喹啉和喹唑啉化合物以及其使用方法与流程

1.本发明总体上涉及作为enpp1抑制剂的经取代的喹啉和喹唑啉衍生物。本发明涉及含有式1化合物的药物组合物以及使用所述化合物或组合物治疗enpp1过度表达的各种类型的人类癌症、心血管、糖尿病、肥胖症、抗病毒、抗菌和抗纤维化治疗的方法。本发明还涉及制备化合物和其药物盐的方法。


背景技术：

2.外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp)家族成员包含七种同种型，enpp1-7，其为ii型跨膜糖蛋白或胞外酶。来自多于370种蛋白质靶标的质谱法和蛋白质组学分析导致将胞外蛋白enpp1鉴定为表现出高水解活性的最高命中之一。atp是经鉴定的enpp1的底物，其水解为amp和ppi。cd73将amp转化为腺苷和无机磷酸(pi)。动力学实验数据表明enpp1能够水解atp。这些外核苷酸酶参与胞外核苷酸中的焦磷酸(ppi)和磷酸二酯键的水解；如三磷酸、寡核苷酸，并且其产生核苷5'-单磷酸。关键的同种型之一，enpp1(浆细胞膜糖蛋白-1，pc-1)参与许多生理过程，如发育、形成和运输，以及病理生理病状。相对于正常乳腺上皮，已经在乳腺癌中检测到enpp1表达异常，这是其在骨转移(在大约80％病例中发生)、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、成胶质细胞瘤以及其它恶性肿瘤组织中发展潜力的证据。
3.最近的报道表明，环状二核苷酸(cdn)(enpp1的底物)通过干扰素基因的sting依赖性活化来刺激先天免疫。sting途径活化的enpp1抑制对于肿瘤控制是关键的，类似于检查点抑制剂，如抗pd-1或pd-l1的抑制，所述检查点抑制剂是用于各种癌症的有希望的免疫疗法。另外，enpp1中的突变与若干种病症相关，包含婴儿动脉钙化(婴儿期广泛性动脉钙化或gaci)、脊柱的后纵韧带的骨化以及胰岛素信号传导和抗性。enpp1表达在骨和软骨中很高，并且涉及肺和肾纤维化。还发现enpp1的表达与星形细胞肿瘤的等级之间的相关性。另一项研究报道需要enpp1来维持成胶质细胞瘤干细胞样细胞的未分化和增殖状态。因此，enpp1是用于开发新型抗癌、心血管、糖尿病、肥胖症和抗纤维化疗法的有吸引力的可成药靶标。
4.根据对mda-mb231细胞的直接结合测定和体外细胞功效两者进一步研究了enpp1活性的重要性。enpp1的基于sirna的敲低在细胞特异性和体内实验两者中均显著降低其催化活性。这些实验证明，enpp1活性在用sirna处理后被消除。这进一步支持此靶标在某些疾病中的有效性。最近已经显示，内源cgamp的二硫代磷酸酯类似物对enpp1磷酸二酯酶的水解具有抗性，并且特别是环状二核苷酸(cdn)在通过抑制enpp1活性和同时抑制sting活化应答的机制诱导人thp1细胞中的ifn-β分泌方面更有效。
5.有充分证据表明enpp1表达相对于正常乳腺上皮在人原发性乳腺肿瘤中是显著的，其中在乳腺-骨转移中观察到最高水平。这些数据不仅支持enpp1在乳腺-骨转移中的潜在作用，而且支持作为乳腺癌的潜在预后标志物。这些来自靶标验证实验的结果清楚地支持enpp1在开发新型癌症免疫疗法方面的药理作用。
6.此外，enpp1活性还涉及由细菌和/或病毒引起的疾病，并且因此enpp1的调节剂可以用于治疗细菌和/或病毒疾病和病状。


技术实现要素：

7.一方面，本发明涉及式1化合物：
[0008][0009]
其中
[0010]
x选自由-c和-n组成的组；
[0011]
选自由组成的组；
[0012]
l选自由以下组成的组：
[0013][0014]
y选自由h和烷基组成的组；
[0015]
r1选自由以下组成的组：-h、烷基、o-烷基、-ocf3、-op＝(o)(ona)2和-ch2op＝(o)(ona)2；
[0016]
r2选自由以下组成的组：-h、烷基、-o烷基、-oh、-ocf3、-och2ch2oh、-och2ch2och3、-och2och3、-op＝(o)(ona)2、-ch
2-op＝(o)(ona)2；并且
[0017]
r3选自由-h、-nh2和-ch3组成的组；
[0018]
或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0019]
在一个优选的实施例中，r1选自由以下组成的组：-h、-ch3、-och3、-ocf3、-op＝(o)(ona)2和-ch2op＝(o)(ona)2。
[0020]
在一个优选的实施例中，r1是och3。
oh、-och2ch2oh、-och2ch2och3、-och2och3和
[0033]
r3选自由-h、-nh2和-ch3组成的组。
[0034]
在另一个优选的实施例中，
[0035]
x为c；
[0036]
选自由组成的组；
[0037]
l选自由以下组成的组：l选自由以下组成的组：
[0038][0039]
r1选自由-h、-ch3和-och3组成的组；
[0040]
r2选自由以下组成的组：-h、-ch3、-och3、-oh、-ocf3、-och2och3、-och2ch2oh、-och2ch2och3、-op＝(o)(ona)2、-ch2op＝(o)(ona)2；并且
[0041]
r3选自由-h、-nh2和-ch3组成的组。
[0042]
所提供的化合物的实例包含：
[0043]
[0044]
[0045]
[0046][0047]
本发明还包含所述化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体、互变异构体、所述化合物的药学上可接受的盐以及所述互变异构体的药学上可接受的盐。
[0048]
本发明还提供了药物调配物、包含化合物的药物、制备药物调配物、药物、化合物的方法以及用所提供的药物调配物和化合物治疗患者的方法。
[0049]
通过基于结构的、计算对接和结合自由能来鉴定本发明的化合物。
[0050]
还公开了药物组合物，其包括治疗有效量的所公开化合物以及药学上可接受的载体。
[0051]
还公开了用于制备所公开化合物的合成方法。在另外的方面，公开了所公开的合成方法的产物。
[0052]
还公开了用于治疗哺乳动物中与enpp1活性功能障碍相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的所公开化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
[0053]
还公开了用于抑制哺乳动物的enpp1活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
[0054]
还公开了用于抑制至少一个细胞的enpp1活性的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种所公开化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物接触的步骤。
[0055]
还公开了通过引发哺乳动物的免疫疗法应答来治疗与所述哺乳动物的enpp1活性功能障碍相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的所公开化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物引起在治疗与enpp1活性相关的所述病症中有益的免疫疗法应答。这种病症可以是
但不限于由涉及enpp1活性的细菌和/或病毒引起的任何类型的癌症或任何疾病。
[0056]
还公开了药物组合物，其包括药学上可接受的载体和有效量的所公开化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物。
[0057]
还公开了试剂盒，其包括至少一种所公开化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物。
[0058]
还公开了用于制造药物的方法，所述方法包括将至少一种所公开化合物或至少一种所公开产品与药学上可接受的载体或稀释剂组合。在另外的方面，本发明涉及所公开化合物在制造用于治疗与enpp1活性功能障碍相关的病症的药物中的用途。在另外的方面，本发明涉及所公开化合物在制造用于治疗不受控细胞增殖病症的药物中的用途。
[0059]
还公开了所公开化合物或所公开产品在制造用于治疗与哺乳动物的enpp1功能障碍相关的病症的药物中的用途。
[0060]
尽管可以以特定的法定类别，如系统法定类别来描述和要求保护本发明的方面，但是这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以以任何法定类别来描述和要求保护本发明的每个方面。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
具体实施方式
[0061]
a.定义
[0062]
如本文所使用的，包含有机化合物的化合物的命名法可以使用通用名称、iupac、iubmb或cas命名法建议给出。当存在一个或多个立体化学特征时，可以采用用于立体化学的cahn-ingold-prelog规则来指定立体化学优先级、e/z规范等。如果给出名称，本领域的技术人员可以容易地确定化合物的结构，通过使用命名惯例的化合物结构的系统性降低或通过可商购获得的软件，如chemdraw
tm
(美国剑桥软件公司(cambridgesoft corporation,u.s.a.))。
[0063]
如在说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包含两种或更多种此类官能团、烷基或残基等的混合物。
[0064]
在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另外的方面包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”来将值表示为近似值时，应当理解的是所述特定值形成了另外的方面。还应当理解，每个范围的端值在与其它端值相关和独立于其它端值的情况下均为重要的。还应理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
[0065]
在说明书和最后的权利要求书中对组合物中的特定元素或组分的重量份的提及，表示所述组合物或物品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系，对此表达
为重量份。因此，在含有2重量份的组分x与5重量份的组分y的化合物中，x和y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否还含有其它组分都以该比率存在。
[0066]
除非具体地相反地指出，否则组分的重量百分比(wt.％)基于包含所述组分的调配物或组合物的总重量。
[0067]
如本文所使用的，术语“enpp1”是指外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶。
[0068]
如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例以及事件或情况没有发生的实例。
[0069]
如本文所使用的，术语“受试者”可以是脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示具体的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人及新生的受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。在一方面，所述受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包含人类和牲畜受试者。在公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗与enpp1功能障碍相关的不受控细胞增殖病症。在公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要抑制enpp1。
[0070]
如本文所使用的，术语“治疗”是指对患者的医疗管理，旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病状或病症。此术语包含积极治疗，即特异性针对疾病、病理病状或病症的改善的治疗，并且还包含病因治疗，即针对相关疾病、病理病状或病症的病因的去除的治疗。另外，此术语包含姑息性治疗，即设计用于缓解症状而非治愈疾病、病理病状或病症的治疗；预防性治疗，即针对最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理病状或病症的发展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对相关疾病、病理病状或病症的改善的另一种特异性疗法的治疗。在各个方面中，术语涵盖对受试者，包含哺乳动物(例如，人)的任何治疗，并且包含：(i)防止疾病在可能倾向于患有疾病但尚未被诊断为患有疾病的受试者身上发生；(ii)抑制疾病，即遏制其发展；或(iii)缓解疾病，即使疾病消退。在一方面，所述受试者是哺乳动物，如灵长类动物，并且在另外的方面，所述受试者是人。术语“受试者”还包含家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇、斑马鱼等)。
[0071]
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指排除、避免、消除、阻止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过提前动作。应当理解，除非另外明确指明，否则在本文所使用的降低、抑制或预防的情况下，还明确公开了其它两个词语的使用。
[0072]
如本文所使用的，术语“诊断的”意指已经经受由技术人员(例如，医师)进行的身体检查，并且发现患有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。例如，“诊断患有不受控细胞增殖病症”意指已经经受由技术人员(例如，医师)进行的身体检查，并且发现患有可以通过可以抑制enpp1的化合物或组合物诊断或治疗的病状。作为另外的实例，“诊断为需要抑制enpp1”是指已经经受由技术人员(例如，医师)进行的身体检查，并且发现患有特征在于enpp1功能障碍的病状。如本文所讨论的，这种诊断可以参考病症，如不受控细胞增殖、癌症等病症。例如，“诊断为需要治疗与enpp1功能障碍相关的不受控细胞增殖的一种或多种病症”意指已经经受由技术人员(例如，医师)进行的身体检查，并且发现患有与enpp1功能障碍相关的不受控细胞增殖的一种或多种病症。
468、panc-1、pc-3、sk-n-mc、t-47d和u-87mg。
[0079]
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或在其它方面不期望的材料，即不会引起不可接受水平的不期望的生物效应或以有害方式相互作用的材料。
[0080]
本文所使用的术语“稳定的”是指这样的化合物：所述化合物在经受允许其被生产、被检测并且在某些方面被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个目的条件时，其基本上不会发生变化。
[0081]
如本文所使用的，术语“衍生物”是指一种化合物，其结构衍生自母体化合物(例如，本文公开的化合物)的结构，并且其结构与本文公开的结构十分类似，并且基于这种类似性，本领域的技术人员预期所述化合物表现出与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用，或作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用。示例性衍生物包含盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐和母体化合物的n-氧化物。
[0082]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可以令人期望的是包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。通过在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成药物的微胶囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。储库型可注射调配物还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在即将使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包含糖，如乳糖。期望地，至少95重量％的活性成分颗粒的有效粒度处于0.01到10微米范围内。
[0083]
在说明书和最后的权利要求书中所使用的化学物种的残基是指在特定反应方案或后续调配或化学产品中作为化学物种的所得产物的部分，而无论所述部分实际上是否从化学物种中获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-och2ch2o-单元，无论乙二醇是否用于制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-co(ch2)8co-部分，无论残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得的。
[0084]
如本文所使用的，术语“经取代的”预期包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。说明性取代基包含例如以下描述的那些取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(如氮)可以具有本文描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的
可允许的取代基。而且，术语“取代”或“被
……
取代”包含隐含条件：这种取代与经取代的原子和取代基的所允许化合价一致，并且所述取代导致稳定的化合物，例如不会自发地经历转化(如通过重排、环化、消除等)的化合物。还经考虑，在某些方面，除非明确相反地指明，否则单独的取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。
[0085]
在定义各种术语时，“a
1”、“a
2”、“a
3”和“a
4”在本文中用作通用符号以表示各种特定取代基。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些取代基，并且当在一种情况下这些符号被定义为某些取代基时，在另一种情况下其可以被定义为一些其它取代基。
[0086]
如本文所使用的术语“烷基”是具有1到24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或无支链的。烷基还可以是经取代的或未经取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇，如本文所述。“低级烷基”是含有一到六个(例如，一到四个)碳原子的烷基。
[0087]
例如，“c1-c3烷基”可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基，或选自其子集。在某些方面，“c1-c3烷基”可以任选地被进一步取代。作为另外的实例，“c1-c4烷基”可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基，或选自其子集。在某些方面，“c1-c4烷基”可以任选地被进一步取代。作为另外的实例，“c1-c6烷基”可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷和环己烷，或选自其子集。在某些方面，“c1-c6烷基”可以任选地被进一步取代。作为另外的实例，“c1-c8烷基”可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷和环辛烷，或选自其子集。在某些方面，“c1-c8烷基”可以任选地被进一步取代。作为另外的实例，“c1-c12烷基”可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷、环辛烷、壬烷、环壬烷、癸烷、环癸烷、十一烷、环十一烷、十二烷和环十二烷，或选自其子集。在某些方面，“c1-c12烷基”可以任选地被进一步取代。
[0088]
贯穿本说明书，“烷基”通常用于指未经取代的烷基和经取代的烷基两者；然而，经取代的烷基在本文中还通过鉴定烷基上的一个或多个特定取代基而被具体提及。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体地是指被一或多个卤离子(例如，氟离子、氯离子、溴离子或碘离子)取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体地是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下文所述。术语“烷基氨基”具体地是指如下所述的被一个或多个氨基等取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用特定术语如“烷基醇”时，这并不意味着暗示术语“烷基”也未指特定术语如“烷基醇”等。
[0089]
这种实践也用于本文所述的其它组。也就是说，尽管术语如“环烷基”是指未经取代和经取代的环烷基部分两者，但是所述经取代的部分可以另外在本文中具体地鉴定；例
如，特定的经取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，经取代的烷氧基可以具体地被称为例如“卤化烷氧基”，特定的经取代的烯基可以为例如“烯基醇”等。再次，使用通用术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的实践不意味着暗示通用术语也不包含特定术语。
[0090]
如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳香族的基于碳的环。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如以上定义的环烷基的一种类型，并且包含在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代、腈、磺酰胺或硫醇，如本文所述。
[0091]
如本文所使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳香族基团的基团，包含但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“芳基”还包含“杂芳基”，其被定义为含有芳香族基团的基团，所述芳香族基团具有并入芳香族基团的环内的至少一个杂原子。杂环原子的实例包含但不限于氮、氧、硫以及磷。同样，也包含在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义了含有未含有杂原子的芳香族基团的基团。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代、腈、磺酰胺或硫醇，如本文所述。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且包含在“芳基”的定义中。联芳基是指如在萘中通过稠环结构结合在一起或如在联苯中通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基。
[0092]
如本文所使用的术语“卤素”、“卤化物”和“卤基”是指卤素氟、氯、溴和碘。还经考虑，在各个方面，卤素可以选自氟、氯、溴和碘。例如，卤素可以选自氟、氯和溴。作为另外的实例，卤素可以选自氟和氯。作为另外的实例，卤素可以选自氯和溴。作为另外的实例，卤素可以选自溴和碘。作为另外的实例，卤素可以选自氯、溴和碘。在一方面，卤素可以是氟。在另外的方面，卤素可以是氯。在仍另外的方面，卤素是溴。在又另外的方面，卤素是碘。
[0093]
还经考虑，在某些方面，可以使用拟卤素(例如，三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯等)代替卤素。例如，在某些方面，卤素可以被拟卤素替代。作为另外的实例，拟卤素可以选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。在一方面，拟卤素是三氟甲磺酸酯。在另外的方面，拟卤素是甲磺酸酯。在另外的方面，拟卤素是甲苯磺酸酯。在另外的方面，拟卤素是对溴苯磺酸酯。
[0094]
如本文所使用的术语“杂环”是指单环和多环的芳香族或非芳香族环系，其中环成员中的至少一个环成员不是碳。杂环包含氮杂环丁烷、二噁烷、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁唑、噁唑(包含1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四嗪(包含1,2,4,5-四嗪)、四唑(包含1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、噻二唑(包含1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、噻唑、噻吩、三嗪(包含1,3,5-三嗪和1,2,4-三嗪)、三唑(包含1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)等。
[0095]
如本文所使用的术语“羟基”由式-oh表示。
[0096]
如本文所使用的“r
1”、“r
2”、“r
3”、“r
n”(其中n是整数)可以独立地具有以上列出的基团中的一个或多个基团。例如，如果r1是直链烷基，则烷基的氢原子之一可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。根据所选择的基团，第一基团可以并入第二基团内，或可替代地，第一基团可以是第二基团的侧基(即，连接)。例如，对于短语“包括氨基的烷基”，氨基可以并入烷基的主链内。可替代地，氨基可以与烷基的主链连接。所选择的一个或多个组的性质将确定第一组是嵌入第二组还是与第二组连接。
[0097]
如本文所述，本发明的化合物可以含有“经任选取代的”部分。通常，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指明，否则“经任选取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。还经考虑，在某些方面，除非明确相反地指明，否则个别取代基可以进一步被任选地取代(即，进一步被取代或未被取代)。
[0098]
本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此可能产生顺式/反式(e/z)异构体，以及其它构象异构体。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的异构体，以及这些异构体的混合物。
[0099]
除非相反地说明，否则具有仅以实线而不是楔形或虚线示出的化学键的式涵盖了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包含立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程的进程期间，或在使用本领域的技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。
[0100]
许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用于表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和/或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或/表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，除了其是彼此不能叠加的镜像之外。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。
[0101]
本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应理解手性碳的(r)和(s)构型两者，以及因此对映异构体和其混合物两者均包含在式内。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳的键之一可以被描绘为楔形(与平面上方的原子的键)，并且另一个可以被描绘为短平行线的串联或楔形(与平面下方的原子的键)。cahn-inglod-prelog系统可以用于将(r)或(s)构型分配给手性碳。
[0102]
本文所述的化合物包括处于其天然同位素丰度和处于非天然丰度两者的原子。所
公开化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物，所述化合物与所描述的那些化合物相同，但是事实是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本发明的化合物中的同位素的实例分别包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
35
s、
18
f和
36
cl。化合物进一步包括其前药，并且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如其中并入放射性同位素，如3h和
14
c的那些)在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的同位素(即，3h)和碳-14同位素(即，
14
c)因其易于制备和可检测性而特别优选。进一步地，使用较重的同位素，如氘(即，2h)的取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过实施以下程序制备：用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
[0103]
本发明中描述的化合物可以作为溶剂化物存在。在某些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且因此溶剂化物通常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在，所述水合物可以例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言，一个、两个、三个或任何任意数量的溶剂化物或水分子可以与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的溶剂化物。
[0104]
还应理解，本文所述的某些化合物可以作为互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以以酮形式和烯醇形式的平衡存在。
[0105][0106]
同样，具有n-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的互变异构体。
[0107]
已知化学物质形成以不同顺序状态存在的固体，所述顺序状态被称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同修饰在其物理性质上可能有很大不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定修饰可能是亚稳定的。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的多晶型形式。
[0108]
在一些方面，化合物的结构可以由下式表示：
[0109][0110]
其被理解为等效于下式：
[0111][0112]
其中n通常是整数。即，rn应理解为表示五个独立的取代基，r
n(a)
、r
n(b)
、r
n(c)
、r
n(d)
、rn(e)
。“独立的取代基”意指每个r取代基可以被独立地定义。例如，如果在一个实例中r
n(a)
为卤素，则在所述实例中r
n(b)
不一定为卤素。
[0113]
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域的技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，在制备所公开化合物和组合物中使用的起始材料和试剂是可从商业供应商，如西格玛-奥德里奇化学公司(sigma-aldrich chemical co.)(密尔沃基，威斯康星州)、阿克洛斯有机物公司(acros organics)(莫里斯平原，新泽西州)、飞世尔科技公司(fisher scientific)(匹兹堡，宾夕法尼亚州)或西格玛公司(圣路易斯，密苏里州)获得的或通过本领域的技术人员已知的方法遵循以下参考文献中所阐述的程序制备的：如《费塞尔与菲泽有机合成试剂(fieser and fieser's reagents for organic synthesis)》,第1-17卷(约翰
·
威利父子出版公司(john wiley and sons),1991)；《罗氏德碳化合物化学(rodd's chemistry of carbon compounds)》,第1-5卷和增刊(塞维尔科学出版社(elsevier science publishers),1989)；《有机反应(organic reactions)》,第1-40卷(约翰
·
威利父子出版公司,1991)；《玛奇高等有机化学(march's advanced organic chemistry)》,(约翰
·
威利父子出版公司，第4版)；以及《拉罗克综合有机转化(larock's comprehensive organic transformations)》(vch出版社公司(vch publishers inc.),1989)。
[0114]
除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求实际上不叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求书或说明书中没有另外具体地说明步骤被限制为特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；从语法组织或标点得到的普通含义；以及说明书中描述的实施例的数量或类型。
[0115]
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文公开的方法内所使用的组合物本身。本文中公开了这些和其它材料，并且应理解，当公开了这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，尽管无法明确地公开对这些化合物的每种各种单独和集体组合和排列的具体引用，但在本文中具体地设想和描述了每一种组合和排列。例如，如果公开和讨论了特定化合物，并且讨论了可能对包含所述化合物的多个分子进行的许多修饰，则除非具体地相反地指明，否则具体地涵盖所述化合物中的每个组合和排列以及可能的修饰。因此，如果公开了一类分子a、b和c以及一类分子d、e和f，并且公开了组合分子a-d的实例，则即使每个并未单独地叙述，但单独地和共同地考虑每个分子，这意味着视为公开了组合a-e、a-f、b-d、b-e、b-f、c-d、c-e和c-f。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，将认为a-e、b-f和c-e的子组是公开的。此概念适用于本技术的所有方面，包含但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种另外的步骤，应理解，这些另外的步骤中的每个步骤可以用本发明的方法的任何具体实施例或实施例的组合来执行。
[0116]
应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构要求，并且应理解，存在可以执行与所公开结构相关的同一功能的多种结构，并且这些结构通常将实现同一结果。
[0117]
b.化合物
[0118]
在一方面，本发明涉及可用作enpp1抑制剂的化合物。此外，在一方面，本发明的化合物可用于治疗不受控细胞增殖病症。在另外的方面，不受控细胞增殖病症是癌症或肿瘤。
在仍另外的方面，不受控细胞增殖病症与enpp1功能障碍相关，如本文进一步所述。
[0119]
在另一方面，本发明的化合物可用于治疗细菌或病毒来源的疾病。因此，在一方面，本发明提供了一种治疗由细菌或病毒引起的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。
[0120]
经考虑，每个所公开衍生物可以任选地被进一步取代。还经考虑，本发明可以任选地省略任何一种或多种衍生物。应理解，所公开化合物可以通过所公开方法来提供。还应理解，所公开化合物可以在所公开的使用方法中使用。
[0121]
1.结构
[0122]
在一方面，本发明涉及一种式1化合物：
[0123][0124]
其中
[0125]
x选自由-c和-n组成的组；
[0126]
选自由组成的组；
[0127]
l选自由以下组成的组：
och3ch2ch2oh、-och3ch2ch2och3、-op＝(o)(ona)2、-ch
2-op＝(o)(ona)2和
[0132]
r3选自由-h、-nh2和-ch3组成的组；
[0133]
或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0134]
在一个优选的实施例中，r1选自由以下组成的组：-h、-ch3、-och3、-ocf3、-op＝(o)(ona)2和-ch2op＝(o)(ona)2。
[0135]
在一个优选的实施例中，r1是och3。
[0136]
在另一个优选的实施例中，r2选自由以下组成的组：-h、-ch3、-och3、-oh、-ocf3、-och2ch2oh、-och2ch2och3、-och2och3、-op＝(o)(ona)2、-ch2op＝(o)(ona)2以及
[0137]
在另一个优选的实施例中，y选自由h和ch3组成的组。
[0138]
在一个优选的实施例中，y为h。
[0139]
在一个优选的实施例中，
[0140]
x为n；
[0141]
为
[0142]
l选自由组成的组；
[0143]
y为h；
[0144]
r1选自由-h、-ch3和-och3组成的组；
[0145]
r2选自由以下组成的组：-h、-ch3、-och3、op＝(o)(ona)2、-ch
2-op＝(o)(ona)2、-oh、-och2ch2oh、-och2ch2och3、-och2och3和
[0146]
r3选自由-h、-nh2和-ch3组成的组。
[0147]
在另一个优选的实施例中：
[0148]
x为c；
[0149]
选自由组成的组；
[0150]
l选自由以下组成的组：
[0151][0152]
r1选自由-h、-ch3和-och3组成的组；
[0153]
r2选自由以下组成的组：-h、-ch3、-och3、-oh、-ocf3、-och2ch2oh、-och2ch2och3、-och2och3、-op＝(o)(ono)2和-ch2op＝(o)(ona)2；并且
[0154]
r3选自由-h、-nh2和-ch3组成的组。
[0155]
所提供的化合物的实例包含：
[0156]
[0157]
[0158][0159]
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的任何本发明的化合物以及药学上可接受的载体。
[0160]
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的不受控细胞增殖病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的任何本发明的化合物的步骤。
[0161]
本发明还提供了一种用于降低哺乳动物的enpp1活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的任何本发明化合物的步骤。
[0162]
本发明还提供了一种用于抑制哺乳动物的enpp1活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的任何本发明的化合物的步骤。
[0163]
c.制备化合物的方法
[0164]
在一方面，本发明涉及制备可用作enpp1抑制剂的化合物的方法。在另外的方面，所公开的制备方法的产物是enpp1活性的调节剂。
[0165]
除了文献中已知的、实验部分中例示的或本领域的技术人员清楚的其它标准操作之外，本发明的化合物可以通过使用如以下方案中所示的反应来制备。为了清楚起见，显示了具有单个取代基的实例，其中在本文公开的定义下允许多个取代基。
[0166]
除了文献中或本领域的技术人员已知的其它标准操作之外，用于产生本发明的化合物的反应还通过使用如以下反应方案所示的反应来制备。提供以下实例以使得本发明可以被更充分地理解，所述实例仅是说明性的并且不应被解释为限制性的。
[0167]
在一方面，所公开化合物包括本文所述的合成方法的产物。在另外的方面，所公开化合物包括通过本文所述的合成方法产生的化合物。在仍另外的方面，本发明包括一种药物组合物，其包括治疗有效量的所公开方法的产物以及药学上可接受的载体。在仍另外的方面，本发明包括一种用于制造药物的方法，所述方法包括将任何所公开化合物中的至少一种化合物或所公开方法中的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
[0168]
在没有说明反应条件和成分的量的情况下，据信确定其处于本领域的技术范围内。经考虑，每个所公开方法可以进一步包括另外的步骤、操作和/或组件。还可以设想，本发明可以任选地省略任何一个或多个步骤、操作和/或组件。应理解，可以使用所公开方法来提供所公开化合物。还应理解，所公开方法的产物可以用于所公开的使用方法中。
[0169]
d.药物组合物
[0170]
在一方面，本发明涉及包括所公开化合物的药物组合物。即，可以提供包括治疗有效量的至少一种所公开化合物或所公开方法的至少一种产物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0171]
在另外的方面，本发明涉及包括药学上可接受的载体和有效量的所公开合成方法的产物的药物组合物。在另外的方面，有效量是治疗有效量。在另外的方面，有效量是预防有效量。在另外的方面，化合物是所公开化合物。
[0172]
在某些方面，所公开药物组合物包括作为活性成分的所公开化合物(包含其一种或多种药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包含适于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的那些组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
[0173]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，其对应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱(包含无机碱和有机碱)制备。衍生自此类无机碱的盐包含铝、铵、钙、铜(-ic和-ous)、铁、亚铁、锂、镁、锰(-ic和-ous)、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包含伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺和经取代胺，如天然存在的和合成的经取代胺的盐。可以由其形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包含离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
[0174]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的无毒酸”包含无机酸、有机酸以及由其制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
[0175]
在实践中，根据常规药物混配技术，本发明的本发明化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体紧密混合。载体可以采取多种形式，这取决于对于施用而言，例如口服或肠胃外(包含静脉内)所期望的制剂的形式。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服施用的离散单位呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。进一步地，组合物可以作为粉末、颗粒、溶液、水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液存在。除了以上阐述的常见剂型之外，还可以通过控制释放装置和/或递送装置来施用本发明的化合物和/或其一种或多种药学上可接受的盐。组合物可以通过
任何制药方法制备。通常，此类方法包含使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，组合物通过使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且紧密混合来制备。然后可以将产品方便地成型为所期望的外观。
[0176]
因此，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
[0177]
所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包含乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包含二氧化碳和氮气。
[0178]
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂，如悬浮液、酏剂和溶液；而如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可以用于形成口服固体制剂，如粉末、胶囊和片剂。因为易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，由此采用固体药物载体。任选地，可以通过标准的水性或非水性技术来对片剂进行包衣。
[0179]
含有本发明的组合物的片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分或佐剂来制备。可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)来制备。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制造模制片剂。
[0180]
本发明的药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选地一种或多种另外的治疗剂或佐剂。本发明组合物包含适于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
[0181]
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散体。进一步地，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
[0182]
适于可注射使用的本发明的药物组合物包含无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以呈无菌粉末的形式，用于临时制备此类无菌可注射溶液或分散体。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且为了易于注射必须是有效流体。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选地应抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和其合适的混合物。
[0183]
本发明的药物组合物可以呈适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉剂、漱口水、漱口剂等。进一步地，组合物可以呈适合用于透皮装置的形式。这些调配物可以利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法来制备。作为实例，通过使亲水材料和水与约5wt％到约10wt％的化合物一起混合来制备乳膏或软膏，以产生具有所期望稠度的乳膏或软膏。
[0184]
本发明的药物组合物可以呈适于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选混合物
形成单位剂量栓剂。合适的载体包含可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过首先使组合物与一种或多种软化或熔融的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
[0185]
除了上述载体成分之外，以上所述的药物调配物视情况可以包含一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包含抗氧化剂)等。此外，可以包含其它佐剂以使调配物与预期受体的血液等渗。含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。
[0186]
在治疗需要抑制或负调节enpp1蛋白活性的病状中，适当的剂量水平通常将为约0.01到500mg每kg患者体重每天，并且可以以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平将为约0.1到约250mg/kg每天；更优选地0.5到100mg/kg每天。合适的剂量水平可以为约0.01到250mg/kg每天、约0.05到100mg/kg每天或约0.1到50mg/kg每天。在此范围内，剂量可以为0.05到0.5、0.5到5.0或5.0到50mg/kg每天。对于口服施用，组合物优选地以含有1.0到1000毫克活性成分，具体地1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂形式提供，以对待治疗患者的剂量进行对症调整。化合物可以根据1到4次每天，优选地一次或两次每天的方案施用。可以调整这种给药方案以提供最佳的治疗应答。
[0187]
然而，应理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素。这些因素包含患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食。其它因素包含施用的时间和途径、排泄速率、药物组合以及经受疗法的特定疾病的类型和严重程度。
[0188]
本发明进一步涉及一种用于制造用于抑制或负调节哺乳动物(例如，人)的enpp1蛋白活性(例如，治疗不受控细胞增殖病症或与enpp1功能障碍相关的一种或多种神经退行性病症)的药物的方法，所述方法包括将一种或多种所公开化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。因此，在一方面，本发明涉及一种用于制造药物的方法，所述方法包括将至少一种所公开化合物或至少一种所公开产品与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
[0189]
所公开的药物组合物可以进一步包括其它治疗活性化合物，其通常应用于治疗上述病理病状。
[0190]
应理解，所公开组合物可以由所公开化合物制备。还应理解，所公开组合物可以在所公开的使用方法中使用。
[0191]
e.使用化合物和组合物的方法
[0192]
所公开化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善式i化合物或其它药物对其具有效用的上述疾病、病症和病状或降低其风险，其中药物组合在一起比任一单独的药物更安全或更有效。因此，可以通过途径并且以常用的量将一种或多种其它药物与所公开化合物同时地或顺序地施用。当所公开化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有此类药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法也可以根据重叠时间表施用。还设想的是，一种或多种活性成分与所公开化合物的组合将比作为单一试剂更有效。
[0193]
本发明的药物组合物和方法可以进一步包括如本文所述的其它治疗活性化合物，其通常应用于治疗上述病理病状。
[0194]
1.治疗方法
[0195]
本文公开的化合物可用于治疗、预防、改善、控制多种病症或降低其风险，其中患者或受试者将受益于enpp1的抑制或负调节。在一方面，提供了一种治疗或预防受试者的病症的方法，所述方法包括以有效剂量和有效量向所述受试者施用至少一种所公开化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开产品以治疗所述受试者的所述病症的步骤。
[0196]
还提供了一种用于治疗受试者的一种或多种病症的方法，对于所述病症，预测enpp1抑制是有益的，所述方法包括以有效剂量和有效量向所述受试者施用至少一种所公开化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开产品以治疗所述受试者的所述病症的步骤。
[0197]
在一方面，提供了一种用于治疗不受控细胞增殖病症的方法，所述方法包括：以有效剂量和有效量向受试者施用至少一种所公开化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开产品以治疗所述受试者的所述病症。在另外的方面，提供了一种用于治疗或预防神经退行性病症的方法，所述方法包括：以有效剂量和有效量向受试者施用至少一种所公开化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开产品以治疗所述受试者的所述病症。还提供了一种用于治疗哺乳动物的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用至少一种所公开化合物、组合物或药物的步骤。
[0198]
本发明涉及化学组合物通过施用一种或多种所公开化合物或产品来治疗患者(优选地人)的疾病或病症的用途，其中预测enpp1抑制具有治疗效果，如不受控细胞增殖病症(例如，癌症)和神经退行性病症，如阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、亨廷顿氏病(huntington's disease)和帕金森氏病(parkinson's disease)、由细菌和/或病毒引起的疾病。
[0199]
本发明的化合物还可以用于免疫疗法。在一个实施例中，本发明的化合物通过免疫疗法治疗不受控细胞增殖病症和/或由细菌和/或病毒引起的疾病，这意味着所述化合物引发免疫疗法应答，这导致这些疾病的治疗。
[0200]
本文公开的化合物可用于治疗、预防、改善、控制多种不受控细胞增殖病症或降低其风险。
[0201]
还提供了所公开化合物、组合物或药物的使用方法。在一方面，使用方法涉及病症的治疗。在另外的方面，所公开化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善化合物或其它药物对其具有效用的上述疾病、病症和病状或降低其风险，其中药物组合在一起比任一单独的药物更安全或更有效。因此，可以通过途径并且以常用的量将一种或多种其它药物与所公开化合物同时地或顺序地施用。当所公开化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有此类药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法也可以根据重叠时间表施用。还设想的是，一种或多种活性成分与所公开化合物的组合可以比作为单一试剂更有效。
[0202]
可用所提供的化合物治疗的病症的实例包含不受控细胞增殖病症。在又另外的方面，不受控细胞增殖病症是癌症。在又另外的方面，癌症是白血病。在甚至另外的方面，癌症是肉瘤。在仍另外的方面，癌症是实体瘤。在又另外的方面，癌症是淋巴瘤。
[0203]
应理解，癌症是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理病状。癌症可以具有多重耐药性(mdr)或药物敏感性。癌症的实例包含但不限于癌、淋巴瘤、胚
细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体的实例包含乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、腹膜癌、肝癌，例如肝癌、膀胱癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌和甲状腺癌。
[0204]
在各个方面，癌症的另外实例是基底细胞癌、胆道癌；骨癌；脑和cns癌症；绒毛膜癌；结缔组织癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(gastric cancer)；上皮内肿瘤；喉癌；淋巴瘤，包含霍奇金(hodgkin's)淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(例如，唇、舌、嘴和咽)；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；肉瘤；皮肤癌；胃癌(stomach cancer)；睾丸癌；子宫癌；泌尿系统癌症，以及其它癌和肉瘤。
[0205]
在另外的方面，癌症是血液学癌症。在仍另外的方面，血液学癌症选自急性髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、毛细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、幼儿粒单细胞白血病(jmml)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤和髓外骨髓瘤。在仍另外的方面，癌症选自慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤和大b细胞淋巴瘤。
[0206]
在另外的方面，癌症是脑癌。在仍另外的方面，脑癌选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(pnet)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、cns淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、成神经管细胞瘤、脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor)、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮瘤(hemangiopercytoma)和转移性脑瘤。在又另外的方面，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤。在甚至另外的方面中，神经胶质瘤选自幼儿毛细胞性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、室管膜下瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴儿促纤维增生型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、弥散性星形细胞瘤、混合型神经胶质瘤、视神经胶质瘤、脑神经胶质瘤、多灶性神经胶质细胞瘤(multifocal gliomatous tumor)、多中心多形性成胶质细胞瘤(multicentric glioblastoma multiforme tumor)、副神经节瘤和神经节神经胶质瘤。
[0207]
在一方面，癌症可以是选自以下的癌症：血液癌、脑癌、泌尿生殖道癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肾癌、淋巴系统癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌。在另外的方面，癌症选自前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌。在另外的方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌和肾癌。在仍另外的方面，癌症选自血液癌、脑癌、泌尿生殖道癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、淋巴系统癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌。在又另外的方面，癌症选自肺癌和肝癌。在甚至另外的方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和前列腺癌。在仍另外的方面，癌症是乳腺癌。在又另外的方面，癌症是卵巢癌。在甚至另外的方面，癌症是前列腺癌。在仍另外的方面，癌症是睾丸癌。
[0208]
在各个方面，与enpp1功能障碍相关的病症包含神经退行性病症。在另外的方面，神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
[0209]
化合物可进一步用于预防、治疗、控制、改善本文所述的疾病、病症和病状或降低
其风险的方法中。化合物与其它药剂的组合可进一步用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症和病状或降低其风险的方法中。
[0210]
本发明进一步涉及施用enpp1抑制剂，以改善在不受控细胞增殖病症(包含癌症)的背景下的治疗结果。即，在一方面，本发明涉及共治疗方法，其包括向哺乳动物施用有效量和剂量的与癌症疗法有关的至少一种本发明化合物的步骤。
[0211]
在另外的方面，在癌症疗法的背景下，施用改善了治疗结果。与癌症疗法有关的施用可以是连续的或间歇的。施用不需要与疗法同时进行并且可以在疗法之前、期间和/或之后进行。例如，癌症疗法可以在施用化合物之前或之后的1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天内提供。作为另外的实例，癌症疗法可以在施用化合物之前或之后的1周、2周、3周或4周内提供。作为仍另外的实例，认知或行为疗法可以在所施用化合物的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个半衰期的时间段内在施用之前或之后提供。
[0212]
在一方面，所公开化合物可以与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善所公开化合物或其它药物可以对其具有效用的疾病或病状或降低其风险，其中药物组合在一起比任一单独的药物更安全或更有效。因此，可以通过途径并且以常用的量将此类一种或多种其它药物与本发明的化合物同时地或顺序地施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有此类其它药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可以包含其中根据不同的重叠时间表施用所公开化合物和一种或多种其它药物的疗法。还经考虑，当与一种或多种其它活性成分组合使用时，所公开化合物和其它活性成分可以以比在各自单独使用时更低的剂量使用。
[0213]
因此，药物组合物包含除了本发明的化合物之外含有一种或多种其它活性成分的那些。
[0214]
上述组合不仅包含所公开化合物与一种其它活性化合物的组合，还包含所公开化合物与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样，所公开化合物可以与其它药物组合使用，所述其它药物用于预防、治疗、控制、改善所公开化合物对其有用的疾病或病状或降低其风险。因此，可以通过途径并且以常用的量将此类其它药物与本发明的化合物同时地或顺序地施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了所公开化合物之外还含有此类其它药物的药物组合物是优选的。因此，药物组合物包含除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
[0215]
所公开化合物与第二活性成分的重量比可以改变并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，所公开化合物与另一种药剂的重量比的范围通常为约1000:1到约1:1000，优选地约200:1到约1:200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也将处于上述范围内，但是在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
[0216]
在此类组合中，所公开化合物和其它活性剂可以单独或联合施用。另外，一种要素的施用可以在一种或多种其它药剂的施用之前、同时或之后。
[0217]
因此，主题化合物可以单独使用或与已知对受试者适应症有益的其它药剂或影响受体或酶的其它药物组合使用，所述受体或酶提高所公开化合物的功效、安全性、便利性或降低其不想要的副作用或毒性。主题化合物和其它药剂可以以伴随疗法中或固定组合的方式共同施用。
[0218]
在一方面，化合物可以与抗癌治疗剂或其它已知的治疗剂组合使用。
[0219]
在治疗需要抑制或负调节enpp1的病状中，适当的剂量水平通常将为约0.01到1000mg每kg患者体重每天，其可以以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平将为约0.1到约250mg/kg每天；更优选地约0.5到约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以为约0.01到250mg/kg每天、约0.05到100mg/kg每天或约0.1到50mg/kg每天。在此范围内，剂量可以为0.05到0.5、0.5到5或5到50mg/kg每天。对于口服施用，组合物优选地以含有1.0到1000毫克活性成分，具体地1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂形式提供，以对待治疗患者的剂量进行对症调整。化合物可以根据1到4次每天，优选地一次或两次每天的方案施用。可以调整这种剂量方案以提供最佳的治疗应答。然而，应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包含所采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重程度和经受疗法的宿主。
[0220]
因此，在一方面，本发明涉及用于以调节或活化enpp1活性应答的有效量抑制或负调节至少一个细胞中的enpp1的方法，例如在所述至少一个细胞中，所述方法包括使所述至少一个细胞与至少一种本发明的化合物接触的步骤。在另外的方面，细胞是哺乳动物，例如人。在另外的方面，在接触步骤之前已经从受试者分离细胞。在另外的方面，接触是通过向受试者施用进行的。
[0221]
a.不受控细胞增殖病症的治疗
[0222]
在一方面，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物的不受控细胞增殖病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种所公开化合物或所公开的制备化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法的产品的步骤，由此治疗不受控细胞增殖病症。
[0223]
在仍另外的方面，有效量是治疗有效量。在又仍另外的方面，有效量是预防有效量。
[0224]
在另外的方面，哺乳动物是人。在又另外的方面，方法进一步包括鉴定需要治疗不受控细胞增殖病症的哺乳动物的步骤。在仍另外的方面，在施用步骤之前，已经诊断哺乳动物需要治疗不受控细胞增殖病症。
[0225]
在另外的方面，不受控细胞增殖病症是癌症。在又另外的方面，癌症是白血病。在甚至另外的方面，癌症是肉瘤。在仍另外的方面，癌症是实体瘤。在又另外的方面，癌症是淋巴瘤。在甚至另外的方面，癌症选自慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤和大b细胞淋巴瘤。在仍另外的方面，癌症选自血液癌、脑癌、泌尿生殖道癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、淋巴系统癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌。在又另外的方面，癌症选自肺癌和肝癌。在甚至另外的方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和前列腺癌。在仍另外的方面，癌症是乳腺癌。在又另外的方面，癌症是卵巢癌。在甚至另外的方面，癌症是前列腺癌。在仍另外的方面，癌症是睾丸癌。
[0226]
实例
[0227]
f.实验
[0228]
提出以下实例以便为本领域的普通技术人员提供如何制备和评价本文要求保护
的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹是本发明的示例性说明而不旨在限制诸位发明人所认为的其发明的内容的范围。虽然已经做出努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是仍应考虑一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份数，温度是以℃为单位或处于环境温度下，并且压力处于或接近大气压。
[0229]
在以下实例中说明了用于制备本发明的化合物的若干种方法。起始材料和必需的中间体在一些情况下是可商购获得的，或可以根据文献程序或如本文中所展示来制备。
[0230]
合成本发明的以下示例性化合物。本文提供实例以说明本发明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。根据iupac命名惯例，实例通常以游离碱形式进行描绘。然而，所述实例中的一些实例以盐的形式获得或分离。
[0231]
所述实例中的一些实例是作为一种或多种对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物获得的。本领域的技术人员可以分离化合物以分离单独的对映异构体。分离可以通过将化合物的外消旋混合物偶联到对映体地纯的化合物以形成非对映体混合物，随后通过标准方法(例如，分级结晶或色谱法)分离单独的非对映体来进行。还可以通过使用手性固定相的色谱方法直接分离化合物的外消旋或非对映体混合物。
[0232]
实验化学
[0233]
合成方案、方法和程序：
[0234]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)磺酰胺脲(i-01)的合成
[0235][0236]
2-(1-苄基哌啶-4-亚基)丙酸乙酯(01)的合成
[0237]
向0℃的1-苄基哌啶-4-酮(1)(9g，47.5mmol，1当量)于thf(90ml)中的搅拌溶液中添加60％nah(3.8g，95.1mmol，2当量)。然后逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(2)(16.3ml，76mmol，1.6当量)于thf(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并且用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈浅黄色液体的2-(1-苄基哌啶-4-亚基)丙酸乙酯(01)(10g，产率：76％)。tlc系统：etoac/己烷(30:70)，rf值：～0.6；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34
–
7.25(m,5h),4.18(d,j＝7.2hz,2h),3.51(s,2h),2.64
–
2.57(m,2h),2.49
–
2.44(m,4h),2.37
–
2.35(m,2h),1.85(s,3h),1.29(t,j＝7.2hz,3h)。
[0238]
4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)的合成
[0239]
向2-(1-苄基哌啶-4-亚基)丙酸乙酯(01)(2g，7.06mmol，1当量)于乙醇(30ml)中
的搅拌溶液中添加(boc)2o(1.54ml，7.06mmol，1当量)，然后添加10％pd/c(200mg)。将反应混合物在钢制反应釜中在55℃下在h2(55psi)下搅拌6小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将所获得的滤液在减压下蒸发以得到呈淡黄色液体的4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(2g，产率：99％)。tlc系统：etoac:己烷(10:90；kmno4染色)，rf值：～0.3；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.17
–
4.07(m,4h),2.66(t,j＝12hz,2h),2.26(p,j＝7.2hz,1h),1.72
–
1.66(m,2h),1.64
–
1.52(m,3h),1.41(s,9h),1.27(t,j＝7.2hz,3h),1.09(d,j＝7.2hz,3h)。
[0240]
4-(1-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)的合成：
[0241]
向0℃的4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(2g，7mmol，1当量)于thf:meoh(8:2)(20ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(1.58g，42mmol，6当量)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时，通过tlc完成反应后。将反应混合物用冰冷的水淬灭并且用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱色谱法通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈粘性液体的4-(1-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(1.5g，产率：88％)。tlc系统etoac:己烷(30:70；kmno4染色)，rf值：0.3；lcms(m/z)：188.2(m+h-tbu)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.37(t,j＝5.2hz,1h),3.97
–
3.94(m,2h),3.25
–
3.22(m,2h),2.51
–
2.49(m,2h),1.55
–
1.52(m,2h),1.45
–
1.42(m,2h),1.38(s,9h),1.11
–
0.98(m,2h),0.78(d,j＝6.8hz,3h)。
[0242]
4-(1-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)的合成
[0243]
向冷却到0℃的4-(1-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(1.5g，6.1mmol，1当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加tea(2.64ml，18.3mmol，3当量)、对甲苯磺酰氯(1.75g，9.2mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈粘性液体的4-(1-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(1.5g，产率：60％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.5；lcms(m/z)：298.2(m+h-boc)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝7.6hz,2h),7.34(d,j＝7.6hz,2h),4.07(brs,2h),3.93
–
3.87(m,2h),2.61
–
2.45(brs,2h),2.43(s,3h),1.69
–
1.66(m,1h),1.55
–
1.47(m,3h),1.45(s,9h),1.20
–
1.08(m,2h),0.87(d,j＝6.8hz,3h)。
[0244]
4-(1-叠氮基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)的合成
[0245]
向4-(1-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(1.5g，3.7mmol，1当量)于dmf(12ml)中的搅拌溶液中添加nan3(1.2g，18.8mmol，5当量)。将反应混合物在100下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用二乙醚(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用冷水(50ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到呈粘性液体的4-(1-叠氮基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(910mg，产率：90％)。tlc系统etoac:己烷(20:80；kmno4染色)，rf值：0.8；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.14(brs,2h),3.31(abq,j＝6.8hz,1h),3.19(abq,j＝6.8hz,1h),2.66
–
2.64(m,2h),1.63
–
1.57(m,2h),1.45(s,9h),1.28
–
1.14(m,4h),0.94(d,j＝7.2hz,3h)。
[0246]
4-(1-氨基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(06)的合成
[0247]
向4-(1-叠氮基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(900mg，3.35mmol，1当量)于甲醇(9ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(450mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下蒸发以得到呈液体的4-(1-氨基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(06)(800mg，产率：98％)。tlc系统meoh：dcm(10:90；茚三酮染色)，rf值：0.2；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.97
–
3.94(m,2h),2.66
–
2.49(m,3h),2.36(abq,j＝7.2hz,1h),1.53
–
1.44(m,5h),1.42(s,9h),1.09-0.97(m,3h),0.78(d,j＝6.8hz,3h)。
[0248]
4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(07)的合成
[0249]
向冷却到0℃的4-(1-氨基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(06)(500mg，2.05mmol，1当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.56ml，3.07mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(3)(805mg，2.67mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用冷水(40ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到粗产物。将所获得的粗产物通过反相格雷斯(grace)柱纯化来进行纯化以得到呈粘性液体的4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(07)(440mg，产率：50％)。tlc系统meoh：dcm(10:90；kmno4染色)，rf值：0.8；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.53(t,j＝5.6hz,1h),3.97
–
3.94(m,2h),2.89
–
2.85(m,1h),2.71
–
2.62(m,3h),1.52
–
1.46(m,4h),1.42(s,9h),1.38(s,9h),1.15-0.95(m,2h),0.79(d,j＝6.8hz,3h)。
[0250]
n-(2-(哌啶-4-基)丙基)磺酰胺脲盐酸盐(08)的合成
[0251]
向0℃的4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(07)(440mg，1.04mmol，1当量)于1,4二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且在减压下浓缩以得到呈粘性固体的n-(2-(哌啶-4-基)丙基)磺酰胺脲盐酸盐(08)(230mg，产率：85％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(s,1h),8.66(s,1h),6.49(s,3h),3.26
–
3.23(m,2h),2.86
–
2.69(m,4h),1.69
–
1.66(m,2h),1.59
–
1.35(m,4h),0.81(d,j＝6.8hz,3h)。
[0252]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)磺酰胺脲(i-01)的合成：
[0253]
向0℃的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(4)(200mg，0.89mmol，1当量)于dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加nah(89mg，2.23mmol，2.5当量)和n-(2-(哌啶-4-基)丙基)磺酰胺脲盐酸盐(i-01)(228mg，0.89mmol，1当量)并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用冷水(40ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)磺酰胺脲(i-01)(80mg，产率：21％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：410.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.20(s,1h),7.11(s,1h),6.46(s,3h),4.21(d,j＝12.8hz,2h),3.92(s,3h),3.91(s,3h),3.03-2.95(m,3h),2.76
–
2.71(m,1h),1.70
–
1.40(s,6h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。
[0254]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基氨基甲酸酯(i-02)的合成方案
[0255]
4-(1-亚氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0256]
向0
°
的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1)(1.5g，7.5mmol，1当量)于thf(15ml)中的搅拌溶液中添加(1-氰乙基)膦酸二乙酯(2)(2.15g，11.3mmol，1.5当量)、libr(0.72g，9mmol，1.2当量)和tea(2ml，15mmol，2当量)。使反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的4-(1-亚氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(1.2g，产率：70％)。tlc系统：etoac/己烷(30:70；茚三酮染色)，rf值：～0.6；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.51
–
3.45(m,4h),2.58(t,j＝5.6hz,2h),2.35(t,j＝5.6hz,2h),1.91(s,3h),1.47(s,9h)。
[0257]
4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)的合成
[0258]
向4-(1-亚氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(1.2g，5mmol，1当量)于无水甲醇(70ml)中的搅拌溶液中添加mg屑(4.8g，0.2mol，40当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用6n hcl淬灭并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到呈粘性液体的4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(1.2g，产率：99％)。tlc系统：etoac:己烷(20:80；茚三酮染色)，rf值：～0.5；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.14(brs 2h),2.67(brs,2h),2.53(p,j＝6.8hz,1h),1.88
–
1.83(m,1h),1.73
–
1.69(m,1h),1.63-1.55(m,2h),1.46(s,9h),1.32(d,j＝6.8hz,3h),1.31
–
1.29(m,1h)
[0259]
2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(03)的合成
[0260]
将4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(1.2g，5mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(12ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到呈粘性固体的2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(03)(0.88g，产率：99％)。tlc系统etoac(100％，kmno4染色)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.22(s,1h),8.71(s,1h),3.31
–
3.25(m,2h),2.91
–
2.81(m,3h),1.92
–
1.79(m,2h),1.77-1.72(m,1h),1.53
–
1.46(m,2h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。
[0261]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(04)的合成
[0262]
向脱气10分钟的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(3)(1g，4.46mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(03)(0.73g，5.35mmol，1.2当量)添加cs2co3(4.34g，13.3mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.4g，0.44mmol，0.1当量)、x-phos(0.42g，
0.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱通过用3％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(04)(0.5g，产率：34％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：326.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),7.31(s,1h),7.15(s,1h),6.87(d,j＝5.2hz,1h),3.91(s,6h),3.58(t,j＝11.6hz,2h),2.92(p,j＝6.8hz,1h),2.76(t,j＝11.6hz,2h),2.00
–
1.89(m,2h),1.71
–
1.57(m,3h),1.29(d,j＝6.8hz,3h)。
[0263]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(05)的合成
[0264]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(04)(500mg，1.53mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(250mg)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(05)(500mg，产率：99％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(s,1h),7.30(s,1h),7.18(s,1h),6.86(d,j＝4.8hz,1h),3.91(s,6h),3.56
–
3.54(m,2h),3.41
–
3.37(m,2h),2.89(br,1h),2.73
–
2.72(m,2h),1.78
–
1.76(m,2h),1.55
–
1.53(m,3h),1.09(t,j＝6.8hz,1h),0.98(brs,3h)。
[0265]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(06)的合成
[0266]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(05)(400mg，1.21mmol，1.0当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.32ml，1.82mmol，1.5当量)、乙酰基((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(03)(475mg，1.58mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(06)(100mg，产率：16％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：509.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝4.4hz,1h),8.17(s,1h),7.46(brs,1h),7.30(s,1h),7.16(s,1h),6.84(d,j＝4.4hz,1h),3.90(s,6h),3.02
–
2.96(m,2h),2.78
–
2.72(m,4h),1.76
–
1.74(m,2h),1.62
–
1.52(m,4h),1.43(s,9h),0.92(d,j＝5.2hz,3h)。
[0267]
(i-02)的合成
[0268]
将n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(06)(60mg，2.05mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(1ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩并且用戊烷进行研磨以得到呈灰白色固体的(i-02)(60mg，产率：75％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：409.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(d,j＝6.8hz,1h),7.37(s,1h),7.241(s,1h),7.1(d,j＝6.8hz,1h),6.52
–
6.48(m,3h),4.11(d,j＝12.8hz,2h),3.97,3.96(2s,6h),3.28
–
3.26(m,2h),2.95
–
2.92(m,1h),2.78
–
2.75(m,1h),1.82-1.76(m,3h),1.64-1.44(m,3h),0.89(d,j＝6.8hz,3h)。
[0269]
7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基磷酸钠(i-03)
的合成方案
[0270][0271]
6,7-二甲氧基喹唑啉-4-醇(01)的合成
[0272]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1)(10g，44.64mmol，1当量)于thf(100ml)中的搅拌溶液中添加含koh的h2o(50ml)(8.2g,147.3mmol,3.3当量)，并且将反应混合物在75℃下搅拌24小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并且添加乙酸。将沉淀的固体在真空下过滤并干燥以得到呈淡黄色固体的6,7-二甲氧基喹唑啉-4-醇(01)(7g，产率：76％)。tlc系统：etoac(100)，rf值：～0.1；lcms(m/z)：207.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,1h),7.98(s,1h),7.44(s,1h),7.13(s,1h),3.9(s,3h),3.87(s,3h)。
[0273]
4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(02)的合成
[0274]
向6,7-二甲氧基喹唑啉-4-醇(01)(7g，36.2mmol，1当量)于甲磺酸(60ml)中的搅拌溶液中添加dl-甲硫氨酸(8.6g，57.9mmol，1.6当量)。将反应混合物在120℃下搅拌24小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，并且添加2m naoh沉淀，将固体过滤并干燥。将所得固体溶解于(ac)2o(24ml)中并且添加吡啶(5.3ml，67.6mmol，2当量)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冷水稀释，沉淀过滤的固体并且在真空下干燥以得到呈灰白色固体的4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(02)(5.5g，产率：69％)。tlc系统：etoac(100)，rf值：～0.2；lcms(m/z)：235.0(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(brs,1h),8.08(s,1h),7.74(s,1h),7.27(s,1h),3.9(s,3h),2.29(s,3h)。
[0275]
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(03)的合成
[0276]
向4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(02)(2g，8.54mmol，1当量)于亚硫酰氯
(18ml)中的搅拌溶液中添加催化dmf(1ml)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用甲苯稀释并且在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈奶油色固体的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(03)(1.2g，产率：57％)。tlc系统：etoac/己烷(50:50)，rf值：0.5；lcms(m/z)：253.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),7.90(s,1h),7.43(s,1h),4.02(s,3h),2.39(s,3h)。
[0277]
4-(亚氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)的合成
[0278]
向0℃的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)(5g，25.1mmol，1当量)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加(氰甲基)膦酸二乙酯(3)(6.67ml，37.6mmol，1.5当量)。然后添加libr(2.58g，30.1mmol，1.2当量)、tea(7.2ml，50.2mmol，2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的4-(亚氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(5g，产率：89％)。tlc系统：etoac/己烷(20:80)，rf值：～0.6，pma染色；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.19(s,1h),3.51(m,4h),2.56(t,j＝5.6hz,2h),2.33(t,j＝5.6hz,2h),1.47(s,9h)。
[0279]
4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)的合成
[0280]
向4-(亚氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(5g，22.5mmol，1当量)于1,4二噁烷:h2o(3:1)(130ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(1.5g)、re-ni(5g)、lioh h2o(1.9g，48.3mmol，2.1当量)。将反应混合物在钢制反应釜中在室温下在h2气氛下(50psi)搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈粘性液体的4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(5g(粗产物))。tlc系统meoh：dcm(10:90；茚三酮染色)，rf值：～0.1；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.91
–
3.88(m,2h),2.67
–
2.65(m,2h),1.69
–
1.57(m,2h),1.39
–
1.38(m,11h),1.29
–
1.24(m,2h),1.14
–
1.09(m,1h),0.97
–
1.85(m,2h)。通过nmr观察到期望的质子以及杂质峰。
[0281]
4-(2-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(06)的合成
[0282]
向0℃的4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(5g，粗产物21.9mmol，1当量)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加dipea(6ml，32.8mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(03)(7.9g，26.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的4-(2-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(06)(2.5g，产率：28％)。tlc系统meoh：dcm(10:90；茚三酮染色)，rf值：0.6；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),7.54(s,1h),3.95
–
3.88(m,2h),2.93
–
2.88(m,2h),2.67
–
2.50(br,2h),1.69-1.51(m,4h),1.38(s,9h),1.34(s,9h),1.11
–
1.07(m,1h),0.96
–
0.90(m,2h)。
[0283]
4-(2-((n-(氨磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(07)的合成
[0284]
将4-(2-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(06)(2.5g，6.1mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到呈粘性固体的4-(2-((n-(氨磺酰基)氨基)乙基)
哌啶-1-甲酸酯(07)(1.4g，产率：99％)。tlc系统meoh：dcm(10:90；茚三酮染色)，rf值：～0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52
–
8.51(br,2h),6.52
–
6.44(m,3h),3.28-3.20(m,2h),2.91
–
2.78(m,4h),1.85
–
1.75(m,2h),1.64
–
1.61(m,1h),1.45
–
1.38(m,2h),1.32
–
1.26(m,2h)。
[0285]
7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基乙酸酯(08)的合成
[0286]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(03)(1g，3.9mmol，1当量)和4-(2-((n-(氨磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(07)(0.97g，4.7mmol，1.2当量)于ipa(10ml)、dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.74ml，9.75mmol，2.5当量)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用10％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基乙酸酯(08)(450mg，产率：28％)。tlc系统：meoh/dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：424.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h),7.62(s,1h),7.32(s,1h),6.48
–
6.44(m,3h),4.17(d,j＝13.2hz,2h),3.94(s,3h),3.08(t,j＝12.4hz,2h),2.97
–
2.92(m,2h),2.32(s,3h),1.79
–
1.75(m,3h),1.49
–
1.46(m,2h),1.34
–
1.31(m,2h)。
[0287]
(09)的合成
[0288]
将7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基乙酸酯(08)(450mg，1.06mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩并且用二乙醚进行研磨以得到呈灰白色固体的(09)(400mg，产率：99％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：382.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98
–
9.99(br,1h),8.45(s,1h),7.19(s,1h),7.16(s,1h),6.48
–
6.46(m,3h),4.06(t,j＝13.2hz,2h),3.92(s,3h),2.98
–
2.92(m,4h),1.81
–
1.75(m,2h),1.70
–
1.68(br,1h),1.52
–
1.46(m,2h),1.35
–
1.29(m,2h)。
[0289]
(7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)磷酸二烯丙酯(10)的合成
[0290]
向0℃的(09)(400mg，1.04mmol，1当量)于丙酮(8ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(215mg，1.56mmol，1.5当量)、氯磷酸二烯丙酯(03)(244mg，1.24mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到呈粘性液体的(7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)磷酸二烯丙酯(10)(400mg(粗产物))。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：542.3(m+h)
+
。
[0291]
磷酸二氢7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基酯(11)的合成
[0292]
向脱气10分钟的(7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)磷酸二烯丙酯(10)(粗产物)(400mg，0.73mmol，1当量)于dcm:dmf(1:1)(10ml)中的搅拌溶液中添加苯基硅烷(0.45ml，3.65mmol，5当量)、pd(pph3)4(84mg，0.073mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩并用dcm进行
研磨以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈白色固体的磷酸二氢7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基酯(11)(30mg，产率：9％)。tlc系统meoh：dcm(20:80)，rf值：～0.05；lcms(m/z)：462.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),7.95(s,1h),7.14(s,1h),6.49
–
6.46(m,3h),4.37
–
4.34(m,2h),3.88(s,3h),3.19
–
3.13(m,2h),2.95
–
2.93(m,2h),1.84
–
1.76(m,3h),1.50
–
1.45(m,2h),1.37
–
1.31(m,2h)。
[0293]
7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基磷酸钠(i-03)的合成
[0294]
向冷却到0℃的磷酸二氢7-甲氧基-4-(4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基酯(11)(20mg，0.043mmol，1当量)于h2o(0.5ml)中的搅拌悬浮液中添加naoh溶液(3.4mg，0.086mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。将反应混合物保持在冻干下以得到呈白色固体的(i-03)(21mg，产率：99％)。lcms(m/z)：462.2([m-2na]+h)
+
；1hnmr(400mhz,d2o)δ8.28(s,1h),7.96(s,1h),7.11(s,1h),4.20(d,j＝13.2hz,2h),3.92(s,3h),3.16(t,j＝11.6hz,2h),3.02(t,j＝7.2hz,2h),1.80(d,j＝12.8hz,2h),1.71
–
1.67(m,1h),1.53
–
1.48(m,2h),1.41
–
1.38(m,2h)。
[0295]
i-04的合成：
[0296]
(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶)乙基)氨基甲酸叔丁酯)(01)的合成
[0297][0298]
向0℃的nah(875mg，21.90mmol，2.5当量)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1)(1.96g，8.76mmol，1.0当量)和(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)(2.0g，8.76mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并且用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以获得粗产物。将粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到(2-(1-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(01)(1.8g，产率：47％)。tlc系统：etoac/己烷(70:30)，rf值：～0.1；lcms(m/z)：417.3(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.19(s,1h),7.10(s,1h)。6.82
–
6.79(brs,1h),4.13(d,j＝12.8hz,2h),3.95(s,3h),3.94(s,3h),3.02
–
2.96(m,4h),1.81(d,j＝10.8hz,2h),1.59
–
1.57(m,1h),1.42
–
1.31(m,13h)。
[0299]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺盐酸盐(02)的合成
[0300][0301]
将(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(01)(1.0g，2.40mmol，1.0当量)于含4m hcl的二噁烷(5.0ml；5体积)的溶液在n2下在室温下搅拌2小时。将挥发物蒸发并且用二乙醚进行研磨以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺盐酸盐(02)(580mg，产率：76％)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：～0.1；(400mhz,dmso-d6)δ8.75(s,1h),8.04(brs,3h),7.39(s,1h),7.32(s,1h),4.68(d,j＝13.2hz,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h),3.49
–
3.38(m,2h),2.87
–
2.82(m,2h),1.96
–
86(m,3h),1.60
–
1.56(m,2h),1.39-1.35(m,2h)。
[0302]
(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(03)的合成
[0303][0304]
在15分钟内向0℃的tbuoh(1.3ml，13.5mmol，2.0当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加氯磺酰异氰酸酯(4)(1.2ml，13.8mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并且添加dmap(3)(3.45g，28.3mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将稠浆用dcm(60ml)稀释并且用水(30ml)洗涤。将有机层在真空中浓缩，并且将残余物从dcm(30ml)中结晶以得到(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(03)(2.3g，55％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝7.6hz,2h),6.99(d,j＝7.6hz,2h),3.19(s,6h),1.36(s,9h)。
[0305]
(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)的合成
[0306][0307]
在室温下向2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙-1-胺盐酸盐(02)(500mg，1.58mmol，1.0当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.6ml，3.16mmol，2.0当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(03)(619mg，2.05mmol，1.3当量)，并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2
×
60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以获得粗产物。将粗产物通过格雷斯柱色谱法[用10％到15％meoh/dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(450mg，产率：57％)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：～0.2；lcms(m/z)：496.3(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),7.25(s,1h),7.08(s,1h),5.11(t,j＝6.0hz,1h),4.20
–
4.17(m,2h),4.02(s,3h),3.99(s,3h),3.19
–
3.15(m,2h),3.07
–
3.04(m,2h),1.89
–
1.86(m,3h),1.79
–
1.73(m,2h),1.66
–
1.64(m,2h),1.51(s,9h)。可交换质子在光谱中并不清楚明显。
[0308]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺酰胺(i-04)的合成
[0309][0310]
将n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(04)(80mg，0.16mmol，1.0当量)于含4m hcl的二噁烷(1.0ml；10体积)中的溶液在室温下在氮气冲洗下搅拌2小时。将挥发物蒸发并且用二乙醚进行研磨，然后冻干得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磺酰胺(i-04)(34mg，产率：80％)。lcms(m/z)：396.2(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(s,1h),7.31(s,1h),7.28(s,1h),6.49(s,3h),4.67(d,j＝12.8hz,2h),3.98(s,3h),3.95(s,3h),3.48
–
3.42(m,2h),2.95
–
2.94(m,2h),1.92
–
1.89(m,3h),1.50
–
1.45(m,2h),1.37
–
1.33(m,2h)。
[0311]
i-06的合成：
[0312]
2,5-二甲氧基-n(喹啉-3-基)苯磺酰胺(i-06)的合成
[0313][0314]
在室温下向喹啉-3-胺(1)(200mg，1.38mmol，1.0当量)于dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加tea(0.3ml，2.08mmol，1.5当量)和2,5-二甲氧基苯磺酰氯(2)(394mg，1.66mmol，1.2当量)，并且在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以获得粗产物。将粗化合物通过反相格雷斯柱色谱法[用38％的0.1％fa/水和acn梯度洗脱]来进行纯化以提供150mg纯度为89％的i-06，将其通过硅胶柱色谱法[用80％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱]来进一步纯化以得到2,5-二甲氧基-n-(喹啉-3-基)苯磺酰胺(i-06)(100mg，产率：21％)。tlc系统：etoac(100％；通过一滴tea)，rf值：～0.6；lcms(m/z)：345.2(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝2.8hz,1h),8.03(d,j＝2.4hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.65
–
7.61(m,1h),7.54
–
7.50(m,1h),7.31(d,j＝2.8hz,1h),7.27(brs,1h),7.01
–
6.94(m,2h),4.03(s,3h),3.70(s,3h)。
[0315]
i-07的合成：
[0316]
2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(01)的合成
[0317][0318]
向4-氯-7-甲氧基喹啉(1)(1g，5.16mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(2)(0.85g，6.19mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(5g，15.4mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.47g，0.51mmol，0.1当量)和x-phos(0.49g，1.0mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱通过用3％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈黄色固体的2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(01)(0.7g，产率：50％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：296.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(d,j＝5.2hz,1h),7.87(d,j＝9.2hz,
1h),7.40
–
7.39(m,1h),7.14(dd,j＝9.2hz,2.4hz,1h),6.73(d,j＝5.2hz,1h),3.94(s,3h),3.70
–
3.64(m,2h),2.85
–
2.69(m,2h),2.68
–
2.65(m,1h),2.09
–
2.06(m,2h),1.95
–
1.92(m,1h),1.81
–
1.76(m,2h),1.40(d,j＝7.2hz,3h)。
[0319]
2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(02)的合成
[0320][0321]
向2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(01)(700mg，2.03mmol，1当量)于含nh3的甲醇(7ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(1.4g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈粘性化合物的2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(02)(500mg，产率：70％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：300.03(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(brs,1h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.30(s,1h),7.17
–
7.15(m,1h),6.83(d,j＝4.8hz,1h),3.89(s,3h),3.54
–
3.49(m,2h),2.75
–
2.64(m,2h),1.76
–
1.73(m,2h),1.64
–
1.53(m,4h),1.29
–
1.23(m,1h),0.97
–
0.93(m,3h)。3个质子可以与nmr溶剂峰合并。d2o交换nmr要干净得多。
[0322]
n-(2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0323][0324]
向2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(02)(500mg，1.67mmol，1当量)于dcm(14ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.46ml，2.50mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(654mg，2.17mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)(120mg，产率：15％)。tlc系统meoh：dcm
200目硅胶柱通过用3％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(01)(0.7g，产率：70％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：296.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(d,j＝6.0hz,1h),7.94(d,j＝9.2hz,1h),7.56
–
7.49(m,1h),7.28
–
7.27(m,1h),7.12(d,j＝6.0hz,1h),3.94(s,3h),3.92
–
3.90(m,2h),3.15
–
3.09(m,2h),2.96
–
2.89(m,1h),2.03
–
1.92(m,2h),1.85
–
1.83(m,1h),1.64
–
1.56(m,2h),1.29(d,j＝6.8hz,3h)。
[0332]
2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(02)的合成
[0333][0334]
向2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(01)(600mg，2.03mmol，1当量)于含nh3的甲醇(6ml)中的搅拌溶液中添加re-ni(1.4g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈粘性化合物的2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(02)(700mg，产率：98％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：300.03(m+h)
+
；
[0335]
n-(2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0336][0337]
向2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(02)(700mg，2.37mmol，1当量)于dcm(14ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.65ml，3.55mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(928mg，3.08mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(03)(100mg，产率：9％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：479.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝5.2hz,
1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.59(t,j＝6.0hz,1h),7.36(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h),7.23
–
7.22(m,1h),6.95(d,j＝5.2hz,1h),6.47(s,1h),3.90(s,3h),3.58
–
3.55(m,2h),3.02
–
2.96(m,1h),2.81
–
2.70(m,3h),1.77
–
1.75(m,2h),1.64
–
1.53(m,4h),1.44(s,9h),0.92(d,j＝6hz 3h)。
[0338]
n-(2-(1-(6-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺(i-08)的合成
[0339][0340]
将n-(2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)(100mg，0.20mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(2ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，用二乙醚进行研磨并干燥以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺(i-08)(50mg，产率：56％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：379.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.8
–
14.6(br,1h),8.59(d,j＝6.8hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h),7.65(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h),7.31(d,j＝2.4hz,1h),7.18(d,j＝6.8hz,1h),6.52
–
6.48(m,3h),4.17
–
4.13(m,2h),3.95(s,3h),3.31
–
3.29(m,2h),2.97
–
2.91(m,1h),2.79
–
2.73(m,1h),1.83
–
1.79(m,3h),1.66
–
1.47(m,3h),0.89(d,j＝6.8hz,3h)。
[0341]
i-09的合成：
[0342]
4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉(01)的合成
[0343][0344]
向冷却到0℃的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇(i-10-01)(1.2g，5.74mmol，1当量)于dcm(15ml)中的搅拌溶液中添加tea(0.48ml，34.4mmol，6当量)、mom-cl(2.17ml，28.7mmol，5当量)和催化量的dmf。将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入冰水中并且用dcm(2
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱纯化[用2％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈粘性固体的4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉(01)(600mg，产率：41％)。tlc系统etoac:己烷(60:40)，rf值：0.4；lcms(m/z)：254.1(m+h)
+
。
[0345]
2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(02)的合成
[0346][0347]
向4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉(01)(600mg，2.37mmol，1当量)于1,4二噁烷(6ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(i-02-03)(0.49g，2.84mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(2.3g，7.11mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.21g，0.23mmol，0.1当量)和x-phos(0.21g，0.46mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用2％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈粘性固体的纯度为66％的2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(02)(450mg)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.2；lcms(m/z)：356.3(m+h)
+
。将所述材料在无需进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0348]
2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(03)的合成
[0349][0350]
向2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(02)(450mg，2.03mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加雷尼ni(1g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈粘性材料的2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(03)(450mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：360.3(m+h)
+
。
[0351]
(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)的合成
[0352][0353]
向2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(03)(450mg，1.25mmol，1当量)于dcm(9ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.33ml，1.87mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(452mg，1.50mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱纯化[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(300mg，产率：44％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：539.4(m+h)
+
。
[0354]
n-(n-(2-(1-(6-羟基-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺甲酸盐(i-09)的合成
[0355][0356]
向0℃的(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(300mg，0.55mmol，1当量)于1,4二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(2ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发以提供残余物。将粗化合物通过反相纯化[用1-15％(0.1％fa/h2o)+acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(n-(2-(1-(6-羟基-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺甲酸盐(i-09)(7mg，产率：3％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：395.3(m+h)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(d,j＝5.2hz,1h),8.35(brs,2h),7.25(s,1h),7.24(s,1h),6.77(d,j＝5.2hz,1h),6.50
–
6.47(brs,3h),3.89(s,3h),3.49
–
3.47(m,2h),3.05
–
2.94(m,1h),2.78
–
2.73(m,1h),2.71
–
2.67(m,2h),1.75
–
1.72(m,2h),1.63
–
1.52(m,4h),0.92(d,j＝6.8hz,3h)。
[0357]
i-10的合成：
[0358]
4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇(01)的合成
[0359][0360]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(5g，22.4mmol，1当量)于甲磺酸(25ml)中的搅拌溶液中添加d,l-甲硫氨酸(8.3g，56mmol，2.5当量)。将反应混合物在150℃下在密封管中搅拌24小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入冰水中并且用nh3水溶液(ph-9)碱化并用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱[用2％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈黄色固体的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇(01)(1.5g，产率：32％)。tlc系统etoac:己烷(60:40)，rf值：0.4(长uv)；lcms(m/z)：210.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.6
–
10.1(br,1h),8.54(d,j＝4.8hz,1h),7.49(d,j＝4.8hz,1h),7.43(s,1h),7.40(s,1h),3.97(s,3h)。
[0361]
4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(02)的合成
[0362][0363]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇(01)(1.5g，7.17mmol，1当量)于dmf(15ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(1.98g，14.3mmol，2当量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.98g，14.3mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱通过用2％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈粘性固体的4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(02)(800mg，产率：42％)。tlc系统etoac:己烷(60:40)，rf值：0.4；lcms(m/z)：268.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),7.43(s,1h),7.40(s,1h),7.35(d,j＝4.8hz,1h),4.34(t,j＝4.8hz,2h),4.04(s,3h),3.89(t,j＝4.8hz,2h),3.49(s,3h)。
[0364]
2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(03)的合成
[0365][0366]
在密封管中，向4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(02)(800mg，2.99mmol，1当量)于1,4二噁烷(8ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(i-02-03)(490mg，3.59mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(2.9g，8.98mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.27g，0.29mmol，0.1当量)、x-phos(0.28g，0.59mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱通过用3％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈黄色固体的2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(03)(500mg，产率：45％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：370.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),7.31(s,1h),7.19(s,1h),6.87(d,j＝5.2hz,1h),4.24
–
4.22(m,2h),3.92(s,3h),3.76(t,j＝4.8hz,2h),3.57(t,j＝12.0hz,2h),3.35(s,3h),2.91
–
2.90(m,1h),2.77(t,j＝12hz,2h),2.00
–
1.89(m,2h),1.67
–
1.58(m,3h),1.32(d,j＝7.2hz,3h)。
[0367]
2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(04)的合成
[0368][0369]
向2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(03)(500mg，2.03mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(1g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下蒸发以得到呈粘性化合物的2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(04)(350mg，产率：69％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：374.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝5.6hz,1h),7.90(brs,2h),7.35(s,1h),7.23(s,1h),6.92(d,j＝5.2hz,1h),4.10
–
4.09(m,2h),3.89(s,3h),3.77
–
3.68(m,4h),3.35(s,3h),2.89
–
2.75(m,3h),2.69
–
2.66(m,1h),1.78
–
1.75
(m,3h),1.57
–
1.48(m,3h),0.98(d,j＝7.2hz,3h)。
[0370]
(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0371][0372]
向2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(04)(350mg，0.93mmol，1当量)于dcm(7ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.25ml，1.4mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(338mg，1.12mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相[用35％(0.1％fa/h2o)+acn洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(120mg，产率：23％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：553.4(m+h)
+
和453.4(m+h-boc)
+
[0373]
n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-10)的合成
[0374][0375]
向0℃的(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁叔丁酯(05)(120mg，0.25mmol，1当量)于二噁烷中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(2ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-10)(20mg，产率：47％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：453.3(m+h),1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.14(甲酸盐质子),7.31(s,1h),7.22(s,1h),6.88(d,j＝5.2hz,1h),6.49
–
6.47(m,3h),4.24(t,j＝4.8hz,2h),3.92(s,3h),3.75(t,j＝4.8hz,2h),3.63
–
3.61(m,
2h),3.34(s,3h),2.99
–
2.94(m,1h),2.82
–
2.74(m,3h),1.77
–
1.75(m,2h),1.64
–
1.52(m,4h),0.92(d,j＝6.4hz,3h)。
[0376]
i-11的合成：
[0377]
2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(01)的合成
[0378][0379]
向2-溴乙烷-1-醇(1)(2g，1.61mmol，1当量)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加3,4二氢吡喃(1.7ml，1.93mmol，1.2当量)、对甲苯磺酸吡啶盐(ppts)(406mg，0.16mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入水中并且用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到呈黄色液体的2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(01)(2.5g，产率：75％)。tlc系统etoac:己烷(20:80)，rf值：0.5；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.67(t,j＝3.6hz,1h),4.05
–
3.99(m,1h),3.91
–
3.86(m,2h),3.80
–
3.74(m,1h),3.55
–
3.47(m,4h),1.86
–
1.81(m,2h),1.77
–
1.69(m,2h)，还观察到杂质。
[0380]
4-氯-7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉(02)的合成
[0381][0382]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇(i-10-01)(1g，4.78mmol，1当量)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(1.29g，9.56mmol，2当量)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(01)(1.46g，7.17mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并且用etoac(2
×
40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用2％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈粘性固体的4-氯-7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉(02)(800mg，产率：50％)。tlc系统etoac:己烷(60:40)，rf值：0.4；lcms(m/z)：338.1(m+h)
+
。
[0383]
2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(03)的合成
[0384][0385]
向4-氯-7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉(02)(800mg，2.37mmol，1当量)于1,4二噁烷(8ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(i-02-03)(0.39g，2.84mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(2.3g，7.11mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.22g，0.23mmol，0.1当量)、x-phos(0.22g，0.47mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。
[0386]
将粗化合物通过硅胶[100-200目]色谱法[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈黄色固体的2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(03)(600mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90),lcms(m/z)：440.4(m+h)
+
。尽管经纯化的材料是不完全纯的，但仍用于下一步骤。
[0387]
2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(04)的合成
[0388][0389]
向2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(03)(600mg，60％纯度，1.36mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(6ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(1.2g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以得到粗产物。将粗产物用二乙醚进行研磨以得到呈粘性化合物的2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(04)(400mg，产率：38％，两个步骤)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：444.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝4.8hz,1h),7.30(s,1h),7.22(s,1h),6.84(d,j＝4.8hz,1h),4.71
–
4.70(m,1h),4.27
–
4.25(m,2h),4.02
–
3.97(m,1h),3.91(s,3h),3.84
–
3.80(m,2h),3.54
–
3.42(m,4h),2.74
–
2.67(m,3h),1.77
–
1.64(m,5h),1.50
–
1.43(m,8h),0.93(d,j＝6.4hz,3h)。
[0390]
n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0391][0392]
向2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(04)(400mg，0.9mmol，1.0当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.21ml，1.17mmol，1.3当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(325mg，1.08mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相柱[使用0.1％fa/h2o/acn作为洗脱剂]来进行纯化以得到呈粘性固体的n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(250mg)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：623.5(m+h)
+
。尽管经纯化的材料是不完全纯的，但仍用于下一步骤。
[0393]
n-(2-(1-(6-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-11)的合成
[0394][0395]
向0℃的n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(250mg，0.4mmol，1当量)于1,4二噁烷中的搅拌溶液中缓慢添加含4m hcl的二噁烷(2ml)。然后将反应在室温下搅拌5小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，将粗化合物通过制备型hplc纯化来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-11)(38mg，产率：10％，两个步骤)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：439.3(m+h-hcooh),1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝4.8hz,1h),8.15(甲酸盐质子),7.30(s,1h),7.20(s,1h),6.84(d,j＝5.2hz,1h),6.48
–
6.45(m,3h),4.93(brs,1h),4.11(t,j＝4.8hz,2h),3.91(s,3h),3.83
–
3.81(m,2h),3.53
–
3.51(m,2h),3.00
–
2.94(m,1h),2.79
–
2.67(m,3h),1.77
–
1.75(m,2h),1.62
–
1.51(m,4h),0.92(d,j＝6.8hz,3h)
[0396]
i-12的合成：
[0397]
4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉(01)的合成
[0398][0399]
向1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1)(10g，58.44mmol，1当量)于dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(16.13g，116.8mmol，2当量)和吗啉(2)(10.16g，116.8mmol，2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中，将沉淀的固体过滤，并且在真空下干燥以得到呈黄色固体的4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉(01)(8g，产率：75％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.2；lcms(m/z)：239.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h),7.72(d,j＝2.4hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),3.96(s,3h),3.89(t,j＝4.8hz,4h),3.22(t,j＝4.8hz,4h)。
[0400]
3-甲氧基-4-吗啉基苯胺(02)的合成
[0401][0402]
向4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉(01)(8g，33.5mmol，1当量)于乙醇:h2o(2:1)(120ml)中的搅拌溶液中添加nh4cl(8.93g，167mmol，5当量)、fe粉末(9.32g，167mmol，5当量)。将反应混合物在85℃下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用etoac(200ml)洗涤。将滤液用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的3-甲氧基-4-吗啉苯胺(02)(6g，产率：85％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：209.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.60(d,j＝8.4hz,1h),6.23(d,j＝2.4hz,1h),6.07(dd,j＝2.4hz,8.0hz,1h),4.72(s,2h),3.68(s,3h),3.66(t,j＝4.8hz,4h),2.77(t,j＝4.8hz,4h)。
[0403]
7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4(1h)-酮(03)的合成
[0404][0405]
将米氏酸(meldrum's acid)(3.85g，3.37mmol，1当量)和原甲酸三乙酯(1.5ml，10.1mmol，3当量)的溶液在85℃下搅拌3小时。因此，用乙醇(50ml)稀释并且添加3-甲氧基-4-吗啉苯胺(02)(5g，3.37mmol，1当量)。将所得混合物在85℃下搅拌3小时。随后，冷却到0℃，沉淀出棕色固体，将其过滤并在真空下干燥。向此固体中添加道氏热载体-a(50ml)并且
在190℃下加热5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入己烷(200ml)中，过滤沉淀的固体并在真空下干燥以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用10％-15％meoh/dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈棕色固体的7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4(1h)-酮(03)(1.2g，产率：19％)。tlc系统meoh：dcm(20:80)，rf值：0.2；lcms(m/z)：261.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.58(d,j＝6.4hz,1h),6.91(s,1h),6.22(d,j＝7.2hz,1h),3.88(s,3h),3.86(t,j＝4.4hz,4h),3.07(t,j＝4.4hz,4h)。
[0406]
4-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)吗啉(04)的合成
[0407][0408]
将7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4(1h)-酮(03)(1.2g，4.6mmol，1当量)于pocl3(12ml)中的悬浮液在110℃下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入冰水中并且用饱和冷nahco3溶液[ph-8]碱化并用etoac(3
×
60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用1％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈棕色固体的4-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)吗啉(04)(1g，产率：78％)。tlc系统etoac:己烷(70:30)，rf值：0.6；lcms(m/z)：279.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),7.52(s,1h),7.48(s,1h),7.34(d,j＝4.8hz,1h),4.03(s,3h),3.95(t,j＝4.4hz,4h),3.24(t,j＝4.4hz,4h)。
[0409]
2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(05)的合成
[0410][0411]
向4-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)吗啉(04)(1g，3.59mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈。hcl(i-02-03)(0.76g，4.30mmol，1.2当量)、cs2co3(3.5g，10.7mmol，3当量)并且脱气10分钟。随后，添加x-phos(0.34g，0.71mmol，0.2当量)、pd2(dba)3(0.32g，0.35mmol，0.1当量)，并且将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用3-4％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈棕色粘性固体的2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(05)(600mg，产率：44％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.3；lcms(m/z)：381.3(m+h)
+
；72％纯度。
[0412]
2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(06)的合成
[0413][0414]
向2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(05)(600mg，1.57mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(6ml)中的搅拌溶液中添加雷尼ni(1.2g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈粘性化合物的2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(06)(420mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：385.3(m+h)
+
；70％纯度。
[0415]
(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)的合成
[0416][0417]
向0℃的2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(06)(400mg，1.0mmol，1当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.3ml，1.50mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(362mg，1.20mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[以5％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈粘性固体的(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(400mg)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：564.4(m+h)
+
；50％纯度。将所述材料在无需进行进一步提高纯度的情况下用于下一步骤。
[0418]
n-(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺(i-12)的合成
[0419][0420]
向冷却到0℃的(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(400mg，50％纯度)于1,4二噁烷中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(2ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗化合物通过制备型hplc[fa方法]纯化以得到呈淡黄色固体的n-(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-吗啉喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺(i-12)(45mg，产率：3％，四个步骤)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：464.3(m+h)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝6.8hz,1h),7.34(s,1h),7.20(s,1h),7.03(d,j＝6.8hz,1h),6.51
–
6.48(m,3h),4.09
–
4.06(m,2h),3.98(s,3h),3.79
–
3.77(m,4h),3.37
–
3.27(m,2h),3.17
–
3.15(m,4h),2.97
–
2.91(m,1h),2.80
–
2.75(m,1h),1.81
–
1.44(m,6h),0.89(d,j＝6.8hz,3h)
[0421]
i-13的合成：
[0422]
4-(亚氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0423][0424]
在0
°
下向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1)(2g，10.05mmol，1当量)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加(氰甲基)膦酸二乙酯(2)(2.66g，15.07mmol，1.5当量)、libr(1g，12.06mmol，1.2当量)和tea(2.8ml，20.1mmol，2当量)。使反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用20％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的4-(亚氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(2g，产率：90％)。tlc系统：etoac/己烷(30:70；茚三酮染色)，rf值：～0.6；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.19(s,1h),3.54
–
3.48(m,4h),2.56(t,j＝5.6hz,2h),2.32(t,j＝5.6hz,2h),1.47(s,9h)。
[0425]
4-(氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)的合成
[0426][0427]
向4-(亚氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(2g，8.9mmol，1当量)于无水甲醇(100ml)中的搅拌溶液中添加mg屑(8.57g，35.7，40当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用6n hcl淬灭，蒸发并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到呈粘性液体的4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(2g，产率：99％)。tlc系统：etoac:己烷(20:80；茚三酮染色)，rf值：～0.5；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.16
–
4.12(m,2h),2.74
–
2.68(m,2h),2.31(d,j＝6.4hz,2h),1.86
–
1.81(m,1h),1.79
–
1.77(m,2h),1.43(s,9h),1.31
–
1.21(m,2h)，
[0428]
4-(1-氰丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)的合成
[0429][0430]
向冷却到-78℃的4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(2g，8.92mmol，1当量)于干thf(15ml)中的溶液中添加lda(thf中2m)(4.46ml，8.92mmol，1当量)，搅拌30分钟。然后添加含乙基碘的thf(0.66ml，8.92mmol，1当量)，在-40℃下搅拌2.5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用nh4cl溶液淬灭并且用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到呈液体的4-(1-氰丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(1.2g，产率：54％)。tlc系统：etoac:己烷(20:80；茚三酮染色)，rf值：0.6；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.19
–
4.17(m,2h),2.68
–
2.66(m,2h),2.37(q,j＝6.8hz,1h),1.86
–
1.81(m,1h),1.70
–
1.62(m,4h),1.45(s,9h),1.38
–
1.32(m,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)，
[0431]
2-(哌啶-4-基)丁腈的合成。hcl(04)
[0432][0433]
将4-(1-氰丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(1.2g，5mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(12ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩
以得到呈白色固体的2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(04)(0.86g，产率：92％)。tlc系统etoac(100％，茚三酮染色)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.01
–
8.71(br,2h),3.28
–
3.25(m,2h),2.89
–
2.75(m,3h),1.90
–
1.80(m,3h),1.61-1.55(m,2h),1.55
–
1.46(m,2h),0.99(t,j＝7.2hz,3h)。
[0434]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁腈(05)的合成
[0435][0436]
向脱气10分钟的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(3)(1g，4.46mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(04)(0.84g，4.46mmol，1当量)添加cs2co3(4.34g，13.3mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.4g，0.44mmol，0.1当量)、x-phos(0.42g，0.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物用二乙醚进行研磨以得到呈淡黄色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁腈(05)(0.5g，产率：34％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：340.3(m+h)
+
。
[0437]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁-1-胺(06)的合成
[0438][0439]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(05)(500mg，1.47mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(1g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁-1-胺(06)(400mg，产率：79％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：344.3(m+h)
+
。
[0440]
(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)的合成
[0441]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁-1-胺(06)(400mg，1.16mmol，1.0当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.31ml，1.74mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(459mg，1.52mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(100mg，产率：16％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：523.6(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝4.8hz,1h),8.14(s,1h),7.45(t,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),6.84(d,j＝4.8hz,1h),3.90(s,6h),3.54
–
3.52(m,2h),2.98
–
2.86(m,2h),2.74
–
2.71(m,2h),1.75
–
1.71(m,2h),1.62-1.55(m,4h),1.43(s,9h),1.35
–
1.26(m,2h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)。
[0442]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)硫二酰胺(i-13)的合成
[0443][0444]
将(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(100mg，0.19mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(2ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩，并且用乙酸乙酯(10ml)稀释并用nahco3水溶液和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)硫二酰胺(i-13)(35mg，产率：43％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：423.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝4.8hz,1h),7.29(s,1h),7.17(s,1h),6.84(d,j＝4.8hz,1h),6.47(s,2h),6.38(t,j＝5.6hz,1h),3.90(s,6h),3.54
–
3.52(m,2h),2.97
–
2.84(m,2h),2.71(t,j＝10.8hz,2h),1.78
–
1.75(m,2h),1.63
–
1.47(m,3h),1.38
–
1.29(m,3h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。
[0445]
i-14的合成：
[0446]
4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0447][0448]
向0℃的4-(氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(i-13-02)(1g，4.2mmol，1当量)于thf(10ml)中的搅拌溶液中添加khmds(甲苯中1m)(21ml，21mmol，5当量)，在0℃下搅拌10分钟。然后添加含碘甲烷(0.59ml，8.4mmol，2当量)的thf(2ml)。使反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到1g粗产物(单甲基化合物)。向0℃的含粗产物(单甲基化合物)(1g，4.2mmol，1当量)的thf(10ml)添加khmds(甲苯中1m)(21ml，21mmol，5当量)，在0℃下搅拌10分钟，然后添加含碘甲烷(2ml)(0.59ml，8.4mmol，2当量)的thf。使反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用10％etoac/己烷洗脱来进行纯化以得到呈粘性液体的4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(500mg，产率：44％)。tlc系统：etoac/己烷(20:80；茚三酮染色)，rf值：～0.5；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.23(brs,2h),2.68
–
2.63(m,2h),1.81
–
1.78(m,2h),1.51
–
1.48(m,1h),1.45(s,9h),1.36
–
1.30(m,8h)。
[0449]
2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(02)的合成
[0450][0451]
将4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(500mg，1.98mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(02)(410mg，产率：99％)。tlc系统etoac(100％，茚三酮染色)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(brs,1h),8.43(brs,1h),3.38
–
3.35(m,2h),2.85
–
2.81(m,2h),1.94
–
1.91(m,2h),1.71
–
1.63(m,1h),1.53
–
1.43(m,2h),1.33(s,6h)。
[0452]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈(03)的合成
[0453][0454]
向2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙腈hcl(02)(408mg，2.24mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(500mg，2.24mmol，1当量)，脱气10分钟。然后添加cs2co3(2.18g，6.73mmol，3当量)、pd2(dba)3(205mg，0.22mmol，0.1当量)、x-phos(213mg，0.44mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶色谱法[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈淡黄色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈(03)(0.55g，产率：72％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：340.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝4.8hz,1h),7.31(s,1h),7.15(s,1h),6.87(d,j＝4.8hz,1h),3.91和3.90(2s,6h),3.62
–
3.59(m,2h),2.75
–
2.72(m,2h),1.99
–
1.96(m,2h),1.67
–
1.62(m,3h),1.37(s,6h)。
[0455]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-胺(04)的合成
[0456][0457]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈(03)(550mg，1.47mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(1g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-胺(04)(400mg，产率：79％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：344.3(m+h)
+
；68％纯度。用于下一步骤。
[0458]
(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0459][0460]
向0℃的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-胺(04)(400mg，1.16mmol，1.0当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.31ml，1.74mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(456mg，1.51mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(110mg，产率：18％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：523.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.51(d,j＝7.2hz,1h),7.51(t,j＝6.8hz,1h),7.33(s,1h),7.25(s,1h),7.10(d,j＝7.2hz,1h),4.15
–
4.12(m,2h),3.98和3.96(2s,6h),3.26
–
3.23(m,2h),2.81
–
2.79(m,2h),1.83
–
1.80(m,2h),1.70
–
1.64(m,1h),1.51
–
1.46(m,2h),1.43(s,9h),0.85(s,6h)。
[0461]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)硫二酰胺盐酸盐(i-14)的合成
[0462][0463]
将n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(100mg，0.19mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(2ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩，然后通过二乙醚进行研磨得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)硫二酰胺盐酸盐(i-14)(40mg，产率：45％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：423.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.35(s,1h),8.50(d,j＝6.8hz,1h),7.42(s,1h),7.24(s,1h),7.10
(d,j＝6.8hz,1h),6.46
–
6.41(m,3h),4.15
–
4.12(m,2h),3.97和3.96(2s,6h),3.30
–
3.24(m,2h),2.77
–
2.75(m,2h),1.86
–
1.83(m,2h),1.69
–
1.63(m,1h),1.50
–
1.47(m,2h),0.85(s,6h)。
[0464]
i-15的合成：
[0465]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)甲基氨基磺酰胺(i-15)的合成
[0466][0467]
向0℃的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(i-02-05)(500mg，1.51mmol，1当量)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加tea(0.43ml，3.03mmol，2当量)，然后是甲基氨磺酰氯(1)(294mg，2.27mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩，并且通过反相柱格雷斯纯化[以30％的0.1％fa/h2o/acn洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)甲基氨基磺酰胺(i-15)(50mg，产率：8％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.6；lcms(m/z)：423.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝6.0hz,1h),7.35(s,1h),7.21(s,1h),7.03(d,j＝6.0hz,1h),6.85(t,j＝6.0hz,1h),6.66(q,j＝5.2hz,1h),3.95和3.94(2s,6h),3.93
–
3.91(m,2h),3.14
–
3.05(m,2h),2.90
–
2.84(m,1h),2.72
–
2.66(m,1h),2.43(d,j＝5.2hz,3h),1.82
–
1.78(m,2h),1.68
–
1.48(m,4h),0.91(d,j＝6.8hz,3h)。
[0468]
i-16的合成：
[0469]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛(01)的合成
[0470][0471]
向-78℃的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙腈(i-02-04)(800mg，2.46mmol，1当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dibal-h(己烷中1m)(4.92ml，4.92mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭并用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓
缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法通过用5％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈粘性液体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛(01)(600mg，产率：74％)。tlc系统：meoh/dcm(10:90)，rf值：～0.5；lcms(m/z)：329.4(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.74(s,1h),8.50(d,j＝5.6hz,1h),7.57(s,1h),7.17(s,1h),6.81(d,j＝5.6hz,1h),4.06和4.04(2s,6h),3.74
–
3.71(m,2h),2.96
–
2.91(m,2h),2.41
–
2.40(m,1h),1.98
–
1.68(m,5h),1.19(d,j＝6.8hz,3h)。
[0472]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)环丙胺(02)的合成
[0473][0474]
向冷却到0℃的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛(01)(600mg，1.82mmol，1当量)于甲醇(6ml)中的搅拌溶液中添加环丙胺(1)(125mg，2.19mmol，1.2当量)、分子筛粉末(600mg)、acoh(催化)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后添加nacnbh3(114mg，1.82mmol，1当量)并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭并且用10％meoh+dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物用二乙醚进行研磨以得到呈粘性固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)环丙胺(02)(400mg，产率：59％)。tlc系统：meoh/dcm(10:90)，rf值：～0.3；lcms(m/z)：370.3(m+h)
+
。
[0475]
n-环丙基-n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0476][0477]
向n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)环丙胺(02)(400mg，1.08mmol，1当量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.29ml，1.62mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(422mg，1.4mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬
灭并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物，将所述粗产物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-环丙基-n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)(100mg，产率：16％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：549.4(m+h)
+
，还观察到de-boc m/z。
[0478]
n-环丙基-n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-16)的合成
[0479][0480]
将n-环丙基-n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)(200mg，0.36mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(2ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc纯化以得到呈白色固体的n-环丙基-n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-16)(55mg，产率：35％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：449.3(m+h-hcooh)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝5.2hz,1h),8.14(s,1h),7.29(s,1h),7.17(s,1h),6.85(d,j＝5.2hz,1h),6.80(s,2h),3.91和3.90(2s,6h),3.55
–
3.52(m,2h),3.19
–
3.15(m,1h),2.88
–
2.83(m,1h),2.74
–
2.67(m,2h),2.28
–
2.25(m,1h),1.95
–
1.92(m,1h),1.77
–‑
1.67(m,3h),1.55
–
1.52(m,2h),0.88(d,j＝6.8hz,3h),0.76
–
0.66(m,4h)
[0481]
i-17的合成：
[0482]
5,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-1(2h)-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0483][0484]
向4-溴吡啶盐酸盐(1)(2g，10.3mmol，1当量)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(2)(3.2g，10.3mmol，1当量)于dme:h2o(2:1)30ml中的搅拌溶液中添加碳酸钠(5.4g，51.5mmol，5当量)和pd(pph3)4(238mg，0.20mmol，0.02当量)，并且脱气15分钟。将反应混合物在100℃下在密封管中搅拌16小时。
通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩，以提供粗产物。将粗产物通过硅胶(60-120目)柱[以20％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈淡黄色固体的5,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-1(2h)-甲酸叔丁酯(01)(2.2g，产率：84％)。tlc系统etoac:己烷(50:50)，rf值：0.2,lcms(m/z)：261.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(d,j＝5.2hz,2h),7.25(d,j＝6.0hz,2h),6.48
–
6.46(m,1h),4.26(brs,2h),3.56(t,j＝5.6hz,2h),2.35(brs,2h),1.49(s,9h)。
[0485]
[3,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(02)的合成
[0486][0487]
向5,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-1(2h)-甲酸叔丁酯(01)(1g，3.84mmol，1当量)于乙酸(20ml)中的搅拌溶液中添加pto2(300mg)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩以得到呈淡黄色固体的[3,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(02)(850mg，产率：85％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.81
–
3.72(br,2h),3.17
–
3.14(m,2h),2.79
–
2.62(m,4h),1.74
–
1.70(m,4h),1.61
–
1.57(m,1h),1.38(s,9h),1.29
–
1.23(m,6h)。
[0488]
1'-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-[3,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(03)的合成
[0489][0490]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(3)(500mg，2.24mmol，1当量)于1,4二噁烷(5ml)中的搅拌溶液中添加[3,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(02)(720mg，2.68mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(2.1g，6.72mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.20g，0.22mmol，0.1当量)、x-phos(0.21g，0.44mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[以5％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈棕色粘性液体的叔-1'-(6,丁基7-二甲氧基喹啉-4-基)-[3,4'-联哌啶]-1-甲酸酯(03)(520mg，产率：52％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：456.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.2hz,1h),7.46(s,1h),7.22(s,1h),6.78(d,j＝5.2hz,1h),4.03(s,3h),4.01(s,3h),
3.98
–
3.93(m,2h),3.63
–
3.60(m,2h),2.79
–
2.74(m,4h),2.04
–
1.85(m,6h),1.47(s,9h),1.45
–
1.38(m,4h)。nmr光谱中脂肪族区域不清晰。
[0491]
4-([3,4'-联哌啶]-1'-基)-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(04)的合成
[0492][0493]
将叔-1'-(6,丁基7-二甲氧基喹啉-4-基)-[3,4'-联哌啶]-1-甲酸酯(03)(520mg，1.14mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(6ml)中的溶液在0℃下搅拌15分钟，并且使其达到室温，进一步搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发。将粗产物用二乙醚进行研磨以得到呈灰白色固体的4-([3,4'-联哌啶]-1'-基)-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(04)(250mg，产率：61％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：356.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.9(s,1h),9.24
–
9.22(m,1h),9.00
–
8.97(m,1h),8.53(d,j＝6.4hz,1h),7.56(s,1h),7.22(s,1h),7.11(d,j＝6.4hz,1h),4.09
–
4.07(m,2h),3.97(s,6h),3.27
–
3.18(m,4h),2.65
–
2.55(m,2h),1.89
–
1.83(m,4h),1.68
–
1.60(m,3h),1.56
–
1.48(m,3h)。
[0494]
((1'-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-[3,4'-联哌啶]-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0495][0496]
向4-([3,4'-联哌啶]-1'-基)-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(04)(250mg，0.54mmol，1当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.18ml，0.82mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(275mg，0.71mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相c18柱[使用0.1％fa/h2o/acn洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的((1'-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-[3,4'-联哌啶]-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(150mg，产率：43％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：535.3(m+h)
+
。
[0497]
6,7-二甲氧基-4-(1-(氨基磺酰基)-[3,4'-联哌啶]-1'-基)喹啉甲酸盐(i-17)的
合成
[0498][0499]
将((1'-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-[3,4'-联哌啶]-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(150mg，0.28mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(2ml)中的溶液在0℃下搅拌15分钟，并且使其达到室温，继续持续2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发。将粗化合物通过制备型hplc纯化来进行纯化以得到呈白色固体的6,7-二甲氧基-4-(1-(氨基磺酰基)-[3,4'-联哌啶]-1'-基)喹啉作为甲酸盐(i-17)(35mg，产率：29％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：435.3(m+h-hcooh)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.13(甲酸盐质子),7.30(s,1h),7.17(s,1h),6.86(d,j＝5.2hz,1h),6.68(s,2h),3.91(s,6h),3.57
–
3.54(m,2h),3.50
–
3.47(m,2h),3.39
–
3.37(br,1h),2.75
–
2.71(m,2h),2.36(t,j＝10.8hz,1h),1.90
–
1.75(m,4h),1.56
–
1.47(m,5h),1.11-1.08(m,1h)。
[0500]
i-18的合成：
[0501]
1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(01)的合成
[0502][0503]
向脱气10分钟的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(1g，4.46mmol，1当量)于1,4二噁烷(20ml)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸乙酯(2)(0.84g，5.35mmol，1.2当量)添加cs2co3(4.34g，13.3mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.40g，0.44mmol，0.1当量)、x-phos(0.42mg，0.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过100-200目硅胶柱通过用3％meoh/dcm洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(01)(650mg，产率：45％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：345.4(m+h)
+
；
[0504]
1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(02)的合成
[0505][0506]
向0℃的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(01)(650mg，1.53mmol，1当量)于thf:h2o(2:1)(10ml)中的搅拌溶液中添加liohh2o(193mg，4.59mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩并且用二乙醚(50ml)洗涤。使用2n hcl水溶液将水层调节到ph-7并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(02)(590mg，产率：99％)。tlc系统meoh：dcm(20:80)，rf值：0.1；lcms(m/z)：317.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ15.38(s,1h),12.45(s,1h),8.53(d,j＝6.8hz,1h),7.69(s,1h),7.21(s,1h),7.12(d,j＝6.8hz,1h),3.99
–
3.98(m,2h),3.97和3.96(2s,6h),2.71
–
2.67(m,1h),2.09
–
2.05(m,2h),1.89
–
1.84(m,2h)，2个质子与溶剂峰合并。
[0507]
n-(1-氰基环丙基)-1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(i-18)的合成
[0508][0509]
向1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(02)(300mg，0.94mmol，1.0当量)于dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加1-氨基环丙烷-1-腈氯化氢(3)(110mg，0.94mmol，1.5当量)、hatu(536mg，1.41mmol，1.5当量)、dipea(0.78ml，4.7mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相格雷斯纯化[用40％h2o/acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(1-氰基环丙基)-1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(i-18)(36mg，产率：10％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：381.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),7.30(s,1h),7.16(s,1h),6.88(d,j＝5.2hz,1h),3.92和3.91(2s,6h),3.55
–
3.52(m,2h),2.78
–
2.76(m,2h),2.35
–
2.33(m,1h),1.88
–
1.85(m,4h),1.50
–
1.47(m,2h),1.14
–
1.11(m,2h)。
[0510]
i-19的合成：
[0511]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)甲磺酰胺
[0512][0513]
向0℃的2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙-1-胺(i-02-05)(200mg，0.607mmol，1当量)于dcm(4ml)中的搅拌溶液中添加tea(0.12ml，0.911mmol，1.5当量)、甲磺酰氯(1)(0.05ml，0.72mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩以提供粗产物。将粗产物通过100-200目硅胶柱通过用2％meoh+dcm洗脱来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)甲磺酰胺(i-19)(60mg，产率：24％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.6；lcms(m/z)：408.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝5.2hz,1h),7.29(s,1h),7.17(s,1h),6.97(t,j＝6.0hz,1h),6.86(d,j＝4.8hz,1h),3.91(s,6h),3.57
–
3.54(m,2h),3.06
–
3.00(m,1h),2.90(s,3h),2.85
–
2.82(m,1h),2.76
–
12.71(m,2h),1.81
–
1.76(m,2h),1.59
–
1.55(m,4h),0.93(d,j＝6.8hz,3h)。
[0514]
i-20的合成：
[0515]
4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0516][0517]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(1g，4.48mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(1g，5.38mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。随后，添加cs2co3(2.91g，8.96mmol，2当量)、pd2(dba)3(0.41g，0.44mmol，0.1当量)、x-phos(0.42mg，0.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)色谱法[用3％meoh+dcm洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(01)(1.3g，产率：77％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：374.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝5.2hz,1h),7.40(s,1h),7.26(s,1h),6.79(d,j＝5.2hz,1h),4.03和4.01(2s,6h),3.70(t,j＝4.8hz,4h),3.15(t,j＝4.8hz,4h),1.51(s,9h)。
[0518]
6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(02)的合成
[0519][0520]
将4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(01)(1.3g，5mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(13ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下蒸发以得到粗产物。将粗化合物用饱和nahco3溶液碱化，并且用10％meoh+dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到呈棕色固体的6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(02)(0.65g，产率：74％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：274.4(m+h)
+
。
[0521]
(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0522][0523]
向0℃的1-氨基丙-2-醇(3)(5g，66.7mmol，1.0当量)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9.2ml，66.7mmol，1当量)，随后在氮气冲洗下逐滴添加(boc)2o(14.3ml，66.7mmol，1当量)。将反应在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并且用dcm(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)色谱法[用20-25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈黄色液体的(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(03)(5g，42％)。tlc系统：etoac/己烷(50:50；茚三酮染色)，rf值：～0.4；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.64(brs,1h),4.55(d,j＝4.8hz,1h),3.60
–
3.55(m,1h),2.90
–
2.81(m,2h),1.37(s,9h),0.98(d,j＝6.4hz,3h)。
[0524]
(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(04)的合成
[0525][0526]
向0℃的(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(03)(1.5g，5.71mmol，1当量)于干dcm(15ml)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁(dess-martin)高碘烷(4.8g，6.85mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目色谱法[用5-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(04)(1g，产率：66％)。tlc系统：etoac:己烷(50:50；茚三酮染色)，rf值：～0.6；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.25(brs,1h),4.03(d,j＝4.8hz,2h),2.18(s,3h),1.46(s,9h)，
[0527]
(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0528][0529]
向6,7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(02)(650mg，2.38mmol，1当量)于甲醇(8ml)中的搅拌溶液中添加(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(04)(0.41g，2.38mmol，1当量)和异丙醇钛(0.69ml，4.76mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后，将反应混合物冷却到0℃，添加nacnbh3(224mg，3.57mmol，1.5当量)并且在室温下搅拌5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用10％meoh+dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用5％meoh+dcm洗脱]来进行纯化以得到呈棕色固体的(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(05)(0.2g，产率：20％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：431.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝4.8hz,1h),7.33(s,1h),7.20(s,1h),6.84(d,j＝4.8hz,1h),6.61
–
6.59(m,1h),3.90(s,6h),3.72
–
3.67(m,1h),3.16
–
3.11(m,4h),2.82
–
2.67(m,6h),1.39(s,9h),0.98(d,j＝6.4hz,3h)。
[0530]
2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-胺盐酸盐(06)的合成
[0531][0532]
向0℃的(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁(05)(200mg，0.46mmol，1当量)于二噁烷中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(4ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到呈棕色固体的2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-胺盐酸盐(06)(0.17g)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：不作为分子离子峰的331.3(m+h)
+
。274.2是期望产物的
碎片的主要离子峰。lcms和1h nmr谱均不支持产物鉴定；然而，所述材料用于下一步骤并在所述阶段得到确认。
[0533]
(n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)的合成
[0534][0535]
向2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-胺盐酸盐(06)(170mg，0.46mmol，1.0当量)于dcm(4ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.25ml，1.38mmol，3当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(181mg，0.60mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的(n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(150mg，62％，两个步骤)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：508.3(m-h)
+
。
[0536]
n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-20)的合成
[0537][0538]
向0℃的(n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(150mg，0.29mmol，1当量)于二噁烷中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(1ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相纯化[用0-20％(0.1％fa/h2o)+acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-20)(42mg，产率：34％)。tlc系统meoh：dcm(20:80)，rf值：0.1；lcms(m/z)：410.3(m+h)
+
；1hnmr
(400mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝4.8hz,1h),8.14(甲酸盐质子),7.32(s,1h),7.21(s,1h),6.88(d,j＝4.8hz,1h),6.59(brs,2h),6.09(brs,1h),3.91(s,6h),3.20
–
3.17(m,4h),3.10
–
3.05(m,1h),2.87
–
2.77(m,6h),1.05(d,j＝5.6hz,3h)。
[0539]
i-21的合成：
[0540]
(r)-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0541][0542]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(1g，4.48mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加(r)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(1.0g，5.38mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(4.2g，13.4mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.41g，0.44mmol，0.1当量)、x-phos(0.42g，0.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)色谱法[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(r)-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(01)(1.2g，产率：70％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：388.3(m+h)
+
；
[0543]
(r)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐(02)的合成
[0544][0545]
将(r)-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(01)(1.2g，3.10mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(15ml)中的溶液在0℃到室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物用二乙醚进行研磨以得到呈灰白色固体的(r)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐(02)(800mg，产率：80％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：288.2(m+h-hcl)
+
；峰形不好。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.65
–
9.62(brs,2h),8.69(d,j＝6.4hz,1h),7.53(s,1h),7.31(d,j＝6.4hz,1h),7.25(s,1h),4.08
–
4.04(m,2h),4.01(s,3h),3.99(s,3h),3.96
–
3.92(m,1h),3.66
–
3.63(m,2h),1.35(d,j＝6.4hz,3h)，2个质子可以与光谱中的dmso-d6峰合并。
[0546]
(r)-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0547][0548]
向(r)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐(02)(800mg，2.47mmol，1当量)于dmf(8ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(1.0g，7.43mmol，3当量)，然后添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(3)(1.1g，4.95mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用etoac(2
×
40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)色谱法[用0-4％meoh/dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(r)-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(03)(500mg，产率：50％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：431.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),7.40(s,1h),7.28(s,1h),6.79(d,j＝5.2hz,1h),4.93(brs,1h)4.03(s,3h),4.00(s,3h),3.32
–
3.19(m,4h),3.17
–
3.15(m,1h),2.97
–
2.84(m,3h),2.66
–
2.61(m,1h),2.47
–
2.40(m,2h),1.47(s,9h),1.21(d,j＝6hz,3h)。脂肪族质子不干净，因为即使在纯化后仍有痕量的化合物3。
[0549]
(r)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙胺盐酸盐(04)的合成
[0550][0551]
向0℃的(r)-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(03)(500mg，1.16mmol，1当量)于1,4二噁烷中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(5ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将粗产物用二乙醚进行研磨以得到呈灰白色固体的(r)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙胺盐酸盐(04)(350mg，产率：91％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：331.3(m+h-hcl)
+
；
[0552]
(r)-n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0553][0554]
向(r)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙胺盐酸盐(04)(300mg，0.90mmol，1当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.2ml，1.36mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(355mg，1.18mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相柱[用10-40％水/acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(r)-n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(108mg)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：510.3(m+h)
+
；60％纯度。
[0555]
(r)-n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-21)的合成
[0556][0557]
将(r)-n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(100mg，0.19mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(3ml)中的溶液在0℃到室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且用二乙醚洗涤。将粗化合物通过反相柱[用0-30％(0.1％fa/h2o)/acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(r)-n-(2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰胺甲酸盐(i-21)(20mg，产率：22％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：410.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝4.8hz,1h),8.14(甲酸盐质子),7.32(s,1h),7.22(s,1h),6.88
–
6.87(m,1h),6.58(brs,2h),6.33(brs,1h),3.91(s,6h),3.22
–
3.19(m,2h),3.09
–
3.01(m,4h),2.88
–
2.82(m,3h),2.68
–
2.66(m,1h),2.57
–
2.52(m,1h),1.17(brs,3h)。
[0558]
i-22的合成：
[0559]
1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(01)的合成
[0560][0561]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(2.5g，11.18mmol，1当量)于1,4二噁烷(25ml)中的搅拌溶液中添加1-(哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(i-27-02)(2.6g，13.41mmol，1.2当量)和cs2co3(18g，55.9mmol，5当量)。将反应混合物脱气10分钟。然后添加pd2(dba)3(511mg，0.55mmol，0.05当量)和x-phos(798mg，1.67mmol，0.15当量)，并且在110℃下在密封管中搅拌16。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用etoac洗脱]纯化以得到呈棕色粘性固体的1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(01)(1.48g，产率：80％)。tlc系统：etoac(100)，rf值：0.2；lcms(m/z)：385.3(m+h)
+
。74％纯度。
[0562]
(1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(02)的合成
[0563][0564]
向-78℃的1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(01)(1.4g，3.64mmol，1当量)于thf(14ml)中的搅拌溶液中添加lah(thf中1.0m)(18.2ml，18.21mmol，5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用nh4cl淬灭并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈黑色固体的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(02)(1.2g)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：343.3(m+h)
+
；44％纯度。
[0565]
4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹啉(03)的合成
[0566]
[0567]
向(1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(02)(1.2g，44％纯度，3.50mmol，1当量)于thf(12ml)中的搅拌溶液中添加dbu(2.6ml，17.51mmol，5当量)、二苯基磷酰基叠氮化物(3.0ml，14.03mmol，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物用nahco3水溶液淬灭，并且用etoac(2
×
70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性固体的4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹啉(03)(400mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，r
f值
：0.7；lcms(m/z)：368.3(m+h)
+
；56％纯度。
[0568]
(1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(04)的合成
[0569][0570]
向4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹啉(03)(400mg，56％纯度，1.08mmol，1当量)于meoh(8ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(160mg)将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈粘性液体的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(04)(200mg，产率：16％，三个步骤)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，r
f值
：0.1；lcms(m/z)：342.3(m+h)
+
。
[0571]
(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0572][0573]
向0℃的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(04)(200mg，0.58mmol，1当量)于dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.15ml，0.87mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(208g，0.69mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥
并在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用3％meoh/dcm洗脱)来进行纯化以得到(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(180mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.6；lcms(m/z)：521.4(m+h)
+
；57％纯度。
[0574]
n-(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)乙酰胺甲酸盐(i-22)的合成
[0575][0576]
向0℃的(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(180mg，57％纯度；0.34mmol，1当量)于1,4二噁烷(0.5ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，将粗化合物通过反相柱色谱法[用1-16％(0.1％fa/水+acn)梯度洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的n-(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)乙酰胺甲酸盐(i-22)(45mg，产率：19％，两个步骤)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：421.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝4.8hz,1h),8.19(甲酸盐质子),7.29(s,1h),7.18(s,1h),6.83(d,j＝5.2hz,1h),6.48
–
6.45(m,3h),3.90(s,6h),3.54
–
3.41(m,2h),2.89(d,j＝6.4hz,2h),2.68(t,j＝11.2hz,2h),1.77
–
1.74(m,2h),1.64
–
1.56(m,2h),1.52
–
1.49(m,1h),0.41(s,4h)。
[0577]
i-23的合成：
[0578]
(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(01)的合成
[0579][0580]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(1g，4.49mmol，1当量)于1,4二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2)(1.07g，5.38mmol，1.2当量)，并且脱气10分钟。然后添加cs2co3(4.37g，13.4mmol，3当量)、pd2(dba)3(0.41g，0.449mmol，0.1当量)、x-phos(0.44g，0.89mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。通过
tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩，以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200)柱色谱法[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈黄色固体的(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(01)(0.6g，产率：35％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：388.3(m+h)
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝5.2hz,1h),7.36(s,1h),7.14(s,1h),6.94
–
6.93(m,1h),6.72(d,j＝5.2hz,1h),3.90(s,6h),3.46
–
3.43(m,2h),2.87
–
2.80(m,2h),2.38
–
2.32(m,1h),1.96
–
1.93(m,2h),1.74
–
1.71(m,2h),1.40(s,9h)。
[0581]
1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-胺.hcl(02)的合成
[0582][0583]
向0℃的(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(01)(600mg，0.645mmol，1当量)于1,4二噁烷(2ml)中的溶液中添加含4m hcl的二噁烷(6ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物通过用二乙醚进行研磨来进行纯化以得到呈白色固体的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-氯化氢胺(02)(400mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：288.2(m+h)
+
；63％纯度。
[0584]
(n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0585][0586]
向0℃的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-氯化氢胺(02)(400mg，1.23mmol，1.0当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.34ml，1.84mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(444mg，1.47mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相格雷斯纯化[用0-50％(0.05％fa/h2o)/acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈黄色固体的(n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(150mg，产率：26％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：467.3(m+h)
+
。
[0587]
n-(n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺甲酸盐(i-23)的合成
[0588][0589]
向0℃的(n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(150mg，0.32mmol，1当量)于1,4二噁烷(1ml)中的溶液中添加含4m二噁烷的hcl(2ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗化合物通过反相格雷斯柱[用10-50％(0.01％fa/h2o)/acn梯度洗脱]来进行纯化来得到呈白色固体的n-(n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺甲酸盐(i-23)(49mg，产率：42％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：367.2(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.14(甲酸盐质子),7.33(s,1h),7.15(s,1h),6.91(d,j＝5.2hz,1h),6.70(d,j＝7.2hz,1h),6.57(s,2h),3.92(s,6h),3.55
–
3.52(m,2h),3.36
–
3.31(m,1h),2.96
–
2.92(m,2h),2.12
–
2.09(m,2h),1.79
–
1.72(m,2h)。
[0590]
i-24的合成：
[0591]
8-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(01)的合成
[0592][0593]
向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(2g，8.92mmol，1当量)于1,4二噁烷(20ml)中的搅拌溶液中添加1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2)(1.5g，10.7mmol，1.2当量)、cs2co3(8.7g，26.7mmol，3当量)，并且脱气10分钟。随后，添加x-phos(850mg，1.78mmol，0.2当量)、pd2(dba)3(816mg，0.89mmol，0.1当量)。将所得混合物在120℃下在密封管中搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用5％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈棕色固体的8-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(01)(2g，产率：68％)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：331.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.2hz,1h),7.43(s,1h),7.24(s,1h),6.81(d,j＝5.2hz,1h),4.04
–
4.01(m,4h),3.99(s,3h),3.98(s,3h),3.31(t,j＝5.2hz,4h),2.01(t,j＝5.6hz,4h)。
[0594]
1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(02)的合成
[0595][0596]
向8-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(01)(2g，6.06mmol，1当量)于甲醇(20ml)中的搅拌溶液中添加3n hcl水溶液(10ml)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用饱和nahco3水溶液碱化，并且用etoac(3
×
60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用5％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈黄色固体的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(02)(1.2g，产率：70％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：287.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(d,j＝4.8hz,1h),7.34(s,1h),7.29(s,1h),6.93(d,j＝4.8hz,1h),3.94(s,3h),3.91(s,3h),3.46(t,j＝6.0hz,4h),2.0(t,j＝6.0hz,4h)。
[0597]
n-环丙基-1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-胺(03)的合成
[0598][0599]
向0℃的1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(02)(1.2g，4.19mmol，1当量)于甲醇(12ml)中的搅拌溶液中添加环丙胺(3)(0.4ml，6.29mmol，1.5当量)和异丙醇钛(2.5ml，8.39mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。16小时后，在0℃下添加氰基硼氢化钠(394mg，6.29mmol，1.5当量)，并且在室温下继续搅拌5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并且用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用8％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈淡黄色粘性材料的n-环丙基-1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-胺(03)(350mg，产率：26％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：328.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝4.8hz,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),6.85(d,j＝5.2hz,1h),3.90(s,6h),3.46
–
3.43(m,2h),2.84
–
2.74(m,3h),2.17
–
2.15(m,1h),2.07
–
2.04(m,2h),1.65
–
1.56(m,2h),0.43
–
0.39(m,2h),0.27
–
0.24(m,2h)。nh质子在光谱中不清楚明显。
[0600]
(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)的合成
[0601][0602]
向0℃的n-环丙基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺(03)(350mg，1.07mmol，1.0当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.2ml，1.60mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(386mg，1.28mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用5％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(200mg)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：507.3(m+h)
+
。
[0603]
n-(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺甲酸盐(i-24)的合成
[0604][0605]
向0℃的(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(200mg，0.39mmol，1当量)于1,4二噁烷中的搅拌溶液中逐滴添加含4m hcl的二噁烷(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺甲酸盐(i-24)(55mg，产率：41％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：407.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(brs,1h),8.15(甲酸盐质子),7.33(br,1h),7.19(br,1h),6.95(br,1h),6.90(s,2h),3.94(s,3h),3.92(s,3h),3.85
–
3.79(m,1h),3.71
–
3.68(m,2h),2.91(t,j＝12hz,2h),2.35
–
2.34(m,1h),2.23
–
2.15(m,2h),2.00
–
1.97(m,2h),0.81
–
0.74(m,4h)。
[0606]
i-25的合成：
[0607]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)丁腈(01)的合成
[0608][0609]
在0℃下向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1)(400mg，1.78mmol，1.0当量)于dmf(4ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(0.98g，7.14mmol，4当量)和2-(哌啶-4-基)丁腈氯化氢(i-13-04)(402mg，2.14mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰水淬灭并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶柱色谱法[以53％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁腈(01)(500mg，产率：82％)。tlc系统80％etoac:己烷(80:20)，rf值：0.5；lcms(m/z)：341.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.25(s,1h),7.09(s,1h),4.25-4.19(m,2h),4.03(s,3h),4.00(s,3h),3.07
–
3.00(m,2h),2.50-2.48(m,1h),2.05
–
2.04(m,1h),1.89
–
1.82(m,2h),1.77
–
1.68(m,4h),1.15(t,j＝7.2hz,3h)。
[0610]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁-1-胺(02)的合成
[0611][0612]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁腈(01)(500mg，1.64mmol，1当量)于含7m nh3的甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加雷尼ni(1.0g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁-1-胺(02)(350mg，产率：69％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：345.4(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.01
–
7.95(br,2h),7.20(s,1h),7.11(s,1h),4.23
–
4.20(m,2h),3.93(s,3h),3.91(s,3h),3.05
–
2.99(m,2h),2.88
–
2.83(m,1h),2.74
–
2.73(m,1h),1.76
–
1.68(m,3h),1.53
–
1.44(m,4h),1.35
–
1.33(m,1h),0.89(d,j＝7.2hz,3h)。
[0613]
(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0614][0615]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁-1-胺(02)(350mg，1.02mmol，1当量)于dcm(7ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.26ml，1.53mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(367mg，1.22mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用3％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(250mg，产率：46％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：524.4(m+h)
+
。
[0616]
n-(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)硫二酰胺甲酸盐(i-25)的合成
[0617][0618]
将(n-(2-(1-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(250mg，0.48mmol，1当量)于含4m hcl的二噁烷(2.5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时后在0℃下搅拌15分钟。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将粗化合物通过反相柱色谱法[用23％(0.1％fa/水+acn)洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁基)硫二酰胺甲酸盐(i-25)(30mg，产率：27％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：424.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),8.16(甲酸盐质子),7.19(s,1h),7.12(s,1h),6.46(s,2h),6.38(t,j＝6.4hz,1h),4.22
–
4.19(m,2h),3.92(s,3h),3.90(s,3h),3.02
–
2.93(m,2h),2.90
–
2.82(m,2h),1.74
–
1.71(m,3h),1.49
–
1.27(m,5h),0.88(t,j＝7.2hz,3h)。
[0619]
i-26的合成：
[0620]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈(01)的合成
[0621][0622]
向0℃的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1)(300mg，1.33mmol，1当量)于ipa(3ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.6ml，3.34mmol，2.5当量)、2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙腈hcl(i-14-02)(247mg，1.60mmol，1.2当量)和催化量的dmf。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶(100-200)柱纯化[以4％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈(01)(0.45g，产率：90％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：341.2(m+h)
+
。
[0623]
2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-胺(02)的合成
[0624][0625]
向2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈(01)(450mg，1.32mmol，1当量)于含7n nh3的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(1g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-胺(02)(240mg，产率：52％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),7.83(brs,2h),7.20(s,1h),7.13(s,1h),4.25
–
4.22(m,2h),3.92(s,3h),3.91(s,3h),2.99(t,j＝12hz,2h),2.73(s,2h),1.75
–
1.73(m,2h),1.55
–
1.44(m,3h),0.93(s,6h)。
[0626]
(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0627][0628]
向0℃的2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-胺(02)(240mg，0.69mmol，1.0当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.18ml，1.04mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(252mg，0.83mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶(100-200)柱纯化[用5％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(180mg，产率：27％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.5；lcms(m/z)：524.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(brs,1h),8.51(s,1h),7.43(brs,1h),7.19(s,1h),7.12(s,1h),),4.24
–
4.21(m,2h),3.92(s,3h),3.90(s,3h),2.97(t,j＝12hz,2h),2.78(d,j＝6.8hz,2h),1.75
–
1.72(m,2h),1.57
–
1.54(m,1h),1.43(s,9h),1.42
–
1.41(m,2h),0.84(s,6h)。
[0629]
n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)硫二酰胺甲酸盐(i-26)的合成
[0630][0631]
向0℃的(n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(180mg，0.34mmol，1当量)于1,4二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含4m hcl的二噁烷(3ml)。使反应在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)硫二酰胺甲酸盐(i-26)(33mg，产率：22％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：424.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),8.13(甲酸盐质子),7.19(s,1h),7.12(s,1h),6.45(s,2h),6.38(t,
j＝6.8hz,1h),4.25
–
4.22(m,2h),3.92(s,3h),3.91(s,3h),2.98(t,j＝12hz,2h),2.75(t,j＝6.8hz,2h),1.78
–
1.75(m,2h),1.56
–
1.53(m,1h),1.44
–
1.38(m,2h),0.84(s,6h)。
[0632]
i-27的合成：
[0633]
1-(吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(01)的合成
[0634][0635]
向冷却到0℃的2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯(1)(10g，60.56mmol，1当量)于thf:dmf(1:1)(200ml)中的搅拌溶液中添加nah(60％)(12.1g，303mmol，5当量)，并且在0℃下搅拌30分钟。随后，添加1,2-二溴乙烷(15.7ml，181.68mmol，3当量)，使其达到室温并继续搅拌3.5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并且用etoac(2
×
200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用dcm洗脱]纯化以得到呈棕色固体的1-(吡啶-4-基)环丙烷-1-氨基甲酸乙酯(01)(8.5g，产率：74％)。tlc系统：etoac:己烷(30:70)，rf值：0.4；lcms(m/z)：192.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(dd,j＝4.4hz,1.6hz,2h),7.25(dd,j＝4.4hz,1.6hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),1.66
–
1.63(m,2h),1.21
–
1.18(m,5h)。
[0636]
1-(哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(02)的合成
[0637][0638]
向1-(吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(01)(8.5g，44.5mmol，1当量)于acoh(85ml)中的搅拌溶液中添加pto2(2g)，并且在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤，并且在减压下浓缩以得到呈黑色液体的1-(哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(02)(7.5g，产率：86％)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.43
–
3.40(m,2h),2.81
–
2.78(m,2h),1.78
–
1.77(m,4h),1.27
–
1.18(m,6h),0.78
–
0.76(m,2h)。
[0639]
1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(03)的合成
[0640][0641]
向冷却到0℃的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(2)(2.5g，11.16mmol，1当量)于dmf(25ml)中的搅拌溶液中添加1-(哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(02)(3.28g，16.74mmol，1.5当量)和k2co3(7.7g，55.8mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中，将沉淀的固体过滤，并且在真空下干燥以得到呈灰白色固体的1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(03)(2g，产率：46％)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：386.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.20(s,1h),7.10(s,1h),4.22
–
4.19(m,2h),4.03(q,j＝7.2hz,2h),3.92(s,3h),3.90(s,3h),2.99
–
2.97(m,2h),1.73
–
1.71(m,5h),1.14(t,j＝7.2hz,3h),1.06
–
1.03(m,2h),0.87
–
0.85(m,2h)。
[0642]
(1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(04)的合成
[0643][0644]
向-78℃的1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(03)(2g，5.19mmol，1当量)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加含1.0m lah的thf(10.3ml，10.3mmol，2当量)。使反应混合物在-78℃到0℃下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭并且用etoac(2
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈无色液体的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(04)(1.3g，产率：73％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：344.3(m+h)
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),7.19(s,1h),7.11(s,1h),4.41(t,j＝5.6hz,1h),4.23
–
4.20(m,2h),3.92(s,3h),3.90(s,3h),3.31
–
3.30(m,2h),2.96
–
2.90(m,2h),1.75
–
1.72(m,2h),1.59
–
1.52(m,2h),1.48
–
1.44(m,1h),0.33(m,4h)。
[0645]
4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(05)的合成
[0646][0647]
向冷却到0℃的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(04)(1.3g，3.70mmol，1当量)于thf(13ml)中的搅拌溶液中添加dbu(2.2ml，14.8mmol，4当量)、dppa(2.54ml，11.1mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物用nahco3水溶液淬灭，并且用etoac(2
×
70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用2％meoh/dcm洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性液体的4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(05)(900mg，产率：75％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.7；lcms(m/z)：369.3(m+h)
+
。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),7.23(s,1h),7.10(s,1h),4.27
–
4.24(m,2h),4.02(s,3h),4.00(s,3h),3.24(s,2h),3.03
–
2.96(m,2h),1.86
–
1.83(m,2h),1.71
–
1.67(m,2h),1.46
–
1.42(m,1h),0.57-0.50(m,4h)。
[0648]
(1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(06)的合成
[0649][0650]
向4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(05)(900mg，3.35mmol，1当量)于meoh(9ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(300mg)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并且在减压下浓缩以得到呈粘性液体的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(06)(500mg)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：343.3(m+h)
+
。
[0651]
(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)的合成
[0652][0653]
向0℃的(1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(06)(300mg，0.87mmol，1当量)于dcm(6ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.24ml，1.31mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(314mg，1.04mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物通过使用硅胶(100-200目)柱色谱法[用5％meoh/dcm洗脱)来进行纯化以得到(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(180mg，产率：39％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：522.3(m+h)
+
。
[0654]
n-(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)硫二酰胺甲酸盐(i-27)的合成
[0655][0656]
向0℃的(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(07)(180mg，0.34mmol，1当量)于1,4二噁烷(0.5ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的材料通过反相柱色谱法[用20％(0.1％fa/水+acn)洗脱来进行纯化以得到呈白色固体的n-(n-((1-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)硫二酰胺甲酸盐(i-27)(45mg，产率：31％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.3；lcms(m/z)：422.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),8.26(甲酸盐质子),7.19(s,1h),7.11(s,1h),6.49
–
6.46(m,3h),4.22
–
4.19(m,2h),3.92(s,3h),3.91(s,3h),2.96
–
2.90(m,2h),2.86
–
2.85(m,2h),1.74
–
1.72(m,2h),1.60
–
1.45(m,3h),0.39
–
0.37(m,4h)。
[0657]
i-28的合成：
[0658]
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(01)的合成
[0659][0660]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(i-03-03)(700mg，2.77mmol，1当量)于甲醇(2ml)中的搅拌溶液中添加含7m氨的甲醇(7ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下蒸发以得到粗材料，将所述粗材料通过用戊烷进行研磨以得到呈灰白色固体的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(01)(500mg，产率：85％)。tlc系统：etoac，rf值：0.5；lcms(m/z)：211.1(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79
–
10.76(br,1h),8.82(s,1h),7.43(s,1h),7.41(s,1h),4.02(s,3h)。
[0661]
4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉(02)的合成
[0662][0663]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(01)(500mg，2.38mmol，1当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加tea(1.6ml，11.9mmol，5当量)和mom-cl(0.7ml，9.52mmol，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到粗材料，将所述粗材料通过用戊烷进行研磨以得到呈灰白色固体的4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉(02)(500mg，产率：82％)。tlc系统：etoac，rf值：0.7；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),7.78(s,1h),7.37(s,1h),5.43(s,2h),4.08(s,3h),3.58(s,3h)。
[0664]
4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)的合成
[0665][0666]
在-78℃下向4-(氰甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(i-13-02)(6g，26.7mmol，1当量)于干thf(30ml)中的搅拌溶液中逐滴添加lda(thf中2m)(20ml，40.0mmol，1.5当量)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，并且添加含甲基碘(1.6ml，32.1mmol，1.2当量)的thf(5ml)。随后，将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭并且用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用7％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈粘性固体的4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(2g，产率：
31％)。tlc系统etoac:己烷(20:80；茚三酮染色)，rf值：0.5；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.19
–
4.13(m,2h),2.71
–
2.65(m,2h),2.56
–
2.49(m,1h),1.87
–
1.83(m,1h),1.73
–
1.70(m,1h),1.61
–
1.59(m,1h),1.46(s,9h),1.31(d,j＝4.0hz,3h),1.29
–
1.26(m,2h)。
[0667]
4-(1-氨基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)的合成
[0668][0669]
向4-(1-氰乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(2g，8.36mmol，1当量)于含7m氨的甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加雷尼ni(4g)。将反应混合物在室温下在h2气球压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈无色粘性液体的4-(1-氨基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(1.2g，产率：60％)。tlc系统etoac(茚三酮染色)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.97
–
3.94(m,2h),2.61
–
2.50(m,3h),2.38
–
2.34(m,1h),1.54
–
1.49(m,2h),1.45
–
1.43(m,1h),1.38(s,9h),1.28
–
1.22(m,1h),1.13
–
1.02(m,2h),0.80(d,j＝6.8hz,3h)。nh2质子在光谱中不清楚明显。
[0670]
4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)的合成
[0671][0672]
向0℃的4-(1-氨基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(1.2g，4.95mmol，1当量)于dcm(12ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.3ml，7.43mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(1.79g，5.95mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水淬灭并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用25％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性液体的4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(800mg，产率：40％)。tlc系统meoh：dcm(5:95：茚三酮染色)，rf值：0.4；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),7.53(t,j＝5.6hz,1h),3.97
–
3.94(m,2h),2.89
–
2.86(m,1h),2.73
–
2.70(m,2h),2.68
–
2.65(m,1h),1.58
–
1.48(m,4h),1.42(s,9h),1.38(s,9h),1.08
–
0.96(m,2h),0.79(d,j＝6.8hz,3h)。
[0673]
n-(n-(2-(哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺盐酸盐(06)的合成
[0674][0675]
向0℃的4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(800mg，1.90mmol，1当量)于1,4二噁烷(2ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含4m hcl的二噁烷(4ml)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到呈粘性液体的n-(n-(2-(哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺盐酸盐(06)(340mg，产率：69％)。tlc系统meoh：dcm(10:90；茚三酮染色)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(brs,1h),8.61(brs,1h),6.51
–
6.47(br,3h),3.26
–
3.23(m,2h),2.87
–
2.70(m,4h),1.69
–
1.66(m,2h),1.55
–
1.37(m,4h),0.81(d,j＝6.8hz,3h)。
[0676]
n-(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺(i-28)的合成
[0677][0678]
向0℃的4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉(02)(250mg，0.98mmol，1当量)于dmf(2.5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(407mg，2.95mmol，3当量)和n-(n-(2-(哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺盐酸盐(06)(327mg，1.27mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并且用etoac(2
×
60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相柱[用1-19％水/acn梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-(n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙基)硫二酰胺(i-28)(23mg，产率：5％)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：440.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.44(s,1h),7.22(s,1h),6.46
–
6.44(m,3h),5.31(s,2h),4.22
–
4.19(m,2h),3.94(s,3h),3.43(s,3h),3.03
–
2.90(m,3h),2.76
–
2.73(m,1h),1.72
–
1.58(m,4h),1.51
–
1.35(m,2h),0.87(d,j＝6.8hz,3h)。
[0679]
i-29的合成：
[0680]
(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(01)的合成
[0681][0682]
向0℃的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1)(1g，4.64mmol，1当量)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(1.92g，13.92mmol，3当量)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2)(1g，5.35mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2
×
70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过用二乙醚进行研磨来进行纯化以得到呈白色固体的(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(01)(1.45g，产率：88％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.25；lcms(m/z)：389.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),7.20(s,1h),7.08(s,1h),6.92(d,j＝7.6hz,1h),4.11
–
4.07(m,2h),3.93(s,3h),3.91(s,3h),3.57
–
3.75(m,1h),3.15(t,j＝11.6hz,2h),1.91
–
1.89(m,2h),1.64
–
1.54(m,2h),1.40(s,9h)。
[0683]
1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-氯化氢胺(02)的合成
[0684][0685]
向0℃的(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(01)(1.0g，2.58mmol，1当量)于1,4二噁烷(2ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(10ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物通过用二乙醚进行研磨来进行纯化以得到呈白色固体的1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-氯化氢胺(02)(700mg，产率：84％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：289.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(s,1h),8.39(brs,3h),7.39(s,1h),7.29(s,1h),4.69
–
4.65(m,2h),3.98(s,3h),3.96(s,3h),3.62
–
3.56(m,3h),2.19
–
2.16(m,2h),1.79
–
1.70(m,2h)。
[0686]
(n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0687][0688]
向0℃的1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-氯化氢胺(02)(500mg，1.54mmol，1.0当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.43ml，2.31mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(560mg，1.85mmol，1.2当量)，并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法[用3％meoh+dcm洗脱]来进行纯化以得到呈黄色固体的(n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(410mg，产率：57％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：468.3(m+h)
+
。
[0689]
n-(n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺甲酸盐(i-29)的合成
[0690][0691]
向0℃的(n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(03)(400mg，1.08mmol，1当量)于1,4二噁烷(2ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(4ml)，并且在室温下搅拌3小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物通过制备型hplc[fa方法]来进行纯化以得到呈白色固体的n-(n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺甲酸盐(i-29)(44mg，产率：12％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：368.3(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.14(甲酸盐质子),7.21(s,1h),7.09(s,1h),6.68(d,j＝7.2hz,2h),6.55(s,1h),4.10
–
4.07(m,2h),3.93(s,3h)3.91(s,3h),3.42
–
3.40(m,1h),3.20
–
3.14(m,2h),2.05
–
2.03(m,2h),1.68
–
1.63(m,2h)。
[0692]
i-30的合成：
[0693]
哌啶-4-酮盐酸盐(01)的合成
[0694][0695]
向0℃的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1)(1.0g，5.02mmol，1当量)于1,4二噁烷(2ml)中的溶液中添加含4m hcl的二噁烷(10ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物通过用二乙醚进行研磨来进行纯化以得到呈白色固体的哌啶-4-酮盐酸盐(01)(500mg，产率：99％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(brs,2h),3.39(t,j＝6.4hz,4h),2.58(t,j＝6.4hz,4h)。
[0696]
1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-酮(02)的合成
[0697][0698]
向0℃的哌啶-4-酮盐酸盐(01)(500mg，2.23mmol，1当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(923mg，6.69mmol，3当量)和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(2)(360mg，2.67mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过用二乙醚进行研磨来进行纯化以得到呈黄色固体的1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-酮(02)(500mg，产率：78％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.25；lcms(m/z)：288.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.24(s,1h),7.23(s,1h),3.96(t,j＝6.0hz,4h),3.94(s,3h),3.93(s,3h),2.60(t,j＝6.0hz,4h)。
[0699]
n-环丙基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺(03)的合成
[0700]
[0701]
向1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-酮(02)(500mg，1.74mmol，1.0当量)于meoh(10ml)中的搅拌溶液中添加环丙胺(3)(100mg，1.74mmol，1当量)、分子筛(1g)和乙酸(催化)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加nacnbh3(164mg，2.61mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用5％meoh+dcm洗涤。将滤液经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过用二乙醚进行研磨来进行纯化以得到呈黄色粘性的n-环丙基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺(03)(400mg，产率：70％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.2；lcms(m/z)：329.3(m+h)
+
。
[0702]
叔丁基(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)(04)的合成
[0703][0704]
向0℃的n-环丙基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺(03)(600mg，1.82mmol，1.0当量)于dcm(12ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.49ml，2.74mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(660mg，2.19mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2
×
40ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱纯化[用0-4％meoh+dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(410mg，产率：44％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：508.3(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),8.54(s,1h),7.22(s,1h),7.13(s,1h),4.29
–
4.26(m,2h),4.06
–
4.03(m,1h),3.93(s,3h),3.92(s,3h),3.10
–
3.04(m,2h),2.43
–
2.42(m,1h),2.12
–
2.08(m,2h),1.90
–
1.87(m,2h),1.44(s,9h),0.85
–
0.83(m,2h),0.76
–
0.74(m,2h)。
[0705]
n-(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺(i-30)的合成
[0706][0707]
向冷却到0℃的(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(04)(200mg，0.39mmol，1当量)于1,4二噁烷(2ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(4ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物通过制备型hplc(fa方法)来进行纯化以得到呈白色固体的n-(n-环丙基-n-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)硫二酰胺(i-30)(49mg，产率：28％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：408.3(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),7.21(s,1h),7.13(s,1h),6.88(s,2h),4.29
–
4.26(m,2h),3.93(s,3h),3.92(s,3h),3.89
–
3.86(m,1h),3.07(t,j＝12.4hz,2h),2.32
–
2.30(m,1h),2.09
–
2.03(m,2h),1.95
–
1.92(m,2h),0.76
–
0.70(m,4h)。
[0708]
i-31的合成：
[0709]
1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙甲腈(01)的合成
[0710][0711]
在密封管中，向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1)(600mg，2.67mmol，1.0当量)和1-(哌嗪-1-基)环丙甲腈(i-32-02)(485mg，3.21mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(6ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(2.6g，8.03mmol，3.0当量)和x-phos(255mg，0.53mmol，0.2当量)，脱气20分钟。随后，添加pd2(dba)3(245mg，0.26mmol，0.1当量)，并且加热到110℃，搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用10％meoh:dcm洗涤，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-2％meoh/dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈棕色粘性液体的1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙甲腈(01)(500mg，产率：55％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：339.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝5.2hz,1h),7.40(s,1h),7.28(s,1h),6.77(d,j＝4.8hz,1h),4.04和4.03(2s,6h),3.18(brs,4h),3.02(t,j＝4.8hz,4h),1.31
–
1.28(m,2h),1.14
–
1.11(m,2h)。
[0712]
(1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲胺(02)的合成
[0713][0714]
向1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙甲腈(01)(500mg，1.47mmol，1.0当量)于含7m氨的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(250mg)。将反应混合物在室温下在氢气囊压力下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将所述反应混合物通过硅藻土床过滤，用10％meoh:dcm洗涤，并且将滤液在减压下蒸发以得到呈棕色液体的(1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲胺(02)(300mg，产率：59％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：343.2(m+h)
+
。
[0715]
n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)的合成
[0716][0717]
向0℃的(1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲胺(02)(300mg，0.87mmol，1.0当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.23ml，1.31mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(358mg，1.05mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
40ml)萃取。将合并的有机层在na2so4下干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过格雷斯反相柱色谱法[用0-20％acn/0.1％fa/水梯度洗脱]来进行纯化以得到呈黄色粘性液体的n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)(150mg，产率：32％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：522.3(m+h)
+
。
[0718]
n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-31作为tfa盐)的合成
[0719][0720]
向0℃的n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(03)(150mg，0.28mmol，1.0当量)于1,4二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(1.5ml)，并且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下蒸发以得到粗产物。将粗材料通过制备型hplc[使用tfa缓冲液]纯化以得到呈灰白色固体的n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺作为tfa盐(i-31)(11mg，产率：9％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.2；lcms(m/z)：422.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso)δ8.58(d,j＝6.4hz,1h),7.37(s,1h),7.26(s,1h),7.15(d,j＝6.8hz,1h),6.59
–
6.54(br,3h),3.98和3.97(2s,6h),3.69
–
3.62(br,4h),3.15
–
3.05(br,6h),0.76
–
0.68(brs,4h)。
[0721]
i-32的合成：
[0722]
1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙甲腈(01)的合成
[0723]
向n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙-1-胺(i-33-01)(5g，21.5mmol，1当量)于乙醇(100ml)中的搅拌溶液中添加dipea(50ml，10体积)、1-氨基环丙甲腈氯化氢(1)(2.8g，23.7mmol，1.1当量)和ki(536mg，3.23mmol，0.15当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水(50ml)稀释并且用乙酸乙酯(3
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-10％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈淡黄色粘性液体的1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙甲腈(01)(1.5g，产率：29％)。tlc系统etoac:己烷(50:50)，r
f值
：0.6；lcms(m/z)：242.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34
–
7.22(m,4h),7.28
–
7.24(m,1h),3.46(s,2h),2.74(t,j＝4.8hz,4h),2.44(brs,4h),1.24
–
1.16(m,2h),1.02
–
0.99(m,2h)。
[0724]
1-(哌嗪-1-基)环丙甲腈(02)的合成
[0725][0726]
向1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙甲腈(01)(1.5g，6.22mmol，1.0当量)于丙酮(15ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(2.5g，18.6mmol，3当量)和1-氯乙基氯甲酸酯(2)(1ml，9.33mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物蒸发，用meoh(15ml)稀释，并且在70℃下搅拌1小时。1小时后，将挥发物蒸发，并且用2n hcl酸化并用dcm(2
×
25ml)洗涤。将水层用4m naoh中和并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥并且浓缩以得到呈棕色液体的1-(哌嗪-1-基)环丙甲腈(02)(500mg，产率：53％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.91(brs,4h),2.76(t,j＝4.8hz,4h),1.27
–
1.25(m,2h),0.93
–
0.91(m,2h)
[0727]
1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙甲腈(03)的合成
[0728][0729]
向0℃的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(3)(500mg，2.23mmol，1当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(924mg，6.69mmol，3.0当量)、1-(哌嗪-1-基)环丙甲腈(02)(438mg，2.90mmol，1.3当量)，并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水水稀释并且用etoac(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-1％meoh/dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈淡绿色固体的1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙甲腈(03)(350mg，产率：61％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.24(s,1h),7.13(s,1h),3.93(s,6h),3.60(brs,4h),2.83(t,j＝4.8hz,4h),1.30
–
1.27(m,2h),1.14
–
1.09(m,2h)。
[0730]
(1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲胺(04)的合成
[0731][0732]
向1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙甲腈(03)(350mg，1.03mmol，1.0当量)于含7m氨的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(150mg)，并且在室温下在氢气囊压力下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用10％meoh/dcm洗涤。将滤液浓缩以得到呈棕色液体的(1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲胺(04)(330mg，产率：93％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：344.3(m+h)
+
[0733]
n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0734][0735]
向0℃的(1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲胺(04)(330mg，0.96mmol，1.0当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.25ml，1.44mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(347mg，1.15mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水稀释并且用dcm(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相柱[用0-30％acn/h2o梯度洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(50mg，产率：17％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：523.4(m+h)
+
。
[0736]
n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-32)的合成
[0737][0738]
向0℃的n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯(05)(50mg，0.09mmol，1.0当量)于1,4二噁烷(0.5ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(1ml)，并且在室温下搅拌1小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发，并且将所获得的粗产物通过格雷斯反相柱色谱法[用0-30％acn/h2o梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-((1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-32)(35mg，产率：87％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：423.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),7.21(s,1h),7.14(s,1h),6.46(s,2h),6.39(d,j＝6.4hz,1h),3.92和3.01(2s,6h),3.52(brs,4h),3.07(d,j＝6.4hz,2h),2.92(t,j＝4.8hz,4h),0.66
–
0.64(m,2h),0.54
–
0.52(m,2h)。
[0739]
i-33的合成：
[0740]
n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙-1-胺(01)的合成
[0741][0742]
向双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1)(50g，281mmol，1当量)于acn(500ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(38g，281mmol，1当量)、bnbr(33ml，281mmol，1当量)，并且在70℃下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水(200ml)稀释并且用乙酸乙酯(2
×
200ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱通过在己烷中洗脱以得到呈无色液体的n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙-1-胺(01)(20g，产率：33％)。tlc系统己烷，r
f值
：0.8；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34
–
7.32(m,4h),7.30
–
7.27(m,1h),3.74(s,2h),3.50(t,j＝7.2hz,4h),2.93(t,j＝7.2hz,4h)。
[0743]
1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(02)的合成
[0744][0745]
在室温下向n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙-1-胺(01)(8g，34.4mmol，1当量)于乙醇(160ml)中的搅拌溶液中添加dipea(80ml，10体积)，然后添加1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯氯化氢(2)(6.2g，37.9mmol，1.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水(100ml)稀释并且用乙酸乙酯(2
×
70ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-10％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(02)(5.1g，产率：51％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.4；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34
–
7.28(m,4h),7.25
–
7.22(m,1h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.49(s,2h),2.96(brs,4h),2.35(brs,4h),1.28
–
1.23(m,5h),0.91
–
0.89(m,2h)。
[0746]
1-(哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(03)的合成
[0747][0748]
在室温下向1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(02)(5.1g，17.7mmol，1.0当量)于meoh(50ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(2g)。将反应混合物在室温下在氢气囊压力下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(2
×
50ml)洗涤。将滤液浓缩，并且干燥以得到呈无色液体的1-(哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(03)(3.6g，产率：97％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.1；lcms(m/z)：199.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.13(q,j＝7.2hz,2h),2.97(brs,4h),2.86
–
2.81(m,4h),2.70(brs,1h),1.29
–
1.20(m,5h),0.93
–
0.91(m,2h)。
[0749]
4-(1-(乙氧基羰基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(04)的合成
[0750]
[0751]
向0℃的1-(哌嗪-1-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(03)(3.6g，18.8mmol，1.0当量)于二噁烷(90ml)和水(45ml)中的搅拌溶液中添加nahco3(4.2g，54.5mmol，3.0当量)，然后添加boc酸酐(3.7ml，18.8mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
80ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-10％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的4-(1-(乙氧基羰基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(04)(5g，产率：96％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.35
–
3.25(br,4h),2.91
–
2.87(brs,4h),1.46(s,9h),1.29
–
1.27(m,2h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),0.95
–
0.92(m,2h)。
[0752]
4-(1-(羟甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(05)的合成
[0753][0754]
向-78℃的4-(1-(乙氧基羰基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(04)(5g，16.7mmol，1.0当量)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加lah(thf中1.0m)(50ml，50.3mmol，3.0当量)。使反应混合物达到0℃并搅拌2小时。通过tlc反应完成后，用饱和nh4cl溶液淬灭，并且通过硅藻土床过滤。将滤液用etoac(3
×
60ml)萃取，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的4-(1-(羟甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(05)(4g，产率：95％)。tlc系统etoac:己烷(50:50)，rf值：0.4；lcms(m/z)：257.2(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.57(d,j＝3.6hz,2h),3.35(t,j＝5.2hz,4h),2.68(t,j＝5.2hz,4h),1.45(s,9h),0.72
–
0.69(m,2h),0.55
–
0.53(m,2h)。
[0755]
4-(1-(溴甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(06)的合成
[0756][0757]
向0℃的4-(1-(羟甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(05)(4g，15.6mmol，1.0当量)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加pph3(5.3g，20.3mmol，1.3当量)和cbr4(6.7g，20.3mmol，1.3当量)，并且在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释并且用dcm(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-2％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的4-(1-(溴甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(06)(1g，产率：20％)。tlc系统etoac:己烷(30:70)，rf值：0.8；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.55(s,2h),3.35
–
3.31(m,4h),2.79(t,j＝5.2hz,4h),1.46(s,
9h),0.95
–
0.92(m,2h),0.79
–
0.75(m,2h)。
[0758]
4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(07)的合成
[0759][0760]
向4-(1-(溴甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(06)(1g，3.13mmol，1.0当量)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加nan3(0.244g，3.75mmol，1.2当量)，并且在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用0-5％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(07)(650mg，产率：73％)。tlc系统etoac:己烷(10:90)，rf值：0.4；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.34(t,j＝5.2hz,4h),3.28(s,2h),2.70(t,j＝5.2hz,4h),1.46(s,9h),0.73
–
0.71(m,2h),0.63
–
0.61(m,2h)。
[0761]
4-(1-(氨基甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(08)的合成
[0762][0763]
向4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(07)(650mg，2.31mmol，1.0当量)于meoh(6ml)中的搅拌溶液中添加pd(oh)2(120mg)，并且在室温下在氢气囊压力下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(2
×
50ml)洗涤。将滤液在减压下蒸发以得到呈棕色液体的4-(1-(氨基甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(08)(640mg，产率：98％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.22
–
3.20(m,4h),3.17(s,2h),2.66(s,2h),2.60(t,j＝5.2hz,4h),1.39(s,9h),0.53
–
0.51(m,2h),0.47
–
0.45(m,2h)。
[0764]
4-(1-(((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(09)的合成
[0765][0766]
向0℃的4-(1-(氨基甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(08)(640mg，2.50mmol，1.0当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.6ml，3.76mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(1g，3.01mmol，1.2当量)，并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水稀释并且用dcm(3
×
25ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱[用10-25％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的4-(1-(((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(09)(700mg，产率：70％)。tlc系统etoac:己烷(50:50)，rf值：0.3；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.31
–
5.29(m,1h),3.37
–
3.35(m,4h),3.03(d,j＝5.2hz,2h),2.58(t,j＝5.2hz,4h),1.49(s,9h),1.45(s,9h),0.80
–
0.77(m,2h),0.57
–
0.54(m,2h)。
[0767]
4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)哌嗪(10)的合成
[0768][0769]
向0℃的4-(1-(((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)环丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(09)(700mg，1.61mmol，1.0当量)于二噁烷(5ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(5ml)，并且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将挥发物在减压下蒸发，并且用二乙醚(2
×
5ml)进行研磨以得到呈灰白色固体的4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)盐酸哌嗪(10)(350mg，产率：92％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76
–
8.73(br,2h),6.63
–
6.51(m,3h),3.32(s,2h),3.09
–
2.95(br,8h),0.69
–
0.60(br,4h)。nmr不干净，然而所述材料被用于下一步骤。
[0770]
n-((1-(4-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-33)的合成
[0771][0772]
向0℃的4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉(i-28-02)(150mg，0.59mmol，1.0当量)于dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(244mg，1.77mmol，3当量)和4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)哌嗪盐酸盐(10)(207mg，0.76mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用冰冷的水稀释并且用etoac(2
×
10ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过用2％meoh/acn进行研磨来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-((1-(4-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-33)(25mg，产率：9％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：453.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),7.44(s,1h),7.24(s,1h),6.45(s,2h),6.37(t,j＝5.2hz,1h),5.31(s,2h),3.94(s,3h),3.52(brs,4h),3.44(s,3h),3.06(d,j＝5.2hz,2h),2.90(t,j＝4.8hz,4h),0.65
–
0.64(m,2h),0.53
–
0.52(m,2h)。
[0773]
i-34的合成：
[0774]
4-氯-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹唑啉(01)的合成
[0775][0776]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(i-28-01)(500mg，2.38mmol，1.0当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加nah(60％)(86mg，3.57mmol，1.5当量)和含2m氟碘甲烷的acn(1)(1.4ml，2.85mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水稀释并且用etoac(2
×
25ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，并且浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶柱(60-120目)色谱法[用0-1％meoh/dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的4-氯-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹唑啉(01)(310mg，产率：53％)。tlc系统etoac:己烷(50:50)，rf值：0.3；lcms(m/z)：243.0(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(s,1h),7.81(s,1h),7.41(s,1h),5.87(d,j＝53.2hz,2h),4.08(s,3h)。
[0777]
n-((1-(4-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-34)的合成
[0778][0779]
向0℃的4-氯-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹唑啉(01)(150mg，0.61mmol，1.0当量)于dmf(3ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(256mg，1.85mmol，3当量)和4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)哌嗪盐酸盐(i-33-10)(217mg，0.79mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用冰冷的水稀释并且用etoac(2
×
10ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，并且浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过用2％甲醇/acn进行研磨来进行纯化以得到呈灰白色固体的n-((1-(4-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-34)(45mg，产率：16％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：441.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h),7.50(s,1h),7.30(s,1h),6.45(s,2h),6.37(t,j＝6.4hz,1h),6.00(d,j＝54hz,2h),3.96(s,3h),3.56(brs,4h),3.06(d,j＝6.4hz,2h),2.90(t,j＝4.4hz,4h),0.66
–
0.64(m,2h),0.54
–
0.52(m,2h)。
[0780]
i-35的合成：
[0781]
4-(1-(乙氧基羰基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0782][0783]
向冷却到0℃的1-(哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(i-27-02)(4g，20.3mmol，1当量)于1,4-二噁烷和水(2:1)中的搅拌溶液中添加nahco3(5.1g，60.8mmol，3.0当量)和(boc2)o(4.65ml，20.3mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用5％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性液体的4-(1-(乙氧基羰基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(3.3g，产率：55％)。tlc系统：etoac/己烷(30:70)，r
f值
：0.8；直接质量(m/z)：242.0(m+h-tbu)
+
。
[0784]
4-(1-(羟甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)的合成
[0785]
向-78℃的4-(1-(乙氧基羰基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(3.3g，11.1mmol，1当量)于thf(35ml)中的搅拌溶液中添加含1.0m lah的thf(33ml，33.3mmol，3当量)。使反应混合物在3小时内达到0℃。通过tlc反应完成后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭，用etoac(3
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用0-30％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性液体的4-(1-(羟甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(1.5g，产率：54％)。tlc系统：etoac/己烷(50:50)，rf值：0.3；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.19
–
4.17(m,2h),3.62(brs,2h),2.63
–
2.56(m,2h),1.64
–
1.58(m,4h),1.45(s,9h),1.38
–
1.36(m,1h),0.43
–
0.36(m,4h)。
[0786]
4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)的合成
[0787][0788]
向冷却到0℃的4-(1-(羟甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(1.4g，5.49mmol，1当量)于thf(14ml)中的搅拌溶液中添加dbu(6.6ml，43.9mmol，8当量)和dppa(5.9ml，27.4mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所述反应混合物用水稀释并且用etoac(2
×
70ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用5％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈无色液体的4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(1.9g)。tlc系统：etoac/己烷(50:50)，r
f值
：0.8；直接质量(m/z)：225.1(m+h-tbu)
+
。
[0789]
4-(1-(氨基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)的合成
[0790][0791]
向4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(03)(1.9g，6.78mmol，1当量)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(500mg)，并且在室温下在h2囊压力下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用乙醇洗涤。将收集的滤液在减压下浓缩，以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用0-10％meoh/
dcm梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性液体的4-(1-(氨基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(950mg，产率：56％)。tlc系统：etoac/己烷(50:50)，r
f值
：0.1；直接质量(m/z)：255.2(m+h)
+
。
[0792]
4-(1-(((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)的合成
[0793][0794]
向0℃的4-(1-(氨基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(04)(900mg，3.54mmol，1当量)于dcm(9ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.95ml，5.31mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(1.27g，4.25mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用水稀释并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用10-30％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈白色固体的4-(1-(((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(600mg，产率：40％)。tlc系统：含etoac的己烷(50:50)，rf值：0.7；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.96(s,1h),4.99(t,j＝6.0hz,1h),4.15(brs,2h),2.90(brs,2h),2.63
–
6.57(m,2h),1.49(s,9h),1.45(s,9h),1.37
–
1.20(m,5h),0.50
–
0.48(m,2h),0.40
–
0.37(m,2h)。
[0795]
4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)哌啶盐酸盐(06)的合成
[0796][0797]
向0℃的4-(1-(((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(05)(600mg，1.43mmol，1当量)于1,4二噁烷(6ml)中的搅拌溶液中缓慢逐滴添加含4m hcl的二噁烷(2ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩并且用正戊烷和二乙醚进行研磨以得到呈灰白色粘性固体的4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)哌啶盐酸盐(06)(300mg，产率：95％)。tlc系统etoac(100；茚三酮染色)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81
–
8.74(m,1h),8.37
–‑
8.35(m,1h),6.54
–
6.45(brs,3h),3.27
–
3.24
(m,2h),2.79
–
2.67(m,4h),1.72
–
1.69(m,2h),1.59
–
1.42(m,2h),1.24
–
1.21(m,1h),0.39-0.29(m,4h)。
[0798]
n-((1-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-35)的合成
[0799][0800]
向0℃的4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉(i-28-02)(150mg，0.59mmol，1当量)于dmf(1.5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(244mg，1.77mmol，3当量)和4-(1-((氨磺酰基氨基)甲基)环丙基)哌啶盐酸盐(06)(193mg，0.88mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过反相(2次)柱[用0.1％fa/水中10-50％acn的梯度洗脱]来进行纯化提供纯度为86％的i-35。将所获得的化合物通过制备型hplc进一步纯化以得到呈白色固体的n-((1-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-35)(30mg，产率：11％)。tlc系统：etoac，rf值：0.2；lcms(m/z)：452.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),7.43(s,1h),7.22(s,1h),6.43(brs,3h),5.30(s,2h),4.21(d,j＝8.4hz,2h),3.94(s,3h),3.44(s,3h),2.97
–
2.91(m,2h),2.85(s,2h),1.73
–
1.70(m,2h),1.60
–
1.57(m,1h),1.47
–
1.42(m,2h),0.39-0.36(m,4h)。
[0801]
i-36的合成：
[0802]
4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)的合成
[0803][0804]
向4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(i-14-01)(1.5g，5.95mmol，1.0当量)于含7m氨的甲醇(15ml)中的搅拌溶液中添加ra-ni(500mg)，并且在室温下在氢气囊压力下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用10％meoh:dcm洗涤。将滤液在减压下蒸发以得到呈棕色液体的4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(1.4g，产率：93％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.01
–
3.98(m,2h),2.62
–
2.57(brs,2h),2.27
–
2.24(m,2h),1.57
–
1.53(m,2h),1.38(s,10h),1.05
–
1.02(m,2h),0.76(s,6h)。
[0805]
4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)-2-甲基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)的合成
[0806][0807]
向0℃的4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(01)(1.4g，5.46mmol，1.0当量)于dcm(15ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.5ml，8.20mmol，1.5当量)和(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(1.97g，6.56mmol，1.2当量)，并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水稀释并且用dcm(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用20-30％etoac/己烷梯度洗脱]来进行纯化以得到呈无色粘性液体的4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)-2-甲基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(2.1g，产率：93％)。tlc系统etoac:己烷(50:50)，rf值：0.4；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.39(t,j＝6.8hz,1h),4.00
–
3.96(m,2h),2.72(d,j＝6.8hz,2h),2.63
–
2.55(m,2h),1.58
–
1.55(m,2h),1.42(s,9h),1.37
–
1.35(m,10h),1.04
–
0.97(m,2h),0.77(s,6h)。
[0808]
4-(2-甲基-1-(氨磺酰基氨基)丙-2-基)哌啶盐酸盐(03)的合成
[0809][0810]
在0℃下向4-(1-((n-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)氨基)-2-甲基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(02)(1.5g，3.44mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中添加含4m hcl的二噁烷(1ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将挥发物蒸发以得到呈无色粘性液体的4-(2-甲基-1-(氨磺酰基氨基)丙-2-基)哌啶(03)(700mg，产率：86％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(s,1h),8.69(s,1h),6.48
–
6.39(m,3h),3.27
–
3.24(m,2h),2.79
–
2.74(m,2h),2.70(d,j＝6.0hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h),1.50
–
1.41(m,3h),0.78(s,6h)。
[0811]
n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)
硫二酰胺(i-36)的合成
[0812][0813]
向0℃的4-氯-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉(i-28-02)(250mg，0.98mmol，1.0当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(407mg，2.95mmol，3.0当量)，然后添加4-(2-甲基-1-(氨磺酰基氨基)丙-2-基)哌啶(03)(300mg，1.27mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得混合物16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释并且搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤，用二乙醚洗涤，并且在真空下干燥以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-(7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙基)硫二酰胺(i-36)(42mg，产率：9％)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.5；lcms(m/z)：454.3(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),7.44(s,1h),7.22(s,1h),7.44(s,2h),6.36(s,1h),5.31(s,2h),4.25
–
4.22(m,2h),3.94(s,3h),3.44(s,3h),2.97(t,j＝11.6hz,2h),2.75(s,2h),1.77
–
1.74(m,2h),1.57
–
1.54(m,1h),1.42
–
1.38(m,2h),0.83(s,6h)。
[0814]
i-37的合成：
[0815]
4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶盐酸盐(01)的合成
[0816][0817]
向0℃的4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(i-35-03)(1.7g(粗产物)，6.07mmol，1当量)于1,4二噁烷(17ml)中的搅拌溶液中缓慢逐滴添加含4m hcl的二噁烷(17ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩并且用二乙醚进行研磨以得到呈灰白色粘性固体的叔丁基4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶盐酸盐(01)(400mg，产率：25％)。tlc系统己烷中etoac(50:50，茚三酮染色)，rf值：0.1；直接质量(m/z)：181.2(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92
–
8.57(br,2h),3.27
–
3.24(m,4h),2.80
–
2.73(m,2h),1.75
–
1.71(m,2h),1.60
–
1.48(m,2h),1.37
–
1.30(m,1h),0.49
–
0.45(m,4h)。
[0818]
4-氯-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉(02)的合成
[0819][0820]
向0℃的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-醇(i-10-01)(500mg，2.39mmol，1当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加nah(83mg，3.58mmol，1.5当量)，并且搅拌15分钟。随后，在0℃下逐滴添加氟碘甲烷(约2mol/l乙腈)(1.4ml，2.85mmol，1.2当量)，持续10分钟。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭并且用etoac(2
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用30％etoac/己烷洗脱]来进行纯化以得到呈灰白色固体的4-氯-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉(02)(300mg，产率：52％)，tlc系统：etoac(100)，rf值：0.3；lcms(m/z)：242(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(d,j＝4.8hz,1h),7.82(s,1h),7.50(s,1h),7.39(d,j＝4.8hz,1h),5.91(d,j＝53.6hz,2h),4.05(s,3h)。
[0821]
4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉(03)的合成
[0822][0823]
向4-氯-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉(02)(300mg，1.24mmol，1.0当量)和4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶盐酸盐(01)(322mg，1.49mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(3ml)中的搅拌脱气溶液中添加cs2co3(1.2g，3.73mmol，3.0当量)和x-phos(114mg，0.24mmol，0.2当量)和pd2(dba)3(114mg，0.12mmol，0.1当量)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用etoac(2
×
80ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈棕色粘性固体的4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉(03)(480mg，78％纯度)。tlc系统meoh：dcm(10:90)，rf值：0.4；lcms(m/z)：386.3(m+h)
+
。将所述材料在无需进行纯化的情况下用于下一步骤。
[0824]
(1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(04)的合成
[0825][0826]
向4-(4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)哌啶-1-基)-6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉(03)(480mg，1.24mmol，1当量)于meoh(5ml)中的搅拌溶液中添加10％pd/c(100mg)，并且在室温下在h2囊压力下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩以得到呈棕色粘性固体的(1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(04)(480mg，45％纯度)。tlc系统：meoh：dcm(10:90)，rf值：0.1；lcms(m/z)：360.2(m+h)
+
。将所述材料在无需进行纯化的情况下用于下一步骤。
[0827]
(n-((1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)的合成
[0828][0829]
向0℃的(1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲胺(04)(480mg，45％纯度，1.33mmol，1当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.4ml，2.0mmol，1.5当量)、(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4h)-基)磺酰基)酰胺(i-04-03)(547mg，1.60mmol，1.2当量)，并且在室温下搅拌16小时。通过tlc反应完成后，用水稀释并且用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶(60-120目)柱色谱法[用etoac洗脱]纯化以得到呈黄色固体的(n-((1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(280mg，39％纯度)。tlc系统：meoh：dcm(5:95)，rf值：0.3；lcms(m/z)：539.3(m+h)
+
。
[0830]
n-((1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-37)的合成
[0831][0832]
向0℃的(n-((1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(05)(280mg，0.52mmol，1当量)于1,4二噁烷(5ml)中的搅拌溶液中缓慢逐滴添加含4m hcl的二噁烷(1ml)，并且在室温下搅拌2小时。通过tlc反应完成后，将反应混合物浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过制备型hplc纯化提供纯度为95％的i-37。将材料用乙腈和二乙醚进一步进行研磨以得到呈灰白色固体的n-((1-(1-(6-(氟甲氧基)-7-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基)硫二酰胺(i-37)(16mg，产率：13％)。tlc系统meoh：dcm(5:95)，rf值：0.1；lcms(m/z)：439.3(m+h)
+
,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝6.8hz,1h),7.59(s,1h),7.39(s,1h),7.08(d,j＝6.8hz,1h),6.49
–
6.45(m,3h),6.02(d,j＝53.6hz,2h),4.08
–
4.05(m,2h),3.99(s,3h),3.24
–
3.21(m,2h),2.85
–
2.83(m,2h),1.81
–
1.78(m,2h),1.69
–
1.66(m,1h)1.56
–
1.50(m,2h),0.40
–
0.39(m,4h)。
[0833]
实验生物学：
[0834]
1.enpp1抑制测定
[0835]
材料：
[0836]
测定缓冲液：1mm cacl2、0.2mm zncl2、50mm tris、ph 9.0
[0837]
底物：8mm胸苷5'-单磷酸酯对硝基苯酚酯钠盐(西格玛目录号t4510)
[0838]
酶：5ng/μl重组人enpp-1蛋白(r&d目录号6136-en-010)
[0839]
dmso
[0840]
96孔透明测定板
[0841]
方法：
[0842]
在10x测定缓冲液中制备药物的八点连续稀释，其中最终测定浓度起始于10μm、3μm、1μm、0.3μm
……
0μm。包含dmso的稀释液作为对照。如下设置测定板，每个孔一式两份：81μl测定缓冲液+10μl enpp1抑制剂或dmso+5μl底物+4μl酶。将酶和底物两者添加到孔的相对侧以确保不存在相互作用，直到所有孔均具有两种组分。然后将板轻轻离心10秒，随后在37℃下温育45分钟。通过使用envision在405nm下测量吸光度来量化反应。
[0843]
ic
50
计算：ic
50
值使用graphpad prism 5软件确定。将数据作为x-y曲线输入到软件中，作为每种药物浓度的抑制百分比。对药物的浓度值进行对数转换并且在graphpad软件内使用“s形剂量-应答(可变斜率)”选项进行非线性回归，以对数据进行建模并计算ic
50
值。所报道的ic
50
值是达到50％抑制时的药物浓度。
[0844]
这个实验的结果示于表1中。表1证明化合物i-01到i-04以及i-06到i-37在抑制enpp1的活性方面是有效的。
[0845]
热偏移结合测定。实施热偏移测定用于研究enpp1蛋白在enpp1抑制剂或配体结合时的热稳定性。这些测定广泛用于纯化的enpp1蛋白。在384孔板中，将1μg的enpp1蛋白与100μm的对应药物温育5分钟。每个孔暴露于升高的温度以确定蛋白质的去折叠温度。如所指示的，暴露于enpp1抑制剂的孔显示出增加的去折叠温度，并且因此增加蛋白质的稳定性。2'3'cgamp用作阳性对照，因为其是enpp1的底物。
[0846]
表1：化合物结构、分子量、ic
50
(nm)enpp1和热偏移列表
[0847][0848]
*nd：未确定
[0849]
预示性药物组合物实例
[0850]
如贯穿这些实例所使用的“活性成分”涉及本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、水合物和立体化学异构形式中的一种或多种。本发明的化合物在片剂、悬浮液、可注射剂和软膏剂中的调配物的以下实例是预示的。
[0851]
本发明制剂的调配物的典型实例如下所示。各种其它剂型可以在本文中应用，如填充的明胶胶囊、液体乳液/悬浮液、软膏剂、栓剂或咀嚼片形式，根据本发明以所期望的剂量使用所公开化合物。可以使用用于制备合适的剂型的各种常规技术来制备预示药物组合物，如本文中以及标准参考文本中公开的那些预示药物组合物，例如英国和美国药典(british and us pharmacopoeias)、雷明顿氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)(马克出版公司(mack publishing co.))以及马丁代尔大药典(martindale the extra pharmacopoeia)(伦敦制药出版社(london the pharmaceutical press))。此参考文献的公开内容特此通过引用并入本文。
[0852]
a.用于口服施用的药物组合物
[0853]
可以如下制备片剂：
[0854]
组分量活性成分10mg到500mg乳糖100mg结晶纤维素60mg硬脂酸镁5淀粉(例如，马铃薯淀粉)产生以下指示的总重量所必需的量总计(每个胶囊)1000mg
[0855]
可替代地，每片剂使用约100mg所公开化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp 25)(例如，来自德国路德维希港的巴斯夫(basf))和2mg硬脂酸镁。将活性组分、乳糖和淀粉的混合物与pvp在水中的5％溶液(m/m)一起制粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机(例如，片剂形式：直径8mm，曲率半径12mm)模制这种混合物。所施加的模制力通常为约15kn。
[0856]
可替代地，所公开化合物可以以调配用于口服使用的悬浮液的形式施用。例如，在搅拌下将约100-5000mg所期望的所公开化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg黄原胶和99g水合并。可以通过10ml的口服悬浮液提供约10-500mg的所期望的所公开化合物的单一剂量。
[0857]
在这些实例中，活性成分可以被同一量的任何根据本发明的化合物，具体地同一量的任何例示化合物替代。在一些情况下，可能期望使用胶囊，例如填充的明胶胶囊代替片剂形式。片剂或胶囊的选择将部分地取决于所使用的特定的所公开化合物的物理化学特性。
[0858]
用于制备口服制剂的替代性有用载体的实例是乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油、海藻酸钠、阿拉伯树胶等。这些替代性载体可以取代以上给出的那些载体，如所期望的溶解、吸收和制造特性所需的。
[0859]
根据在合适的动物模型，例如大鼠和至少一种非啮齿类动物物种中获得的毒理学和药代动力学数据两者确定每片剂用于人类使用的药物组合物中的所公开化合物的量，并
且基于人类临床试验数据进行调整。例如，所公开化合物以每片剂剂量单位约10到1000mg的水平存在可能是适当的。
[0860]
b.用于可注射用途的药物组合物
[0861]
可以如下制备肠胃外组合物：
[0862]
组分量活性成分10mg到500mg碳酸钠560mg*氢氧化钠80mg*蒸馏无菌水足以制备如下所示的总体积的数量。总计(每个胶囊)10ml每安瓿
[0863]
*在活性成分的量和活性成分的形式，例如活性成分的特定盐形式的背景下，根据需要调节量以维持生理ph。
[0864]
可替代地，可以使用用于静脉内注射的药物组合物，其中组合物包括约100-5000mg的所公开化合物、15g聚乙二醇400和250g盐水溶液，其中任选地高达约15％cremophor el、以及任选地高达15％乙醇以及任选地高达2当量的药学上合适的酸(如柠檬酸或盐酸)被使用。这种可注射组合物的制备可以如下完成：将所公开化合物和聚乙二醇400在搅拌下溶解于水中。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并且在无菌条件下填充到加热灭菌的输注瓶中。输注瓶用橡胶密封件密封。
[0865]
在另外的实例中，可以使用用于静脉内注射的药物组合物，其中组合物包括约10-500mg的所公开化合物、标准盐水溶液，任选地具有高达15重量％的cremophor el、以及任选地高达15重量％的乙醇以及任选地高达2当量药学上合适的酸，如柠檬酸或盐酸。制备可以如下完成：将所期望的所公开化合物在搅拌下溶解于盐水溶液中。任选地添加cremophor el、乙醇或酸。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并且在无菌条件下填充到加热灭菌的输注瓶中。输注瓶用橡胶密封件密封。
[0866]
在这个实例中，活性成分可以被同一量的任何根据本发明的化合物，具体地同一量的任何例示化合物替代。
[0867]
根据在合适的动物模型，例如大鼠和至少一种非啮齿类动物物种中获得的毒理学和药代动力学数据两者确定每安瓿用于人类使用的药物组合物中的所公开化合物的量，并且基于人类临床试验数据进行调整。例如，所公开化合物以每片剂剂量单位约10到1000mg的水平存在可能是适当的。
[0868]
适用于肠胃外制剂的载体是例如水、生理盐水溶液等，其可以与用作增溶剂或ph调节剂的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸钠、氢氧化钠等一起使用。肠胃外制剂优选地含有50到1000mg的所公开化合物每剂量单位。
[0869]
对于本领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明中进行各种修改和变化。本领域技术人员通过考虑在本文所公开的本发明的说明书和实践将明白本发明的其它实施例。所打算的是说明书和各实例旨在被认为仅是示例性的，而本发明的实际范围和精神由随附权利要求书来指示。