、元件、框和/或状态，或者一个或多个示例必须包括用于决定(具有或没有作者输入或提示)在任何特定实施方式中是否包括或将要执行这些特征、元件和/或状态的逻辑。
330.本文公开的方法可包括从业人员所采取的某些动作；然而，这些方法也可包括这些动作的任何第三方说明，无论是明示还是暗示的。例如，动作诸如“定位电极”包括“指示电极的定位”。
331.本文公开的范围还涵盖任何和所有的重叠、子范围及其组合。语言诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”、“之间”等包括所陈述的数字。之前有术语诸如“约”或“大约”的数字包括所陈述的数字，并且应基于情况进行解释(例如，在这种情况下尽可能合理地准确，例如
±
5％、
±
10％、
±
15％等)。例如，“约1小时”包括“1小时”。之前有术语诸如“基本上”的短语包括所陈述的短语并且应根据情况进行解释(例如，在这种情况下尽可能合理)。例如，“基本上垂直”包括“垂直”。除非另有说明，否则所有测量均在包括温度和压力的标准条件下进行。短语“至少一个”旨在需要后续列举中的至少一项，而不是后续列举中的每项中的每项的一种类型。例如，“a、b和c中的至少一个”可包括a、b、c、a和b、a和c、b和c、或a、b和c。