注射装置的制作方法

注射装置
相关申请的交叉引用
1.本专利公开要求2019年4月9日递交的美国临时专利申请62/831,487的优先权，其通过引用并入本文中，用于所有目的。
技术领域
2.本技术公开总体上涉及注射装置，并且更特别地，涉及用于连续递送可用于注射器中的可注射流体的总量中的数部分的多剂注射装置。


背景技术：

3.有许多当前和新兴的临床应用，其需要使用注射器一次仅递送可用的可注射流体总量的一部分。这些剂量体积部分的范围可以从微升到毫升。这些包括在诸如眼科、肿瘤科、牙科、皮肤科、肾脏科、疫苗、风湿病学等学科中的应用。可能需要在器官或肿瘤内的多个位置给予注射。例如，在皮肤癌的情况下，可能需要在要治疗的多个病灶中进行注射。
4.将总可递送量分成多个剂量的最常见方法是通过使用注射器上的注射量分级作为参考。例如，为了将注射器中的1ml药物溶液分成10份，每份0.1ml，施用药物溶液的临床医生可以通过控制注射开始位置和注射结束位置来实现0.1ml的10次注射。上述位置之间的差异产生了要注射的量。
5.置于临床医生身上的认知负担包括计算每次注射剂量体积的注射剂量体积和记忆每次注射体积的剂量开始和剂量结束位置。同时，要求临床医生确保剂量注射在正确的位置。与传统注射系统相关的认知负担可能对注射过程带来潜在的灵巧性挑战，这可能会降低注射治疗的有效性或造成潜在的危害。对于治疗窗口狭窄的可注射药物或治疗效果有待确定(或未知)的研究性治疗，这一问题变得尤为突出。
6.为了最大限度地减少使用单个传统注射剂进行多次注射的认知负担，临床医生可以预先填充多个注射剂，其中预填充了治疗剂，并准备好只注射所需的量。由于每个注射器都需要装填药物，并因而增加了治疗成本，因此这一方法存在固有的低效率和浪费。而且，该程序现在将涉及多名人员更新和更换正在使用的注射器。在涉及病毒、免疫治疗剂、化学疗法等的有效治疗的情况下，这种额外的处理也可能给临床人员带来暴露风险。
7.递送导管通常是注射针(或刚性递送套管)、导管或鲁尔锁进入部位。任何递送系统都进行了第一次启动，以确保递送导管中所有的空气被清除。在需要将剂量分成注射器中的总可用剂量的等份的应用情况下，仅在第一部分剂量递送之前进行一次装填。
8.除了使用剂量标记外，还提出了各种基于装置的方法来分割注射器中的总可用体积。这些基于装置的方法通常需要立体定向参考来随着剂量的每个部分的给药而改变；这将需要临床医生利用每个部分的注射来调整他们的抓握。虽然可能在剂量开始和结束位置之间保持相同的差异，但剂量开始和结束的绝对位置(立体定向参考)随着每个剂量部分的递送而不断变化。这种潜在的稳定性不足在涉及敏感器官注射的应用以及诸如美容皮肤学等应用中尤其成问题，其中使用针时在注射过程中的任何干扰都可能导致美容缺陷和/或
损伤。这种不断变化的立体定向参考问题也可能在将此类装置与机器人递送系统相结合时带来额外的挑战和复杂性。
9.许多基于装置的方法还需要用户采取额外的步骤，以从一个部分剂量的递送过渡到另一个部分剂量的递送。虽然这可以适用于一些应用，但其他应用，如眼睛视网膜下空间中的注射，需要尽量减少所涉及的步骤数量。不需要额外步骤来递送下一部分剂量的装置设计也将与机器人递送系统更兼容。
10.一些应用需要给药至高压管线中，例如注入血管中。这要求血液不会回流到注射器中。这现在是通过临床医生对注射器柱塞杆保持压力来实现的。如果没有保持压力，当柱塞杆被推回非患者端时可能会发生血液溢出，从而存在使医疗保健专业人员暴露于血液的风险。
11.其他一些应用需要准确、精确地递送亚毫升的部分剂量。如果没有装置分割来自通常用于将毫升药物剂量体积递送到相等的微升部分中的注射器的剂量，这可能会特别具有挑战性。即使在微升递送中，在100微升或更少的部分剂量下，准确、精确剂量的递送问题变得更为严峻。在涉及注射治疗窗口非常窄的强效药物或可能在目标递送区域外产生有害影响的药物的应用中，递送部分剂量的准确性和精确度也至关重要。发明概述
12.一方面，本公开描述了与注射器一起使用的可控的多剂量递送装置，其包括筒、柱塞挡止器和递送导管。可控的多剂量递送装置包括外壳、柱塞杆和驱动壳。外壳限定了轴并且包括近端、远端、轴向延伸的腔室，所述腔室包括外壳近端的第一开口和外壳远端的第二开口。外壳的远端适于沿轴附接至注射器筒。柱塞杆包括长型轴，其具有近端和远端。接触按钮被配置在长型轴的近端，并且推进器特征被配置在长型轴的远端。长型轴的一部分被配置在外壳的轴向延伸的腔室内。长型轴的近端至少部分地从外壳的近端延伸，其中接触按钮被配置在外壳的外部。偏置结构被配置为将接触按钮偏置远离外壳。保留结构适于抑制通过外壳的第一开口移除柱塞杆，并允许柱塞杆轴向转移预定的距离。驱动壳被配置在外壳的轴向延伸的腔室中。驱动壳包括被配置为沿轴移动的头部，以及多个接合表面。柱塞杆的推动特征向至少一个接合表面偏置。推动特征被配置为接合至少一个接合表面，以在远端方向上转移驱动壳。保留特征包括至少一个保留指和多个保留表面。保留特征适于在保留指与多个保留表面中的至少一个接合时，抑制驱动壳在轴向延伸的腔室内的近侧移动。至少一个保留指和多个保留表面中的至少一个与驱动壳相关联；保留指和多个保留表面中的另一个与外壳相关联。接触按钮的按压在远端方向上沿轴轴向转移长型轴和与至少一个接合表面接合的推进器特征，以在远端方向上基于预定的距离转移驱动壳，以引起柱塞挡止器在筒内的相应移动，以用于剂量递送，从而至少一个保留指与多个保留表面中的至少一个接合，以在驱动壳在远端方向上移动后保持驱动壳在外壳中的轴向位置，并从而在驱动壳移动后偏置结构在近侧方向上转移柱塞杆。
13.另一方面，本公开还包括组装可控的多剂量递送装置的方法，包括将驱动壳插入外壳中的轴向延伸的腔室中，将柱塞杆的远端插入外壳中，以定位接触按钮来进行按压，并将保留结构与柱塞杆偶联，以组织从外壳移除柱塞杆。
14.在又一方面，本公开描述了所公开装置的各种应用。
15.在又一方面，本公开描述了使用可控的多剂量装置的方法，如本文公开的可控的
多剂量递送装置与注射器一起向脑施用治疗性流体。附图的简要说明
16.图1是根据本公开的示例性的可控的多剂量递送装置和注射器的分解的等轴视图。
17.图2a是图1的示例性的可控的多剂量递送装置的外壳的侧立面视图。
18.图2b是图2a的外壳的底视图。
19.图2c是图2a至图2b的外壳的顶视图。
20.图2d是图2a至图2c的外壳从总体顶部位置的等轴视图。
21.图2e是图2a至图2d的外壳从总体底部位置的等轴底视图。
22.图3a是图1的示例性的可控的多剂量递送装置的夹子的等轴视图。
23.图3b是图3a的夹子的顶视图。
24.图3c是图3a至图3b的夹子的侧立面视图。
25.图3d是图3a至图3c的夹子的前立面视图。
26.图4是注射器近端和组装到图1的示例性的可控的多剂量递送装置的远端中的夹子的碎片化等轴视图。
27.图5是利用示例性的扳手工具组装到图1的示例性的可控的多剂量递送装置的远端中的注射器的等轴视图，所述扳手工具以碎片化形式显示。
28.图6a是图1的示例性的可控的多剂量递送装置的柱塞杆的等轴视图。
29.图6b是图6a的柱塞杆的侧立面视图。
30.图7a是图1的示例性的可控的多剂量递送装置的驱动壳的前立面视图。
31.图7b是图7a的驱动壳的前和侧立面视图。
32.图8是图1的组装的示例性的可控的多剂量递送装置的横截面。
33.图9a是组装到外壳以构建图1的示例性的可控的多剂量递送装置的驱动壳的等轴视图。
34.图9b是处于组装位置的图9的驱动壳和外壳的侧视图。
35.图10和图11示出了在一系列可注射流体递送中操作图1的示例性的可控的多剂量递送装置。
36.图12a是示例性的可控的多剂量递送装置的替代实施方案的侧立面视图。
37.图12b是图12a的示例性的可控的多剂量递送装置的盖子的侧立面视图。
38.图12c至图12e是可以并入图12a的示例性的可控的多剂量递送装置的驱动壳的替代实施方案。
39.图13示出了在一系列可注射流体递送中操作图12a的示例性的可控的多剂量递送装置。
40.图14是示例性的可控的多剂量递送装置的替代实施方案的驱动壳和保留布置的侧立面视图。
41.图15是根据本公开的可控的多剂量递送装置的示例性应用的示意图。
42.图16是根据本公开的可控的多剂量递送装置的替代示例性应用的示意图。发明详述
43.本公开涉及连续递送可用于注射器中的总可用可注射流体的数部分的可控的多
剂量递送装置；这些注射部分体积可以相等或不相等。为本公开的目的，术语“可注射流体”包括任何可注射流体，包括但不限于治疗剂、可注射物质、药物溶液、干细胞等，且反之亦然，除非从上下文另外显而易见的。出于本公开的目的，术语“递送导管”是可通过其递送可注射流体的结构，包括但不限于套管、针、导管、细长管状结构等，并且反之亦然，除非从上下文另外显而易见的。同样出于本公开的目的，术语“用户”和“临床医生”和“操作者”可互换使用并且包括操作装置的任何一个或多个个人，除非从上下文另外显而易见的。
44.转向图1，示出了联合注射器102的根据本公开的可控的多剂量递送装置100的分解的等轴视图。为了本公开的目的，术语“近侧”将被用于鉴定朝向可控的多剂量递送装置100和注射器102的用户或操作者配置的相关结构的一部分或末端，而术语“远侧”将被用于鉴定远离可控的多剂量递送装置100和注射器102用户或操作者配置的相关结构的一部分或末端。
45.参照图8的横截面，除图1外，注射器102包括具有包括凸缘106的近端105和用于附接至递送导管108的远端107的筒104。递送导管108可以例如是导管或注射针，如示出的注射针110。虽然递送导管108可以通过任何合适的布置偶联至筒104，但在至少一实施方案中，递送导管108通过鲁尔锁适配器114与尖端帽112附接。应当理解，可以提供替代的附接机构，并且术语“鲁尔锁”用于一般意义并且旨在包括其他附接机构。筒104适于容纳可注射流体。为了维持筒14内的可注射流体，在筒104内配置了柱塞挡止器116。柱塞挡止器116适于在筒104内轴向移动以经由递送导管108分配其中包含的可注射流体。
46.提供了可控的多剂量递送装置100以用于附接至注射器102。可控的多剂量递送装置100包括外壳118，其包括近端119和远端120。外壳118的远端120适于与注射器102的近端105偶联。在图2a至图2e中更详细地示出了外壳。为了将外壳118偶联至注射器102，远端120拥有通道122，如图2d中更清晰可见的。在本实施方案中，通道122轴向延伸，利用外壳118的远端120促进注射器102的凸缘106的轴向滑动。
47.为了将凸缘106与外壳118偶联，设置了一个或多个夹子124。如在图1中最清楚地看到的，所示出的实施方案包括两个大致弓形结构的夹子124。为了便于夹子124与筒104的近端105和凸缘106的准确对准，夹子124可以包括配对突起126和腔128(参见图3a
‑
图3c)。突起126的尺寸适于容纳到腔128中，以便将夹子124偶联到注射器102的近端105。虽然所示实施方案的突起126和腔128是环形结构，但是应当理解的是突起126和腔128可以具有替代的设计或结构。此外，虽然所示的夹子124具有相同或相似的结构，但是应当理解，一个或多个夹子可以具有适于附接至注射器102和外壳118的任何适当的设计，并且可能取决于所利用的注射器类型。
48.为了将夹子124与注射器102的近端105一起偶联至外壳118的远端，设置了配对结构130(参见图4)。虽然配对结构130可以具有任何适当的设计，但在所示的实施方案中，夹子124拥有向外延伸的凸片132，而外壳118的远端120的通道122拥有适于容纳凸片132的凹槽134。凹槽134包括总体轴向延伸的部分136和弓形部分138。在所示的实施方案中，凹槽134的弓形部分138通过外壳118的壁139延伸。然而，应理解，在替代实施方案中，凹槽134的部分或整个长度可以通过壁139延伸，或者是凹陷的，但不通过壁139延伸。以这种方式，凸片132在凹槽134的轴向延伸的部分136中的移动引起夹子124和相关联的注射器102在轴向方向上在外壳118内移动，而凸片132在凹槽134的弓形部分138中的移动引起夹子124和相
关联的注射器102相对于外壳118的旋转移动，以利用夹子124和注射器102锁定外壳118。应当理解，凹槽134可以另外包括制动器或类似结构，以进一步限制凸片132相对于凹槽134的移动。本领域技术人员将进一步理解可以在外壳118和夹子124之间设置替代或另外的配对结构。
49.为了进一步促进将注射器102与外壳118安全地偶联，可以设置弹性体垫圈140(参见图1)。弹性体垫圈140可以具有适当的横截面，如圆形横截面或矩形横截面或“x”形横截面。将弹性体垫圈140组装到外壳118内的通道122中，然后将夹子124和注射器102与外壳118的远端120组装在一起。以这种方式，弹性体垫圈140可以帮助维持凸片132的表面与弓形部分138中凹槽134的安全接合，特别地，通过维持夹子124上的轴向力，以利用凹槽134的弓形部分138维持凸片132的位置。还应理解，弹性体垫圈140同样可以允许容纳注射器102的凸缘106厚度的变化。
50.虽然已经联合配置在注射器102的筒104和凸缘106的近端105周围并接受在外壳118的远端处的通道122中的多个夹子124描述了注射器102与外壳118的偶联，但是本领域技术人员将理解，可以提供替代的偶联布置。例如，注射器的凸缘可以位于紧靠装置外壳的远端，并且一个或多个夹子夹在外壳远端和凸缘的外表面周围。进一步举例来说，装置外壳可以包括横向配置的槽，使得筒的凸缘可以相对于筒横向移动到位。
51.为了帮助组装注射器102，可以提供扳手工具142。如同所示的，例如，在图5中，扳手工具142可以包括尺寸可以容纳注射器102的内部通道144。虽然以碎片化形式进行说明，但本领域的技术人员将理解，扳手工具142可以包括手柄，其可以例如与扳手工具1422轴向对齐或配置为与扳手工具的轴成一定角度。为了促进将扳手工具142附接至注射器102，可以设置轴向延伸的进入开口146，允许扳手工具142在径向方向或轴向方向上在注射器102上滑动。为了促进利用外壳118组装注射器102和偶联的夹子124，扳手工具142的远侧边148可以包括尺寸可以接受在夹子124的远侧表面中的相应的凹槽152中的一个或多个轴向延伸的突起150。以这种方式，轴向延伸的突起150可以接合凹槽152，并相对于外壳118旋转夹子124，以利用外壳118偶联注射器102和夹子124。
52.可控的多剂量递送装置100还包括驱动壳154和柱塞杆156。首先转向柱塞杆156，其在图6a和图6b中更详细地示出，柱塞杆156包括在近端具有接触按钮160且在远端具有推动特征162的长型轴158。虽然接触按钮160可具有任何适当的形状，但在至少一个实施方案中，接触按钮160包括凹陷的接触表面161，其可以增强用户手指对接触表面161的定位。在至少一个实施方案中，接触表面161包括纹理，其可以增强用户手指的抓握。
53.在组装时，长型轴158容纳在外壳118的近侧壁166中的通孔164中(参见图2a和图2e)。长型轴158和开口164优选地成形为使得在使用中抑制柱塞杆156相对于外壳118旋转。虽然长型轴158可以具有任何适当的横截面，但是所示的长型轴158的近侧部分168具有大致圆形的横截面，其中分段沿相对侧被去除。即，轴的周边包括相对的弓形部分，其中相对的分段被移除以在弓形部分之间提供相对的弦或平坦部172。外壳118的通孔164包括提供类似的配对结构，其允许长型轴158的近侧部分168通过开口164轴向转移，而防止在组装时长型轴158相对于外壳118旋转。
54.类似地，长型轴158的远侧部分170可以包括任何合适的横截面，只要长型轴158提供足够的强度以进行其推动功能。所示实施方案的远侧部分170包括相对于近侧部分168的
横截面的狭窄横截面。在该实施方案中，远侧部分170包括矩形横截面，尽管横截面可不同于所示的。长型轴158的远端处的推动特征162从长型轴158的远侧部分170的侧表面174突出，以提供相对锋利的指176(参见图6b)，以用于与驱动壳154内的结构接合，如下文进一步解释的。
55.现在转到图7a和图7b，驱动壳154包括从其延伸长型驱动臂182和长型保留臂184的头部180。头部180适于将位移运动传输至与可控的多剂量递送装置100偶联的注射器102的柱塞挡止器116。头部180可以具有任何合适的横截面。在所示的实施方案中，头部180是适于通过外壳118的远端120中的驱动开口186接纳的圆柱形结构。如图2c和图2d中可见的，开口186通入适于容纳注射器102的夹子124和凸缘106的通道122中。在组装体中，弹性体垫圈140配置在开口186外围周围，并且凸缘106通常位于弹性体垫圈140上。以这种方式，驱动壳154的头部180适于延伸通过开口186和弹性体垫圈140，并进入注射器筒104的内腔中，以驱动柱塞挡止器116。虽然在一些实施方案中，头部180可以直接接合柱塞挡止器116，但在所示的实施方案中，垫片188被组装到柱塞挡止器116和头部180之间的筒104中。以这种方式，头部180将接合垫片188，后者将接合柱塞挡止器116。本领域技术人员将理解头部180和任选的垫片188的尺寸将取决于注射器102的结构和特征，例如，填充的注射器102中包含的流体的体积。
56.为了提供至头部180的位移运动，长型驱动臂182包括多个向前驱动接合步骤190。向前驱动接合步骤190包括接合表面192和斜面194。接合表面192朝向驱动壳154的近端196。如在图8的横截面中可见的，在组装的可控的多剂量递送装置100中，柱塞杆156被配置为使得在柱塞杆156的指176可以接合向前驱动接合步骤190的接合表面192时(还参见图7a中的a)。由于该接合，柱塞杆156在远端方向上的轴向移动导致驱动壳154的相应的轴向移动。驱动壳154通过柱塞杆156的该轴向移动移动驱动壳154的头部180，以提供垫片188的相应移动(如果利用)，以及柱塞挡止器116，以引起流体从筒104的可测量分配。即，向前驱动接合步骤190的这些接合表面192的空间频率对应于通过分配注射器102递送的每注射体积的注射行程。换言之，相邻接合表面192之间的轴向距离(参见图7a中的a
‑
h)对应于递送每体积的注射行程。在从注射器102分配流体后，柱塞杆156的远侧部分170弯曲，以允许在柱塞杆156相对于驱动壳154向近侧移动时，柱塞杆156的指176沿临近接合表面192的相邻斜面194前进。
57.为了准备好可控的多剂量递送装置100来提供随后的注射行程，在近侧方向上相对于外壳118偏置柱塞杆156。为了远离外壳118偏置柱塞杆156，在柱塞杆156和外壳118之间设置了偏置结构，如弹簧163。如图8中可见的，弹簧163可配置在长型轴158周围，并配置在接触按钮160和外壳118的近侧壁166之间。在所示的实施方案中，外壳118的近侧壁166可以包括凹陷的区域或孔167，并且套筒165可以配置在弹簧163周围，并可滑动地配置在孔167中。在弹簧163对套筒165的朝向内的凸缘165a施加压力时，套筒165在弹簧163的偏置力下将向外从孔167移动。应当理解，在至少一些实施方案中，柱塞杆156的行程长度受到套筒165的远侧边缘165b与孔167的近侧表面167a的分离的减少，以及接触按钮160的远侧表面160a与外壳118的近侧表面118a的分离的限制。然而，在至少一些实施方案中，套筒165的远侧边缘165b不会接触近孔167的近侧表面167a。在这样的实施方案中，柱塞杆156的行程长度将受到接触按钮160的远侧表面160a与外壳的近侧表面118a的分离的限制。
58.因为柱塞杆156向其原来的轴向位置偏置，指176沿临近用于注射的接合表面192配置的倾斜表面194前进，向内移动指176。在指176到达驱动壳154的下一接合表面192时，柱塞杆156的长型轴158在偏置下向外。在该接合位置下，可控的多剂量递送装置100和注射器102准备好在按压柱塞杆156时从注射器102分配下一测量的流体注射。
59.如同样从图8可以明显看出，驱动壳154被配置在外壳118内的轴向延伸的腔室200中。为了防止驱动壳154在驱动壳154朝向并通过外壳118的远端120推进时的近侧移动，在驱动壳154和外壳118之间设置了保留结构。本领域技术人员将理解，防止驱动壳154的这种近侧移动可以帮助提供注射剂量体积的准确度；当注射粘性制剂或注射到高压腔室中时，这一点可能特别明显。在所示的实施方案中，外壳118包括多个接合边缘202和临近的倾斜表面204的锯齿布置，而驱动壳154的长型保留臂184包括保留指206。如图2a和8中所示的，外壳118的轴向延伸的腔室200的相对侧208、210可以包括这样的多个壁架202。
60.在操作中，柱塞杆156的轴向移动和推动特征162与驱动壳154的接合表面192的接合在远端方向上在外壳118中推动驱动壳154。当驱动壳154在外壳118中推进时，驱动壳154的长型保留臂184在保留指206沿外壳118的倾斜表面204前进时向内偏转。因为长型保留臂184偏置到其外部的自由位置时，由于保留指206到达倾斜表面204的末端，保留指206向外移动以接合外壳118的下一接合壁架202，以防止驱动壳154在近侧方向上相对于外壳118移动。以这种方式，在每次剂量结束时，保留指206从接合壁架202推进到锯齿图案的接合壁架202。虽然所示实施方案的接合壁架202与相邻倾斜表面204和外壳118内的驱动壳154移动的纵轴成直角配置，但应理解的是，在定义的峰值处的角度可以不同于所示的角度，只要保留指206的安全接合拥有壁架202即可。
61.相邻的倾斜表面204和接合壁架202之间出现的齿或峰的数量定义了可以使用可控的多剂量递送装置100进行给药的注射数量。如果在装填操作中利用柱塞杆156和驱动壳154的初始移动，则齿或峰的数量比可施用的注射数多1。因此，在所示的实施方案中，可以利用可控的多剂量递送装置100从关联的注射器102分配流体8次，或者可以利用可控的多剂量递送装置100来装填注射器102，并施用七次注射。
62.参考图9a，在可控的多剂量递送装置100的组装中，驱动壳154的远端朝向外壳118成一定角度，以将驱动壳154插入外壳118的轴向延伸的腔室200中，并通过外壳186的远端120中的开口186滑动驱动壳154的头部180。参考图1和图8，然后将柱塞杆156的长型轴158插入套筒165中，并将弹簧163组装在套筒158和长型轴158之间。可选地，可将弹簧163组装在套筒158中，然后将柱塞杆156的长型轴158插入套筒158/弹簧163子组装体中。然后将长型轴158插入外壳118的近侧壁166中的开口164中，并在组装在外壳118中的驱动壳154的长型驱动臂182和长型保留臂184之间推进长型轴158。当柱塞杆156在驱动壳154内处于其完全插入位置时，利用朝向驱动壳154的长型驱动臂182，并且更特别地，驱动壳154的远侧配置的接合表面192配置的推动特征162，柱塞杆156配置在其最终组装位置中。在所示的实施方案中，当柱塞杆156的推动特征162在驱动壳154的远侧内表面处邻接接合表面192时，柱塞杆156完全插入。
63.为了使柱塞杆156的长型轴158在外壳118内保持在适当的位置，设置了保留布置。在所示的实施方案中，长型轴158拥有通孔212，并且定位销214被插入与柱塞杆156的轴成直角的通孔212中。在组装中，柱塞杆156被轻微按压以提供对通孔212的容易的接入，并且
在插入定位销214之前正确地定位弹簧163。因为定位销214的长度大于通孔212的长度，从通孔212突出的定位销214的末端起到将柱塞杆156保持在外壳118内的作用。此外，因为定位销214在通孔212内的有效长度小于外壳118的轴向延伸的腔室200的深度，柱塞杆156可以在外壳118内，在驱动壳154的长型驱动臂182和长型保留臂184之间轴向转移。
64.参考图1，可以设置盖子220以覆盖外壳118中的腔室200内的部分或整个开口。盖子220可以通过任何合适的布置偶联至外壳118。仅通过实例的方式，盖子220和外壳118可包括任何合适分布和形状的多个配对突起和凹槽。在所示的实施方案中，盖子220包括从盖子220的表面224延伸的柱形式的多个突起222，而外壳118包括相应的多个孔形式的凹槽226。突起222和凹槽26可包括互锁或接合结构，或可具有不同的横截面，以抑制盖子220与外壳118的分离。例如，呈孔形式的突起222可具有圆形横截面，而孔形式的凹槽226可具有六边形横截面等，以提供过盈配合。然而，本领域技术人员将理解，配对结构可以具有替代设计，包括例如铰链设计或可分离铰链设计。
65.如上文解释的，注射器102可以与外壳118偶联。可以理解的是，可控的多剂量递送装置100的操作不需要将盖子220放置在外壳118上。此外，仅在放置盖子220与外壳118后，不需要将注射器102与外壳118偶联。然而，值得注意的是，外壳118上盖子220的放置覆盖并保护外壳118的内部结构的操作，同时保持清洁的环境。
66.外壳118可另外包括定位在外壳118的近端119处的凸缘230。在至少一些实施方案中，凸缘230可以从外壳118的任一侧延伸足够的距离，以在操作过程中为用户的手指提供接合表面。可以理解的是，凸缘230可以在注射程序中为用户提供更多的稳定性。凸缘30也可用于帮助将可控的多剂量递送装置100附接至立体定向框架或机器人臂。可选地或另外，其他结构可拥有外壳118以促进耦合到立体定向框架或机器人臂。
67.可控的多剂量递送装置100和偶联的注射器102的示例性的操作示出在图10中，其处于一系列位置以递送多次连续的注射，而在相应系列的注射期间可控的多剂量递送装置100和偶联注射器102的横截面示出在图11中。在每次注射开始时，接触按钮160与剂量位置开始处外壳118的近侧壁166隔开(按压前接触按钮160的近侧表面在图10和图11中通过线240识别)。然后按压接触按钮160，直到接触按钮160的远侧表面160a接触外壳118的近侧壁166，即剂量位置末端(在图10和图11中通过线242识别，其示出了接触按钮160的近侧表面已移动的距离)。位置240和242的距离是用户注射行程244。在用户按压接触按钮160时，柱塞杆156的轴向位移引起接合驱动壳154的轴向位移，其引起垫片188(如果包括的话)和柱塞挡止器116轴向位移，如上文讨论的，以从注射器102的筒104分配预定体积的流体。该分配在图10和图11中作为液滴指示。
68.在驱动壳154在分配期间相对于外壳118轴向转移时，驱动壳154的保留指206针对其向外偏置移动，并沿外壳118的通道122中的倾斜表面204前进，直到保留指206到达通道122内的接合壁架202时。在偏置力下，保留指206然后向外移动，以接合随后的接合壁架202。保留指206和接合壁架202之间的这种接合起到防止驱动壳154在近侧方向上相对于外壳118移动的作用。在至少一些实施方案中，保留指206的这种移动向外并进入与接合壁架202接合提供了可听见的滴答声，这可以向用户提供剂量已递送的额外指示。
69.在剂量递送期间按压接触按钮160时，偏置结构或弹簧163被压缩。在从接触按钮160释放压力时，弹簧163的力使接触按钮160返回到剂量起始位置240。在柱塞杆156在近侧
方向上同时轴向转移时，长型轴158的远侧部分170针对推动特征162的指176的偏置移动，进入与驱动壳154的接合表面192的接合中，沿相邻斜面194滑动指176，直到指176再次偏置进入与下一接合表面192的接触中。然后可控的多剂量递送装置100的组件和偶联的注射器102再次就位，以用于递送随后的剂量。如在图11中可以看到的，重复该过程以从注射器102递送后续的、连续的流体剂量。鉴于驱动壳154的接合表面192和外壳118的接合壁架202的数量，示出的可控的多剂量递送装置100和偶联的注射器102可用于递送总共8剂剂量，或在7剂随后测量的等体积的剂量之后装填剂量。
70.因此，当用户连续地按压柱塞杆156时，保留指206随驱动壳154的推进继续推进，直到保留指206推进到最终位置，该最终位置为外壳118最远侧配置的接合壁架202。因此，用户随后按压柱塞杆156的任何尝试都不会转变为柱塞挡止器116在注射器102的筒104内的任何进一步推进。然后可以适当地配置可控的多剂量递送装置100和偶联的注射器102。
71.参考图2a，为了直观地向用户提供已经递送的剂量数量的标识，外壳118可以拥有多个窗口250，这些窗口250通过外壳118的壁252延伸并进入到轴向延伸的腔室200中。以这种方式，驱动壳154的一部分可以通过对应于驱动壳154在通道122内的轴向位置的窗口250可见。例如，驱动壳154的长型驱动臂182和或长型保留臂184的近端可通过驱动壳154推进时的窗口250观看。举例来说，长型驱动臂182的近端可包括延伸部256，延伸部256被定位以用于通过驱动壳154推进时的窗口250观看。外壳118的外部表面可以包括剂量标记，其标识延伸部256配置为临近相应的窗口250时分配的剂量数量。
72.然而，本领域的技术人员将理解，窗口可以替代地或另外配置有可控的多剂量递送装置257和偶联的注射器258。如图12a中所示，例如，外壳262的盖子260可以包括偶联的注射器258的状态的视觉指示器264。例如，视觉指示器264可以包括一个或多个窗口266，所示实施方案包括多个窗口266。例如，通过查看驱动壳268的保留指270a
‑
270c的位置，可以通过窗口266查看驱动壳268。随着驱动壳268在远端方向上相对于外壳262推进，驱动壳268的连续位置将通过窗口266可见。为了提供最佳可视化，至少驱动壳268的被查看部分的颜色可以相对于盖子260成对比。对比色可以通过例如在保留指270b上印刷对比标记来实现(参见图12d)。通过以与盖子260的对比色制造驱动壳268c，也可以获得类似的观察结果(参见图12e)。
73.标记272可以设置在窗口266附近。可以利用任何适当的标记方案，并且可以应用标记272以从可控的多剂量递送装置257的近端或远端观看。例如，标记可被设计为指示递送的剂量数量、剩余递送剂量的数量，和/或递送流体的累积量或注射器258中剩余的液体量；标记可设计为包括一个或多个装填步骤和注射器258中剩余的剂量数量。
74.图13示出了注射6剂连续的剂量的不同阶段中的可控的多剂量递送装置257和偶联的注射器258，以及相应的指示剂状态。a中示出了在装填或注射前具有附接的注射针的装置。可通过遵循与注射操作相同的程序实现装填。装填后，将按b中所示配置可控的多剂量递送装置257和偶联注射器258，驱动壳268的保留指270在盖子260上的标识为“1”的位置处的窗口266中可见。在第一次注射之后，保留指270通过盖子260上的标识为“2”的位置处的窗口266可见。关于随后的每次注射，随着驱动壳268向远侧推进，保留指270的可见位置通过窗口266前进(参见c至g)。一旦可控的多剂量递送装置257和偶联的注射器258到达窗口266中标识为“6”的位置(参见g)，注射器258中即包含单一剂量。在递送最终剂量之后，驱
动壳268的保留指270在窗口266中不再可见，表明所有剂量已被递送(参见图13中的h)。如果需要或要求，对注射器258内容物的可视检查可提供额外的确认视觉指示。
75.本领域技术人员将理解，在仍处于所附权利要求的范围内的同时，可以修改本文详细描述的结构的各种元件。例如，用于限制驱动壳276在外壳内的近侧轴向移动的布置的替代实施方案如图14所示。虽然图14中并未完整地示出可控的多剂量递送装置的伴随结构，但本领域技术人员将理解，可以结合图14中所示的元件提供相同或相似的结构。在该实施方案中，驱动壳276的长型保留臂280的外部表面278拥有齿条282，与包括齿条的外壳的内表面相对。为了防止驱动壳276在近侧方向上的移动，锯齿齿轮284可以相对于外壳可旋转地安装，以与齿条282接合。齿轮284可以可旋转地安装，以允许齿轮284在驱动壳276在远端方向上随每剂量给药轴向转移时旋转，而防止在施加力以在近侧方向上尝试移动驱动壳276时旋转。虽然可以设置任何适当的限制结构，但在所示实施方案中通过弹簧偏置的爪286和停止特征288防止在反方向上旋转。因此，随着驱动壳276在远端方向上推进，所示的齿轮284可以在顺时针方向上旋转，以容纳驱动壳276的移动，弹簧偏置的爪286被允许在逆时针方向上枢转，以容纳齿轮284的旋转。当齿轮284的旋转停止时，弹簧偏置的爪286被偏置回针对停止特征288的位置，以防止齿轮284的逆时针旋转。可选地，齿条282的齿和齿轮284的齿之间的压力角度可被优化，以抑制驱动壳276的近侧移动。
76.本公开的可控的多剂量递送装置和注射器可用于各种应用和程序。例如，可控的多剂量递送装置和注射器可用于给定组织中的单一位点或多位点递送。
77.应当理解，本文公开的至少一些可控的多剂量递送装置可能有益于在新兴技术中的使用。例如，一些可注射物质非常有效，并且可能对给予治疗的用户构成潜在的安全风险。例如，许多新兴的癌症治疗涉及将治疗剂局部注射到例如肿瘤中。这些试剂可以包括溶瘤病毒、pdl
‑
1、免疫治疗剂等，它们可能会带来这样的安全风险。
78.此外，使用可控的多剂量递送装置，如本文公开的装置，可以通过允许在目标组织的不同位点将可注射物质的体积剂量分成更小的部分而提供额外的益处。例如，肿瘤通常具有坏死，这限制了治疗剂的分配，从而限制了其有效性。克服这一问题的一种方法是在肿瘤的多个位点注射以提高治疗剂的生物利用度和生物分布。此外，因为一些旨在刺激患者免疫系统以对抗癌细胞的癌症疗法，在癌变病灶周围提供多次注射可能会通过增强对肿瘤的免疫反应来提供治疗益处。例如，由本文公开的至少一些可控的多剂量递送装置提供的剂量分割可以提供递送的试剂在整个肿瘤中的改进的分配。而且，通过将要给药的总剂量分成更小的体积来减少每次给药的剂量的体积，可以最大限度地降低从注射点的药物渗漏(外渗)的风险。这种多剂量递送系统还可以允许临床医生专注于注射的解剖学方面，而无需将临床医生的认知能力转移到注射量计算的数学方面。使用单一可控的多剂量递送装置和注射器在多个位置对给定患者给予注射至肿瘤中，可允许临床医生采用相同的注射针，而无需在注射间进行装填。
79.另外，治疗剂的体积通常基于肿瘤的大小来计量。例如，在皮肤癌的情况下，可能有多个病灶(相同和/或不同大小)需要治疗。使得能够追踪部分剂量的诸如公开的可控的多剂量递送装置的装置，可以减轻临床医生的负担，以确保治疗剂的计量准确且适当。
80.在实体瘤中施用治疗剂中利用可控的多剂量递送装置和注射器(总体标识为302)的一个这样的实例示出在图15中。可控的多剂量递送装置和具有注射针的注射器302可用
于在肿瘤304的多个位置处注射抗癌治疗剂。在所示的布置中，利用可控的多剂量递送装置和注射器302来在由临床医生选择的五(5)个部位处注射五(5)剂剂量的治疗剂。临床医生可以专注于适当的注射部位选择，同时将正确剂量的计量委托给可控的多剂量递送装置和注射器302。
81.至少一些可控的多剂量递送装置和注射器可用于从插入的单根套管递送多个剂量。例如，可控的多剂量递送装置和注射器，如本文公开的布置，可用于在脑中提供多次注射，如图16中所示的。在使用中，注射器填充有可注射溶液，并且可控的多剂量递送装置被附接至填充的注射器。然后装填可控的多剂量递送装置和注射器。装填的可控的多剂量递送装置和注射器(总体标识为290)可以通过任何合适的偶联框架294相对于患者的颅骨292维持在所需的位置中。在所示的实施方案中，利用偶联框架294安装立体定向框架296。装填的可控的多剂量递送装置和注射器290通过单轴显微操纵器298偶联至立体定向框架296。
82.利用单轴显微操纵器298固定，可控的多剂量递送装置和注射器290可以仅沿可控的多剂量递送装置和注射器290的轴推进，所述轴与可控的多剂量递送装置和注射器290的递送套管对齐。然后可以将可控的多剂量递送装置和注射器290的递送套管与颅骨292中的开口300对齐。
83.可控的多剂量递送装置和注射器290的粗略操作可用于驱动递送套管通过脑脑膜接近最远侧目标注射部位，或者可以将套管通过穿过脑的脑膜的切口插入。一旦封闭，良好的操作允许临床医生将递送套管的尖端置于预定的注射部位。可控的多剂量递送装置和注射器290被用于将第一剂量的可注射溶液递送至预定的注射部位。可控的多剂量递送装置和注射器290在收回方向上移动，以通过良好的操作使用显微操纵器来重新追踪递送套管进入路径，以将递送套管定位在第二预定的注射部位中。致动可控的多剂量递送装置和注射器290，以通过递送套管将第二剂量递送至第二预定的注射部位。该过程可重复数次，只要治疗方式将需要对象可利用可控的多剂量递送装置和注射器290中的可注射流体。最后，以对组织最小的手术创伤，将套管从组织中拉出。以这种方式，可以利用诸如本公开的装置的可控的多剂量递送装置和注射器290在一个位点的不同深度进行可注射溶液的可控量的递送。重要的是，经由递送套管的单次插入，可以在不同的深度处注射多次相等体积。递送套管可以是刚性的或柔性的(诸如例如导管)，并且可以具有钝的或锋利的尖端。
84.应当理解，在脑中定位递送套管中，可以利用一种或多种成像模式作为引导。多剂量递送装置的利用可以促进小剂量可注射流体的准确给药，例如100微升或更少的体积。一些涉及细胞注射的应用可能涉及亚毫升(微升)注射体积。由于细胞沉降问题，涉及神经细胞、干细胞等的注射的治疗需要进行浓缩。以这种方式，可以通过改变注射量来实现涉及细胞的不同强度的治疗，其中注射量将为微升级。本领域技术人员将理解，在进入脑中的治疗剂的注射中利用可控的多剂量递送装置和注射器，可以通过将脑膜的插入的数量减至最小，帮助将来自该程序的并发症减至最少，并且还有助于施用准确、精确的剂量。因为脑肿瘤通常是弥漫性的，治疗可能在多于一个位置从注射受益。在多于一个位置注射另外还可能有利于涉及在脑中注射包括细胞(例如干细胞)的流体的其他一些脑治疗应用，特别是因为沉积在目标注射部位附近的细胞，并且可能仍然具有潜在的治疗益处。而且，将细胞分布在多个位置而不是将它们全部注入一个位置可能潜在地改善这些细胞的营养流动，从而增加细胞存活的时间。
85.如本领域技术人员将理解的，可通过任何合适的方法制造根据本公开公开的可控的多剂量递送装置和注射器的组件。例如，驱动壳、外壳、盖子、柱塞杆和套筒可以是注射模压的或3d打印的等。
86.相关领域的普通技术人员将容易理解，所公开的发明具有广泛的效用和应用。本领域的技术人员将理解，根据本公开的至少一些可控的多剂量递送装置促进从注射器多次给药，包括从预装填的注射器多次给药。在至少一些公开的可控的多剂量递送装置中，用户的注射开始位置相对于注射点是恒定的，因为每次注射后接触按钮返回到原始的预备位置。
87.此外，虽然本公开中详细讨论的可控的多剂量递送装置的结构已经被设计为递送8剂剂量(或7剂剂量和装填)，但是与本公开的教导一致的替代实施方案可被结构化以递送多剂剂量，但通过改变驱动壳的前接合表面的数量和保留表面的数量以更大或更小的数量。例如，替代实施方案可通过分别设置驱动壳的两个、三个、四个、五个、六个、七个、九个或更多个前接合表面以及两个、三个、四个、五个、六个、七个、九个或更多个保留表面，来提供两剂、三剂、四剂、五剂、六剂、七剂、九剂或更多剂剂量的递送。
88.在可控的多剂量递送装置的至少一些实施方案中，部分剂量给药开始和结束的立体定向参考保持相同，而与剂量部分顺序指数无关。这可以允许临床医生使用仅关注注射目标，并且可以减轻用户临床医生追踪和/或计算剂量递送位置的开始和结束的认知负担的至少一部分。
89.在可控的多剂量递送装置的至少一些实施方案中，柱塞杆的可用行程长度可以促进准确、精确的毫升或微升部分剂量的递送。至少一些可控的多剂量范围装置的实施例允许从一个注射器输送等量的可用可注射物质。可控的多剂量递送装置的至少一些实施方案允许从注射器递送等量的可用可注射物质。
90.可控的多剂量递送装置的至少一些实施方案促进连续递送关联的注射器中可注射物质的体积的一部分，而不需要在初始装填后装填。在至少一些实施方案中，可控的多剂量递送装置可以抑制注射器的柱塞挡止器由于患者末端处起源的背压在近侧方向上移动。
91.可控的多剂量递送装置的至少一些实施方案提供了施用的和/或剩余的多剂剂量中的一剂或多剂，和/或施用的或关联的注射器中剩余的可注射物质的体积的视觉指示。
92.可控的多剂量递送装置可与预填充的注射器一起使用、与注射器一起使用，其中用户可从小瓶中抽吸可注射流体，以及与它们的组合一起。
93.任何被讨论和标识为“优选”的实施方案都应该被认为是为说明本发明而设想的最佳模式的一部分。还讨论了其他附加实施方案，以举例说明和说明在所公开的发明的范围内的变型。此外，调整、改变、修改和等效布置也将通过本文描述的实施方案隐含地公开，并且也将落入本文公开的本发明的范围内。
94.应当理解，前述描述提供了所公开的系统和技术的实例。然而，预期本公开的其他实施方式可在细节上与前述实例不同。对本公开或其实例的所有引用旨在引用此时讨论的特定实例，并且不旨在更一般地暗示对本公开的范围的任何限制。所有关于某些特征的区分和贬低的语言都旨在表明对那些特征缺乏偏好，而不是将其完全排除在本公开的范围之外，除非另有说明。
95.除非在本文中另有说明，否则本文对数值范围的引用仅旨在作为单独引用落入该
范围内的每个单独值的简写方法，并且将每个单独值并入说明书中，如同其在本文中单独引用一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行。
96.在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，术语“一个(a)”和“一种(an)”以及“所述(the)”和“至少一个”以及类似指示物的使用被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。使用术语“至少一个”后跟一个或多个项目的列表(例如，“a和b中的至少一个”)应被解释为意指选自所列项目的一个项目(a或b)或所列项目中的两个或更多个的任何组合(a和b)，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
97.因此，本公开内容包括适用法律允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或以其他方式与上下文明显矛盾，否则本公开涵盖以其所有可能变化形式的上述要素的任何组合。