MAS相关G蛋白受体X4的调节剂及相关产物和方法与流程

mas相关g蛋白受体x4的调节剂及相关产物和方法
1.相关申请
2.本技术与于2019年3月28日提交的美国临时申请第62/825,741号；于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/849,095号；于2019年6月20日提交的美国临时申请第62/864,306号；于2019年11月20日提交的美国临时申请第62/938,277号；于2019年12月31日提交的美国临时申请第62/955,967号；以及于2020年1月10日提交的美国临时申请第62/959,799号相关；所述美国临时申请中的每个美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及mas相关g蛋白偶联受体x4的调节剂、含有所述调节剂的产物以及其使用和制备方法。


背景技术：

4.mas相关g蛋白受体(mrgpr)是一组在非常专门的组织中表达有限的孤儿受体。对大多数这些受体的功能知之甚少。此类中存在八种在人类中表达的相关受体，其中只有四种在其它物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，mrgpr d、e、f和g)。基于同源性，其它四种受体(mrgpr x1、x2、x3和x4)在人类以外的物种中没有对应物。


技术实现要素：

5.本发明部分基于以下鉴定：小鼠mrgpr a1在功能上至少部分对应于人mrgpr x4。这些受体介导的病症包含慢性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症病症、自身免疫性、皮肤病症、心血管疾病、肺部炎症/copd以及对药物的不良皮肤反应。更具体地，mrgpr a1和mrgpr x4两者均在感觉神经元、皮肤黑色素细胞、树突状细胞、多形核细胞、巨噬细胞、支气管上皮细胞、肺平滑肌和背根神经节中表达。现在已经鉴定，mrgpr a1和mrgpr x4两者均为循环性胆红素及其代谢物的受体(或对其活化敏感)，并因此在如胆汁淤积性瘙痒症等胆红素升高的病症中对瘙痒感很重要。另外，mrgpr x4通过胆汁的多种另外的组分活化，包含胆汁酸及其代谢物和血红素代谢物，包含胆红素和尿胆素。胆汁酸和胆红素在胆汁淤积性瘙痒症中高度升高，而尿胆素是小鼠模型中瘙痒诱导的有效介质，并因此可能在如尿毒症性瘙痒症等尿胆素升高的病症中对瘙痒感很重要。因此，调节mrgpr x4允许治疗自身免疫性疾病，如银屑病、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征(steven johnson's syndrome)和其它慢性瘙痒，如下文更详细解释。
6.因此，在一个实施例中，提供了用于通过使mrgpr x4与有效量的化合物接触来调节所述mrgpr x4的方法，所述化合物具有式(i)的结构：
[0007][0008]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中n、x、a、q1、q2、z、r、r1、r2、r3、r4和r5如下文所定义。
[0009]
在另一个实施例中，提供了用于通过向有需要的受试者施用有效量的化合物来治疗mrgpr x4依赖性病症的方法，所述化合物具有式(i)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0010]
在更具体的实施例中，所述mrgpr x4依赖性病症是瘙痒相关病状、疼痛相关病状、炎症相关病状或自身免疫性病症中的一种或多种。
[0011]
在另一个实施例中，提供了药物组合物，所述药物组合物包括化合物与药学上可接受的赋形剂的组合，所述化合物具有式(i)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0012]
在另一个实施例中，提供了化合物，所述化合物具有本文所公开的结构中的一种或多种或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0013]
在另外的实施例中，还提供了具有式(i)的结构的化合物的前药和/或代谢物。在前药的情况下，可以将化合物(即，前药)施用于受试者，然后在体内转化为具有式(i)的结构的化合物。在代谢物的情况下，在向受试者施用具有式(i)的结构的化合物之后，此类化合物可以在体内转化为活性代谢物。
附图说明
[0014]
图1示出了通过血红素代谢物胆红素、胆绿素、尿胆素、尿胆素原和粪胆素对mrgpr x4进行体外活化。
[0015]
图2a-2b示出了与媒剂(veh)(图2a)和尿胆素、胆红素和脱氧胆酸(图2b)相比，尿胆素对野生型小鼠的瘙痒的诱导。
[0016]
图3a-3b示出了mrgprx4在不同温度和光储存条件下储存24小时后的胆红素稳定性(图3a)和胆红素激动作用(图3b)(时间为零(新鲜制备)，室温暗，-20℃暗，室温实验室灯，以及室温400nm蓝光)。
[0017]
图4a-4b示出了mrgprx4在不同温度和光储存条件下储存24小时后的尿胆素稳定性(图4a)和尿胆素激动作用(图4b)(时间为零(新鲜制备)，室温暗，-20℃暗，室温实验室灯，以及室温蓝光)。
具体实施方式
[0018]
如上所述，本发明涉及mrgpr x4的调节剂、含有所述调节剂的产物以及其使用和
制备方法。本发明部分基于以下鉴定：小鼠中mrgpr a1在功能上对应于人mrgpr x4。这些受体介导的病症包含慢性和间歇性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症病症、自身免疫性、皮肤病症以及对药物和传染病的不良皮肤反应。更具体地，mrgpr a1和mrgpr x4两者均在感觉神经元和背根神经节中表达。现在已经鉴定，mrgpr a1和mrgpr x4两者均为循环性胆红素及其代谢物的受体(或对其活化敏感)，并因此在如胆汁淤积性瘙痒症和终末期肾功能衰竭等胆红素升高的病症中对瘙痒感很重要。另外，mrgpr x4也通过胆汁酸及其代谢物活化，胆汁淤积性瘙痒也会升高。此外，尿胆素作为仅由肾排泄的血红素代谢物尿胆素原的氧化产物，是mrgprx4和瘙痒原的强效激动剂，并因此可能在尿胆素升高的病症如尿毒症性瘙痒症、肾病和终末期肾功能衰竭中对瘙痒感很重要。因此，调节mrgpr x4允许治疗自身免疫性疾病，如银屑病、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征、特应性疾病，如特应性皮炎和其它慢性瘙痒病状，如下文更详细解释。
[0019]
mrgpr似乎是感觉受体，其识别针对外源性或内源性信号/化学物质的其外部环境。这些受体可能对多种化学配体/激动剂作出应答。例如，mrgpr x4将胆红素、胆汁酸和尿胆素识别为激动剂信号。在某些实施例中，本发明的分子通过充当能够阻断多种化学实体的反向激动剂和/或作为能够特异性阻断单个配体的竞争性拮抗剂来调节mrgpr x4。在一个实施例中，此类调节对其它mrgpr有选择性，如mrgpr x1、x2和/或x3。
[0020]
因此，在一个实施例中，提供了用于调节mrgpr x4的方法，所述方法包括使mrgpr x4与有效量的化合物接触，所述化合物具有式(i)的结构：
[0021][0022]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
[0023]
n是0或1；
[0024]
x是0、1或2；
[0025]
a是芳基或杂芳基；
[0026]
q1和q2均为cr
10
，或者q1或q2中的一个是cr
10
并且另一个是n；
[0027]
z是-o-、-s-、-n(r
11
)-、-ch
2-或-c≡c-；
[0028]
每个r
10
是h或烷基；
[0029]
r是-(ch2)mc(＝o)or
12
、-(ch2)mnhr
13
、-(c＝o)nr
14r15
、-ch2oh、-cn、卤代烷基、碳环、杂环或羧酸等排体；
[0030]
m是0或1；
[0031]r11
、r
12
和r
13
相同或不同并且单独地是h或烷基；
[0032]r14
是h，并且r
15
是h、-so2ch3、碳环、杂环或被选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代的烷基：-oh、-cn、-nr'r”、c(＝o)oh、c(＝o)nr'r”、-so2oh、烷氧基、碳环或杂环，其中
r'和r”单独地是h或烷基，或者
[0033]r14
和r
15
与其所连接的氮原子一起形成杂环；
[0034]
r1是h或烷基；
[0035]
r2是卤基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、碳环或杂环；
[0036]
r3、r4和r5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-(c＝o)烷基、-(c＝o)nh烷基、碳环、杂环、-o-碳环或-o-杂环，或者
[0037]
任何两个r和r2与其所连接的原子一起形成杂环；
[0038]
任何两个r3、r4、r5和r
10
与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
[0039]
并且其中每次出现的碳环或杂环被单独地选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代：卤素、羟基、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环。
[0040]“调节”mrgpr x4是指化合物与mrgpr x4相互作用的方式使得其充当受体的反向激动剂和/或作为受体的竞争性拮抗剂。在一个实施例中，此类调节部分地或完全地对其它mrgpr有选择性，如mrgpr x1、x2和/或x3。
[0041]“mrgpr”是指一种或多种mas相关的g蛋白偶联受体，其是一组在非常专门的组织(例如，感觉神经元和背根神经节中)和屏障组织中表达有限的孤儿受体。此类中存在八种在人类中表达的相关受体，其中只有4种在其它物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，mrgpr d、e、f和g)。基于同源性，其它四种受体(mrgpr x1、x2、x3和x4)在非人物种中没有对应物。
[0042]“有效量”是指足以在用所述药剂治疗的受试者中实现期望效果的指定药剂的量。理想地，药剂的有效量是足以抑制或治疗疾病而不在受试者中引起显著毒性的量。药剂的有效量将取决于被治疗的受试者、病痛的严重程度和药物组合物的施用方式。根据本公开，本领域技术人员将理解确定足以在受试者中实现期望效果的所公开的化合物的有效量的方法。
[0043]“烷基”意指具有1个到8个碳原子，在一些实施例中为1个到6个碳原子，在一些实施例中为1个到4个碳原子，并且在一些实施例中为1个到3个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烷基。饱和直链烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包含但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。不饱和烷基包含如下文定义的烯基和炔基。
[0044]“烯基”意指具有2个到8个碳原子，在一些实施例中为2个到6个碳原子，在一些实施例中为2个到4个碳原子，并且在一些实施例中为2个到3个碳原子的直链或支链烯基。烯基是含有至少一个碳碳双键的不饱和烃。低级烯基的实例包含但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
[0045]“炔基”意指具有2个到8个碳原子，在一些实施例中为2个到6个碳原子，在一些实施例中为2个到4个碳原子，并且在一些实施例中为2个到3个碳原子的直链或支链炔基。炔基是包含至少一个碳碳三键的不饱和烃。炔基的实例包含但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0046]“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0047]“羟基”是指-oh。
[0048]“氰基”是指-cn。
[0049]
氨基是指-nh2、-nh烷基或n(烷基)2，其中烷基如上文所定义。氨基的实例包含但不限于-nh2、-nhch3、-n(ch3)2等。
[0050]“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素置换的如上文所定义的烷基。低级卤代烷基的实例包含但不限于-cf3、-chf2等。
[0051]“烷氧基”是指通过氧原子连接的如上文所定义的烷基(即，-o-烷基)。烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0052]“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接的如上文所定义的卤代烷基(即，-o-卤代烷基)。低级卤代烷氧基的实例包含但不限于-ocf3等。
[0053]“环烷基”是指形成环结构的烷基，所述环烷基可以是经取代的或未经取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，环中π电子的共轭不会产生芳香性。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，环烷基具有3个到8个环成员，然而在其它实施例中，环碳原子的数量在3个到5个、3个到6个或3个到7个的范围内。环烷基进一步包含如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰稀基、异莰稀基和蒈稀基的多环环烷基和如但不限于十氢萘酯等的稠环。
[0054]
芳基是不含有杂原子的环状芳香族烃。代表性芳基包含但不限于苯基、薁基、庚基、联苯基、茚基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、萘基、芘基、亚联苯基、蒽基和萘基。在一些实施例中，芳基在基团的环部分中含有6个到14个碳。术语“芳基(aryl)”和“芳基(aryl groups)”包含稠环，其中至少一个环但不一定所有环是芳香族的，如稠合的芳香族-脂肪族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。在一个实施例中，芳基是苯基或萘基，并且在另一个实施例中，芳基是苯基。
[0055]“碳环”是指形成环结构的烷基，所述碳环可以是经取代的或未经取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，环中π电子的共轭可以产生芳香性。在一个实施例中，碳环包含如上文所定义的环烷基。在另一个实施例中，碳环包含如上文所定义的芳基。
[0056]“杂环”是指含有3个或更多个环成员的芳香族和非芳香族环部分，其中一个或多个是杂原子，如但不限于n、o、s或p。在一些实施例中，杂环基包含3个到20个环成员，而其它此类基团具有3个到15个环成员。至少一个环含有杂原子，但多环体系中的每个环不需要含有杂原子。例如，二氧戊环基和苯并二氧戊环体系(亚甲基二氧苯基环体系)均为本文含义内的杂环基。
[0057]
杂环基还包含稠环物质，包含具有稠合芳香族和非芳香族基团的那些。杂环基还包含含有杂原子如但不限于奎宁环基的多环体系，并且还包含具有取代基的杂环基，包含但不限于烷基、卤基、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代基或烷氧基，与环成员之一键合。如本文所定义的杂环基可以是杂芳基或包含至少一个环杂原子的部分或完全饱和的环状基团。杂环基包含但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶
基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟噪呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
[0058]“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳香族环部分，其中一个或多个是杂原子，如但不限于n、o和s。杂芳基包含但不限于基团，如吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(heteroaryl groups)”包含稠环化合物，如其中至少一个环但不一定所有环是芳香族的，包含四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2,3-二氢吲哚基。
[0059]“羧酸等排体”是指用作羧酸基团(即-cooh)的替代物的基团。出于多种原因，包含更高的选择性、减少的副作用、降低的毒性、改善的药代动力学、增加的稳定性和/或简化的合成，使用羧酸等排体可能比羧酸基团更优选。羧酸等排体包含异羟肟酸、酰基氰胺、磺酰胺、膦酸、次膦酸、氰基乙酰胺、磺酸盐、磺酰胺、酰基磺酰胺、芳基磺酰胺、磺酰脲、四唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、异噁唑、异噻唑、方形酸、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、羟基异噁唑、苯酚、四聚酸、特窗酸、环戊烷-1,3-二酮、6-羟基-1,3-二噁英-4酮、3-羟基吡啶-4(1h)-酮和噁二唑酮。
[0060]
在一个实施例中，羧酸等排体可以是无环的并且具有以下结构之一(其中ra是烷基、碳环或杂环，其中碳环和杂环中的每一个都可以被r2单或多取代)：
[0061][0062]
在另一个实施例中，羧酸等排体可以是环状的并且具有以下结构之一：
[0063][0064]“异构体”在本文中用于涵盖结构的所有手性形式、非对映体形式或外消旋形式，除非具体指出特定的立体化学或异构体形式。此类化合物可以在任何或所有不对称原子处以任何富集程度富集或解析光学异构体，如由图式可显而易见。外消旋和非对映体混合物两者以及单独的光学异构体可以经合成以基本上不含其对映体或非对映体配偶体，并且这些都在本发明的某些实施例的范围内。由于存在手性中心而产生的异构体包括一对被称为“对映体”的不可重叠异构体。纯化合物的单一对映体具有光学活性(即，其能够旋转平面偏振光的平面并指定为r或s)。
[0065]“经分离的光学异构体”意指已经从相同式的对应光学异构体中基本上纯化的化合物。例如，按重量计，经分离的异构体的纯度可以是至少约80％、至少80％或至少85％。在其它实施例中，按重量计，经分离的异构体的纯度为至少90％、或纯度为至少98％或纯度为至少99％。
[0066]“基本上对映或非对映”纯度是指一种对映体相对于另一种对映体或非对映体的对映体富集水平或非对映体富集水平为至少约80％，并且更具体地超过80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。
[0067]
术语“外消旋体”和“外消旋混合物”是指两种对映体的等量混合物。外消旋体被标记为“(
±
)”，因为其没有光学活性(即，不会在任一方向上旋转平面偏振光，因为其组成对映体相互抵消)。所有与叔碳或季碳相邻的带有星号(
*
)的化合物都是光学活性异构体，其可以从相应的外消旋体中纯化和/或通过适当的手性合成来合成。
[0068]“水合物”是与水分子结合存在的化合物。结合可以包含化学计量量的水，如一水合物或二水合物，或者可以包含随机量的水。如本文所使用的，“水合物”是指固体形式；换句话说，水溶液中的化合物虽然可以是水合的，但不是如本文所使用的术语的水合物。
[0069]“溶剂化物”类似于水合物，不同之处在于存在除水之外的溶剂。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其同样可以是化学计量的或非化学计量的。如本文所使用的，“溶剂化物”是指固体形式；换句话说，溶剂溶液中的化合物虽然可以是溶剂化的，但不是如本文所使用的术语的溶剂化物。
[0070]“同位素”是指质子数相同但中子数不同的原子，并且式(i)的化合物的同位素包含其中一个或多个原子被所述原子的同位素置换的任何此类化合物。例如，碳12是最常见的碳形式，具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，并且碳14具有六个质子和八个中子。氢具有两种稳定同位素，氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。虽然氟具有多个同位素，但氟19的寿命最长。因此，具有式(i)的结构的化合物的同位素包含但不限于以下式(i)的化合物：其中一个或多个碳12原子被碳13和/或碳14原子置换，其中一个或多个氢原子被氘和/或氚置换，和/或其中一个或多个氟原子被氟19置换。
[0071]“盐”通常是指与抗衡离子结合的呈离子形式的有机化合物，如羧酸或胺。例如，阴离子形式的酸与阳离子之间形成的盐称为“酸加成盐”。相反，阳离子形式的碱与阴离子之间形成的盐称为“碱加成盐”。
[0072]
术语“药学上可接受的”是指已经批准用于人类消费并且通常是无毒的药剂。例如，术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机酸或有机酸和/或碱加成盐(参见例如lit等人,基础药物的盐选择(salt selection for basic drugs),《国际制药学杂志(int.j.pharm.)》,33,201-217,1986)(通过引用并入本文)。
[0073]
本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包含例如金属盐，其包含碱金属盐、碱土金属盐以及过渡金属盐，例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、以及锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包含由碱性胺形成的有机盐，例如，n,n'二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
[0074]
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包含盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪族酸、环脂肪族酸、芳香族酸、芳香族脂肪族酸、杂环酸、羧酸、以及磺酸类的有机酸，其实例包含甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β羟基丁酸、水杨酸、-半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
[0075]
尽管药学上不可接受的盐通常不能用作药物，但此类盐可以用作例如具有式i的结构的化合物的合成中的中间体，例如，通过重结晶对其进行纯化。
[0076]
在另一个实施例中，提供了一种治疗患有mrgpr x4依赖性病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的化合物，所述化合物具有式(i)的结构：
[0077][0078]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
[0079]
n是0或1；
[0080]
x是0或1；
[0081]
a是芳基或杂芳基；
[0082]
q1和q2均为cr
10
，或者q1或q2中的一个是cr
10
并且另一个是n；
[0083]
z是-o-、-s-、-n(r
11
)-、-ch
2-或-c≡c-；
[0084]
每个r
10
是h或烷基；
[0085]
r是-(ch2)mc(＝o)or
12
、-(ch2)mnhr
13
、-(c＝o)nr
14r15
、-ch2oh、-cn、卤代烷基、碳环、杂环或羧酸等排体；
[0086]
m是0或1；
[0087]r11
、r
12
和r
13
相同或不同并且单独地是h或烷基；
[0088]r14
是h，并且r
15
是h、-so2ch3、碳环、杂环或被选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代的烷基：-oh、-cn、-nr'r”、c(＝o)oh、c(＝o)nr'r”、-so2oh、烷氧基、碳环或杂环，其中r'和r”单独地是h或烷基，或者
[0089]r14
和r
15
与其所连接的氮原子一起形成杂环；
[0090]
r1是h或烷基；
[0091]
r2是卤基、氰基、烷基、烷氧基、碳环或杂环；
[0092]
r3、r4和r5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环、杂环、-o-碳环或-o-杂环，或者
[0093]
任何两个r和r2与其所连接的原子一起形成杂环；
[0094]
任何两个r3、r4、r5和r
10
与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；
[0095]
并且其中每次出现的碳环或杂环被单独地选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代：卤素、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环。
[0096]
如本文所使用的，短语“mrgpr x4依赖性病状”意指其中通过天然或合成配体对mrgpr x4进行活化、过度致敏或脱敏引发、介导、维持或增强病理病状的病状。例如，已知一些瘙痒或疼痛感是由患有瘙痒症、特应性或其它自身免疫性或炎性疾病的患者的胆红素及其代谢物或胆汁酸升高引起的。已发现mrgpr x4对胆红素及其代谢物(包含尿胆素)或胆汁酸敏感(或被其活化)。不受理论的限制，应当理解，通过调节mrgpr x4，可以缓解瘙痒或疼痛感。
[0097]
在一些实施例中，mrgpr x4依赖性病状是由于胆汁酸活化mrgpr x4引起的病状。如本文所使用的，术语“胆汁酸”包含初级胆汁酸(例如，胆酸、鹅脱氧胆酸)、共轭胆汁酸，也
被称为胆汁盐(例如，牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸)、次级胆汁酸(例如，脱氧胆酸、石胆酸)和胆汁酸类似物。在一些实施例中，胆汁酸类似物是法尼醇x-受体(fxr)激动剂。因此，本公开的化合物可以用于治疗通过胆汁酸活化mrgpr x4引起的mrgpr x4依赖性病状并且这将受益于调节mrgpr x4。
[0098]
在一些实施例中，mrgpr x4依赖性病症是瘙痒相关病状、疼痛相关病状、自身免疫性病状或自身免疫性病症或炎性病症。
[0099]
如本文所使用的，短语“瘙痒相关病症”意指与任何病状相关联的瘙痒症(包含急性瘙痒症和慢性瘙痒症)。瘙痒感可以源自例如外周神经系统(例如，皮肤或神经性瘙痒)或源自中枢神经系统(例如，神经性、神经源性或精神性瘙痒)。因此，在一个实施例中，提供本发明的方法来治疗瘙痒相关病状，如慢性瘙痒；胆汁淤积性瘙痒症；接触性皮炎；过敏性睑缘炎；贫血；特应性皮炎；大疱性类天疱疮；念珠菌病；水痘；胆汁淤积症；终末期肾功能衰竭；血液透析；接触性皮炎；特应性皮炎；疱疹样皮炎；糖尿病；药物过敏；皮肤干燥；出汗不良性皮炎；异位湿疹；红癣；毛囊炎；真菌性皮肤感染；痔疮；疱疹；hiv感染；霍奇金氏病(hodgkin's disease)；甲状腺机能亢进；缺铁性贫血；肾病；白血病；卟啉病；肝病，包含原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、阿拉吉欧综合征(alagille syndrome)、进行性家族性肝内胆汁淤积症、妊娠期肝内胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、胆道闭锁、慢性乙型肝炎、药物慢性病毒性肝炎、诱导性肝损伤(dili)、肝纤维化、胆汁淤积性肝病和酒精性肝病；淋巴瘤；恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；神经性皮炎；盘尾丝虫病；佩吉特氏病(paget's disease)；虱病；真性红细胞增多症；扁平苔癣；硬化性苔藓；肛门瘙痒症；伪狂犬病；银屑病；直肠脱垂；疥疮；血吸虫病；硬皮病；严重应激；瘀滞性皮炎；泳痒；甲状腺疾病；股癣；尿毒症性瘙痒症；红斑痤疮；皮肤淀粉样变性；硬皮病；痤疮；伤口愈合；眼部瘙痒；和荨麻疹。
[0100]
如本文所使用的，短语“疼痛相关病状”意指由于医学病状引起的任何疼痛。因此，在一个实施例中，提供本发明的方法来治疗疼痛相关病状，如急性疼痛、晚期前列腺癌、aids相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调性脑瘫、自身免疫性萎缩性胃炎、缺血性坏死、背痛、白塞氏病(综合征)(behcet's disease)、灼口综合征、滑囊炎、癌痛、腕管、马尾神经综合征、中枢性疼痛综合征、脑瘫、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩(cmt)病、慢性疲劳综合征(cfs)、慢性功能性腹痛(cfap)、慢性疼痛、慢性胰腺炎、肺塌陷(气胸)、复杂的局部疼痛综合征(rsd)、角膜神经性疼痛、克罗恩氏病(crohn's disease)、退行性椎间盘疾病、德尔肯氏病(dercum's disease)、皮肌炎、糖尿病外周神经病变(dpn)、肌张力障碍、埃勒斯-当洛斯综合征(ehlers-danlos syndrome，eds)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征(ems)、红斑性肢痛症、纤维肌痛、痛风、头痛、椎间盘突出、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合征(ibs)、青少年皮炎(juvenile dermatositis)、膝关节损伤、腿痛、腰痛血尿综合征、狼疮、莱姆病(lyme disease)、髓质海绵肾(msk)、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、肌肉骨骼疼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、颈部疼痛、神经性疼痛、枕神经痛、骨关节炎、佩吉特氏病(paget's disease)、帕森那-特纳综合征(parsonage-turner syndrome)、盆腔痛、外周神经病变、幻肢疼痛、神经受压、多囊肾病、风湿性多肌痛、多肌炎、卟啉症、疝修补术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、胸廓切开术后疼痛综合征、带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹)、脊髓灰质炎后综合征、原
发性侧索硬化症、银屑病关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病(raynaud's disease)、类风湿性关节炎(ra)、骶髂关节功能障碍、结节病、舒尔曼氏后凸病(scheuemann's kyphosis disease)、坐骨神经痛、脊柱侧弯、带状疱疹(shingles，herpes zoster)、干燥综合征(sjogren's syndrome)、痉挛性斜颈、奥迪扩约肌功能不全(sphincter of oddi dysfunction)、脊髓小脑共济失调(sca共济失调)、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、塔洛夫囊肿(tarlov cysts)、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、神经性疼痛、溃疡性结肠炎、血管疼痛或外阴痛。
[0101]
如本文所使用的，术语“自身免疫性病症”或“炎性病症”意指由个体自身组织或器官引起和/或针对个体自身组织或器官的疾病或病症，或其共分离或表现，或由此产生的病状。通常，可以存在各种自身免疫性疾病的临床和实验室标志物，包含但不限于高丙种球蛋白血症、高水平的自身抗体、组织中的抗原抗体复合物沉积物、皮质类固醇或免疫抑制治疗的临床益处以及受影响的组织中的淋巴细胞聚集体。因此，在一个实施例中，提供本发明的方法用于治疗自身免疫性病症，如慢性炎症、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征(steven johnson'ssyndrome)、阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、反射性交感神经营养不良/复杂的局部疼痛综合征(rsd/crps)、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、寻常痤疮、反应性气道病症、哮喘、气道感染、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、过敏症、肠道病症、上皮性肠道病症、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、间质性膀胱炎、耳炎、盆腔炎、子宫内膜疼痛、再灌注损伤、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥、银屑病、肺部炎症、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和血管炎。
[0102]
如本文所使用的，术语“施用”是指提供如本文所描述的化合物或包括所述化合物的药物组合物。化合物或组合物可以由另一个人向受试者施用，或者器可以由受试者自行施用。施用途径的非限制性实例是口服、肠胃外(例如，静脉内)或局部。
[0103]
如本文所使用的，术语“治疗”是指改善疾病或病理病状的体征或症状的干预。如本文所使用的，关于疾病、病理病状或症状的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”也指治疗的任何可观察到的有益效果。有益效果可以通过例如以下来证明：易感受试者中疾病的临床症状的延迟发作、疾病的一些或所有临床症状的严重程度降低、疾病的进展减慢、疾病复发的次数降低、受试者的整体健康或福祉的改善或者通过本领域众所周知的对特定疾病具有特异性的其它参数来证明。预防性治疗是对未表现出疾病体征或仅表现出早期体征的受试者施用的治疗，目的是降低发生病理的风险。治疗性治疗是在疾病的体征和症状出现后给予受试者的治疗。
[0104]
如本文所使用的，术语“受试者”是指动物(例如，哺乳动物，如人)。要根据本文所描述的方法治疗的受试者可以是已被诊断患有mrgpr x4依赖性病状如瘙痒相关病状、疼痛相关病状或自身免疫性病症的受试者。诊断可以通过本领域已知的任何方法或技术进行。本领域技术人员将理解，根据本公开内容要治疗的受试者可以已经接受标准测试，或者可以在未经检查的情况下被鉴定为由于存在一种或多种与疾病或病状相关联的风险因素而有风险。
[0105]
在另一个实施例中，本文所描述的治疗患有mrgpr x4依赖性病状(例如，瘙痒相关病状、疼痛相关病状、自身免疫性病状或自身免疫性病症)的受试者的方法进一步包括向受试者施用药学有效量的第二治疗剂。在一个实施例中，瘙痒相关病状是肝病。在一个实施例
中，第二治疗剂是肝病治疗剂。在一个实施例中，肝病治疗剂是熊去氧胆酸(udca)、去甲熊去氧胆酸、消胆胺、康力龙(stanozolol)、纳曲酮(naltrexone)、利福平(rifampicin)、泽泻醇b 23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、甲硝哒唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。
[0106]
可以用于本文所描述的方法的fxr激动剂的实例包含奥贝胆酸、特罗非瑞德异丙基(turofexorate isopropyl，way-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(gw4064)、px20606(px-102)、px-101、int-767、int-787、tern-101、细格菌素(altenusin)、特罗皮菲尔(tropifexor，ljn452)、尼度菲尔(nidufexor)、特罗非瑞德异丙基、非沙明(fexaramine)、水飞蓟素(silymarin)、水飞蓟宾(silybin)、赫佐格尼克酸(hedragonic acid)、咖啡醇(cafestol)、兹罗菲尔(cilofexor，gs-9674或px-104)、edp-305、bar704、bar502、eyp-001、rdx-023、agn-242266、hpg-1860、met-409、agn-242256、ep-024297、iot-022、m-480、inv-33、rdx023-02或其任何组合。在一个实施例中，fxr激动剂是胆汁酸或其类似物(例如，奥贝胆酸、int-767、int-787、bar502、赫佐格尼克酸或bar704)或非胆汁酸激动剂(例如，edp-305、特罗皮菲尔、尼度菲尔、兹罗菲尔、gw4064、特罗非瑞德异丙基、非沙明、px20606(px-102)、tern-101、细格菌素、水飞蓟素、水飞蓟宾、eyp-001、rdx023-2、agn-242266、hpg-1860、met-409、ep-024297、m-480或咖啡醇)。
[0107]
在一个实施例中，ppar激动剂是ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、ppar-α/γ双重激动剂、pparα/δ双重激动剂、pparγ/δ双重激动剂或pparα/γ/δ泛激动剂。
[0108]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα激动剂的实例包含非诺贝特、环丙贝特(ciprofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、克林贝特(clinofibrate)、氯贝酸(clofibric acid)、尼可贝特(nicofibrate)、皮利贝特(pirifibrate)、普拉贝脲(plafibride)、罗尼贝特(ronifibrate)、特贝特(theofibrate)、托考贝特(tocofibrate)或sri 0171。
[0109]
可以在本文所描述的方法中使用的pparγ激动剂的实例包含罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、氘稳定的r-吡格列酮、依伐列酮(efatutazone)、atx08-001、oms-405、chs-131、thr-0921、ser-150-dn、kdt-501、ged-0507-34-左旋、clc-3001或all-4。
[0110]
可以在本文所描述的方法中使用的pparδ激动剂的实例包含gw501516(蒽都瑞博(endurabol)或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、mbx8025(塞拉德尔帕(seladelpar)或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、gw0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、l165041、hpp-593和ncp-1046。
[0111]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα/γ激动剂的实例包含萨罗列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、特格列扎(tesaglitazar)或dsp-8658。
[0112]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα/δ激动剂的实例包含依拉非布兰诺(elafibranor)或t913659。
[0113]
可以在本文所描述的方法中使用的pparγ/δ激动剂的实例包含共轭亚油酸(cla)或t3d-959。
[0114]
可以在本文所描述的方法中使用的pparα/γ/δ激动剂的实例包含iva337(拉尼非布兰诺(lanifibranor))、tta(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮(bavachinin)、gw4148、gw9135、苯扎贝特、洛贝格列酮(lobeglitazon)、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(mhy2013)和cs038。
[0115]
可以在本文所描述的方法中使用的甲状腺激素受体β激动剂的实例包含苏比替罗(sobetirome)、伊罗替罗(eprotirome)、gc-24、mgl-3196、mgl-3745、vk-2809、kb141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]和mb07811((2r,4s)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂磷杂环己烷)。
[0116]
第二治疗剂可以与本公开的化合物同时、分别或依次施用。如果同时施用，则本公开的第二治疗剂和化合物可以以分开的剂型或以相同的剂型施用。
[0117]
在另一个实施例中，提供了一种治疗患有瘙痒相关病状的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的化合物和其药物组合物，所述化合物具有式(i)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。在一个实施例中，瘙痒相关病状是胆汁淤积性瘙痒症、尿毒症性瘙痒症、特应性皮炎、皮肤干燥、银屑病、接触性皮炎或湿疹。
[0118]
在式(i)的一个实施例中，n是1，r1是h，z是o，r是-c(＝o)or
12
，并且化合物具有式(ii)的结构：
[0119][0120]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、a、q1、q2、r2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0121]
在式(i)的一个实施例中，n是0，z是o，并且化合物具有式(iii)的结构：
[0122][0123]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、a、q1、q2、r2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0124]
在式(ii)的一个实施例中，x是0，并且化合物具有式(iv)的结构：
[0125][0126]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中a、q1、q2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0127]
在式(ii)的一个实施例中，x是1，并且化合物具有式(v)的结构：
[0128][0129]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中a、q1、q2、r2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0130]
在式(iii)的一个实施例中，x是0，并且化合物具有式(vi)的结构：
[0131][0132]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、a、q1、q2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0133]
在式(iii)的一个实施例中，x是1，并且化合物具有式(vii)的结构：
[0134][0135]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、a、q1、q2、r2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0136]
在另一个实施例中，当式(ii)到(vii)的每一个中的r
12
为氢时，所得羧酸基团(-cooh)被如本文所定义的羧酸等排体置换。
[0137]
在式(i)的一个实施例中，n是1，r1是h，z是o，r是-(c＝o)nhr
15
、-ch2oh、-ch2nh2或-cn，并且化合物具有分别为以下的式(viii)、(ix)、(x)或(xi)的结构：
[0138][0139]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、a、q1、q2、r2、r3、r4、r5和r
15
如上文所定义。
[0140]
在式(i)的一个实施例中，n是0，z是o，r是-(c＝o)nhr
15
、-ch2oh、-ch2nh2或-cn，并且化合物具有分别为以下的式(xii)、(xiii)、(xiv)或(xv)的结构：
[0141][0142]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、a、q1、q2、r2、r3、r4、r5和r
15
如上文所定义。
[0143]
在式(i)的一个实施例中，z是-s-、-n(r
11
)-、-ch
2-或-c≡c-，并且化合物具有分别为以下的式(xvi)、(xvii)、(xviii)或(ix)的结构：
[0144][0145]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中n、x、a、q1、q2、r、r1、r2、r3、r4、r5和r
11
如上文所定义。
[0146]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是芳基。
[0147]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是苯基。
[0148]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是具有下列连接点的苯基：
[0149][0150]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是杂芳基。
[0151]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是吡啶或吡嗪。
[0152]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是分别具有下列连接点的吡啶或吡嗪：
[0153][0154]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是呋喃、噻吩或异噁唑。
[0155]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，a是分别具有下列连接点的呋喃、噻吩或异噁唑：
[0156][0157]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，q1和q2均为ch。
[0158]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，q1是ch并且q2是n。
[0159]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，q1是n并且q2是ch。
[0160]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，r1是氢。
[0161]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，r1是烷基。
[0162]
在式(i)到(xix)中的任一个的一个实施例中，r1是甲基。
[0163]
在式(i)的一个实施例中，化合物具有式(xx)的结构：
[0164][0165]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x、r2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0166]
在式(i)的一个实施例中，化合物具有式(xxi)的结构：
[0167][0168]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0169]
在式(i)的一个实施例中，化合物具有式(xxii)的结构：
[0170][0171]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2、r3、r4、r5和r
12
如上文所定义。
[0172]
在另一个实施例中，当上文式(xx)到(xxii)的每一个中的r
12
为氢时，所得羧酸基团(-cooh)被如本文所定义的羧酸等排体置换。
[0173]
在式(i)的一个实施例中，化合物具有式(xxiii)的结构：
[0174][0175]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3、r4和r5如上文所定义。
[0176]
在式(i)的一个实施例中，化合物具有式(xxiv)的结构：
[0177][0178]
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2、r3、r4和r5如上文所定义。
[0179]
在另一个实施例中，上文式(xxiii)和(xxiv)中的每一个的羧酸基团(-cooh)被如本文所定义的羧酸等排体置换。
[0180]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，n是0。
[0181]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，n是1。
[0182]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，x是0。
[0183]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，x是1。
[0184]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，x是2。
[0185]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，a是芳基。
[0186]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，a是杂芳基。
[0187]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，z是-o-。
[0188]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，z是-s-。
[0189]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，z是-n(r
11
)-。
[0190]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，z是-ch
2-。
[0191]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，z是或-c≡c-。
[0192]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是-(ch2)mc(＝o)or
12
。
[0193]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是-(ch2)mnhr
13
。
[0194]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是-(c＝o)nr
14r15
。
[0195]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，z是-ch2oh。
[0196]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是-cn。
[0197]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是卤代烷基。
[0198]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是碳环。
[0199]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r是杂环。
[0200]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，m是0。
[0201]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，m是1。
[0202]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r
14
是h，并且r
15
是h、-so2ch3、碳环、杂环或被选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代的烷基：-oh、-cn、-nr'r”、c(＝o)oh、c(＝o)nr'r”、-so2oh、烷氧基、碳环或杂环，其中r'和r”单独地是h或烷基。
[0203]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r
14
和r
15
与其所连接的氮原子一起
形成杂环。
[0204]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r1是h。
[0205]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r1是烷基。
[0206]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是卤代。
[0207]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是氰基。
[0208]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是氨基。
[0209]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是烷基。
[0210]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是烷氧基。
[0211]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是碳环。
[0212]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r2是杂环。
[0213]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r3、r4和r5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为氰基、氰基烷基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-(c＝o)烷基、-(c＝o)nh烷基、碳环、杂环、-o-碳环或-o-杂环。
[0214]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r3、r4和r5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
[0215]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r3、r4和r5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为-cn、-no2、-f、-cl、-br、-ch3、-cf3、-chf2、-c(ch3)3、-och3或-ocf3。
[0216]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r3、r4和r5中的任何两个与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环或所述杂环是未经取代的或被独立地选自以下的1个、2个或3个取代基取代：卤素、羟基、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环。
[0217]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r3和r4与其所连接的原子一起形成如下图所示的杂环，所述杂环是未经取代的或被独立地选自以下的1个、2个或3个取代基取代：卤素、羟基、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环：
[0218][0219]
在式(i)到(xxiv)中的任一个的一个实施例中，r3和r4与其所连接的原子一起形成如下图所示的碳环，所述碳环是未经取代的或被独立地选自以下的1个、2个或3个取代基取代：卤素、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环：
[0220][0221]
在适用的情况下，式(i)以及式(ii)到(xxiv)的代表性化合物包含下表a中所列的化合物中的任一种，以及其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。为此，代表性化合物在本文中通过其相应“化合物编号”来鉴定，有时缩写为“化合物编号”或“化合物编号(cpd.no.)”。
[0222]
表a
[0223]
代表性化合物
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244]
[0245]
[0246][0247]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0248][0249]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0250][0251]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0252][0253]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0254]
[0255]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0256][0257]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0258][0259]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0260][0261]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0262][0263]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0264][0265]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0266][0267]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0268][0269]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0270][0271]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0272][0273]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0274][0275]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0276][0277]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0278][0279]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0280][0281]
在更具体的实施例中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：
[0282][0283]
在另一个实施例中，在适用的情况下，某些式(i)以及式(ii)到(xxiv)的化合物可以使其羧酸部分被羧酸等排体基团取代，如本文所描述的。源自下表所列的代表性化合物的代表性羧酸等排体化合物呈现于表b中。
[0284][0285]
为此，用于表b化合物的羧酸等排体基团如下：
[0286][0287]
表b
[0288]
代表性羧酸等排体化合物
[0289]
[0290]
[0291]
[0292][0293]
在其它实施例中，提供式(i)以及式(ii)到(xxiv)的化合物的前药和/或代谢物。
[0294]
因此，在一个实施例中，提供了本发明的化合物的前药，所述前药在施用于受试者之后，通过代谢或其它生理过程进行化学转化变成活性药理学物质。通过代谢或其它生理过程的转化包含但不限于前药向活性药理学物质的酶促(例如，特定酶促催化)和非酶促(例如，一般或特定酸或碱诱导)化学转化。一般而言，此类前药将是本发明的化合物的功能衍生物，其在体内易于转化为本发明的化合物。用于选择和制备适合的前药衍生物的转化程序描述于例如“《前药设计(design of prodrugs)》”,h.bundgaard编辑,爱思唯尔出版社(elsevier),1985中。
[0295]
因此，“前药”是一种物质，在施用于受试者之后，通过受试者体内的生化物质(如酶)的作用在体内转化为活性药物成分。前药的实例包含羧酸基团的酯，其可以被内源性酯酶水解，如在人和其它哺乳动物的血流中发现的。在一个实施例中，提供了可以施用于受试者的物质，然后所述物质在受试者体内转化，以得到具有式(i)或式(ii)到(xxiv)中任一个的结构的化合物。
[0296]
在这方面，羧酸的前药通常是酯和酰胺，其可以通过已知技术由对应的羧酸容易地制备。例如，在一个实施例中，前药可以通过将式(i)到(vii)和(xvi)到(xxiv)的化合物的羧酸部分转化为以下酯官能团来生成：包含烷基酯，如甲基、乙基、异丙基和正丁基酯；芳
基酯，如苯基和茚满基酯；双酯，如(酰氧基)烷基或[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯；和环状碳酸酯，如(氧代二氧代)甲基酯。在另一个实施例中，羧酸部分可以结合氨基甲酰基甲基、氨基烷基或酰氨基烷基部分以分别提供氨基甲酰基甲基、氨基烷基和酰氨基烷基酯。在又另一个实施例中，羧酸部分可以结合酰基甘油和双(酰基-氨基)丙-2-醇的酯。在另外的实施例中，羧酸部分可以结合酰胺基团，包含n-羟基酰胺、n-酰基磺酰胺和n-酰基磺酰脲。
[0297]
如本文所使用的，“代谢物”是在施用于受试者后在受试者体内转化以产生活性物质的化合物。这种转化通常涉及水解、磷酸化和/或氧化/还原过程，并且可以由任何数量的酶(例如，酯酶、磷酸酶、细胞色素p450等)以及体内不同的环境(例如，ph值的变化)介导。
[0298]
在一个实施例中，在适用的情况下，式(i)以及式(ii)到(xxii)的化合物被修饰以涵盖母体化合物的代谢物。在另一个实施例中，式(i)的化合物以及式(ii)到(xxii)的化合物被修饰以具有用碳水化合物或氨基酸化合物衍生的式(i)的“a环”羧酸。在另外的实施例中，a-环羧酸部分用葡糖醛酸或氨基酸甘氨酸衍生，以分别得到式(xxv)和(xxvi)的化合物：
[0299][0300]
在某些实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式(i)到(xiv)中的任一个的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，活性化合物通常与载体混合或由载体稀释或封装在载体中，所述载体可以呈安瓿、胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当活性化合物与载体混合时，或当载体用作稀释剂时，所述载体可以是充当活性化合物的媒剂、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体载体上，例如含在小药囊中。合适载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包含如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等本领域已知的任何缓释材料，其单独或与蜡混合。
[0301]
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指含有本文所描述的化合物中的一种或多种化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，与药学上可接受的载体一起调配的组合物，其还可以包含其它添加剂，并经政府监管机构的批准制造或销售以作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。可以将药物组合物调配成例如以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆)口服施用；用于局部施用(例如，作为乳
膏、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉施用(例如，作为无颗粒栓子的无菌溶液和适于静脉内使用的溶剂系统)；或在本文所描述的任何其它调配物中。用于选择和制备适合的调配物的常规程序和成分描述于例如《雷明顿：药学的科学与实践(remington:the science and practice of pharmacy)》,第21版,gennaro编辑,科特威廉姆斯和威尔金斯出版社(lippencott williams&wilkins)(2005)以及《美国药典：国家处方集(the united states pharmacopeia:the national formulary)》(usp 36nf31)中，发表于2013年。
[0302]
在一些实施例中，药物组合物包括式(i)到(xiv)中的任一个的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，所述药物组合物进一步包含第二治疗剂。在一个实施例中，第二治疗剂是肝病治疗剂。在一个实施例中，肝病治疗剂是熊去氧胆酸(udca)、去甲熊去氧胆酸、消胆胺、康力龙、纳曲酮、利福平、泽泻醇b 23-乙酸酯(ab23a)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特、苯扎贝特、甲硝哒唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇x-受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂、甲状腺激素受体β(trβ)激动剂或其任何组合。
[0303]
可以用于本文所描述的药物组合物的fxr激动剂的实例包含奥贝胆酸、特罗非瑞德异丙基(way-362450)、3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑(gw4064)、px20606(px-102)、px-101、int-767、int-787、tern-101、细格菌素、特罗皮菲尔(ljn452)、尼度菲尔、特罗非瑞德异丙基、非沙明、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、咖啡醇、兹罗菲尔(gs-9674或px-104)、edp-305、bar704、bar502、eyp-001、rdx-023、agn-242266、hpg-1860、met-409、agn-242256、ep-024297、iot-022、m-480、inv-33、rdx023-02或其任何组合。在一个实施例中，fxr激动剂是胆汁酸或其类似物(例如，奥贝胆酸、int-767、int-787、特罗非瑞德异丙基(way-362450)或bar704)或非胆汁酸激动剂(例如，edp-305、特罗皮菲尔、尼度菲尔、兹罗菲尔、gw4064、特罗非瑞德异丙基、非沙明、px20606(px-102)、tern-101、细格菌素、水飞蓟素、水飞蓟宾、赫佐格尼克酸、bar502、eyp-001、rdx023-2、agn-242266、hpg-1860、met-409、ep-024297、m-480或咖啡醇)。
[0304]
在一个实施例中，ppar激动剂是ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、ppar-α/γ双重激动剂、pparα/δ双重激动剂、pparγ/δ双重激动剂、pparα/γ/δ泛激动剂或其任何组合。
[0305]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα激动剂的实例包含非诺贝特、环丙贝特、培马贝特、吉非贝齐、氯贝特、比尼贝特、克林贝特、氯贝酸、尼可贝特、皮利贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、特贝特、托考贝特或sri 0171。
[0306]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparγ激动剂的实例包含罗格列酮、吡格列酮、氘稳定的r-吡格列酮、依伐列酮、atx08-001、oms-405、chs-131、thr-0921、ser-150-dn、kdt-501、ged-0507-34-左旋、clc-3001或all-4。
[0307]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparδ激动剂的实例包含gw501516(蒽都瑞博或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、mbx8025(塞拉德尔帕或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、gw0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、l165041、hpp-593和ncp-1046。
[0308]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα/γ激动剂的实例包含萨罗列扎、
阿格列扎、莫格列扎、特格列扎或dsp-8658。
[0309]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα/δ激动剂的实例包含依拉非布兰诺或t913659。
[0310]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparγ/δ激动剂的实例包含共轭亚油酸(cla)或t3d-959。
[0311]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的pparα/γ/δ激动剂的实例包含iva337(拉尼非布兰诺)、tta(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮、gw4148、gw9135、苯扎贝特、洛贝格列酮、2-(4-(5,6-亚甲基二氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(mhy2013)和cs038。
[0312]
可以在本文所描述的药物组合物中使用的甲状腺激素受体β激动剂的实例包含苏比替罗、伊罗替罗、gc-24、mgl-3196、mgl-3745、vk-2809、kb141[3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸]和mb07811((2r,4s)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化-[1,3,2]-二氧杂磷杂环己烷)。
[0313]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指除所公开的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)之外的任何成分并具有对患者无毒和非炎性的性质。赋形剂可以包含例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包含但不限于：丁基化羟基甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c和木糖醇。
[0314]
调配物可以与不会与活性化合物发生有害反应的辅助试剂混合。此类添加剂可以包含润湿剂、乳化剂和悬浮剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果期望的话，也可以对组合物进行灭菌。
[0315]
施用途径可以是将本发明的活性化合物有效转运到适当或期望的作用部位的任何途径，如口腔、鼻腔、肺、颊、皮下、皮内、经皮或肠胃外，包含静脉内、皮下和/或肌肉。在一个实施例中，施用途径是口服。在另一个实施例中，施用途径是局部的。
[0316]
剂型可以每天施用一次，或每天施用多于一次，如每天两次或三次。可替代地，如果处方医师或药物的处方信息认为是可取的，则剂型可以比每天更短的频率施用，如每隔一天或每周施用一次。给药方案包含例如将剂量滴定到要治疗的适应症所需或有用的程度，从而使患者的身体适应治疗，以最小化或避免与治疗相关联的不想要的副作用，和/或最大化本发明化合物的治疗效果。其它剂型包含延迟或控释形式。合适的剂量方案和/或形式包含例如在最新版本的《医师案头参考(physicians'desk reference)》中列出的那些，所述文献通过引用并入本文。
[0317]
在一个实施例中，本发明提供一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包括式
(i)到(xxiv)中的任一个的化合物以及至少一种药学上可接受的口服载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施例中，本发明提供一种局部药物组合物，所述局部药物组合物包括式(i)到(xxiv)中的任一个的化合物以及至少一种药学上可接受的局部载体、稀释剂或赋形剂。例如，提供口服药物组合物以治疗胆汁淤积性瘙痒症，其中给药方案是例如每天一次。在一个实施例中，提供局部药物组合物以治疗特应性皮炎。
[0318]
在另一个实施例中，提供了制备本文所描述的化合物的组合物的方法，所述方法包含将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起调配。在一些实施例中，药学上可接受的载体或稀释剂适于口服施用。在一些此类实施例中，方法可以进一步包含将组合物调配成片剂或胶囊的步骤。在其它实施例中，药学上可接受的载体或稀释剂适于肠胃外施用。在一些此类实施例中，方法进一步包含冻干组合物以形成冻干制剂的步骤。
[0319]
在某些实施例中，本发明提供具有式(i)到(xxiv)中的任一个的结构的化合物。此类化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成。例如，本发明的化合物可以使用以下实例和反应方案中阐述的适当修改的合成程序来合成。为此，还可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术来实现代替本文所公开的羧酸的羧酸等排体和其取代物。
[0320]
为此，本文所描述的反应、过程和合成方法不限于以下实验部分中描述的特定条件，而是旨在作为对本领域的合适技术人员的指导。例如，反应可以在任何合适的溶剂或其它试剂中进行以进行必要的转化。通常，合适的溶剂是质子或非质子溶剂，其在进行反应的温度(即，可以在冷冻到沸腾温度范围内的温度)下基本上不与反应物、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应，可以采用用于反应后具体后处理的合适的溶剂。
[0321]
实验部分未描述合成的所有试剂均可商购获得的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可以有若干种方法来纯化相同的化合物。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可以通过色谱法，具体地快速柱色谱法，使用特制的或预装的硅胶柱和如溶剂梯度等洗脱液来纯化，所述溶剂如庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇等。在一些情况下，可以使用如本文所描述的方法通过制备型hplc来纯化化合物。
[0322]
如本文所描述的纯化方法可以以盐的形式提供本发明的具有足够碱性或酸性官能性的化合物，如在本发明的化合物具有足够碱性的情况下，提供三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，提供铵盐。此类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，如分离的和如本文所描述的本发明化合物的特定形式不一定是所述化合物可以用于生物测定以定量特定生物活性的唯一形式。
[0323]
化学名称是使用珀金埃尔默信息有限公司(perkinelmer informatics,inc)的chemdraw命名软件(版本17.0.0.206)生成的。在一些情况下，使用普遍接受的可商购获得的试剂名称代替由命名软件生成的名称。
[0324]
实例
[0325]
一般方法
150ex的shimadzu scl-10a系统，使用含0.1％三氟乙酸的h2o作为流动相a，并且使用含0.1％三氟乙酸的甲醇作为流动相b。梯度在12分钟内为5-95％流动相b，然后在95％流动相b下保持3分钟，然后在1分钟内返回到5％流动相b。流速为1毫升/分钟。
[0337]
方法11：配备有agilent eclipse xdb-c18，3.5μm，4.6
×
150mm柱和pe sciex api 150ex的shimadzu scl-10a系统，使用含0.1％三氟乙酸的h2o作为流动相a，并且使用含0.1％三氟乙酸的甲醇作为流动相b。梯度在4分钟内为50-95％流动相b，然后在95％流动相b下保持4分钟，然后在0.1分钟内返回到50％流动相b。流速为1毫升/分钟。
[0338]
方法12：配备有acquity uplc beh c18 1.7μm，2.1
×
50mm柱的waters acquity系统，使用含0.1％甲酸铵的h2o将ph调节到3.8，其中甲酸作为流动相a，并且乙腈作为流动相b。梯度在9分钟内为5-100％，然后在100％流动相b下保持1分钟。流速为0.7毫升/分钟。
[0339]
方法13：配备有evo c18(5μm，3.0
×
50mm)的waters acquity系统，使用以2.2毫升/分钟在2.5分钟内为低ph缓冲梯度的5％到100％mecn/h2o(0.1％hcooh)，并在100％下保持3.5分钟的总时间。
[0340]
在程序中使用的吡啶、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)和甲苯来自在氮气(n2)下保存的aldrich sure-seal瓶。所有反应均用磁力搅拌，并且温度为外部反应温度。色谱法通常使用配备有redisep(teledyne isco)rf金正相硅胶(sio2)柱的combiflash rf快速纯化系统(teledyne isco)或通过使用类似系统来进行。
[0341]
制备型hplc纯化通常使用以下系统之一进行：1)配备有waters 2489uv/vis检测器、aquity qda检测器、waters xbridge prep c18 5μm obd、30
×
1560mm柱的waters系统，并以30毫升/分钟的流速使用各种梯度的h2o/mecn(0.1％甲酸)进行洗脱，或2)柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm-4μm；流动相：[h2o(0.225％甲酸)-mecn]；b：55％-85％，12分钟)，通常使用genevac ez-2进行浓缩。
[0342]
使用了以下另外的缩写：乙酸乙酯(ea)、三乙胺(tea)、二甲亚砜(dmso)、硅胶(sio2)、偶氮二异丁腈(aibn)、二异丁基氢化铝(dibal)、三氟乙酸(tfa)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、叠氮磷酸二苯酯(dppa)、过氧化苯甲酰(bpo)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf或dppf)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物(dabso)、六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(hatu)、羟基苯并三唑(hobt)、n-甲基吗啉(nmm)、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、二异丙基乙胺(dipea)、偶氮二甲酸二乙酯(dead)、2-[2-(二环己基膦基)苯基]-n-甲基吲哚(cm-phos)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc)、异丙醇(ipa)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、乙腈(mecn或acn)、1,1'-硫代羰基二咪唑(tcdi)、石油醚(pe)、未测定(nd)、保留时间(rt)、分子量(mw)、室温(rt)、小时(h)和不适用(n/a)。
[0343]
实例1：
[0344]
化合物1-0、化合物1-16和其它代表性化合物的合成
[0345]
[0346]
方案1
[0347][0348]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf或dmf)；ii.naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)
[0349]
步骤1-1. 3-((4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1-0)的合成
[0350][0351]
向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(150mg，655μmol)于mecn(3ml)中的搅拌的溶液中添加2-甲基-4-(三氟甲基)苯酚(115mg，655μmol)和k2co3(118mg，0.85mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时，然后冷却到室温并用h2o(3ml)稀释。水层用et2o(2
×
6ml)和ea(1
×
6ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的203mg(77.4％)3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1-0)。c
17h15
f3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：324.3；实测值为：346.1[m+na]
+
，tr＝6.68分钟(方法1)。
[0352]
表1a中列出的化合物是使用方案1的程序制备的。
[0353]
表1a
[0354]
[0355][0356]
步骤1-2.3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物1-16)的合成
[0357][0358]
向3-((2-甲基-4-(三氟甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1-0)(206mg，0.635mmol)于thf(3ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(3ml，3.18mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜，在真空中去除挥发物，并且所得水层用3m hcl酸化。将所得溶液用ea和et2o萃取，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到粗固体，将所述粗固体通过反相sio2色谱法纯化，以得到呈白色固体的155mg(79％)3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物1-16)。c
16h13
f3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：310.2；实测值为：333.1[m+na]
+
，tr＝10.4分钟(方法3)。
[0359]
表1b中列出的化合物是使用方案1的程序制备的。
[0360]
表1b：
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368]
[0369]
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378][0379]
实例2：
[0380]
化合物2-1和其它代表性化合物的合成
[0381][0382]
方案2
[0383][0384]
试剂：(i)pph3、diad、thf；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)
[0385]
步骤2-1. 3-氯-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 2-a)的合成
[0386][0387]
向3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(100mg，0.50mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加三苯基膦(131mg，0.50mmol)和dead(108.7μl，0.60mmol)。将反应混合物用n2吹扫(3次)并在10℃下搅拌16小时(在n2气氛下)，然后浓缩并通过快速sio2色谱法(ea/石油醚)纯化，以得到呈粉色固体的150mg(87.0％)3-氯-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 2-a)。tlc(10％ea/石油醚)：rf＝0.50。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ7.99(d,j＝1.8hz,2h),7.70-7.66(m,1h),7.42(d,j＝2.6hz,1h),7.34(d,j＝2.4hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,1h),5.14(s,2h),3.95(s,3h)。
[0388]
步骤2-2. 3-氯-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物2-1)的合成
[0389][0390]
向3-氯-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 2-a)(100mg，0.29mmol)于meoh(1ml)和thf(1ml)中的搅拌的溶液中添加2m naoh(0.43ml，0.87mmol)。将反应混合物在30℃下加热1小时，并且然后在真空中浓缩。将所得残留物通过反相hplc纯化，以得到呈白色固体的12.6mg(13％)3-氯-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物2-1)。c
14
h9cl3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：331.5；实测值为：328.8[m-h]
+
，tr＝0.72分钟。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(s,1h),7.86(s,1h),7.77(s,1h),7.62(d,j＝2.6hz,1h),7.40(dd,j＝2.6,8.8hz,1h),7.25(d,j＝8.9hz,1h),5.31(s,2h)。
[0391]
表2中列出的化合物是使用方案2的程序制备的。
[0392]
表2
[0393][0394]
实例3：
[0395]
化合物3-1、化合物3-2和其它代表性化合物的合成
[0396][0397]
方案3
[0398][0399]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、dmf；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0400]
步骤3-1. 3-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)苄腈(int 3-a)的合成
[0401][0402]
向3-(溴甲基)苄腈(500mg，2.55mmol)于dmf(8ml)中的搅拌的溶液中添加2-氯-4-甲基苯酚(360mg，2.5mmol)和na2co3(0.81g，7.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用150ml的h2o淬灭。收集所得沉淀物，用h2o(2
×
20ml)洗涤并干燥，以得到600mg(91.3％)的3-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)苄腈(int 3-a)。c
15h12
c1no的lcms-esi(m/z)计算值为：257.7；实测值为：258.0[m+h]
+
，tr＝5.43分钟(方法11)。
[0403]
表3a中列出的化合物是使用3-(溴甲基)苄腈和2,4-二氯苯酚，使用方案3的程序步骤3-1制备的。
[0404]
表3a
[0405][0406]
步骤3-2. 3-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物3-2)的合成
[0407][0408]
向3-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)苄腈(int 3-a)(300mg，0.12mmol)于meoh(5ml)中的搅拌的溶液中添加naoh(375mg，9.4mmol)于h2o(8ml)中的溶液。将反应容器密封并在90℃下搅拌过夜，然后冷却到室温并浓缩以去除meoh。将水层用ea洗涤并用4nhcl酸化。收集所得沉淀物，以得到210mg(65％)3-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物3-2)。c
15h13
c11o3的lcms-esi(m/z)计算值为：276.7；实测值为：277.3[m+h]
+
,tr＝14.01分钟。1h nmr(400mhz,cdcl3):8.19(s,1h),8.06(d,j＝8hz,1h),7.77(d,j＝8hz,1h),7.53(t,j＝8hz,1h),7.22(s,1h),6.99(d,j＝8hz,1h),6.86(d,j＝8hz,1h),5.18(s,2h),2.27(s,3h)。
[0409]
表3b中列出的化合物是使用方案3的程序步骤3-2制备的。
[0410]
表3b
[0411][0412]
实例4：
[0413]
化合物4-1和其它代表性化合物的合成
[0414][0415]
方案4
[0416][0417]
试剂：(i)nbs、aibn、ccl4，100℃。(ii)参见方案1。
[0418]
步骤4-1.3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int-4a)的合成
[0419][0420]
向2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，5.95mmol)于ccl4(5ml)中的搅拌的溶液中添加nbs(1.06g，5.95mmol)和aibn(19.6mg，119mmol)。在100℃下搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩，并且将所得残留物通过sio2色谱法纯化，以得到呈白色固体的858mg(58％)3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int-4a)。tlc(10％ea/石油醚)：rf＝0.50。c9h8brfo2的lcms-esi(m/z)计算值为：245.97；实测值为：247.0[m+h]
+
，tr＝0.86分钟(方法6)。
[0421]
步骤4-2. 3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-b)的合成
[0422][0423]
向3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int-4a)(500mg，2.02mmol)于mecn(2ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(559.4mg，4.05mmol)和2,4-二氯苯酚(329.9mg，2.02mmol)。在50℃下搅拌16小时之后，将反应混合物浓缩，并且将所得残留物通过快速sio2色谱法纯化，以得到呈白色固体的537mg(81％)3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-b)。tlc(10％ea/石油醚)：rf＝0.45。c
15h11
cl2brfo3的lcms-esi(m/z)计算值为：328.01；实测值为：329.1[m+h]
+
，tr＝1.03分钟(方法6)。
[0424]
步骤4-3.3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物4-1)的合成
[0425][0426]
向3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-b)(100mg，0.303mmol)于meoh(1ml)和thf(1ml)中的搅拌的溶液中添加2m naoh溶液(455.7μl，0.9mmol)。在10℃下搅拌16小时之后，将反应混合物浓缩，并且将所得残留物通过制备型hplc纯化，以得到呈白色固体的6.4mg(7％)3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物4-1)。c
14
h9cl2fo3的lcms-esi(m/z)计算值为：313.99；实测值为：312.9[m-h]
+
，tr＝0.663分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(t,j＝6.7hz,1h),7.75(br t,j＝7.0hz,1h),7.60(d,j＝2.4hz,1h),7.42-7.30(m,3h),5.28(s,2h)。
[0427]
化合物1-55的合成
[0428][0429]
步骤4-4. 3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-c)的合成
[0430][0431]
向2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，5.9mmol)于ccl4(20ml)中的搅拌的溶液中添加nbs(1.2g，6.5mmol)和aibn(98mg，0.59mmol)。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却到室温并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的399mg(27％)3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-c)。未观察到lcms-esi(m/z)，tr＝5.05分钟(方法7分钟)。
[0432]
步骤4-5. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-d)的合成
[0433][0434]
向int 4-c(449mg，1.82mmol)于mecn(4ml)中的搅拌的溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(357mg，1.82mmol)和k2co3(327mg，2.36mmol)。在60℃下加热18小时后，将反应混合物冷却到室温并用h2o(3ml)稀释。将水层用et2o(2
×
6ml)和ea(6ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，以得到粗白色固体，将所述粗白色固体通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的551.6mg(83.7％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-d)。c
16h11
clf4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：362.7；实测值为：363.1[m+h]
+
，(方法7分钟)。
[0435]
步骤4-6.3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(1-55)的合成
[0436][0437]
向int 4-d(551mg，1.52mmol)于thf(8ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(7.6ml，7.60mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜，然后在真空中浓缩，用3m hcl稀释，用ea和et2o萃取，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将所得白色固体溶解于mecn(5ml)和h2o(5ml)中并冻干，以得到呈白色固体的460.5mg(86.9％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物1-55)。c
15
h9clf4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：348.68；实测值为：349.1[m+h]
+
，tr＝10.28分钟(15分钟纯度)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.36(br s,1h),7.92-7.87(m,2h),7.83-7.80(m,1h),7.73(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.51(d,j＝8.5hz,1h),7.36(app t,j＝7.5hz,1h),5.40(s,2h)。
[0438]
化合物1-65的合成
[0439][0440]
步骤4-7.3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-e)的合成
[0441][0442]
将3-氟-5-甲基-苯甲酸(5g，32.4mmol)和h2so4(15.91g，162.2mmol，8.65ml)于meoh(30ml)中的溶液在70℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入h2o(100ml)中并萃取到ea中。将合并的有机相干燥并浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈黄色油状物的4.5g(82.5％)3-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(int 4-e)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 2.40(s,3h)3.92(s,3h)7.08(br d,j＝9.26hz,1h)7.51(br d,j＝9.13hz,1h)7.65(s,1h)。
[0443]
步骤4-8. 3-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(int 4-f)的合成
[0444]
[0445]
将甲基int 4-e(4.5g，26.76mmol)、nbs(5.24g，29.44mmol)和aibn(219.71mg，1.34mmol)于ccl4(50ml)中的溶液在70℃下搅拌12小时。将反应浓缩并通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈黄色油状物的4.9g(74％)粗3-(溴甲基)-5-氟-苯甲酸甲酯(int4-f)。tlc(10:1石油醚:ea)：rf＝0.70。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.86(t,j＝1.41hz,1h)7.64-7.67(m,1h)7.31(dt,j＝8.71,2.06hz,1h),4.48(s,2h)3.94(s,3h)。
[0446]
步骤4-9. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(int 4-g)的合成
[0447][0448]
将int 4-f(3g，12.1mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(3.58g，18.2mmol)和k2co3(5.03g，36.4mmol)于mecn(50ml)中的混合物在30℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈白色固体的2.4g(55％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(int 4-g)。tlc(5:1石油醚:ea)：rf＝0.60。
[0449]
步骤4-10. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氟苯甲酸(1-65)的合成
[0450][0451]
将int 4-g(2.4g，6.6mmol)和naoh(794mg，19.9mmol)于thf(1ml)和h2o(0.5ml)中的混合物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物用1n hcl酸化并且用ea萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并浓缩，以得到将其溶解于pe/ea中并过滤的残留物。将滤饼用mecn/h2o稀释并冻干，以得到呈白色固体的1.91g(82％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氟苯甲酸(化合物1-56)。c
15
h9clf4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：348.6；实测值为：347.0[m-h]
+
，tr＝0.958分钟(方法8)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δppm 7.99(s,1h)7.77(br d,j＝8.19hz,1h)7.70(d,j＝1.96hz,1h)7.51(br d,j＝8.68hz,2h)7.03(d,j＝8.56hz,1h)5.26(s,2h)。
[0452]
化合物1-85的合成
[0453]
[0454]
步骤4-11.2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-h)的合成
[0455][0456]
在25℃下向2-氟-5-甲基-苯甲酸(10g，64.9mmol)于meoh(200ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(23.53ml，324.4mol)。在25℃下持续0.5小时之后，将混合物浓缩并通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈无色油状物的10.6g(97％)的2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-h)。tlc(1:1石油醚:ea)：rf＝0.90。
[0457]
步骤4-12. 5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-i)的合成
[0458][0459]
向int 4-h(8g，47.6mmol)于chcl3(200ml)中的溶液中添加nbs(10.16g，57.1mmol)和aibn(781.2mg，4.76mmol)。在70℃下持续12小时之后，将反应用h2o(200ml)稀释，并用ea(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，浓缩并通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈白色固体的被第二未鉴定的产物污染的10.6g(97％)5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-i)。tlc(10:1石油醚:ea)：rf＝0.4、0.35。c9h8brfo2的lcms-esi(m/z)计算值为：247.06；实测值为：248.8[m-h]
+
，tr＝0.702分钟。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ8.01-7.94(m,1h),7.62-7.52(m,1h),7.17-7.10(m,1h),4.49(s,2h),3.95(s,3h)。
[0460]
步骤4-13. 5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-j)的合成
[0461][0462]
向int 4-i(4g，16.19mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(3.18g，16.19mmol)于mecn(30ml)中的溶液中添加k2co3(6.71g，48.57mmol)。在50℃下持续2小时之后，将反应混合物过滤，浓缩并通过sio2色谱法(pe)纯化，以得到呈白色固体的1.7g(29％)5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 4-j)。tlc(10:1石油醚:ea)：rf＝0.40。c
16h11
clf4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：362.7；实测值为：363.0[m-h]
+
，tr＝1.07分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ8.05(dd,j＝2.3,6.7hz,1h),7.72-7.63(m,2h),7.55-7.45
(m,1h),7.26-7.15(m,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.20(s,2h),3.97(s,3h)。
[0463]
步骤4-14.5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(1-85)的合成
[0464][0465]
向int 4-j(1.7g，4.63mmol)于h2o(10ml)、thf(10ml)和meoh(5ml)中的溶液添加lioh.h2o(582.33mg，13.88mmol)。在25℃下持续2小时之后，将h2o(30μl)添加到反应混合物中并通过减压去除有机溶剂，以得到呈白色固体的1.57g(97％)5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物1-85)。c
15
h9clf4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：348.68；实测值为：349.0[m-h]
+
，tr＝0.925分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96-7.90(m,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.72(dd,j＝1.7,8.7hz,1h),7.66(dt,j＝2.3,5.3hz,1h),7.44(d,j＝8.6hz,1h),7.36-7.28(m,1h),5.34(s,2h)。
[0466]
化合物1-101的合成
[0467][0468]
步骤4-15.4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(int 4-k)的合成
[0469][0470]
向1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(7.3g，30.5mmol)于二噁烷(100ml)中的溶液中添加acok(11.99g，122.16mmol，4当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(15.51g，61.1mmol)和pd(dppf)cl2.ch2cl2(2.49g，3.05mmol)。在n2下在100℃下搅拌12小时之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过sio2色谱法(pe)纯化，以得到呈黄色油状物的6.3g(72％)的4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(int 4-k)。tlc(pe):rf＝0.90。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ7.93-7.84(m,1h),7.46-7.39(m,2h),2.61(s,3h),1.38(s,13h)。
[0471]
步骤4-16. 2-甲基-4-(三氟甲基)苯酚(int 4-l)的合成
[0472][0473]
向int 4-k(5.8g，20.27mmol)于etoh(40ml)和h2o(20ml)中的溶液添加m-cpba(6.17g，30.41mmol，85％纯度)。在25℃下搅拌12小时之后，将混合物倒入饱和na2so3(100ml)中并浓缩以去除挥发物。将所得溶液用h2o(50ml)稀释并用ea(3
×
80ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(2
×
50ml)和盐水(100ml
×
2)洗涤，然后干燥(na2so4)，浓缩并通过sio2色谱纯化，以得到呈无色油状物的2.5g(70％)2-甲基-4-(三氟甲基)苯酚(int 4-l)。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.50。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ7.45-7.39(m,1h),7.38-7.32(m,1h),6.90-6.79(m,1h),5.87-5.77(m,1h),2.31(s,3h)。
[0474]
步骤4-17. 2-氟-3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(int 4-m)的合成
[0475][0476]
向int 4-c(2.8g，11.33mmol)和int 4-l(2.4g，13.6mmol)于mecn(30ml)中的溶液中添加k2co3(2.04g，14.7mmol)。在60℃下持续12小时之后，将反应混合物过滤，浓缩并通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈无色油状物的3.0g(77％)2-氟-3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 4-m)。c
17h14
f4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：342.29；实测值为：343.0[m+h]
+
，tr＝1.04分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ7.98-7.91(m,1h),7.77-7.69(m,1h),7.49-7.41(m,2h),7.31-7.22(m,1h),7.03-6.92(m,1h),5.40-5.15(m,2h),3.98(s,3h),2.34(s,3h)。
[0477]
步骤4-18.5-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(1-101)的合成
[0478][0479]
向int 4-m(3.0g，8.76mmol)于thf(30ml)和meoh(30ml)中的溶液添加2mnaoh(30ml，60mmol)。在40℃下持续12小时之后，用hcl(1m)将ph值调节到ph 5，以产生经过滤并收集的固体沉淀物。将所得产物溶解于ea(500ml)中，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈淡黄色固体的2.35g(81％)5-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(1-101)。c16h12
f4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：328.2；实测值为：326.9[m-h]
+
，tr＝0.73分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,cd4od)δ7.90-7.82(m,1h),7.74-7.66(m,1h),7.52-7.42(m,2h),7.32-7.24(m,1h),7.20-7.13(m,1h),5.44-5.15(m,2h),2.30(s,3h)。
[0480]
化合物4-10的合成
[0481][0482]
步骤4-19. 3-(溴甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-n)的合成
[0483][0484]
向3,5-二甲基苯甲酸甲酯(5g，30.5mmol)于ccl4(200ml)中的溶液中添加nbs(5.96g，33.5mmol)和aibn(1.00g，6.1mmol)。在80℃下搅拌12小时之后，将反应混合物浓缩并通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到纯度为70％的呈无色油状物的8.4g(79％)粗3-(溴甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-n)，c
10h11
bro2的lcms-esi(m/z)计算值为：243.1；实测值为：245[m+h]
+
，tr＝0.873分钟。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ7.87(s,1h),7.80(s,1h),7.48-7.37(m,1h),4.49(s,2h),3.96-3.89(m,4h),2.41(s,5h)。
[0485]
步骤4-20. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-o)的合成
[0486][0487]
将int 4-n(3g，8.64mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(1.7g，8.64mmol)和k2co3(5.03g，36.4mmol)于mecn(30ml)中的混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈白色固体的2.8g(90％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基苯甲酸甲酯(int 4-o)。tlc(5:1石油醚:ea)：rf＝0.60。c
17h14
clf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：358.7；实测值为：359[m+h]
+
，tr＝1.06分钟。
[0488]
步骤4-21. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基苯甲酸(4-10)的合成
[0489][0490]
将int 4-o(2.8g，7.81mmol)和2m naoh(30ml，30mmol)于thf(30ml)和meoh(30ml)中的混合物在30℃下搅拌12小时。在真空中去除挥发性溶剂，并且将所得溶液用1n hcl酸化至ph 5。通过过滤收集所得沉淀物，并且将粗产物用10:1pe:ea研磨，以得到呈白色固体的2.1g(72％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基苯甲酸(化合物4-10)。c
16h12
clf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：344.71；实测值为：342.9[m+h]
+
，tr＝0.761分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,cd4od)δ8.02-7.95(m,1h),7.86-7.81(m,1h),7.75-7.68(m,1h),7.62-7.52(m,2h),7.36-7.27(m,1h),5.29(s,2h),2.44(s,3h)。
[0491]
表4中列出的化合物是使用方案4的程序制备的：
[0492]
表4
[0493]
[0494]
[0495][0496]
[0497]
实例5：
[0498]
化合物5-1和其它代表性化合物的合成
[0499][0500]
方案5
[0501][0502]
试剂：(i)zn(cn)2、zn、pd2(dba)3、dppf、dmf，120℃；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0503]
步骤5-1. 3-氰基-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 5-b)的合成
[0504][0505]
将3-溴-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯int 5-a(100mg，256.37μmol，由3-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯和2,4-二氯苯酚通过方案1制备)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中添加zn(33.53mg，512.75μmol)、pd2(dba)3(23.48mg，25.64μmol)、dppf(28.43mg，51.27μmol)和zn(cn)2(60.21mg，512.75μmol，32.55μl)。将混合物在120℃下搅拌2小时，过滤，浓缩并通过制备型薄层色谱法纯化，以得到呈白色固体的60mg(69.2％)的3-氰基-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 5-b)。c
16h11c12
no3的lcms-esi(m/z)计算值为：336.2；没有观察到m/z，tr＝1.1分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),8.31(s,1h),7.99(s,1h),7.44(d,j＝2.4hz,1h),7.24-7.17(m,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),5.19(s,
2h),3.99(s,3h)。
[0506]
步骤5-2. 3-氰基-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物5-1)的合成
[0507][0508]
向3-氰基-5-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(int 5-b)(60mg，178.48μmol)于meoh(1ml)和thf(1ml)中的搅拌的溶液中添加naoh(2m，267.72μl)。将混合物在10℃下搅拌16小时，然后浓缩。将所得残留物溶解于h2o(20ml)中并酸化(1m hcl)到ph 5，并且收集所得沉淀物并通过制备型hplc纯化，以得到呈白色固体的3.2mg(5.6％)的3-氰基-5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物5-1)。c
15
h9c12no3的lcms-esi(m/z)计算值为：322.14；实测值为：319.9[m-h]
+
，tr＝0.727分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),8.25(s,1h),8.11(s,1h),7.62(s,1h),7.41(br d,j＝8.8hz,1h),7.27(d,j＝8.9hz,1h),5.34-5.32(m,1h),5.35(s,1h)。
[0509]
表5中列出的化合物是使用方案5的程序制备的。
[0510]
表5
[0511][0512]
实例6：
[0513]
化合物6-1的合成
[0514][0515]
方案6
[0516][0517]
试剂：(i)ch3i、dmf、k2co3、10℃；(ii)参见方案4；(iii)参见方案1。
[0518]
步骤6-1.2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(int 6-a)的合成
[0519][0520]
向2-羟基-3-甲基-苯甲酸(1g，6.6mmol)于dmf(15ml)中的溶液中添加k2co3(2.73g，19.7mmol)和ch3i(4.66g，32.86mmol，2.1ml)。将混合物在10℃下搅拌2小时。添加另外的ch3i(2.33g，16.43mmol，1.0ml)并将混合物搅拌另外16小时。通过添加h2o(50ml)将反应混合物淬灭，并且然后用ea(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空压力下浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法纯化，以得到呈无色油状物的1.0g(85％)2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(int 6-a)。tlc(33％ea/石油醚)，rf＝0.45。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 2.33(s,3h)3.84(s,3h)3.92(s,3h)7.06(t,j＝7.64hz,1h)7.35(d,j＝7.46hz,1h)7.64(d,j＝7.70hz,1h)。
[0521]
步骤6-2.3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物6-1)的合成
[0522][0523]
根据方案4并且然后通过方案1的程序由int 6-a制备化合物6-1，以得到呈无色油状物的1.0g(85％)3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(6-1)。c
10h12
o3的lcms-esi(m/z)计算值为：180.2；没有观察到m/z，tr＝0.70分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 3.82(s,3h)5.22(s,2h)7.25(t,j＝7.64hz,1h)7.30-7.35(m,1h)7.37-7.43(m,1h)7.60(d,j＝2.57hz,1h)7.68(dd,j＝7.52,1.65hz,1h)7.73(dd,j＝7.76,1.77hz,1h)13.03(br s,1h)。
[0524]
表6中列出的化合物是使用方案6的程序制备的。
[0525]
表6
[0526][0527]
实例7：
[0528]
化合物7-1的合成
[0529][0530]
方案7
[0531][0532]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、mecn，60℃；(ii)4m hcl/二噁烷。
[0533]
步骤7-1.(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(int 7-a)的合成
[0534][0535]
向2,4-二氯苯酚(271mg，1.67mmol)于mecn(7ml)中的搅拌的溶液中添加(3-(溴甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.67mmol)和k2co3(299mg，2.17mmol)。将烧瓶密封，并将所得白色悬浮液在60℃下加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用h2o(10ml)稀释，用et2o(2
×
10ml)萃取，干燥(na2so4)，通过硅藻土过滤，并且在真空下浓缩，以得到627mg(96％)(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(int 7-a)。c
19h21
cl2no3的lcms-esi(m/z)计算值为：381；实测值为：404.1[m+na]
+
，tr＝12.2分钟(方法3)。1h nmr(500hz,cdcl3)7.37(d,j＝2.5,1h),7.34-7.33(m,3h),7.25-7.22(m,1h),7.134(dd,j＝9.0,2.5,1h),6.858(d,j＝9.0,1h),5.10(s,2h),4.33(d,j＝5.5,2h),1.45(s,9h)。
[0536]
步骤7-2.(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)甲胺(化合物7-1)的合成
[0537][0538]
向(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-苄基)氨基甲酸叔丁酯(int 7-a)(200mg，523μmol)于二噁烷(5ml)中的搅拌的溶液中添加4m氯化氢/二噁烷(5ml，20.9mmol)。在3小时之
后，反应混合物变成悬浮液并过滤。将滤液浓缩，以得到101mg粗白色固体，将所述粗白色固体从etoh(0.7ml)中重结晶，以得到呈白色固体的15.5mg(10.5％)(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)甲胺(化合物7-1)。c
14h13
cl2no的lcms-esi(m/z)计算值为：281；实测值为：282.1[m+h]
+
，tr＝6.345分钟(方法3)。1h nmr(500hz,dmso-d6)8.26(br s,3h),7.61(d,j＝3.0,1h),7.55(s,1h),7.49-7.47(m,3h),7.39(dd,j＝9.0,2.5,1h),7.28(d,j＝9.0,1h),5.22(s,2h),4.05(s,2h)。
[0539]
表7中列出的化合物是使用方案7的程序制备的。
[0540]
表7
[0541][0542]
实例8：
[0543]
化合物8-1和其它代表性化合物的合成
[0544][0545]
方案8
[0546][0547]
试剂(i)nbs、aibn、ccl4，100℃；(ii)碱(k2co3、ko
t
bu)、溶剂(mecn、dmf、dcm)；(iii)pd(dppf)cl2、硼酸、k2co3、二噁烷；(iv)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0548]
步骤8-1. 5-(溴甲基)-2-碘苯甲酸甲酯(int 8-a)的合成
[0549][0550]
向2-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(1g，3.62mmol)于ccl4(10ml)中的溶液中添加nbs(644.7mg，3.62mmol)和aibn(11.9mg，72.5μmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时并在减压下浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过快速sio2色谱法(ea/石油醚)纯化，以得到呈棕色固体的733mg(57.0％)5-(溴甲基)-2-碘苯甲酸甲酯(int 8-a)。tlc：(10％ea/石油醚)，rf：0.5。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝2.3hz,1h),7.20(dd,j＝2.3,8.1hz,1h),4.46-4.43(m,2h),3.95(s,3h)。
[0551]
步骤8-2. 5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯(int 8-b)的合成
[0552][0553]
向5-(溴甲基)-2-碘苯甲酸甲酯(int 8-a)(733mg，2.06mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加k2co3(571mg，4.13mmol)和2,4-二氯苯酚(337mg，2.06mmol)。在50℃下搅拌16小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过快速sio2色谱法纯化，以得到呈白色固体的780mg(86.4％产率)5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯(int 8-b)。tlc：(10％ea/石油醚)，r：0.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.2hz,1h),7.88(d,j＝2.1hz,1h),7.41(d,j＝2.4hz,1h),7.30-7.28(m,1h),7.17(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,1h),5.10(s,2h),3.96(s,3h)。
[0554]
步骤8-3. 5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(int 8-c)的合成
[0555][0556]
向5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯(int 8-b)(200mg，457.6μmol)于二噁烷(1ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(16.7mg，22.9μmol)、k2co3(189.7mg，1.4mmol)和meb(oh)2(54.8mg，915μmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时，浓缩并通过快速sio2色谱法(ea/石油醚)纯化，以得到呈白色固体的100mg(67.2％)5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(int 8-c)。tlc：(10％ea/石油醚)，rf＝0.4。1h nmr
(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝1.6hz,1h),7.51(dd,j＝1.7,7.8hz,1h),7.40(d,j＝2.6hz,1h),7.31-7.28(m,1h),7.16(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),6.88(d,j＝8.8hz,1h),5.12(s,2h),3.96-3.90(m,3h),2.61(s,3h)。
[0557]
步骤8-4. 5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-甲基苯甲酸(化合物8-1)的合成
[0558][0559]
向5-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(int 8-c)(100mg，307.52μmol)于meoh(1ml)和thf(1ml)中的溶液中添加naoh(2m，461.27μl)。在10℃下搅拌16小时之后，将混合物在真空中浓缩，并且通过制备型hplc纯化，以得到呈白色固体的29mg(30.3％)5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-2-甲基苯甲酸(化合物8-1)。c
15h12
cl2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：310.02；实测值为：308.9[m-h]
+
，tr＝0.718分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.57(br d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.32(d,j＝7.5hz,1h),7.17(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),5.14(s,2h),2.67(s,3h)。
[0560]
表8中列出的化合物是使用方案8的程序制备的。
[0561]
表8
[0562][0563]
实例9：
[0564]
化合物9-1的合成
[0565][0566]
方案9
[0567][0568]
试剂(i)nabh4、dcm、meoh；(ii)pph3、net3、dead、thf；(iii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0569]
步骤9-1. 4-溴-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(int 9-a)的合成
[0570][0571]
在0℃下向4-溴吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(1.0g，3.6mmol)于meoh(12ml)和dcm(6ml)中的搅拌的溶液中分3批添加硼氢化钠(0.17g，4.4mmol)。将反应混合物温热到室温，并搅拌过夜。添加另外的硼氢化钠(0.17g，4.4mmol)。在2小时之后，将反应混合物用nh4cl(水溶液)(10ml)和dcm(10ml)稀释。将水层用dcm(2
×
10ml)和ea(10ml)萃取，干燥(na2so4)，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，以得到粗白色固体，将所述粗白色固体通过sio2色谱法(含10％meoh的ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的514mg(57％)4-溴-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(int 9-a)。c9h
10
brno3的lcms-esi(m/z)计算值为：258.98；没有观察到m/z，tr＝3.21分钟(方法1)。
[0572]
步骤9-2. 4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)吡啶甲酸甲酯(int 9-b)的合成
[0573][0574]
向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(87.9mg，0.447mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中添加4-溴-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(int 9-a)(100mg，0.406mmol)、三苯基膦(107mg，0.406mmol)和tea(56.7μl，406μmol)。将反应混合物冷却到0℃并逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(82.2mg，80.0μl，0.406mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，温热到室温并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈灰白色固体的94mg(55％)4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(int 9-b)。c
15h10
brclf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：422.95；没有观察到m/z，tr＝6.73分钟(方法1)。
[0575]
步骤9-3.4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物9-1)的合成
[0576][0577]
向4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(int 9-b)(94.5mg，223μmol)于thf(2ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(1ml，1.11mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜，冷却，并且然后用3m hcl酸化。将混合物用ea和et2o萃取，并将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的77.6mg(85％)4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物9-1)。c
14h18
brclf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：408.93；实测值为：410.0[m-h]
+
，tr＝10.7分钟(方法3)。
[0578]
表9中列出的化合物是使用方案9的程序制备的：
[0579]
表9
[0580][0581]
实例10：
[0582]
化合物10-1的合成
[0583][0584]
方案10
[0585][0586]
试剂(i)ko
t
bu、二噁烷；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0587]
步骤10-1. 3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-苯甲酸甲酯(int 10-a)的合成
[0588][0589]
向含有3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(499mg，3.00mmol)于1,4-二噁烷(9ml)中的溶液的压力容器中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(363mg，2.00mmol)和叔丁醇钾(337mg，3.00mmol)。将容器密封，并且将反应混合物在90℃下加热并搅拌过夜，然后冷却到室温。将反应混合物在et2o和h2o之间分配。将各相分离并将水层用二乙醚进一步进行萃取(2次)。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将所得无色油状物通过快速sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈无色油状物的177mg(28.4％)3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 10-a)。c
15h12
f3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：311.1；实测值为：312.1[m+h]
+
，tr＝6.25分钟(方法1)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.608(s,1h),8.114(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),8.050(s,1h),7.934(d,j＝7.5hz,1h),7.753(d,j＝8.0hz,1h),7.551(t,j＝7.5hz,1h),7.129(d,j＝9.0hz,1h),5.512(s,2h),3.858(s,3h).
19
f nmr(470mhz,dmso-d6)δ60.140(s)。
[0590]
步骤10-2. 3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物10-1)的合成
[0591][0592]
向含有3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 10-a)(177mg，0.569mmol)于thf(6ml)中的搅拌的溶液的20ml小瓶中装入1m naoh(2.27ml，2.27mmol)。在50℃下搅拌12小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残留物溶解于h2o中，并使用3m hcl酸化到ph 4-5。将所得白色沉淀物用et2o萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在真空中浓缩，以产生呈白色固体的151mg(89.3％)的3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物10-1)。c
14h11
f3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：297.2；实测值为：298.1[m+h]
+
，tr＝9.33分钟(方法3)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.006(br s,1h),8.595(s,1h),8.100(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),8.015(s,1h),7.900(d,j＝8.0hz,1h),7.702(d,8.0hz,1h),7.522(t,j＝7.5hz,1h),7.115(d,j＝8.5hz,1h),5.493(s,2h).
19
f nmr(470mhz,dmso-d6)δ60.126(s)。
[0593]
表10中列出的化合物是使用方案10的程序制备的：
[0594]
表10
[0595][0596]
实例11：
[0597]
化合物11-1的合成
[0598][0599]
方案11
[0600][0601]
试剂(i)三环己基膦、pd(oac)2、环丙基硼酸、磷酸钾、甲苯；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0602]
步骤11-1. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(int 11-b)的合成
[0603][0604]
向3-溴-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)m)甲基)苯甲酸甲酯(int 11-a)(200mg，
472μmol，通过方案2由3-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯和2-氯-4-(三氟甲基)苯酚)制备)、三环己基膦(6.62mg，23.6μmol)、磷酸钾(230mg，1.09mmol)和环丙基硼酸(52.7mg，614μmol)于甲苯(4ml)中的脱气的溶液中添加二乙酸钯(5.30mg，23.6μmol)。将反应小瓶加盖并在100℃下加热过夜。将反应进一步脱气并添加另外的三环己基膦(6.62mg，23.6μmol)、环丙基硼酸(52.7mg，614μmol)和二乙酸钯(5.30mg，23.6μmol)。在100℃下加热4小时之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用ea冲洗并在真空中浓缩。将残留物吸收在ea中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并在真空中浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到132mg(72％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(int 11-b)。c
19h16
clf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：384.1；没有观察到m/z，tr＝7.02分钟(方法1)。1h nmr(500hz,dmso-d6)δ7.86(d,j＝2.5,1h),7.85(s,1h),7.71(dd,j＝8.8,2.5,1h),7.64(s,1h),7.46,(s,1h),7.41(d,j＝9.0,1h),5.35(s,2h),3.85(s,3h),2.07-2.02(m,1h),1.03-1.00(m,2h),0.73-0.70(m,2h)。
[0605]
步骤11-2 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-环丙基苯甲酸(化合物11-1)的合成
[0606][0607]
向3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(int 11-b，132mg，0.343mmol)于thf(2ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(2ml，1.72mmol)。在60℃下加热过夜之后，将反应混合物冷却并用3m hcl酸化。将混合物用ea和et2o萃取，干燥(na2so4)，过滤，在真空中浓缩。将粗固体通过反相hplc纯化，以得到呈白色固体的71.2mg(56％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-环丙基苯甲酸(化合物11-1)。c
18h14
clf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：370.7；实测值为：393.1[m+na]
+
，tr＝11.25分钟(方法3)。1h nmr(500hz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),7.87(s,1h),7.82(s,1h),7.71(d,j＝8.0,1h),7.62(s,1h),7.43-7.41(m,2h),5.34(s,2h),2.04(m,1h),1.01(d,j＝7.0,2h),0.72-0.71(m,2h)。
[0608]
表11中列出的化合物是使用方案11的程序制备的。
[0609]
表11
[0610][0611]
实例12：
[0612]
化合物12-1的合成
[0613][0614]
方案12
[0615][0616]
试剂：(i)nah、dmf；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0617]
步骤12-1.3-(((2,4-二氯苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(int 12-a)的合成
[0618][0619]
在0℃下向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg，1.31mmol)和2,4-二氯苯胺(0.23g，1.44mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中添加nah(矿物油中60％，38mg，0.95mmol)。在0℃下持续1之后，将混合物用h2o(20ml)稀释，并用ea(2
×
50ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过sio2色谱法纯化，以得到230mg(56％)的3-(((2,4-二氯苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(int 12-a)，其纯度为30％，并且无需进一步纯化即可使用。c
15h13
c12no2的lcms-esi(m/z)计算值为：310.2；实测值为：311.2[m+h]
+
，tr＝5.7分钟(方法11)。
[0620]
步骤12-2. 3-(((2,4-二氯苯基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物12-1)的合成
[0621][0622]
向粗3-(((2,4-二氯苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(int 12-a)(230mg，0.74mmol)于meoh(3ml)中的搅拌的溶液中添加naoh(290mg，7.4mmol)于h2o(1ml)中的溶液。将反应加热回流2，冷却到室温并在真空中浓缩以去除meoh。将水层用4n hcl(水性)酸化到ph 2并用ea(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用h2o、盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料通过sio2色谱法纯化，以得到5mg(2.3％)的3-(((2,4-二氯苯基)氨基)甲基)苯甲酸(化合物12-1)。c
14h11c11
no2的lcms-esi(m/z)计算值为：296.2；实测值为：296.5[m+h]
+
，tr＝13.88分钟(方法9)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(s,1h),7.76
(d,j＝8hz,1h),7.42(d,j＝8hz,1h),7.35(m,2h),7.06(d,j＝8hz,1h),6.51(d,j＝8hz,1h),6.39(t,j＝8hz,1h),4.43(d,j＝4hz,2h)。
[0623]
表12中列出的化合物是使用方案12的程序制备的。
[0624]
表12
[0625][0626]
实例13：
[0627]
化合物13-1的合成
[0628][0629]
方案13
[0630][0631]
试剂(i)naoh、meoh、加热。
[0632]
步骤13-1.3-((2,3-二氯苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物13-1)的合成
[0633][0634]
向int 13-1(0.3g，1.1mmol，通过方案3由3-(溴甲基)苄腈和2,3-二氯苯酚制备)于meoh(5ml)中的搅拌的溶液中添加naoh(0.34g，8.6mmol)于h2o(5ml)中的溶液。在90℃下加热4小时后，将反应混合物冷却到室温并收集所得固体并用h2o(10ml)洗涤。在高真空下
干燥材料，以得到68.8mg(21％)3-((2,3-二氯苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物13-1)。c
14h11
cl2no2的lcms-esi(m/z)计算值为：296.2；实测值为：297.2[m+h]
+
，tr＝11.8分钟(方法10)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.78(d,j＝8hz,1h),7.65(d,j＝8hz,1h),7.50(t,j＝8hz,1h),7.10(m,2h),6.86(d,j＝8hz,1h),6.22(bs,1h),5.59(bs,1h),5.21(s,2h)。
[0635]
表13中列出的化合物是使用方案13的程序制备的。
[0636]
表13
[0637][0638]
实例14：
[0639]
化合物14-1的合成
[0640][0641]
方案14
[0642][0643]
试剂：(i)pph3、net3、diad、thf。
[0644]
步骤14-1.(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)甲醇(化合物14-1)的合成
[0645][0646]
向2,4-二氯苯酚(324mg，1.99mmol)于thf(15ml)中的搅拌的溶液中添加1,3-苯二甲醇(250mg，1.81mmol)、三苯基膦(475mg，1.81mmol)和tea(183mg，252μl，1.81mmol)。将反应混合物冷却到0℃并逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(356μl，1.81mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，温热到室温并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，将
所述粗产物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈灰白色固体的90.9mg(17.7％)(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)甲醇(化合物14-1)。c
14h12
cl2o2的lcms-esi(m/z)计算值为：282.0；实测值为：282.21[m+h]
+
，tr＝10.08分钟(方法3)。
[0647]
表14中列出的化合物是使用方案14的程序制备的：
[0648]
表14
[0649][0650]
实例15：
[0651]
化合物15-1的合成
[0652][0653]
方案15
[0654][0655]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf或dmf)；ii.naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0656]
步骤15-1. 3-(((2,4-二氯苯基)硫代)甲基)苯甲酸甲酯(int 15-a)的合成
[0657][0658]
向2,4-二氯苯硫酚(750mg，4.19mmol)于mecn(20ml)中的搅拌的溶液中添加3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(959mg，4.19mmol)和碳酸钾(753mg，5.45mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时，冷却到室温，用h2o(20ml)稀释，并用et2o(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的1.3g(94％)在静置时固化的3-(((2,4-二氯苯基)硫代)甲基)苯甲酸甲酯(int 15-a)。c
15h12
cl2o2s的lcms-esi(m/z)计算值为：325.9；实测值为：327.1[m+h]
+
，tr＝12.5分钟(方法3)。
[0659]
步骤15-2. 3-(((2,4-二氯苯基)硫代)甲基)苯甲酸(15-1)的合成
[0660][0661]
向3-(((2,4-二氯苯基)硫代)甲基)苯甲酸甲酯(int 15-a)(250mg，0.764mmol)于thf(3ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(4ml，3.82mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时，将水层用ea(2
×
5ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到粗固体，将所述粗固体通过反相hplc纯化，以得到呈灰白色固体的240.3mg(99％)3-(((2,4-二氯苯基)硫代)甲基)苯甲酸(化合物15-1)。c
14h10
cl2o2s的lcms-esi(m/z)计算值为：311.97；实测值为：313.1[m+na]
+
，tr＝10.59分钟(方法3)。
[0662]
表15中列出的化合物是使用方案15的程序制备的。
[0663]
表15
[0664][0665]
实例16：
[0666]
化合物16-1和
[0667]
其它代表性化合物的合成
[0668][0669]
方案16
[0670][0671]
试剂：(i)base、cu(oac)2、dcm；ii.naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0672]
步骤16-1. 3-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸甲酯(int 16-a)的合成
[0673]
[0674]
向(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(221mg，1.2mmol)和2,4-二氯苯酚(100mg，0.61mmol)于无水dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加cu(oac)2(111mg，0.61mmol)和tea(0.86ml，0.61mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物过滤，浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到182mg(27％)的3-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸甲酯(int 16-a)。c
14h10
cl2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：296；实测值为：297.5[m+h]
+
，tr＝5.96分钟(方法11)。
[0675]
步骤16-2. 3-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸(16-1)的合成
[0676][0677]
向3-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸甲酯(int 16-a)(50mg，0.17mmol)于meoh(3ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(67mg，1.68mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。通过添加4n hcl(水溶液)将ph调节到2，并且然后用ea萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩，以得到粗固体，将所述粗固体通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的10mg(21％)3-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸(化合物16-1)。c
13
h8cl2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：281.99；实测值为：283.6[m+h]
+
，tr＝14.15分钟(方法10)。
[0678]
表16中列出的化合物是使用方案16的程序制备的。
[0679]
表16
[0680][0681]
实例17：
[0682]
化合物17-1、化合物i-31和其它代表性四唑等排体化合物的合成
[0683][0684]
[0685]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(丙酮、mecn、dmf)；(ii)nan3、nh4cl、dmf。
[0686]
步骤17-1：3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苄腈(int-17-1)
[0687][0688]
将3-(溴甲基)苄腈(500mg，2.55mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(0.551g，2.81mmol)和k2co3(1.06g，7.65mmol)于丙酮(10.0ml)中的混合物在80℃下加热1小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(40g柱筒)纯化，用己烷和ea的混合物洗脱，以得到呈固体的750mg(94％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物17-1)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.96
–
7.92(m,1h),7.90
–
7.87(m,1h),7.87
–
7.80(m,2h),7.72(ddd,j＝8.7,2.3,0.7hz,1h),7.66(t,j＝7.7hz,1h),7.43(d,j＝8.5hz,1h),5.38(s,2h)；lcms：m/z(es-),[m-h]-:310.15；hplc tr＝5.78分钟(方法12)。
[0689]
步骤17-2：5-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-1h-1,2,3,4-四唑(int-31)
[0690][0691]
将化合物17-1(100mg，0.321mmol)、nan3(31.3mg，0.481mmol)和nh4cl(27.5mg，0.513mmol)于dmf(1.00ml)中的混合物在130℃下加热12小时。将混合物冷却到室温并倒入0℃的2m hcl中。将混合物过滤，并且将固体干燥，以得到呈固体的5-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)-苯氧基)甲基)苯基)-1h-1,2,3,4-四唑(int-31)(102mg，90％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.17(s,1h),8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.72(dd,j＝8.1,5.0hz,2h),7.67,
–
7.53(m,2h),7.33(d,j＝8.7hz,1h),5.37(s,2h)；lcms：针对c
15h10
clf3n4o计算：354；实测值为：355.06,[m-h]
+
，tr＝4.35分钟(方法12)。
[0692]
表17中列出的化合物是使用方案17的程序制备的。
[0693]
表17
[0694]
[0695][0696]
实例18：
[0697]
代表性芳基磺酰胺等排体化合物的一般合成
[0698][0699]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)arso2cl、pyr、chcl2；(iii)h2、pd/c、meoh；(iv)参见方案2步骤1。
[0700]
将3-氨基苄醇于dmf中的溶液用nah和苄基溴处理以形成3-((苄氧基)甲基)苯胺。在分离之后，将3-((苄氧基)-甲基)苯胺溶解于ch2cl2中，用吡啶和芳基磺酰氯(arso2cl)处理，以得到o-苄基保护的芳基磺酰胺，将其通过催化氢化脱保护，以得到醇中间体18-a。最终化合物的制备根据方案2步骤1中描述的光延条件完成。
[0701]
实例19：
[0702]
代表性磺酰脲等排体化合物的一般合成
[0703][0704]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)mg、thf；dabso；so2cl2；nh4oh；(iii)碱(k2co3、et3n、i-pr2etn)、dppa、hoac；(iv)h2、pd/c、meoh；(v)参见方案2步骤1。
[0705]
将3-溴苄醇于dmf中的溶液用nah和苄基溴处理以形成1-((苄氧基)甲基)-3-溴苯，通过溶解于干燥thf中并用mg处理在单独的步骤中将其转化为格氏试剂。根据woolven,h.等人,(《有机快报(org.lett.)》13:4876,2011)，格氏试剂与dabso、磺酰氯和氢氧化铵反应，o-苄基保护的磺酰胺中间体19-a。int 19-a是根据lockhurst,ca等人,(《科技快报(tet.lett.)》48:8878,2007)的方法用碱、dppa和乙酸处理，以得到o-苄基保护的磺酰脲，中间体19-b。将int 19-b通过催化氢化脱保护，以得到游离醇中间体，所述游离醇中间体根据方案2步骤1中描述的光延条件将其转化为最终化合物。
[0706]
实例20：
[0707]
代表性n-酰基磺酰胺等排体化合物的一般合成
[0708][0709]
试剂：(i)zncl2、ac2o；(ii)h2、pd/c、meoh；(iii)参见方案2步骤1。
[0710]
根据pham，m.v.等人,《德国应用化学国际版本(angew.chem i.e.)》51:10610,2012)，中间体19-a(参见实例19)与zncl2和乙酸酐(ac2o)反应，以得到o-苄基保护的n-酰基磺酰胺中间体，将所述中间体通过催化氢化脱保护，以得到游离醇，中间体20-a。根据方案2步骤1中描述的光延条件将醇转化为最终化合物。
[0711]
实例21：
[0712]
代表性n-羟基酰胺等排体化合物的一般合成
[0713][0714]
试剂：(i)etco2cl、nmm、dmf；(ii)nh2oh meoh。
[0715]
将其中a是苯基且r是羧酸的式(i)的化合物溶解在dmf中并冷却到0℃。依次添加氯甲酸乙酯(1.2当量)和n-甲基吗啉(1.3当量)并将混合物搅拌10分钟。在甲醇中添加羟胺(2当量)并使反应温热到室温并搅拌过夜。常规后处理和纯化以得到期望的n-羟基酰胺产
物。
[0716]
实例22：
[0717]
代表性次膦酸等排体化合物的一般合成
[0718][0719]
试剂：(i)参见方案2步骤1；(ii)次膦酸甲酯、pd(oac)2、pph3、nmm、mecn；(iii)hcl、h2o。
[0720]
根据方案2步骤1中描述的光延条件，将3-碘苄醇转化为中间体22-a。使用由grady,h.l.(“作为结合位点的构建块的芳基次膦酸衍生物的制备”，《回顾性论文和论文(retrospective thes and dissertations)》,10373,1992)描述的钯催化的交叉偶联反应(将pd(oac)2和pph3作为配体)将芳基碘转化为烷基次膦酸酯，所述反应在存在作为碱的nmm的情况下使用含次膦酸甲酯的乙腈。芳基次膦酸产物由烷基次膦酸酯在hcl水溶液中水解获得。
[0721]
实例23：
[0722]
代表性膦酸等排体化合物的一般合成
[0723][0724]
试剂：(i)参见方案2步骤1；(ii)hpo(oi-pr)2、pd(oac)2、cm-phos、t-buoh/i-proh、dipea；(iii)hcl、h2o。
[0725]
根据方案2步骤1中描述的光延条件，将3-溴苄醇转化为中间体23-a。使用由fu,c.w.等人,(《有机快报》17:5906,2015)描述的钯催化的交叉偶联反应(pd(oac)2和cm-磷作为配体)将芳基溴转化为二烷基膦酸酯，在所述反应中，在dipea作为碱的情况下，使用含亚磷酸二异丙酯的醇溶剂。芳基膦酸产物由二烷基膦酸酯在hcl水溶液中水解获得。
[0726]
实例24：
[0727]
代表性吡咯烷-2,4-二酮等排体化合物的一般合成
[0728][0729]
试剂：(i)乙基丙二酰氯、ch2cl2、et3n；(ii)khmds、甲苯；(iii)hbr、水；(iv)h2、pd/c、meoh；(v)参见方案2步骤1。
[0730]
起始苯基甘氨酸氨基酸衍生物向吡咯烷-2,4-二酮的转化通过wo2007/063010中描述的三步加成/环化/脱羧顺序完成，以得到中间体24-a。将此中间体通过催化氢化脱保护，以得到游离醇，所述游离醇根据方案2步骤1中描述的光延条件将其转化为最终化合物。起始材料氨基酸甲酯可以用本领域技术人员已知的各种方法制备；例如通过strecker氨基
酸合成和酯化由3-((苄氧基)甲基)苯甲醛(如下文所描述的)合成。
[0731]
实例25：
[0732]
代表性吡呋喃-2,4-二酮等排体化合物的一般合成
[0733][0734]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)lda、thf、(iii)hbr、水；(iv)h2、pd/c、meoh；(v)参见方案2步骤1。
[0735]
可商购获得的3-羟甲基苯甲醛与nah和苄基溴反应以形成3-((苄氧基)甲基)苯甲醛。此中间体以wo2007/063010中描述的两步顺序转化为环戊烷-1,3-二酮，以得到中间体25-a。将此中间体通过催化氢化脱保护，以得到游离醇，所述游离醇根据方案2步骤1中描述的光延条件将其转化为最终化合物。
[0736]
实例26：
[0737]
代表性环戊烷-1,3-二酮等排体化合物的一般合成
[0738][0739]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)
t-buli、et2o；cui；(iii)hf/吡啶，ch3cn；(iv)琼斯试剂，丙酮；(v)h2、pd/c、meoh；(vi)参见方案2步骤1。
[0740]
将3-溴苄醇于dmf中的溶液用nah和苄基溴处理以形成1-((苄氧基)甲基)-3-溴苯。通过lassalas,p.等人(《acs药物化学快报(acs med.chem.lett.)》8:864,2017)描述的，将此中间体通过三步共轭加成/脱保护/氧化顺序转化为环戊烷-1,3-二酮，以得到中间体26-a。将此中间体通过催化氢化脱保护，以得到游离醇，所述游离醇根据方案2步骤1中描述的光延条件将其转化为最终化合物。
[0741]
实例27：
[0742]
代表性二氟苯酚等排体化合物的一般合成
[0743][0744]
试剂：(i)参见方案11步骤1；(ii)参见方案2步骤1。
[0745]
将3-溴苄醇和可商购获得的4-羟基-3,5-二氟苯基硼酸根据实例11中所描述的suzuki偶联方法偶联以得到中间体27-a，将所述中间体根据方案2步骤1中所描述的光延条件转化为最终化合物。
[0746]
实例28：
[0747]
代表性3-经取代的5-氧代-噻二唑等排体化合物的一般合成
[0748][0749]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)nh2oh.hcl、et3n、etoh；(iii)tcdi、thf；bf
3-oet2/thf；(iv)h2、pd/c、meoh；(v)参见方案2步骤1。
[0750]
将3-氰基苯甲醇于dmf中的溶液用nah和苄基溴处理以形成3-((苄氧基)甲基)苄腈。根据kohara,y.等人.(《杂环化学杂志(j.hetercyclic chem.)》37:1419,2000)，芳基氰化物然后在两步中转化为3-经取代的5-氧代-噻二唑，以得到中间体28-a。将此中间体通过催化氢化脱保护，以得到游离醇，所述游离醇根据方案2步骤1中描述的光延条件将其转化为最终化合物。
[0751]
实例29：
[0752]
代表性3-经取代的噁二唑酮等排体化合物的一般合成
[0753][0754]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)nh2oh.hcl、et3n、etoh；(iii)cdi、dbu、1,4-二噁烷；(iv)h2、pd/c、meoh；(v)参见方案2步骤1。
[0755]
将3-氰基苯甲醇于dmf中的溶液用nah和苄基溴处理以形成3-((苄氧基)甲基)苄腈。根据yu,x.等人.(《有机快报》18:5412,2-016)，芳基氰化物然后分两步转化为3-经取代的噁二唑酮，以得到中间体29-a。将此中间体通过催化氢化脱保护，以得到游离醇，所述游离醇根据方案2步骤1中描述的光延条件将其转化为最终化合物。
[0756]
实例30：
[0757]
代表性噻唑烷2,4-二酮等排体化合物的一般合成
[0758][0759]
试剂：(i)nah、dmf、bnbr；(ii)zni2、tmscn；hcl(浓度)；(iii)meoh，类别水杨醛；(iv)socl2、吡啶；硫脲、naoac、etoh；hcl(水溶液)、etoh；(v)h2、pd/c、meoh；(vi)参见方案2步骤1。
[0760]
可商购获得的3-羟甲基苯甲醛与nah和苄基溴反应以形成3-((苄氧基)甲基)苯甲醛。根据sirimanne和patterson(《标记化合物放射性药物杂志(j.label.cmpd.radiopharm.)》33:725,1993)，将所得醚醛转化为扁桃酸，首先得到扁桃酸
衍生物，所述衍生物经酯化得到中间体30-a。根据koyama等人(《生物有机与药物化学快报(biorg.med.chem.lett.)》13:1801,2003)，将中间体30-a转化为噻唑烷-2,4-二酮并且催化氢化使醇脱保护以得到中间体30-b。根据方案2步骤1中描述的光延条件将醇30-b转化为最终化合物。
[0761]
实例31：
[0762]
化合物1-56的替代性合成和31-2的合成
[0763][0764]
方案31
[0765][0766]
试剂(i)nabh4、dcm、meoh；(ii)socl2、dcm；(iii)k2co3、ch3cn；(iv)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0767]
步骤31-1. 6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(int 31-a)的合成
[0768][0769]
在0℃下向吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(20g，102.5mmol)于meoh(20ml)中的搅拌的溶液中分3批添加硼氢化钠(5.81g，153.7mmol)。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。将反应混合物用nh4cl(水溶液)(10ml)稀释，并用ea(3
×
500ml)和ea(10ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，在真空中浓缩并通过sio2色谱法(含10％meoh的ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的12g(70％)6-(羟甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 31-a)。tlc(ea)：rf＝0.60。
3-4。将所得白色沉淀物用et2o萃取3次，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的310mg(64.6％)6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物1-56)。c
14
h9clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：331.68；实测值为：332.1[m+h]
+
，tr＝5.34分钟(方法1)。
[0779]
化合物31-2的合成
[0780][0781]
步骤31-5. 4-乙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 31-d)的合成
[0782][0783]
向吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(10g，51.2mmol)和丙醛(18.7ml，256.2mmol)于h2so4(100ml)中的溶液中逐滴添加feso4(5.70g，20.49mmol)和30％h2o2(9.9ml，102.5mmol)持续15分钟。在0℃下搅拌15分钟之后，将混合物用饱和k2co3(水溶液)稀释并用ea萃取。将有机层干燥(na2so4)，在真空中浓缩并通过sio2色谱法(石油醚/ea)纯化，以得到呈黄色固体的4.5g(39％)4-乙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 31-d)。tlc(3:1石油醚:ea)：rf＝0.6。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13-8.20(m,2h)4.00-4.03(m,6h)2.78-2.87(m,2h)1.29-1.37(m,3h)。
[0784]
步骤31-6. 4-乙基-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(int 31-e)的合成
[0785][0786]
在0℃下向int-31-d(4.5g，20.2mmol)于meoh(80ml)和dcm(20ml)中的溶液添加nabh4(1.14g，30.24mmol)。在20℃下搅拌12小时之后，将混合物用饱和nh4cl水溶液稀释并用ea萃取。将有机层干燥(na2so4)，在真空中浓缩并通过sio2色谱法(石油醚/ea)纯化，以得到呈黄色固体的2.8g(71％)4-乙基-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(int 31-e)。tlc(1:1石油醚:ea)：rf＝0.4。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84-7.93(m,1h)7.34-7.43(m,1h)4.79-4.86(m,2h)3.93-4.00(m,3h)2.68-2.77(m,2h)1.27(t,j＝7.64hz,3h)。
[0787]
步骤31-7. 6-(氯甲基)-4-乙基吡啶甲酸甲酯(int 31-f)的合成
[0788][0789]
在0℃下向int-31-e(2.8g，14.34mmol)于dcm(100ml)中的溶液添加socl2(14.01ml，193mmol)。在1.5小时之后，将反应混合物浓缩，以得到呈黄色油状物的2.5g(82％)6-(氯甲基)-4-乙基吡啶甲酸甲酯(int-31f)，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。c
10h12
clno2的lcms-esi(m/z)计算值为：213.66；实测值为：214.0[m+h]
+
，tr＝0.842分钟(方法6)。
[0790]
步骤31-8. 6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-4-乙基吡啶甲酸甲酯(int 31-g)的合成
[0791][0792]
向int-31-f(2.5g，11.70mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(2.0g，10.18mmol)于mecn(160ml)中的溶液中添加k2co3(4.85g，35.10mmol)。将悬浮液在80℃下搅拌12小时，冷却并过滤以收集残留物，将所述残留物通过sio2色谱法(pe:ea)纯化，以得到呈淡黄色固体的4g(82％)6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(int-31-g)。tlc(3:1石油醚:ea)：rf＝0.55。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 1.32(t,j＝7.58hz,3h)2.79(q,j＝7.62hz,2h)4.03-4.05(m,3h)5.40(s,2h)7.06(d,j＝8.56hz,1h)7.50(dd,j＝8.68,1.59hz,1h)7.67-7.74(m,2h)7.97(s,1h)。
[0793]
步骤31-9.6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-4-乙基吡啶甲酸(化合物31-2)的合成
[0794][0795]
将int-31-g(3.4g，9.1mmol)和lioh-h2o(1.15g，27.3mmol)于thf(5ml)和h2o(1ml)中的溶液在30℃下搅拌12小时。将反应混合物用1n hcl酸化到ph 6，然后萃取到ea中。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，浓缩并溶解于mecn中。添加h2o以产生白色沉淀物，通过过滤将其收集并用h2o洗涤。将所得滤饼冻干以得到呈白色固体的1.93g(58％)6-((2-氯-4-(三
氟甲基)苯氧基)甲基)-4-乙基吡啶甲酸(化合物31-2)。c
16h13
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：359.7；实测值为：360.0[m+h]
+
，tr＝0.95分钟(方法5-95ab_r_220&254.lcm)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 8.07(s,1h)7.76(s,1h)7.72(d,j＝1.88hz,1h)7.53(dd,j＝8.63,1.63hz,1h)7.06(d,j＝8.63hz,1h)5.34(s,2h)2.84(q,j＝7.63hz,2h)1.33(t,j＝7.57hz,3h)。
[0796]
实例32：
[0797]
化合物32-1的合成
[0798][0799]
方案32
[0800][0801]
试剂(i)亚硫酰-cl、pocl3、meoh；(ii)socl2、dcm；(iii)k2co3、ch3cn；(iv)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0802]
步骤32-1.3-氰基-5-甲基苯甲酸甲酯(int 32-a)的合成
[0803][0804]
将亚硫酰氯(7ml)添加到3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(1.5g，7.7mmol)中。在回流搅拌1小时之后，将反应混合物溶解并用甲苯浓缩3次。将残留物溶解于dcm(5ml)中并在0℃下添加到nh4oh(5ml)中，以得到白色沉淀物。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。添加h2o和ea，并且将混合物过滤，以得到1.40g白色固体。向经过滤的固体添加pocl3(4.7ml)并将反
应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩溶解于dcm中，并用饱和nahco3处理。将混合物用ea(2
×
20ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，以得到1.15g粗材料。将粗材料通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的952mg(70％)3-氰基-5-甲基苯甲酸甲酯(int 32-a)。c
10
h9no2的lcms-esi(m/z)计算值为：175.19；实测值为：176.2[m+h]
+
，tr＝4.87分钟(方法1)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.12(br s,1h),8.07(br s,1h),7.63(br s,1h),3.94(s,3h),2.45(s,3h)。
[0805]
步骤32-2. 3-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(int 32-b)的合成
[0806][0807]
向int 32-a(0.50g，2.9mmol)于ccl4(10ml)中的搅拌的溶液中添加nbs(0.56g，3.1mmol)和aibn(94mg，0.57mmol)。将反应混合物加热到77℃(回流)4小时，然后在真空中浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的247mg(34％)3-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(int 32-b)。c
10
h8brno2的lcms-esi(m/z)计算值为：254.08；m/z255.2(m+h)
+
，tr＝5.05分钟(方法1)。
[0808]
步骤32-3. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(int 32-c)的合成
[0809][0810]
向int 32-b(124mg，488μmol)于mecn(3ml)中的搅拌的溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(95.9mg，488μmol)和k2co3(87.7mg，634μmol)。在60℃下加热12小时后，将反应混合物冷却到室温并用h2o(6ml)稀释。将水层用et2o(2
×
6ml)和ea(6ml)萃取，干燥(na2so4)，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，以得到呈米黄色固体的146.1mg(81％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(int 32-c)。c
17h11
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：369.72；实测值为：370.0[m+h]
+
，tr＝6.39分钟(方法1)。
[0811]
步骤32-3. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸(化合物32-1)的合成
[0812][0813]
向含有int 32-c(146.1mg，395.2μmol)于meoh(2ml)和thf(2ml)中的搅拌的溶液的小瓶装入固体naoh(79mg，1.98mmol)。在50℃下搅拌12小时之后，将反应混合物用h2o稀释并使用3m hcl酸化到ph 4-5。将所得白色沉淀物用et2o(3
×
10ml)和ea(2
×
10ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩，以得到粗固体，将所述粗固体通过反相hplc(h2o/ch3cn)纯化。将合并的纯级分冻干，以得到呈白色固体的82.6mg(59％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸(化合物32-1)。c
16
h9clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：355.0；实测值为：354.0[m+h]
+
，tr＝10.07分钟(方法4)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.60(br s,1h),8.36(s,1h),8.29(s,1h),8.18(s,1h),7.89(s,1h),7.74(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.43(d,j＝9.0hz,1h),5.46(s,2h)。
[0814]
表32中列出的化合物是使用方案32的程序制备的。
[0815]
表32
[0816][0817]
实例33：
[0818]
化合物33-1的合成
[0819][0820]
方案33
[0821][0822]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf或dmf)；ii.二乙氨基三氟化硫，dcm；iii.naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0823]
步骤33-1. 3-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 33-a)的合成
[0824][0825]
向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg，1.31mmol)于mecn(6ml)中的搅拌的溶液中添加2-羟基苯甲醛(160mg，1.31mmol)和k2co3(235mg，1.70mmol)。在60℃下加热18小时之后，将混合物冷却到室温，用h2o(6ml)稀释，并将水层用et2o(2
×
6ml)和ea(6ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，通过硅藻土过滤并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的315mg(89％)3-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 33-a)。c
16h14
o4的lcms-esi(m/z)计算值为：270.1；实测值为：271.5(m+h)
+
，tr＝5.4分钟(方法1)。
[0826]
步骤33-2. 3-((2-(二氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 33-b)的合成
[0827][0828]
向int 33-a(50mg，0.18mmol)于dcm(2ml)中的搅拌的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(0.12ml，0.92mmol)。在40℃下加热过夜之后，添加另外的二乙氨基三氟化硫(0.12ml，0.92mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用h2o稀释，并用dcm(3
×
5ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤，在真空中浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到28.7mg(53％)3-((2-(二氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 33-b)。c
16h14
f2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：292.28；实测值为：273.2(m+h)
+
，tr＝5.94分钟(方法1)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),8.03-8.01(m,1h),7.65-7.63(m,1h),7.60(d,j＝10hz,1h),7.48(d,j＝10.0hz,1h),7.41-7.39(m,1h),7.06(t,j＝10.0hz,1h),7.02(t,j＝55hz,1h),6.99-6.97(m,1h),5.17(s,2h),3.94(s,3h)。
[0829]
步骤33-3. 3-((2-(二氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物33-1)的合成
[0830][0831]
向int 33-b(28.7mg，98.2μmol)于thf(2ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh(0.5ml，491μmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜，在真空中浓缩，用3m hcl稀释，并且萃取(ea和et2o)。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的20.0mg(73％)的3-((2-(二氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物33-1)。c
15h12
f2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：278.3；实测值为：277.2[m+h]
+
，tr＝8.02分钟(方法4)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.99(br s,1h),8.05(s,1h),7.91(d,j＝7.5hz,1h),7.73(d,j＝7.0hz,1h),7.54-7.45(m,3h),7.26-7.04(m,3h),5.30(s,2h)。
[0832]
表33中列出的化合物是使用方案33的程序制备的。
[0833]
表33
[0834][0835]
实例34：
[0836]
化合物34-1的合成
[0837][0838]
方案34
[0839][0840]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf或dmf)；ii.三环己基膦、磷酸钾、pd(oac)2、硼酸、甲苯；iii.naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0841]
步骤34-1. 3-((2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 34-a)的合成
[0842][0843]
向含有2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(316mg，1.31mmol)于mecn(5ml)中的搅拌的溶液的小瓶装入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg，1.31mmol)和k2co3(235mg，1.70mmol)。将所得黄色悬浮液在60℃下搅拌16小时，冷却到室温，用h2o稀释并用et2o萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，在减压下浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的451mg(88.5％)3-((2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 34-a)。c
16h12
brf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：389.2；实测值为：391.0(m+h)
+
，tr＝6.7分钟(方法1)。
[0844]
步骤34-2. 3-((2-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 34-b)的合成
[0845][0846]
向含有int 34-a(300mg，771μmol)于甲苯(4ml)中的混合物的15ml压力管装入磷酸钾(491mg，2.31mmol)、三环己基膦(32.4mg，116μmol)、环丙基硼酸(132mg，1.54mmol)和醋酸钯(ii)(17.3mg，77.1μmol)。将管密封，并且将所得橙色悬浮液在100℃下搅拌13.5小时，然后冷却到室温并在et2o与h2o之间分配。将水层用et2o反萃取(2次)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)，在减压下浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到201mg(74％)3-((2-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 34-b)。c
19h17
f3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：350.34；实测值为：373.2(m+na)
+
，tr＝6.8分钟(方法1)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.11(s,1h),7.93(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.4hz,1h),7.58(t,j＝7.7hz,1h),7.49(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.21(d,j＝8.6hz,1h),7.15(d,j＝2.3hz,1h),5.34(s,2h),3.86(s,3h),2.18(tt,j＝8.5,5.3hz,1h),1.01
–
0.91(m,2h),0.76
–
0.69(m,2h)。
[0847]
步骤34-3. 3-((2-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物34-1)的合成
[0848][0849]
向int 34-b(195mg，557μmol)于thf(5ml)中的搅拌的溶液中添加1m naoh溶液(2.23ml，2.23mmol)。将溶液在50℃下搅拌过夜持续12.5小时，在减压下浓缩，溶解于h2o中并使用3m hcl酸化到ph 4-5。将所得白色沉淀物萃取3次到et2o中。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩，以产生粗产物，将所述粗产物通过制备型hplc(含0.1％甲酸的ch3cn/h2o)纯化，以得到呈白色固体的66mg(35％)3-((2-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物34-1)。c
18h15
f3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：336.3；实测值为：335.2[m+h]
+
，tr＝10.83分钟(方法4)。1h nmr(499mhz,dmso-d6)δ13.03(s,1h),8.09(s,1h),7.91(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝7.7hz,1h),7.55(t,j＝7.7hz,1h),7.50(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.6hz,1h),7.15(d,j＝2.3hz,1h),5.33(s,2h),2.18(tt,j＝8.5,5.3hz,1h),0.99
–
0.91(m,2h),0.76
–
0.69(m,2h).
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-59.98。
[0850]
实例35：
[0851]
化合物35-1的合成
[0852][0853]
方案35
[0854][0855]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；iii.naoh，溶剂(thf、
meoh或dmf)。
[0856]
步骤35-1. 3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 35-a)的合成
[0857][0858]
向含有2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(433mg，2.01mmol)于1,4-二噁烷(9ml)中的溶液的48ml压力容器中添加3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(500mg，3.01mmol)和叔丁醇钾(338mg，3.01mmol)。将容器密封，将反应混合物加热并在90℃下持续15.5小时，并且然后冷却到室温。将反应混合物在et2o和h2o之间分配。将相分离，并且将水层用et2o萃取(2次)。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的198mg(28.6％)3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 35-a)。c
15h11
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：345.7；实测值为：346.1(m+h)
+
，tr＝6.6分钟(方法1)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(dd,j＝2.2,1.1hz,1h),8.44(d,j＝1.9hz,1h),8.09(t,j＝1.8hz,1h),7.94(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.76(dt,j＝7.6,1.5hz,1h),7.57(t,j＝7.7hz,1h),5.60(s,2h),3.86(s,3h)。
[0859]
步骤35-2. 3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物35-1)的合成
[0860][0861]
向含有int 35-a(190mg，550μmol)于thf(5ml)中的搅拌的溶液的20ml小瓶装入1m naoh(2.20ml，2.20mmol)。在50℃下搅拌22.5小时之后，将反应混合物在减压下浓缩，将所得残留物溶解于h2o中，并使用3m hcl酸化到ph 4-5。将所得白色沉淀物用et2o萃取(3次)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在减压下浓缩，以产生呈白色固体的150mg(82.3％)的3-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物35-1)。c
14
h9clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：331.7；实测值为：333.2(m+na)
+
，tr＝10.1分钟(方法3)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.05(s,1h),8.60(d,j＝1.1hz,1h),8.44(d,j＝2.2hz,1h),8.06(s,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.73(d,j＝7.7hz,1h),7.54(t,j＝7.7hz,1h),5.59(s,2h).
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.02。
[0862]
实例36：
[0863]
化合物36-1的合成
[0864][0865]
方案36
[0866][0867]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(ii)乙炔基(三甲基)硅烷、二氯钯、三苯基膦、cui、tea、thf；(iii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0868]
步骤36-1. 2-氟-3-((2-碘代-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(int 36-a)的合成
[0869][0870]
向int 4-a(300mg，1.21mmol)和2-碘代-4-(三氟甲基)苯酚(349.72mg，1.21mmol)于ch3cn(10ml)中的溶液中添加k2co3(218.17mg，1.58mmol)。在60℃下搅拌12小时之后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，以得到500mg(91％)2-氟-3-((2-碘代-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 36-a)，其无需进一步纯化即可使用。c
16h11
f4io3的lcms-esi(m/z)计算值为：454.16；实测值为：454.9(m+h)
+
，tr＝1.04分钟(方法6)。
[0871]
步骤36-2. 2-氟-3-((4-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 36-b)的合成
[0872][0873]
向int 36-a(500mg，1.10mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(167.7μl，1.21mmol)、二氯钯三苯基膦(77.28mg，110.09μmol)、cui(20.97mg，110.09μmol)和tea(459.72μl，3.30mmol)。在40℃下持续12小时之后，将混合物倒入h2o中(20ml)并用ea(3
×
20ml)萃取。将有机层干燥(na2so4)干燥，浓缩，并通过sio2色谱法(pe，ea)纯化，以得到呈白色固体的200mg(42％)2-氟-3-((4-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 36-b)。tlc(5:1pe:ea，rf＝0.7)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95-7.90(m,2h),7.74(s,1h),7.57-7.53(m,1h),7.33-7.27(m,1h),7.05-7.01(m,1h),5.29(s,2h),3.96(s,3h),0.31-0.27(m,9h)。
[0874]
步骤36-3. 3-((2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物36-1)的合成
[0875][0876]
向int 36-b(185mg，0.44mmol)于meoh(5ml)和h2o(5ml)以及thf(5ml)中的悬浮液添加naoh(52.3mg，1.4mmol)。在30℃下搅拌1.5小时之后，将反应混合物浓缩，溶解于meoh(5ml)，过滤，并且通过制备型hplc(h2o/ch3cn，含甲酸)纯化，以得到呈白色固体的59mg(48％)3-((2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(化合物36-1)。c
17h10
f4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：338.3；实测值为：339.1(m+na)
+
，tr＝0.786分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.44(s,1h)5.38(s,2h)7.36(t,j＝7.69hz,1h)7.43(d,j＝8.50hz,1h)7.75-7.84(m,3h)7.88(td,j＝7.38,1.75hz,1h)。
[0877]
实例37：
[0878]
化合物37-1的合成
[0879][0880]
方案37
[0881][0882]
试剂：(i)二氧杂戊硼烷或硼酸、pd(dppf)cl
2-ch2cl2、二噁烷；(ii)h2、pd/c、meoh；(iii)nabh4、meoh；(iv)socl2、dcm；(v)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(iv)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0883]
步骤37-1.3-(羟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(int 37-a)的合成
[0884][0885]
向2-溴苯-1,3-二羧酸二甲酯(1g，3.66mmol)和na2co3(776.25mg，7.32mmol)于1,4-二噁烷(20ml)和h2o(4ml)中的悬浮液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(683.25μl，4.03mmol)。将反应混合物用pd(dppf)cl
2-ch2cl2(149.5mg，183.1μmol)处理并在100℃下搅拌12小时。将混合物过滤。将滤液在ea(30ml)与h2o(30ml)之间分配。将水层用ea(30ml)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)、过滤并在真空中浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法纯化，以得到呈无色油状物的680mg(84.3％)的3-(羟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(int 37-a)。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.7。
[0886]
步骤37-2. 2-乙基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(int 37-b)的合成
[0887][0888]
在30℃下将h2(15psi)鼓泡到int 37-a(680mg，3.09mmol)、pd/c(70mg，308.8umol，10％纯度)于meoh(10ml)中的溶液中持续12小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈无色油状物的560mg(81.6％)2-乙基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(int 37-b)。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.4。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 1.25(t,j＝7.40hz,3h)3.15(q,j＝7.46hz,2h)3.92(s,6h)7.30(t,j＝7.76hz,1h)7.85(d,j＝7.70hz,2h)。
[0889]
步骤37-3.2-乙基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(int 37-c)的合成
[0890][0891]
在0℃下向int 37-b(0.4g，1.80mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nabh4(102.13mg，2.70mmol)和meoh(2ml)。在70℃下搅拌12小时之后，将混合物倒入饱和nh4cl(20ml水溶液)中并用ea(3
×
20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，在真空中浓缩并通过预备型tlc纯化，以得到呈黄色油状物的170mg(48.6％)2-乙基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(int 37-c)。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.5。
[0892]
步骤37-4. 3-(氯甲基)-2-乙基苯甲酸甲酯(int 37-d)的合成
[0893][0894]
在0℃下向int 37-c(70mg，360.4μmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加socl2(130.7μl，1.80mmol)。在30℃下搅拌1小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色胶状物的72mg(94％)3-(氯甲基)-2-乙基-苯甲酸甲酯(int 37-d)，无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.7。
[0895]
步骤37-5. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-乙基苯甲酸甲酯(int 37-e)的合成
[0896][0897]
向int 37-d(70mg，329.15μmol)和k2co3(136.47mg，987.44μmol)于ch3cn(2ml)中的悬浮液中添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(71.16mg，362.06μmol，1.1当量)。在80℃下搅拌12小时之后，将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法(pe/ea)纯化，以得到呈浅黄色胶状物的59mg(48％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(int 37-e)。tlc(10:1pe:ea)：rf＝0.75。c
18h16
clf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：372.7；实测值为：373.4(m+h)
+
，tr＝1.14分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(dd,j＝1.3,7.8hz,1h),7.66-7.63(m,1h),7.62(s,1h),7.46(dd,j＝1.6,8.7hz,1h),7.30-7.22(m,1h),7.03(d,j＝8.6hz,1h),5.22(s,2h),3.89(s,3h),2.97(q,j＝7.5hz,2h),1.23(t,j＝7.5hz,3h)。
[0898]
步骤37-6. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-乙基苯甲酸(化合物37-1)的合成
[0899][0900]
向int 37-e(156mg，418.5umol)于thf(3ml)、meoh(1ml)和h2o(1ml)中的溶液添加naoh(42.92mg，1.07mmol)。在50℃下搅拌12小时之后，将混合物用3m盐酸进行酸化，然后在ea(10ml)与h2o(10ml)之间分配。将有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将所得残留物通过制备型hplc(h2o(0.225％fa)-ch3cn)纯化，以得到144mg(77％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-乙基苯甲酸(化合物37-1)。c
17h14
clf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：358.7；实测值为：357.0(m-h)
+
，tr＝0.95分钟(方法8)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(dd,j＝1.1,7.8hz,1h),7.74(d,j＝7.0hz,1h),7.69(d,j＝2.1hz,1h),7.52(dd,j＝1.7,8.7hz,1h),7.36(t,j＝7.8hz,1h),7.09(d,j＝8.6hz,1h),5.28(s,2h),3.12(q,j＝7.5hz,2h),1.31(t,j＝7.5hz,3h
[0901]
实例38：
[0902]
化合物38-1的合成
[0903]
[0904]
方案38
[0905][0906]
试剂：(i)boc2o、dmap、ch3cn；(ii)nbs、aibn或bpo、ccl4；(iii)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(iv)酸(hcl、tfa)、溶剂(二噁烷、thf)；(v)mei、k2co3、ch3cn；(vi)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0907]
步骤38-1 3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯(int 38-a)的合成
[0908][0909]
向3-氨基-5-甲基-苯甲酸甲酯(1g，6.05mmol，1)、二碳酸二叔丁酯(2.64g，12.11mmol)和tea(1.69ml，12.11mmol)于ch3cn(15ml)中的溶液添加4-二甲基氨基吡啶(73.96mg，605.37μmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，然后过滤。将滤液浓缩并通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈黄色胶状物的850mg(53％)3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯(int 38-a)。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.7。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 1.46(s,9h)2.40(s,3h)3.91(s,3h)7.28(s,1h)7.75(s,1h)7.82(s,1h)。
[0910]
步骤38-2 3-(溴甲基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(int 38-b)的合成
[0911][0912]
向int 38-a(750mg，2.83mmol)和nbs(604mg，3.39mmol)于ccl4(10ml)中的溶液中添加aibn(46mg，282μmol)。在80℃下搅拌12小时之后，将反应混合物过滤，通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈棕色胶状物的800mg(82％)3-(溴甲基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(int 38-b)。tlc(10:1pe:ea)：rf＝0.45。
[0913]
步骤38-3 3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int38-c)的合成
[0914][0915]
向int 38-b(560mg，1.63mmol)和k2co3(674.57mg，4.88mmol)于ch3cn(10ml)中的悬浮液中添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(351.76mg，1.79mmol)。在80℃下搅拌12小时之后，将反应混合物过滤，浓缩并通过sio2色谱法纯化，以得到呈浅黄色胶状物的140mg(18％)3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 38-c)。tlc(10:1pe:ea)：rf＝0.60。c
21h21
clf3no5的lcms-esi(m/z)计算值为：459.85；实测值为：458(m-h)
+
，tr＝1.12分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),8.15(s,1h),7.87(d,j＝1.9hz,1h),7.78(s,1h),7.72-7.68(m,2h),7.39(d,j＝8.9hz,1h),5.35(s,2h),3.85(s,3h),1.48(s,9h)。
[0916]
步骤38-4 3-氨基-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 38-d)的合成
[0917][0918]
将int 38-c(60mg，130.48μmol)于hcl/二噁烷(4m，1ml)中的溶液在30℃下搅拌1
小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈灰色固体的55mg粗3-氨基-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 38-d)，其无需进一步纯化即可用于下一步。tlc(10:1pe:ea)：rf＝0.65。
[0919]
步骤38-5 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(int 38-e)的合成
[0920][0921]
向int 38-d(50mg，138.99μmol)和k2co3(38.42mg，278umol)于mecn(3ml)中的悬浮液中添加mei(17.31ul，277.99umol)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时，过滤并通过sio2色谱法纯化，以得到呈浅黄色胶状物的12mg(22％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(int 38-e)。tlc(5:1pe:ea)：rf＝0.8。c
18h17
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：387.8；实测值为：388(m-h)
+
，tr＝0.99分钟(方法6)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.66(d,j＝1.88hz,1h)7.46(dd,j＝8.63,1.63hz,1h)7.42(s,1h)7.36(s,1h)7.00-7.06(m,2h)5.21(s,2h)3.92(s,3h)3.02(s,6h)。
[0922]
步骤38-6 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(二甲氨基)苯甲酸(化合物38-1)的合成
[0923][0924]
向int 38-e(12mg，30.95μmol)于thf(1ml)、meoh(0.5ml)和h2o(0.5ml)中的溶液添加naoh(4.95mg，123.78μmol)。在50℃下搅拌4小时之后，将混合物用3m盐酸进行酸化。然后将混合物在ea(10ml)与h2o(10ml)之间分配，并且将所得有机层干燥(na2so4)、过滤并通过制备型hplc(h2o(0.225％fa)-ch3cn)纯化，以得到呈白色固体的3.6mg(31％)的3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(二甲氨基)苯甲酸(化合物38-1)。c
17h15
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：373.76；实测值为：374.1(m-h)
+
，tr＝0.93分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.50-7.44(m,2h),7.41(s,1h),7.09-7.02(m,2h),5.23(s,2h),3.03(s,6h)。
[0925]
实例39：
[0926]
化合物39-1的合成
[0927][0928]
方案39
[0929][0930]
试剂：(i)iprmgcl-licl、3-溴丙-1-烯、cucn、thf；(ii)pd(dppf)cl2、co(气体)、tea、meoh、dcm；(iii)pd/c、h2(气体)、meoh；(ii)参见方案31。
[0931]
步骤39-1. 4-烯丙基-2,6-二氯吡啶(int 39-a)的合成
[0932][0933]
在-60℃下向iprmgcl-licl(1m，12.78ml)于thf(100ml)中的混合物中添加2,6-二氯-4-碘吡啶(2.8g，10.22mmol)。将混合物在-60℃下搅拌0.5小时，然后添加3-溴丙-1-烯(1.55g，12.78mmol)和cucn(1.14g，12.78mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。通过添加h2o(100ml)将反应混合物淬灭，并用ea(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过预备型tlc(pe)纯化，以得到呈黄色油状物的1.4g(73％)4-烯丙基-2,6-二氯吡啶(int 39-a)。tlc(pe):rf＝0.50。
[0934]
步骤39-2. 4-烯丙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 39-b)的合成
[0935][0936]
向int 39-a(1.4g，7.44mmol)、pd(dppf)cl
2-ch2cl2(3.04g，3.72mmol)和tea(6.22ml，44.67mmol)于meoh(10ml)中的溶液中鼓泡co气体(20.85g，744.47mmol)。将混合物在70℃下搅拌12小时，然后过滤。将所得残留物通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈黑色固体的1.75g(60％)4-烯丙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 39-b)。tlc(1:1ea:pe)：rf＝0.50。
[0937]
步骤39-3. 4-丙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 39-c)的合成
[0938][0939]
将int 39-b(2.9g，12.33mmol)和pd/c(0.3g，1.23mmol，10％纯度)于meoh(80ml)中的溶液在h2(50psi)下在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，以得到残留物，将所述残留物通过sio2色谱法(ea)纯化，以得到呈黄色固体的2.5g(85％)4-丙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 39-c)。tlc(1:1ea:pe)：rf＝0.80。1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 8.14(s,2h)4.02(s,6h)2.76(t,j＝7.64hz,2h)1.75(sxt,j＝7.46hz,2h)0.98(t,j＝7.34hz,3h)。
[0940]
步骤39-4. 6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-4-丙基吡啶甲酸(化合物39-1)的合成
[0941][0942]
如方案31所展示的，化合物39-1的合成由int 39-c完成。c
17h15
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：373.76；实测值为：373.8(m+h)
+
，tr＝0.786分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85-7.91(m,2h)7.71(dd,j＝8.76,1.63hz,1h)7.61(s,1h)7.45(d,j＝8.63hz,1h),5.42(s,2h)2.70(t,j＝7.50hz,2h)1.62(m,j＝7.40hz,2h)0.87(t,j＝7.32hz,3h)。
[0943]
实例40：
[0944]
化合物40-1的合成
[0945][0946]
方案40
[0947][0948]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(ii)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0949]
步骤40-1. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯磺酰胺(int 40-a)的合成
[0950][0951]
向3-(溴甲基)苯磺酰胺(100mg，400μmol)于ch3cn(3ml)中的溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(78.6mg，400μmol)和k2co3(111mg，800μmol)。在30℃下搅拌12小时之后，将混合物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型hplc(h2o(0.225％fa)/ch3cn)纯化，以得到呈白色固体的70mg(48％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)苯磺酰胺(int40-a)。c
14h11
clf3no3s的lcms-esi(m/z)计算值为：365.8；实测值为：364.0(m-h)
+
，tr＝0.967分钟(方法7)。
[0952]
步骤40-2.3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯磺酸(化合物40-1)的合成
[0953][0954]
向int 40-a(30mg，82μmol)于thf(3ml)中的溶液添加hcl(2m，41.01μl)和nano2(9.6mg，139μmol)。在40℃下搅拌12小时之后，将混合物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型hplc(h2o(0.1％tfa)/ch3cn)纯化，以得到呈棕色胶状物的2.6mg(8.5％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)苯磺酸(化合物40-1)。c
14h10
clf3o4s的lcms-esi(m/z)计算值为：366.7；实测值为：365.0(m-h)
+
，tr＝0.708分钟(方法7)。
[0955]
实例41：
[0956]
化合物41-1的合成
[0957][0958]
方案41
[0959][0960]
试剂：(i)pd(dppf)cl
2-ch2cl2、co(气体)、tea；(ii)参见方案31。
[0961]
步骤41-1. 4-甲基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 41-a)的合成
[0962][0963]
向2,6-二氯-4-甲基-吡啶(1g，6.17mmol)于dmf(20ml)和meoh(10ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl
2-ch2cl2(504.05mg，617.22μmol)和tea(3.44ml，24.69mmol)。在co(50psi)气氛下在80℃下搅拌16小时之后，将反应混合物过滤，浓缩，用h2o稀释并用ea(2
×
50ml)萃
取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈黄色固体的900mg(68％)4-甲基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 41-a)。tlc(2:1ea:pe)：rf＝0.20。c
10h11
no4的lcms-esi(m/z)计算值为：209.2；实测值为：210.6(m-h)
+
，tr＝0.756分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝0.7hz,2h),3.91(s,6h),2.49-2.48(s,3h)。
[0964]
步骤41-2.4-甲基-6-((萘-2-基氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物41-1)的合成
[0965][0966]
将4-甲基-6-((萘-2-基氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物41-1)按照方案31(步骤i-iv)由int41-a和萘-2-醇合成，获得呈白色的固体。c
18h15
no3的lcms-esi(m/z)计算值为：293.3；实测值为：294.2(m-h)
+
，tr＝0.789分钟(方法7)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93-13.50(m,1h)7.77-7.90(m,4h)7.64(s,1h)7.42-7.50(m,2h)7.33-7.40(m,1h)7.30(dd,j＝8.94,2.44hz,1h)5.22-5.41(m,2h)2.38-2.45(m,3h)。
[0967]
表41中列出的化合物是使用方案41的程序制备的。
[0968]
表41
[0969][0970]
实例42：
[0971]
化合物42-1的合成
[0972][0973]
方案42
[0974][0975]
试剂：(i)醛，水溶液、h2so4、feso4、30％h2o2；(ii)参见方案31。
[0976]
步骤42-1. 4-乙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 42-a)的合成
[0977][0978]
在15分钟内向吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(10g，51.2mmol)和丙醛(18.65ml，256.2mmol)于h2so4(100ml)中的溶液中逐滴添加feso4(5.70g，20.49mmol)和30％h2o2(9.85ml，102.47mmol)。在0℃下搅拌15分钟之后，将混合物用饱和k2co3(水溶液)稀释并用ea(3
×
200ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，浓缩，通过sio2色谱法(ea/pe)纯化，以得到呈黄色固体的4.5g(39％)4-乙基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 42-a)。tlc(3:1ea:pe)：rf＝0.60。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13-8.20(m,2h)4.00-4.03(m,6h)2.78-2.87(m,2h)1.29-1.37(m,3h)。
[0979]
步骤42-2. 4-乙基-6-((萘-2-基氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物42-1)的合成
[0980][0981]
将4-乙基-6-((萘-2-基氧基)甲基)吡啶甲酸(化合物42-1)按照方案31(步骤i-iv)由int42-a和萘-2-醇合成，并且获得呈淡黄色的固体。c
19h17
no3的lcms-esi(m/z)计算值为：307.4；实测值为：307.9(m-h)
+
，tr＝0.743分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82-13.61(m,1h)7.78-7.91(m,4h)7.68(s,1h)7.43-7.50(m,2h)7.33-7.39(m,1h)7.31(dd,j＝8.88,2.50hz,1h)5.26-5.41(m,2h)2.74(q,j＝7.63hz,2h)1.13-1.30(m,3h)。
[0982]
表42中列出的化合物是使用方案42的程序制备的。
[0983]
表42
[0984][0985]
实例43：
[0986]
化合物43-1的合成
[0987][0988]
方案43
[0989][0990]
试剂：(i)pbr3、br2、己烷；(ii)nabh4、meoh、dcm；(iii)pbr3、chcl3；(iv)碱(na2co3、
k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(iv)zn(cn)2、pd(pph3)4、dmf；(v)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[0991]
步骤43-1. 4-溴吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 43-a)的合成
[0992][0993]
在0℃下，将pbr3(1.61ml，16.9mmol)添加到br2(700μl，13.7mmol)于己烷(10.0ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌1小时。添加4-羟基吡啶-2,6-二羧酸(1.00g，5.46mmol)并将混合物在90℃下搅拌6小时。将混合物冷却并且用chcl3(50ml)稀释。在0℃下逐滴添加无水meoh(50ml)，并将混合物在22℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残留物溶解于dcm(50ml)中并用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释。将水相用dcm(4
×
50ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的924mg(62％)4-溴吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 43-a)。c9h8brno4的lcms-esi(m/z)计算值为：274.07；实测值为：276.1(m-h)
+
，tr＝2.04分钟(方法13)。
[0994]
步骤43-2. 4-溴-6-(羟甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-b)的合成
[0995][0996]
在0℃下将nabh4(191mg，5.06mmol)添加到int 43-a(924mg，3.37mmol)于meoh和dcm(4:1v/v，50ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加饱和nahco3水溶液(50ml)并且将水相用dcm(4
×
30ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，并浓缩，以得到呈固体的690mg(83％)4-溴-6-(羟甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-b)。c8h8brno3的lcms-esi(m/z)计算值为：246.06；实测值为：246.1(m-h)
+
，tr＝1.78分钟(方法13)。
[0997]
步骤43-3. 4-溴-6-(溴甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-c)的合成
[0998][0999]
在0℃下，将pbr3(450μl，4.74mmol)添加到int 43-b(690mg，2.80mmol)于chcl3(35.0ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌5小时，冷却到0℃并用饱和k2co3水溶液(25.0ml)稀释。将水相用ea(3
×
30ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的700mg
(81％)4-溴吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 43-c)。c8h7br2no2的lcms-esi(m/z)计算值为：308.96；实测值为：246.1(m+h)
+
，tr＝2.22分钟(方法13)。
[1000]
步骤43-4. 4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-d)的合成
[1001][1002]
在22℃下将2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(490 mg，2.49 mmol)和cs2co3(1.48 g，4.53 mmol)添加到int 43-c(700 mg，2.27 mmol)于无水dmf(5 ml)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌18小时，冷却到室温并用h2o(25 ml)稀释。将水相用ea(3
×
30 ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20 ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的750 mg(78％)4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-d)。c
15h10
brclf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：422.95；实测值为：424.4(m+h)
+
，tr＝2.78分钟(方法13)。
[1003]
步骤43-5. 4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-e)的合成
[1004][1005]
在22℃下将zn(cn)2(59.7 mg，0.509 mmol)和pd(pph3)4(44.1 mg，0.038 mmol)添加到int 43-d(108 mg，0.254 mmol)于无脱气dmf(2.00 ml)中的溶液中。将混合物用n2吹扫5分钟并且在150℃小搅拌6小时。将混合物浓缩，并且将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的74 mg(79％)4-溴-6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(int 43-e)。c
16h10
clf3n2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：370.03；
+
没有观察到m/z，tr＝2.78分钟(方法13)。
[1006]
步骤43-6.6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-4-氰基-吡啶-2-羧酸(化合物43-1)的合成
[1007][1008]
在22℃下，将2m naoh水溶液(299μl 0.150mmol)添加到int 43-e(74.0mg，0.20mmol)于meoh(1ml)和thf(1ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌2小时并浓缩。将残留物用2m hcl水溶液(ph约2)酸化并用h2o(10ml)稀释。将水相用ea(3
×
10ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过反相色谱法(h2o(+0.1％甲酸)/ch3cn)纯化，以得到呈固体的63mg(89％)6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-4-氰基-吡啶-2-羧酸(化合物43-1)。c
15
h8clf3n2o3的lcms-esi(m/z)计算值为：356.7；实测值为：357.1(m+h)
+
，tr＝3.91分钟(方法12)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.84(br s,1h),8.39(d,j＝1.4hz,1h),8.17(d,j＝1.4hz,1h),7.92(d,j＝2.2hz,1h),7.73(dd,j＝2.3,8.7hz,1h),7.48(d,j＝8.7hz,1h),5.51(s,2h)。
[1009]
实例44：
[1010]
化合物44-1的合成
[1011][1012]
方案44
[1013][1014]
试剂：(i)碱(na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(ii)2-甲基噁唑、pd
(pph3)4、koac、dmf；(v)naoh，溶剂(thf、meoh或dmf)。
[1015]
步骤44-1. 3-溴-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 44-a)的合成
[1016][1017]
将3-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.60g，11.7mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(1.48ml，11.1mmol)和k2co3(4.85g，35.1mmol)于丙酮(30ml)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的2.36g(48％)3-溴-5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(int 44-a)。c
16h11
brclf3o3的lcms-esi(m/z)计算值为：423.61；实测值为：442.2(m+h2o)
+
，tr＝3.29分钟(方法13)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18
–
8.13(m,1h),8.05(tt,j＝1.5,0.7hz,1h),7.84(td,j＝1.7,0.8hz,1h),7.68(dt,j＝2.3,0.7hz,1h),7.52
–
7.45(m,1h),7.06
–
6.94(m,1h),5.20(s,2h),3.94(s,3h)。
[1018]
步骤44-2. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯甲酸甲酯(int 44-b)的合成
[1019][1020]
将int 44-a(150mg，0.354mmol)、2-甲基噁唑(58.0μl，0.708mmol)、pd(pph3)4(41.0mg，0.035mmol)和koac(70.0mg，0.708mmol)于dmf(4.00ml)中的混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却并且用h2o(20ml)稀释。将水相用ea(3
×
20.0ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的98mg(65％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯甲酸甲酯(int 44-b)。c
20h15
clf3no4的lcms-esi(m/z)计算值为：425.06；实测值为：426.25(m-h)
+
，tr＝2.79分钟(方法13)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.25(t,j＝1.6hz,1h),8.07
–
8.03(m,1h),7.95
–
7.89(m,1h),7.71
–
7.65(m,1h),7.49(ddd,j＝8.7,2.3,0.8hz,1h),7.33(s,1h),7.08
–
7.00(m,1h),5.26(s,2h),3.97(s,3h),2.56(s,3h)。
[1021]
步骤44-3.3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯甲酸(化合物44-1)的合成
[1022][1023]
将naoh(1m于h2o中，676μl，0.676mmol)的溶液加入到int 44-b(96.0mg，0.225mmol)于thf和h2o(3:1v/v，4.00ml)中的混合物中。将混合物在22℃下搅拌4小时。将混合物用1m hcl水溶液(ph 2)酸化并用ea(20ml)稀释。将水相用ea(2
×
30ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(meoh/dcm)纯化，以得到呈固体的77.5mg(83％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯甲酸(化合物44-1)。c
19h13
clf3no4的lcms-esi(m/z)计算值为：411.05；实测值为：412.2(m-h)
+
，tr＝4.59分钟(方法12)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),8.17(dd,j＝1.7hz,1h),8.04
–
7.98(m,2h),7.88(d,j＝2.3hz,1h),7.73(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),7.66(s,1h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),5.43(s,2h),2.50(s,3h)。
[1024]
实例45：
[1025]
化合物45-1和45-2的合成
[1026][1027]
方案45
[1028][1029]
试剂：(i)碱(nah、na2co3、k2co3、ko
t
bu)、溶剂(thf、二噁烷或dmf)；(ii)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛、n2h
4-h2o、acoh。
[1030]
步骤45-1.3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物45-1)的合成
[1031][1032]
在0℃下向3-(溴甲基)苯甲酰胺(254mg，1.29mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah。将反应混合物搅拌并在30分钟内温热到室温之后，添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(250mg，1.17mmol)。在4小时之后，将反应混合物用ea稀释并用h2o、1m hcl、1m naoh、h2o、盐
水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过反相sio2色谱法(meoh/h2o)纯化以得到材料，将所述材料与meoh/h2o一起研磨、过滤并在真空中干燥，以得到260mg(67％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物45-1)。c
15h11
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：329.04；实测值为：330.1(m-h)
+
，tr＝12.14分钟(方法10)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.96(s,1h),7.80(d,j＝7.7hz,1h),7.69(s,1h),7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝7.7hz,1h),7.51(d,j＝6.6hz,1h),7.05(d,j＝8.7hz,1h),6.11(bs,1h),5.69(bs,1h),5.28(s,2h)。
[1033]
步骤45-2. 3-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑(化合物45-2)的合成
[1034][1035]
将化合物45-1(260mg，0.079mmol)于二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4ml)中的溶液在120℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。将所得残留物溶解于acoh(4ml)中并逐滴加n2h
4-h2o(47mg，0.946mmol)。在90℃下搅拌2小时之后，将混合物浓缩，用et2o稀释并冷却到0℃。通过过滤收集所得沉淀物并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化以提供125mg(45％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)m)甲基)苯甲酰胺(化合物45-2)。c
16h11
clf3n3o的lcms-esi(m/z)计算值为：353.05；实测值为：354.5(m-h)
+
，tr＝13.56分钟(方法10)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.16(s,1h),8.04(d,j＝7.5hz,1h),7.76(d,j＝2.9hz,1h),7.56
–
7.44(m,3h),7.03(d,j＝8.6hz,1h),5.24(s,2h)。
[1036]
表45中列出的化合物是使用方案45的程序制备的。
[1037]
表45
[1038][1039]
实例46：
[1040]
化合物46-1的合成
[1041][1042]
方案46
[1043][1044]
试剂：(i)n,o-二甲基羟胺盐酸盐、hatu、dipea、dmf；(ii)dibal、thf、-78℃；(iii)乙二醛、nh4oh、etoh。
[1045]
步骤46-1. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(int 46-a)的合成
[1046][1047]
向化合物1-29(500mg，1.51mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加n,o-二甲基羟胺盐酸盐(161mg，1.66mmol)、hatu(632mg，1.66mmol)和dipea(585mg，4.5mmol)。在将反应混合物搅拌18小时之后，将反应混合物用tfa酸化并通过反相sio2色谱法(meoh/h2o，0/1％tfa)纯化，以得到530mg(94％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(int 46-a)。c
17h15
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：373.07；没有观察到m/ztr＝6.2分钟(方法11)。
[1048]
步骤46-2. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲醛(int 46-b)的合成
[1049][1050]
在-78℃下向int 46-a(1000mg，2.68mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加dibal(3.21ml 1m/thf溶液，3.21mmol)。在将反应混合物搅拌30分钟之后，添加h2o，并且将溶液用ea萃取，干燥(na2so4)，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到600mg(71.1％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲醛(int 46-b)。c
15h10
clf3o2的lcms-esi(m/z)计算值为：314.03；没有观察到m/z，tr＝6.3分钟(方法11)。
[1051]
步骤46-3. 2-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-1h-咪唑(化合物46-1)的合成
[1052][1053]
在0℃下，向int 46-b(100mg，0.32mmol)于etoh(5ml)中的溶液中添加乙二醛(0.04ml 8.8m/h2o溶液，0.35mmol)和nh4oh(0.053ml 29％etoh溶液，0.44mmol)。在搅拌48小时之后，将混合物浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈白色固体的40mg(35％)2-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-1h-咪唑(化合物46-1)。c
17h12
clf3n2o的lcms-esi(m/z)计算值为：352.74；实测值为：353.2(m-h)
+
，tr＝11.97分钟(方法10)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.6(s,1h),8.08(s,1h),8.00
–
7.75(m,2h),7.72(d,j＝6hz,1h),7.60
–
7.35(m,3h),7.26(bs,1h),7.04(bs,1h),5.38(s,2h)。
[1054]
实例47：
[1055]
化合物47-1的合成
[1056][1057]
方案47
[1058][1059]
试剂：(i)memgbr、et2o；(ii)br2、dcm；(iii)甲酰胺。
[1060]
步骤47-1.1-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮(int 47-a)的合成
[1061][1062]
向int 46-a(480mg，1.28mmol)于et2o(20ml)中的溶液中添加memgbr(0.557ml3m et2o溶液，1.67mmol)。在将反应混合物搅拌6小时之后，将反应混合物用0.1m hcl(50ml)淬
灭并萃取到ea中。将所得有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到224mg(53％)1-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮(int 47-a)。c
17h15
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：373.07；没有观察到m/ztr＝6.2分钟(方法11)。
[1063]
步骤47-2. 2-溴-1-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮(int 47-b)的合成
[1064][1065]
向int 47-a(224mg，0.68mmol)于dcm(15ml)中的溶液中添加br2(0.035ml，0.68mmol)。在将反应混合物搅拌30分钟之后，将反应混合物用nh4cl(水溶液)淬灭并萃取到dcm中。将所得有机层用nahco3(饱和水溶液)、水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到140mg(50％)2-溴-1-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮(int 47-b)。c
16h11
brclf3o2的lcms-esi(m/z)计算值为：405.96；实测值为：407.2(m+h)
+
；tr＝5.529分钟(方法11)。
[1066]
步骤47-3.5-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-1h-咪唑(化合物47-1)的合成
[1067][1068]
将int 47-b(100mg，0.3mmol)于甲酰胺(5ml)中的溶液在170℃下搅拌4小时，将反应混合物浓缩并通过反相c18色谱法(h2o/meoh)纯化，以得到6mg(5％)5-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-1h-咪唑(化合物47-1)。c
17h12
clf3n2o的lcms-esi(m/z)计算值为：352.06；实测值为：353.4(m+h)
+
；tr＝12.14分钟(方法10)。
[1069]
实例48：
[1070]
化合物48-1的合成
[1071][1072]
方案48
[1073][1074]
试剂：(i)乙炔基三甲基硅烷、pd(oac)2、pph3；(ii)dead、pph3、thf；(iii)cui、tmsn3、dmf、etoh。
[1075]
步骤48-1.(3-乙炔基苯基)甲醇(int 48-a)的合成
[1076][1077]
向(3-乙炔基苯基)甲醇(1.5g，8.02mmol)于tea(8ml)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(1.58g，16mmol)、乙酸钯(180mg，0.8mmol)和pph3(422mg，1.6mmol)。在95℃下加热1小时之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用ea洗涤。将所得有机层用h2o(3次)和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到800mg(76％)(3-乙炔基苯基)甲醇(int 48-a)。c9h8o的lcms-esi(m/z)计算值为：132.06；实测值为：133.3(m+h)
+
，tr＝3.1分钟(方法11)。
[1078]
步骤48-2. 2-氯-1-((3-乙炔基苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯(int 48-b)的合成：
[1079][1080]
在0℃下向dead(55mg 40％溶液，2.7mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加pph3(71.2mg，2.7mmol)和int 48-a(30mg，8.02mmol)。在将反应混合物搅拌1小时之后，将反应混合物浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到65mg(93％)粗2-氯-1-((3-乙炔基苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯(int 48-b)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1081]
步骤48-3.4-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-2h-1,2,3-三唑(化合物48-1)的合成
[1082]
[1083]
向int 48-b(65mg，2mmol)于dmf(8ml)和etoh(1ml)中的溶液中添加cui(122mg，0.64mmol)。将混合物用n2吹扫并添加tmsn3(741mg，6.4mmol)。在120℃下搅拌18小时之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)和反相色谱法(含0.1％tfa的meoh/h2o)纯化，以得到65mg(93％)4-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-2h-1,2,3-三唑(化合物48-1)。c
16h11
clf3n3o的lcms-esi(m/z)计算值为：353.05；实测值为：354.4(m+h)
+
，tr＝5.39分钟(方法11)。
[1084]
实例49：
[1085]
化合物49-1的合成
[1086][1087]
方案49
[1088][1089]
试剂：(i)dead、pph3、thf。
[1090]
步骤49-1. 5-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(化合物49-1)的合成
[1091][1092]
向(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)甲醇(500mg，2.6mmol)于thf(5ml)中的搅拌的溶液中添加三苯基膦(830mg，3.1mmol)和dead(911μl 70％溶液，3.2mmol)。在搅拌2小时之后，将反应混合物用ea稀释并用饱和nahco3、h2o和盐水洗涤，然后干燥(na2so4)，浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到残留物，将所述残留物用meoh/h2o研磨，以得到670mg(69.1％)5-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(化合物49-1)。c
17h12
clf3n2o2的lcms-esi(m/z)计算值为：368.05；实测值为：369.1(m+h)
+
，tr＝14.59分钟(50-95-4分钟)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),8.08(d,j＝7.8hz,1h),7.89(bs,1h),7.80(d,j＝6.5hz,1h),7.50
–
7.30(m,2h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),5.46(s,2h),2.43(s,3h)。
[1093]
实例50：
[1094]
化合物50-1的合成
[1095][1096]
方案50
[1097][1098]
试剂：(i)na2co3、dmf。
[1099]
步骤50-1.2-氯-1-((3-(二氟甲基)苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯(化合物50-1)的合成：
[1100][1101]
向(3-(二氟甲基)苯基)甲醇(500mg，2.26mmol)于dmf(8ml)中的搅拌的溶液中添加2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(450mg，2.26mmol)和na2co3(720mg，6.79mmol)。在50℃下搅拌18小时之后，将反应混合物用h2o稀释，萃取到ea中，用h2o和盐水洗涤。将有机层通过sio2色谱法(ea/己烷)浓缩，以得到165mg(22％)2-氯-1-((3-(二氟甲基)苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯(化合物50-1)。c
15h10
clf5o的lcms-esi(m/z)计算值为：336.03；实测值为：359.2(m+na)
+
，tr＝5.68分钟(方法11)。1h nmr(300mhz,cdcl3)7.70(s,1h),7.63(s,1h),7.625
–
7.45(m,4h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),6.70(t,j
h-f
＝56hz,1h),5.27(s,2h)。
[1102]
实例52：
[1103]
化合物52-1的合成
[1104][1105]
方案52
[1106]
[1107]
试剂：(i)hatu、dipea、dmf。
[1108]
步骤52-1.n-苄基-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物52-1)的合成
[1109][1110]
向化合物1-55(113mg，0.34mmol)于dmf(5ml)中的搅拌的溶液中添加hatu(137mg，0.36mmol)、dipea(126mg，0.98mmol)和苯甲胺(35mg，0.33mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用ea稀释，用各30ml h2o、1m hcl、1m naoh、nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)，浓缩并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到62mg(54％)n-苄基-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物52-1)。c
22h17
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：419.1；实测值为：420.3(m-h)
+
，tr＝12.98分钟(方法10)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),8.02(s,1h),7.90
–
7.88(m,2h),7.72(d,j＝8,1h),7.65(d,j＝8,1h),7.54(t,j＝8,1h),7.45(d,j＝8,1h),7.33(t,j＝4,4h),7.26(d,j＝4,1h),5.38(s,2h),4.49(d,j＝4,2h)。
[1111]
表52中列出的化合物是使用方案52的程序制备的。
[1112]
表52
[1113]
[1114]
[1115][1116]
实例53：
[1117]
化合物53-1的合成
[1118][1119]
方案53
[1120][1121]
试剂：(i)tfa、dcm。
[1122]
步骤53-1.3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-n-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物53-1)的合成
[1123][1124]
将(2-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)m)甲基)苯甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)(通过方案52由化合物1-55和(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备)于1:1dcm:tfa(5ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，溶解于h2o/ch3cn中并冻干，以得到30mg(60％)的3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-n-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物53-1)。c
18h18
clf3n2o2的lcms-esi(m/z)计算值为：386.1；实测值为：387.4(m-h)
+
，tr＝12.98分钟(方法10)。
[1125]
表53中列出的化合物是使用方案53的程序制备的。
[1126]
表53
[1127][1128]
实例54：
[1129]
化合物54-1的合成
[1130][1131]
方案54
[1132][1133]
试剂：(i)naoh、etoh。
[1134]
步骤54-1.(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)-l-缬氨酸(化合物54-1)的合成
[1135][1136]
向(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酰基)-l-缬氨酸甲酯(250mg，
0.56mmol)(通过方案52由化合物1-55和l-缬氨酸甲酯制备)于etoh(5ml)中的溶液中添加2m naoh(1.12g，1.1mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用ea稀释并用1m hcl酸化。收集有机层并用盐水洗涤，干燥(na2so4)、浓缩并用反相sio2色谱法(meoh/h2o，含0.1％甲酸)纯化，以得到36mg(15％)(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)-l-缬氨酸(化合物54-1)。c
20h19
clf3no4的lcms-esi(m/z)计算值为：429.1；实测值为：430.6(m+h)
+
，tr＝5.31分钟(方法11)。
[1137]
表54中列出的化合物是使用方案54的程序制备的。
[1138]
表54
[1139]
[1140][1141]
实例55：
[1142]
化合物55-1的合成
[1143][1144]
方案55
[1145][1146]
试剂：(i)tfa、dcm。
[1147]
步骤55-1.(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)-l-天冬酰胺(化合物55-1)的合成
[1148][1149]
将(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酰基)-l-天冬酰胺叔丁酯(200mg，0.4mmol)(通过方案52由化合物1-55和l-天冬酰胺叔丁酯制备)于1:1tfa:dcm(5ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并用反相sio2色谱法(meoh/h2o，含0.1％甲酸)纯化，以得到107mg(60％)(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)-l-天冬酰胺(化合物55-1)。c
19h16
clf3n2o5的lcms-esi(m/z)计算值为：444.1；实测值为：445.4(m+h)
+
，tr＝4.70分钟(方法11)。
[1150]
表55中列出的化合物是使用方案55的程序制备的。
[1151]
表55
[1152][1153]
实例56：
[1154]
化合物56-1的合成
[1155][1156]
方案56
[1157][1158]
试剂：(i)亚硫酰-cl、etoh、dcm。
[1159]
步骤56-1. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物56-1)的合成
[1160][1161]
向化合物1-55(30mg，0.086mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(19μl，0.26mmol)。在搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩并溶解于etoh(1ml)中。在1小时之后，将混合物浓缩并通过rp-hplc色谱法纯化，以得到32mg(31％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物56-1)。c
17h13
clf4o3的lcms-esi(m/z)计算值为：376.7；实测值为：378.1(m+h)
+
，tr＝12.5分钟(恰当的纯度)。
[1162]
表56中列出的化合物是使用方案56的程序制备的。
[1163]
表56
[1164][1165]
实例57：
[1166]
化合物57-1的合成
[1167][1168]
方案57
[1169][1170]
试剂：(i)pd(dppf)cl
2-ch2cl2、tea、dmf、meoh、co；(ii)nabh4、meoh、dcm；(iii)socl2、dcm；(iv)naoh、dmf。
[1171]
步骤57-1. 4-甲基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 57-1)的合成
[1172][1173]
向2,6-二氯-4-甲基-吡啶(6.8g，41.97mmol)于dmf(100ml)和meoh(50ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl
2-ch2cl2(3.43g，4.20mmol)、tea(23.37ml，167.9mmol)。将反应在co(1.18g，41.97mmol，50psi)下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，浓缩，用h2o(100ml)稀释，并用ea(2
×
100ml)萃取。将有机层收集，干燥，过滤，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/石油醚)纯化，以得到呈黄色固体的6.7g(76％)4-甲基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(int 57-1)。c
10h11
no4的lcms-esi(m/z)计算值为：209.07；实测值为：210.1(m-h)
+
，tr＝0.742分钟(方法6)。
[1174]
步骤57-2. 6-(羟甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(int 57-2)的合成
[1175][1176]
在0℃下向int 57-1(6.7g，31.39mmol)于meoh(400ml)和dcm(100ml)中的溶液中添加一小部分nabh4(1.78g，47.08mmol)。在0℃下搅拌12小时之后，通过添加nh4cl水溶液(200ml)将反应混合物淬灭并萃取到ea(3
×
200ml)中。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，浓缩，并通过sio2色谱法纯化，以得到3.7g(64％)6-(羟甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(int 57-2)。c9h
11
no3的lcms-esi(m/z)计算值为：181.2；实测值为：182.7(m-h)
+
，tr＝0.323分钟
(方法6)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.35(s,1h),4.81(s,2h),3.97(s,3h),3.81-3.26(m,1h),2.49-2.38(s,3h)。
[1177]
步骤57-3. 6-(氯甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(int 57-3)的合成
[1178][1179]
在0℃下向int 57-2(200mg，1.1mmol)于dcm(7ml)中的溶液中添加socl2(1ml，13.8mmol)。在室温下搅拌1.5小时之后，将反应混合物浓缩，以得到呈白色固体的32mg(31％)6-(氯甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(int 57-3)，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。c9h
10
clno2的lcms-esi(m/z)计算值为：199.04；实测值为：200.0(m-h)
+
，tr＝0.755分钟(方法6)。
[1180]
步骤57-4.6-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)-4-甲基吡啶甲酸(化合物57-1)的合成
[1181][1182]
向int 57-3(200mg，1.0mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(195.9mg，1.00mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加naoh(400.7mg，10.02mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时；将混合物用h2o(10ml)稀释，用hcl(36％)调节到ph＝7，然后过滤并浓缩以提供残留物，将所述残留物通过反相制备型hplc(含0.225％fa的h2o/ch3cn)纯化，以提供呈白色固体的2.2mg(0.67％)6-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)-4-甲基吡啶甲酸(化合物57-1)。c
15h12
clf3n2o2的lcms-esi(m/z)计算值为：344.05；实测值为：345.0(m-h)
+
，tr＝0.873分钟(方法6)。1h nmr(400mhz,meod4)δppm 2.35-2.51(s,3h)4.58-4.70(s,2h)6.60-6.81(m,1h)7.26-7.35(m,1h)7.39-7.46(m,1h)7.50-7.60(s,1h)7.80-8.05(s,1h)。
[1183]
实例58：
[1184]
化合物58-1和58-2的合成
[1185][1186]
方案58
[1187][1188]
试剂：(i)pd(dppf)cl2dcm、tea、dmf、co；(ii)libh4、thf；(iii)diad、pph3、thf；(iv)nah、thf、mei。
[1189]
步骤58-1. 1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯(int 58-1)的合成
[1190][1191]
在22℃下将pd(dppf)cl2·
dcm(285mg，0.35mmol)添加到5-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(395mg，1.75mmol)和tea(1.22ml，8.74mmol)于dmf(6.00ml)中的溶液中。将混合物抽空并重新填充co进行3个循环。添加meoh(3.08ml)，并将混合物在co气氛(1atm)下加热到85℃持续16小时。将混合物用ea(25ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物用ea(100ml)和h2o(100ml)稀释。将水相用ea(3
×
25.0ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(己烷和ea)纯化，以得到285mg(80％)1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯(int 58-1)。c
11h11
no3的lcms-esi(m/z)计算值为：205.07；实测值为：205.74(m-h)
+
，tr＝1.82分钟(方法13)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),8.09(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.42(dd,j＝7.8hz,1h),5.95(s,1h),3.92(s,3h),3.58
–
3.52(m,2h),3.49
–
3.40(m,2h)。
[1192]
步骤58-2. 5-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 58-2)的合成
[1193][1194]
在n2下在22℃下，将libh4(2m于thf中，2.66ml，5.32mmol)添加到int 58-1(182mg，0.887mmol)于thf(5.00ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌20小时。将混合物用饱和的水性nh4cl(10ml)稀释。将水相用ea(3
×
20ml)萃取，并且将合并的有机相用盐水(50ml)洗
涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以提供呈油状物的88mg(56％)5-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(int 58-2)。c
10h11
no2的lcms-esi(m/z)计算值为：177.08；实测值为：178.13(m-h)
+
，tr＝1.39分钟(方法13)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.52(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.36(t,j＝7.7hz,1h),5.95(s,1h),4.75(s,2h),3.57(td,j＝6.7,2.9hz,2h),3.07(t,j＝6.6hz,2h),1.72(s,1h)。
[1195]
步骤58-3.5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物58-1)的合成
[1196][1197]
在n2下在0℃下将diad(108μl，0.55mmol)添加到int 58-2(88.0mg，0.497mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(69.7μl，0.521mmol)和pph3(143mg，0.546mmol)于thf(5.00ml)中的混合物中。将混合物在22℃下搅拌18小时。将混合物浓缩，并且将残留物通过反相色谱法(h2o(+0.1％甲酸)和mecn)纯化，以得到呈固体的32.7mg(19％)5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物58-1)。c
17h13
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：355.06；实测值为：356.07(m-h)
+
，tr＝4.69分钟(方法12)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.90(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.88
–
7.85(m,1h),7.73(ddd,j＝8.7,2.3,0.9hz,1h),7.68(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.40(dd,j＝7.6hz,1h),5.38(s,2h),3.38(td,j＝6.6,2.8hz,2h),2.96(t,j＝6.6hz,2h)。
[1198]
步骤58-4. 5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物58-2)的合成
[1199][1200]
在n2下在0℃下，将nah(24.9mg，1.08mmol)添加到化合物58-1(154mg，50％纯度，0.216mmol)于thf(5.00ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌30分钟，添加碘甲烷(67.4μl，1.08mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌1小时。将混合物用meoh(10.0ml)稀释，并浓缩。将产物通过反相色谱法(h2o(+0.1％甲酸)和mecn)纯化，以得到呈固体的60mg(76％)的5-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物58-2)。c
18h15
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：369.77；实测值为：370.08(m-h)
+
，tr＝5.08分钟(方法12)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.92(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.86(dd,j＝2.3,0.7hz,1h),7.73(ddd,j＝8.7,2.3,0.8hz,1h),7.66(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.52(d,j
＝8.7hz,1h),7.39(dd,j＝7.7hz,1h),5.38(s,2h),3.56(t,j＝6.7hz,2h),3.07
–
2.99(m,4h)。
[1201]
实例59：
[1202]
化合物59-1的合成
[1203][1204]
方案59
[1205][1206]
试剂：(i)nabh4、meoh；(ii)diad、pph3、thf；(iii)n-异氰酸氯磺酰酯、thf。
[1207]
步骤59-1.(3-乙烯基苯基)甲醇(int 59-1)的合成
[1208][1209]
在n2下在22℃下，将nabh4(327mg，8.66mmol)缓慢添加到3-乙烯基苯甲醛(1.00ml，7.87mmol)于meoh(20ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌1小时，并且在减压下浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到1.05g(99％)(3-乙烯基苯基)甲醇(int 59-1)。没有观察到lcms-esi(m/z)，tr＝2.00分钟(方法13)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(s,1h),7.37
–
7.30(m,2h),7.26(d,j＝3.1hz,1h),6.73(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),5.78(dd,j＝17.6,0.9hz,1h),5.27(dd,j＝10.9,0.9hz,1h),4.70(s,2h),1.67(s,1h)。
[1210]
步骤59-2. 2-氯-4-(三氟甲基)-1-((3-乙烯基苄基)氧基)苯的(int 59-2)合成
[1211][1212]
在n2下在22℃下将diad(1.29ml，6.56mmol)逐滴添加到int 59-1(800mg，5.96mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(793ml，5.93mmol)和pph3(2.35g，8.94mmol)于thf(15.0ml)中的混合物中。将混合物在22℃下搅拌6小时并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈油状物的1.73g(93％)2-氯-4-(三氟甲基)-1-((3-乙烯基苄基)氧基)苯(int 59-2)。没有观察到lcms-esi(m/z)质量，tr＝2.95分钟(方法13)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(dd,j＝2.3,0.7hz,1h),7.49(s,1h),7.48
–
7.43(m,1h),7.41
–
7.35(m,3h),7.06
–
6.99(m,1h),6.74(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),5.78(dd,j＝17.6,0.9hz,1h),5.29(dd,j＝10.9,0.8hz,1h),5.21(s,2h)。
[1213]
步骤59-3. 4-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物59-1)的合成
[1214][1215]
在n2下在22℃下，在10分钟内将异氰酸n-氯磺酰酯(578μl，6.64mmol)添加到int59-2(1.73g，5.53mmol)于thf(5.00ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌16小时。在20分钟内将混合物在0℃下添加到h2o(10.0ml)、碳酸钠(1.93g，18.3mmol)和亚硫酸钠(1.05g，8.30mmol)的剧烈搅拌的混合物中。将混合物在22℃下搅拌2小时。将混合物用1m hcl水溶液(ph约5)酸化并用ea(100ml)稀释。将水相用ea(3
×
50.0ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残留物通过反相色谱法(h2o(+0.1％甲酸)和mecn(50-100％))纯化，以得到呈固体的189mg(10％)的4-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物59-1)。c
17h13
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：355.06；实测值为：356.07(m-h)
+
，tr＝4.93分钟(方法12)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.41(s,1h),7.86(dd,j＝2.3,0.7hz,1h),7.75
–
7.67(m,1h),7.50(d,j＝1.9hz,1h),7.48
–
7.38(m,3h),7.36(dt,j＝6.8,2.1hz,1h),5.33(s,2h),4.67(dd,j＝5.3,2.5hz,1h),3.36(ddd,j＝14.6,5.3,2.2hz,1h),2.67(ddd,j＝14.6,2.5,1.0hz,1h)。
[1216]
实例60：
[1217]
化合物60-1的合成
[1218][1219]
方案60
[1220][1221]
试剂：(i)h2so4、meoh；(ii)zn(cn)2、pd(ph3)4；dmf；(iii)pdcl2(pph3)2、cui、et3n、1,4-二噁烷；(iv)naoh、thf。
[1222]
步骤60-1.3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(int 60-1)的合成
[1223][1224]
将h2so4(600μl，11.3mmol)添加到3-溴-5-碘-苯甲酸(10.0g，30.6mmol)于meoh(65ml)中的溶液中。将混合物在75℃下搅拌18小时。将混合物冷却到22℃并浓缩。将残留物在ea(100ml)中稀释，用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈固体的9.90g(95％)3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(int 60-1)。c8h6brio2的lcms-esi(m/z)计算值为：339.86；实测值为：339.6(m-h)
+
，tr＝2.72分钟(方法13)。
[1225]
步骤60-2.3-溴-5-氰基苯甲酸甲酯(int 60-2)的合成
[1226][1227]
将氰化锌(1.76g，15.0mmol)和pd(pph3)4(2.88g，2.49mmol)添加到int 60-1(8.50g，2.49mmol)于dmf(60ml)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却到22℃并浓缩。将残留物用ea(100ml)稀释。将有机层用h2o(3
×
50.0ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的3.00g(50％)3-溴-5-氰基苯甲酸甲酯(int 60-2)。没有观察到lcms-esi(m/z):质量，tr＝2.38分钟(方法13)。
[1228]
步骤60-3. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸甲酯(int 60-3)的合成
[1229][1230]
将2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(551μl，1.87mmol)、pdcl2(pph3)2(132mg，0.19mmol)和cui(17.9mg，0.094mmol)添加到int 60-2(225mg，0.94mmol)于1,4-二噁烷(2ml)和et3n(2.0ml)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌24小时。将混合物冷却到22℃，并用饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释。将水相用ea(3
×
50ml)萃取，并且将合并的有机层浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的250mg(73％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸甲酯(int 60-3)。c
18
h9clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：363.03；实测值为：365.5(m-h)
+
，tr＝2.92分钟(方法13)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(t,j＝1.5hz,1h),8.30(t,j＝1.4hz,1h),8.00(t,j＝1.4hz,1h),7.72(s,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),3.99(s,3h)。
[1231]
步骤60-4. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸(化合物60-1)的合成
[1232]
[1233]
在22℃下，将2m naoh水溶液(165μl，0.330mmol)添加到int 60-3(60.0mg，0.165mmol)于thf(2ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌12小时并浓缩。将残留物用h2o(10.0ml)稀释，并用饱和2m hcl(ph约2)酸化。将水相用ea(3
×
20.0ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(meoh/dcm)纯化，以得到呈固体的55.0mg(95％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸(化合物60-1)。c
17
h7clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：349.01；实测值为：348.49(m-h)
+
，tr＝4.55分钟(方法12)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.37
–
8.32(m,2h),8.30(s,1h),8.08(s,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.82(dd,j＝8.1,1.1hz,1h)。
[1234]
实例61：
[1235]
化合物61-1的合成
[1236][1237]
方案61
[1238][1239]
试剂：(i)pd/c、h2、ea。
[1240]
步骤61-1. 3-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-氰基苯甲酸甲酯(int 61-1)的合成
[1241][1242]
在氢气(1atm)下在22℃下将int 60-3(100mg，0.275mmol)和pd/c(100mg，0.0940mmol)在ea(10.0ml)中搅拌4小时。将混合物通过硅藻土过滤，并用ea(100ml)洗涤，并且将滤液浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到呈固体的101mg(100％)3-[2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氰基-苯甲酸甲酯(int 61-1)。c
18h13
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：367.06；实测值为：367.3(m-h)
+
，tr＝2.85分钟(方法13)。
[1243]
步骤61-2.3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯乙基)-5-氰基苯甲酸(化合物61-2)的合成
[1244][1245]
将2m naoh溶液(197μl，0.156mmol)添加到int 61-1(60.0mg，0.156mmol)于thf(2ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌12小时并浓缩。将残留物用2m hcl(ph约2)酸化并用h2o(10ml)稀释。将水相用ea(3
×
20ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残留物通过反相色谱法(h2o(+0.1％甲酸)和acn)纯化，以得到呈固体的47.0mg(85％)3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯乙基)-5-氰基苯甲酸(化合物61-2)。c
17h11
clf3no2的lcms-esi(m/z)计算值为：353.04；实测值为：352.1(m-h)
+
，tr＝4.73分钟(方法12)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ13.54(s,1h),8.13(t,j＝1.5hz,1h),8.05(t,j＝1.6hz,1h),7.98(t,j＝1.6hz,1h),7.83(d,j＝1.2hz,1h),7.66(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),3.07(dq,j＝9.8,6.3hz,4h)。
[1246]
实例62：
[1247]
化合物62-1的合成
[1248][1249]
方案62
[1250][1251]
试剂：(i)nabh4、etoh；(ii)diad、pph3、thf；(iii)naoh、meoh、thf。
[1252]
步骤62-1. 3-(1-羟乙基)苯甲酸甲酯(int 62-1)的合成
nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),8.03(t,j＝1.6hz,1h),7.90
–
7.84(m,1h),7.82(d,j＝2.0hz,1h),7.71
–
7.64(m,1h),7.60
–
7.54(m,1h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.24(d,j＝8.7hz,1h),5.89(q,j＝6.3hz,1h),1.62(d,j＝6.3hz,3h)。
[1261]
实例63：
[1262]
化合物63-1的合成
[1263][1264]
方案63
[1265][1266]
试剂：(i)k2co3、dmf；(ii)nah、mei、dmf；(iii)tfa、dcm。
[1267]
步骤63-1.n-((3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(int 63-1)的合成
[1268][1269]
在n2下在22℃下将n-((3-(溴甲基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.333mmol)添加到2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(50.0μl，0.366mmol)和k2co3(51.0mg，0.366mmol)于dmf(1ml)中的混合物中。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物用h2o(20ml)稀释，并将水层用dcm(3
×
20ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到122mg(88％)n-((3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(int 63-1)。c
20h21
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：415.12；实测值为：414.17(m-h)
+
，tr＝2.86分钟(方法13)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝2.3hz,1h),7.45(ddd,j＝8.6,2.2,0.9hz,1h),7.40
–
7.33(m,3h),7.28
–
7.27
(m,1h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),5.20(s,2h),4.86(s,1h),4.34(d,j＝6.0hz,2h),1.46(s,9h)。
[1270]
步骤63-2.n-((3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)甲基)-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(int 63-2)的合成
[1271][1272]
在n2下在22℃下，将nah(60wt.％，12.2mg，0.317mmol)添加到int 63-1(120mg，0.289mmol)于thf(2ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌15分钟。添加碘甲烷(21.6μl，0.346mmol)并将混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物浓缩，并且将残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到71.2mg(57％)n-((3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)甲基)-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(int 63-2)。c
21h23
clf3no3的lcms-esi(m/z)计算值为：429.13；实测值为：428.17(m-h)
+
，tr＝3.29分钟(方法13)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝2.2hz,1h),7.48
–
7.43(m,1h),7.38
–
7.33(m,2h),7.30(s,1h),7.21(s,1h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),5.20(s,2h),4.45(s,2h),2.82(d,j＝26.0hz,3h),1.47(d,j＝15.5hz,9h)。
[1273]
步骤63-3. 1-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-n-甲基甲胺(化合物63-1)的合成
[1274][1275]
将tfa溶液(500μl)逐滴添加到int 63-2(70.0mg，0.745mmol)于dcm(1.5ml)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌5小时。将混合物用1m naoh水溶液(10ml)碱化并在22℃下搅拌15分钟。将水相用dcm(3
×
20ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将残留物通过反相色谱法(h2o(+0.03％碳酸铵)/mecn)纯化以提供呈游离形式的油状物。在22℃下，将hcl(2m于et2o中，121μl，0.121mmol)添加到以游离形式(40.0mg，0.121mmol)于et2o(2ml)中的溶液中。在10分钟之后，将混合物浓缩，以得到42.2mg(70％)1-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-n-甲基甲胺(化合物63-1)。c
16h15
clf3no的lcms-esi(m/z)计算值为：329.08；实测值为：330.09(m+h)
+
，tr＝3.87分钟(方法12)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.98(s,2h),7.88(d,j＝2.5hz,1h),7.71(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.59(d,j＝1.5hz,1h),7.54(qd,j＝4.0,3.5,1.6hz,1h),7.53
–
7.50(m,2h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),5.34(s,2h),4.15(s,2h),2.56(s,3h)。
[1276]
实例64：
[1277]
化合物64-1的合成
[1278][1279]
方案64
[1280][1281]
试剂：(i)nabh4、dmf；(ii)diad、pph3、thf；(iii)naoh，加热。
[1282]
步骤64-1. 2-(3-(羟甲基)苯基)乙腈(int 64-1)的合成
[1283][1284]
向3-(氰甲基)苯甲酸甲酯(3g，17.1mmol)于thf(150ml)中的溶液分5批添加nabh4(1.3g，34mmol)。将混合物加热到80℃并搅拌30分钟。在冷却到室温之后，逐滴添加meoh并将混合物在80℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌16小时。将溶液用h2o(30ml)淬灭并浓缩。将所得残留物用h2o稀释，并用ea萃取。将有机层用h2o然后用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到1.0g(40％)2-(3-(羟甲基)苯基)乙腈(int 64-1)。c9h9no的lcms-esi(m/z)计算值为：147.07；实测值为：为170.3(m+h2o)
+
，tr＝2分钟(方法11)。
[1285]
步骤64-2. 2-(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)乙腈(int 64-2)的合成
[1286][1287]
向diad(495mg，2.4mmol)于thf(10ml)中的溶液添加pph3(641mg，2.4mmol)并且搅拌10分钟。然后添加int 64-1(300mg，0.2mmol)于thf(5ml)中的溶液，接着添加2,4-二氯苯酚(332mg，2mmol)于thf(5ml)中的溶液。将反应在室温下搅拌16小时，用ea稀释并连续用饱
和nahco3(水溶液)和盐水洗涤，然后经(na2so4)干燥，过滤并浓缩。将所得粗残留物通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化两次，以得到0.21g(35％)2-(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)乙腈(int 64-2)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27-7.5(m,5h),7.16(d,j＝8hz,1h),6.87(d,j＝8hz,1h),5.13(s,2h),3.77(s,2h)。
[1288]
步骤64-3. 2-(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物64-1)的合成
[1289][1290]
将int 64-2(100mg，0.34mmol)溶解于naoh溶液(水溶液，2m，5ml)中，并在密封管中加热到130℃持续24小时。将反应混合物用1m hcl酸化并且用ea萃取。将有机层干燥，用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将所得残留物进一步在高真空下干燥，以提供20mg(19％)2-(3-((2,4-二氯苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物64-1)。没有观察到lcms-esi(m/z)质量，tr＝13.8分钟(方法10)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60(s,1h),7.40
–
7.30(m,4h),7.30
–
7.20(m,2h),5.20(s,2h),3.59(s,2h)。
[1291]
实例65：
[1292]
化合物65-1的合成
[1293][1294]
方案65
[1295][1296]
试剂：(i)na2co3、dmf；(ii)fe、hcl、meoh
[1297]
步骤65-1. 2-氯-1-((3-硝基苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯(int 65-1)的合成：
[1298][1299]
向250ml烧瓶中添加1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.0g，4.37mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(858mg，4.37mmol)、na2co3(1.39g，13mmol)和dmf(50ml)。在50℃下搅拌18小时之后，将反应用h2o淬灭并用ea萃取。将有机层干燥(na2so4)，浓缩，并通过sio2色谱法(ea/己烷)纯化，以得到1.0g(69％)2-氯-1-((3-硝基苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯(int 65-1)。没有观察到lcms-esi质量，tr＝5.66分钟(方法11)。
[1300]
步骤65-2. 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯胺(化合物65-1)的合成
[1301][1302]
将int 65-1(1.0g，3.02mmol)溶解于meoh(10ml)中，并添加过量的2n hcl和fe粉末(210mg，3.77mmol)。将反应混合物加热到80℃持续18小时，通过硅藻土过滤，浓缩，并通过sio2(ea/己烷)纯化。将所得材料通过反相色谱法(含0.1％甲酸的meoh/h2o)进一步纯化，以得到800mg(60％)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯胺(化合物65-1)。c
14h11
clf3no的lcms-esi(m/z)计算值为：301.05；实测值为：302.1(m-h)
+
，tr＝2分钟(方法11)。
[1303]
实例66
[1304]
mrgprx4活性
[1305]
将稳定转染以表达人mrgpr x4的hek细胞维持在37℃的具有5％co2的温育箱中，并在含10％胎牛血清(fbs)和各1％丙酮酸钠、谷氨酰胺、青霉素/链霉素和遗传霉素的dmem培养基中生长。将稳定转染以表达小鼠mrgpr a1的hek细胞维持在同一温育箱中，并在含10％fbs、各1％丙酮酸钠、谷氨酰胺、青霉素/链霉素、遗传霉素和2.2mg/ml潮霉素的dmem培养基中生长。
[1306]
将细胞以每孔20,000个细胞接种在12μl opti-mem中的384孔测定板中，并在温育箱中过夜。在测定当天，使用tecan d300e数字分配器将以10mm溶解于dmso的化合物添加为10点曲线(10um最终最高浓度，以1:3连续稀释)。激动剂在测定缓冲液中稀释(最终浓度为5.7mm tris-hcl、43mm nacl、50mm licl，ph＝8)，并在每个孔中添加2μl合适的激动剂。激动剂的最终浓度为10μm胆红素、20μm脱氧胆酸或100μm共轭胆红素(从lee biosolutions公司获得，目录编号910-12)。整个板中dmso的最终浓度保持一致。将板在37℃下在黑暗中温育1小时，并且然后在室温下温育30分钟。根据从cisbio(部件编号62ipapej)购买的ip-one-gq试剂盒添加ip-1标准品和htrf检测试剂，并在室温下在黑暗中温育1小时。在分子装置公司spectramax id5读板仪上读取板。htrf比率是根据原始数据计算的，并使用graphpad prism绘图以计算每种化合物的ic
50
值。
[1307]
所选mrgpr x4拮抗剂(相对于10μm胆红素激动剂)的活性数据显示在表66a中。活性范围表示如下：“+++++”表示拮抗剂活性《100nm；“++++”表示拮抗剂活性介于100与500nm之间；“+++”表示活性介于500与1000nm之间；“++”表示活性介于1000与2500nm之间；并且“+”表示活性》2500nm。
[1308]
表66a
[1309]
[1310]
[1311]
[1312][1313]
所选mrgpr x4拮抗剂(相对于10μm胆红素激动剂、20μm脱氧胆酸、100μm共轭胆红素、50μm尿胆素或20μm奥贝胆酸)的活性数据显示在表66b中。
[1314]
表66b
[1315][1316]
nd＝未确定
[1317]
实例67
[1318]
小鼠药代动力学研究
[1319]
将化合物在5％dmso、5％solutol和90％磷酸盐缓冲盐水中以5mg/ml的浓度调配，并且通常表现为精细的均匀悬浮液。在非禁食条件下通过口服管饲向雄性c57bl/6小鼠(n＝3/化合物)施用50mg/kg剂量每种化合物。在给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，通过隐静脉将血样收集到k2-edta上，并且制备血浆并储存在≤60
°
℃下直到分析为止。用于分析的血浆样品制备是通过使用乙腈(包含塞来昔布(celecoxib)作为内标物)进行蛋白质沉淀然后离心来完成的。使用lc-ms/ms相对于覆盖1到3000ng/ml范围的8点标准曲线测定经萃取的血浆中的化合物浓度。使用phoenix winnonlin进行非房室分析来估计药代动力学参数，包含曲线下面积、清除率和半衰期。通过uplc-uv相对于单点校准样品分析残留剂量材料来确认施用剂量。这些研究的结果呈现于表67中。
[1320]
表67
[1321]
化合物编号cmax(μm)auc(μmxhr)t-1/2(小时)1-181133764.21-11530612063.04-123115035.91-291966154.61-55230215011.21-561628803.21-6522010374.81-78572194.01-8523910694.74-102609744.6
4-112575723.61-10123012004.842-346047005.4
[1322]
实例68：
[1323]
尿胆素是强效的mrgprx4激动剂和瘙痒原
[1324]
血浆尿胆素是血红素代谢物尿胆素原的氧化产物。尿胆素原是肠道中胆红素减少的副产物。一些尿胆素原保留在大肠中，在所述大肠中被转化为粪胆素。一些尿胆素原被重新吸收到血液中并递送到肾，在所述肾中在暴露于空气时被氧化成尿胆素。
[1325]
分析血红素代谢物(胆红素、胆绿素、尿胆素、尿胆素原和粪胆素)的mrgprx4体外激活。将细胞以每孔20,000个细胞接种在12μl opti-mem中的384孔测定板中，并在温育箱中过夜。在测定当天，使用tecan d300e数字分配器将以10mm溶解于0.1％naoh的不同激动剂添加为10点曲线(10mm最终最高浓度，以1:3连续稀释)。激动剂在测定缓冲液中稀释(最终浓度为5.7mm tris-hcl、43mm nacl、50mm licl，ph＝8)，并在每个孔中添加2μl合适的激动剂。将板在37℃下在黑暗中温育1小时，并且然后在室温下温育30分钟。根据从cisbio(部件编号62ipapej)购买的ip-one-gq试剂盒添加ip-1标准品和htrf检测试剂，并在室温下在黑暗中温育1小时。在分子装置公司spectramax id5读板仪上读取板。htrf比率是根据原始数据计算的，并使用graphpad prism绘图以计算每种化合物的ic50值。
[1326]
此研究的结果显示于图1中。尿胆素被证明在激活mrgprx4方面比胆红素有效至少10倍。
[1327]
还测试了尿胆素在野生型小鼠中诱导瘙痒的能力。典型的小鼠瘙痒研究如下发生：c57b6j雄性小鼠在温度和湿度受控的条件下，在正常光照周期(早上6点开；下午6点关)中多次饲养。在测试之前，小鼠被处理并习惯于测试室，然后放置在单独的sclaba测试室中。在20分钟之后，给小鼠经口给药媒剂(盐水，ph 7-8)。在30分钟之后，在颈部耳后中线处皮下给予(sc)研究的瘙痒原(100ml生理盐水)或生理盐水。使用sclaba系统从第一次注射瘙痒原开始录制30分钟的视频。使用12/45/85/100波形标准从sclaba缩略图中对抓痒发作进行评分。组大小通常为每组9-10只动物。
[1328]
如图2a所示，尿胆素以剂量依赖性方式在小鼠中诱导抓痒应答。尿胆素的瘙痒诱导也与脱氧胆酸激动剂和胆红素激动剂进行了比较。如图2b所示，尿胆素是小鼠抓痒应答的有效诱导剂。
[1329]
实例69：
[1330]
胆红素和尿胆素可以被光降解，降低其对mrgprx4的激动剂活性
[1331]
胆红素和尿胆素是mrgprx4的激动剂，已被证明是活性瘙痒原。光疗法已被证明可以减轻胆汁淤积性瘙痒症患者的瘙痒，这归因于胆红素的光诱导性分解或化学修饰。为了进一步探索光降解对减少mrgprx4激动作用的贡献，胆红素和尿胆素用不同的光照进行预处理，并测量了其活性。
[1332]
在0.1n naoh(水溶液)中以210μm制备胆红素和尿胆素两者的储备溶液。将样品在室温下在黑暗中储存，在-20℃冰箱中在黑暗中，在室温下在正常实验室照明条件下放置在工作台面上，或在室温下在400nm蓝光灯下(类似于用于治疗黄疸的医用灯)。在24小时之后评估样品，并且相对于时间零标准，尿胆素和胆红素的剩余百分比通过测量样品中所含分
析物的降解来确定，如串联质谱(lc ms/ms)所确定。还评估了样品(在24小时时)使mrgprx4激动的能力。
[1333]
在24小时之后，冰箱库中的胆红素剩余量最高(零时的44％)，而所有其它条件(室温暗、室温实验室灯和室温蓝光)没有任何可检测的胆红素剩余。(图3a)。与冷冻样品相比，在室温下(暗、室温和蓝光)储存的所有样品都显示出显著降低的激动剂活性。(图3b)
[1334]
尿胆素表现出比胆红素更高的稳定性，但在所有条件下仍观察到降解。在24小时之后，在黑暗中储存的样品相对于零时测量的尿胆素剩余量最高(40％)，而在黑暗中的冷冻样品仅剩余21％。在环境光照下的室温样品有34％剩余，但蓝光下的室温样品没有可检测到的尿胆素剩余，表明对光的所述波长的脆弱性更高。(图4a)蓝光样品显示出相对于其它三组(室温暗、冷冻暗和室温光)非常小的激动剂活性，对应于这些样品中测量的剩余尿胆素。(图4b)
[1335]
实例70：
[1336]
fxr激动剂对mrgprx4的激动作用可以通过代表性mrgprx4拮抗剂来阻断
[1337]
bar502作为双重fxr和gpbar1激动剂，也对mrgprx4具有激动剂活性(5700nm)。表70中的所选mrgprx4拮抗剂相对于10μm bar502的活性数据显示了11到48nm的拮抗作用范围。
[1338]
表70
[1339]
化合物编号ic
50
(10μm bar502)nm1-18481-55161-56161-65131-782032-21742-317i-3111
[1340]
在本说明书中引用和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开通过引用整体并入本文。另外，以下权利要求中使用的术语不应被解释为限制于本说明书中公开的具体实施例，而是应当被解释为包含所有可能的实施例连同这种权利要求有权获得的等同物的整个范围。