SARM1抑制剂的制作方法

本申请要求2019年6月14日提交的美国临时申请62/861,501号的权益，其全部内容通过引用并入本文。序列表本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交，并在此通过引用将其全部并入。该ASCII副本是2020年6月10日创建的，命名为2012800-0037_SL.txt，大小为8,858字节。发明背景轴突变性是几种神经系统障碍包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病的标志(Gerdts等人，SARM1激活通过NAD(+)破坏局部触发轴突变性(SARM1activationtriggersaxondegenerationlocallyvianicotinamideadeninedinucleotide(NAD+)destruction)，Science3482016，453-457页，以其全部引入文中作为参考)。神经退行性疾病和损伤对患者和护理人员都是毁灭性的。目前，仅在美国，与所述疾病相关的费用每年就超过数千亿美元。由于多数所述疾病和障碍的发病率随着年龄的增长而增加，因此随着人口结构的变化，其发病率迅速增加。发明概述本公开提供了可用于治疗和/或预防神经变性(例如，用于减少轴突变性)的技术等。在一些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。在一些实施方案中，本公开提供了某些化合物和/或组合物，其可用于医学，特别是用于治疗神经变性(例如，用于减少轴突变性)。在一些实施方案中，本公开提供了具有如式I所示的结构的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:X1是N或C-Rx1；X2是N或C-Rx2；X3是N或C-Rx3；X4是N或C-Rx4；条件是X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N；Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中每一个独立地选自-R或-OR；L1选自共价键、-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-S(O)2-和-S(O)2N(R)-；L2选自共价键、-O-、-N(R)-、-N(R)C(O)-和-N(R)S(O)2-；R1选自卤素、CN和-R；R2是-R；且R选自氢或任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。在一些实施方案中，所提供的化合物具有如下文所述的式I-a、I-a-i、I-a-ii、I-a-iii、I-a-iv、I-a-v、I-b、I-b-i、I-b-ii、I-b-iii、I-b-iv、I-b-v、I-c、I-c-i、I-c-ii、I-c-iii、I-c-iv和I-c-v的结构。在一些实施方案中，以固体形式(例如，晶体形式或无定形形式)提供和/或使用一种或多种式I化合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物(例如，以如本文所述的形式)、其前药或活性代谢物的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂降低或抑制SARM1对NAD+的结合。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的口袋(例如SARM1的催化裂口)中结合SARM1。在一些实施方案中，提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的活性。替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经变性疾病或障碍的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如药物实践。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或耗竭导致的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如防止轴突损伤远端的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种神经变性疾病、障碍或病症，其选自神经病或轴突病。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病是遗传性或先天性神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病由新生突变或体细胞突变引起。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病选自本文包含的列表。在一些实施方式中，神经病或轴突病与轴突变性相关，包括但不限于帕金森病、非帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脱髓鞘性疾病、局部缺血或卒中、化学损伤、热损伤和AIDS。在一些实施方案中，施用本文所述的化合物或组合物的个体可以是或包括患有或易患神经变性疾病、病症或病状的个体。在一些实施方案中，神经变性疾病、障碍或病症可以是或包括创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部外伤、开放性头部损伤、暴露于震荡和/或爆炸力、在身体的脑腔或神经支配区域内或达到其内的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是导致轴突变形、拉伸、压碎或剪切的力。在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者施用本文所述的化合物。在一些这样的实施方案中，患者处于出现以轴突变性为特征的病症的风险中。在一些实施方案中，患者具有以轴突变性为特征的病症。在一些实施方案中，患者已被诊断为患有以轴突变性为特征的病症。在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者群体施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，群体取自从事创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，群体取自从事接触性运动或其它高风险活动的运动员。在一些实施方案中，患者处于出现神经变性疾病的风险中。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因子。在某些实施方案中，本公开提供了根据本公开可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂的化合物。本公开内容提供的化合物还可用于研究SARM1在生物学和病理学现象中的功能和体外或体内比较评价新的SARM1活性抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制源自个体的神经元的降解的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。附图简述图1说明SARM1蛋白的结构。定义脂族：术语“脂族”是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链的、取代或未取代的烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族的(本文也称为“碳环”或“脂环族”)，具有与分子其余部分的单个连接点。除非另有说明，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”)是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-C8烃或双环C7-C10烃，但其不是芳族的，具有与分子其余部分的单一连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物。烷基：单独使用或作为较大结构部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和的、任选被取代的直链或支链或环状烃基。术语“环烷基”是指约3至约10个环碳原子的任选被取代的饱和环系统。示例性的单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基。在一些实施方案中，“亚烷基”是二价直链或支链烷基。在一些实施例中，“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。任选被取代的亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子任选被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括以下对于取代的脂族基团所述的那些，并且还包括本说明书中所述的那些。应理解，亚烷基的两个取代基可以结合在一起形成环体系。在某些实施方案中，两个取代基可以一起形成3-至7-元环。取代基可以在相同或不同的原子上。烯基：单独使用或作为较大结构部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键并具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选被取代的直链或支链或环状烃基。术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有约3至约10个碳原子的任选被取代的非芳族单环或多环环系。示例性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。炔基：单独使用或作为较大结构部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键并具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。芳基:术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环和双环环系，其中所述环系中至少一个环是芳族的，并且其中所述环系中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环体系，其包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等，其可以带有一个或多个取代基。本文所用的术语“芳基”的范围内还包括其中芳环与一个或多个非芳族碳环或杂环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二酰亚氨基、萘酰亚胺基、菲啶基、四氢萘基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮等。结合：应该理解：本文所用的术语“结合”通常指两个或更多个实体之间的非共价结合。“直接”结合涉及实体或基团之间的物理接触；间接结合涉及通过与一个或多个中间实体的物理接触方式的物理相互作用。通常可以用多种上下文中的任何一种评价两个或更多个实体之间的结合-包括其中相互作用的实体或基团是单独研究或在更复杂的系统中研究(例如与载体实体共价或以其他方式结合时和/或在生物系统或细胞中时)。生物样品：如本文所用，术语“生物样品”通常指从关注的生物来源(例如组织或生物体或细胞培养物)获得或衍生的样品，如本文所述的。在一些实施方案中，关注的来源包括生物体，例如动物或人。在一些实施方案中，生物样品是或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物学样品可以是或包含骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样本；含细胞的体液；游离浮动核酸；痰；唾液；尿液；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科液；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤液或灌洗液，例如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓标本；组织活检标本；手术标本；粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或其中的细胞等。在一些实施方案中，生物学样品是或包含自个体得到的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是或包括来自从其获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的手段直接从关注的来源获得的“原始样品”。例如，在一些实施方案中，通过选自活检(例如细针穿刺或组织活检)、手术、体液收集(例如血液、淋巴液、粪便等)等的方法获得原始生物样品。在一些实施方案中，如从上下文中将是清楚的，术语“样品”是指通过处理原始样品(例如通过除去一种或多种组分和/或通过加入一种或多种物质)而获得的制品。例如，利用半透膜过滤。所述“处理的样品”可以包括例如从样品中提取的或通过将原始样品进行诸如扩增或mRNA反转录、某些成分的分离和/或纯化等技术而获得的核酸或蛋白质。生物标志物：术语“生物标志物”在文中用于指实体、事件或特征，其存在、水平、程度、类型和/或形式与关注的具体生物学事件或状态相关，从而将其视为所述事件或状态的“标志物”。仅举几个示例，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含用于特定疾病状态的标志物或者特定疾病、障碍或病症发展、发生或复发可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含用于特定疾病或其治疗结果或其可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物预测关注的相关生物事件或状态，在一些实施方案中，生物标志物预后关注的相关生物事件或状态，在一些实施方案中，生物标志物诊断关注的相关生物事件或状态。生物标志物可以是或包含任何化学类别的实体，并且可以是或包含实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机物质(例如金属或离子)或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，在细胞外部检测生物标志物，例如在细胞外部例如在体液诸如血液、尿液、眼泪、唾液、脑脊液等中分泌或另外产生或存在的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含基因或表观遗传标记(signature)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含基因表达标记。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含用于神经变性的标志物，或用于神经退行性疾病、障碍或病症发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性治疗结果或其可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物预测神经退行性疾病、障碍或病症；在一些实施方案中，生物标志物预后神经退行性疾病、障碍或病症；在一些实施方案中，生物标志物诊断神经退行性疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，可以通过脑脊髓液(CSF)、血浆和/或血清检测生物标志物水平的变化。在一些实施方案中，神经变性可例如通过检测个体的脑脊液中所含的神经丝蛋白轻质(NF-L)和/或神经丝蛋白重质(NF-H)的浓度的增加和/或降低来评估。在一些实施方案中，神经变性的发生和/或进展可以通过用突触小泡糖蛋白2a(SV2A)配体的正电子发射断层摄影(PET)来评价。在一些实施方案中，神经元中组成性NAD和/或cADPR水平的可检测变化可用于评价神经变性。在一些实施方案中，相对于健康参考人群，可将个体的一种或多种神经变性相关蛋白的可检测变化用作神经变性的生物标记。所述蛋白质包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓系细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化-tau和/或总-tau。在一些实施方案中，细胞因子和/或趋化因子的增加可用作神经变性的生物标志物，所述细胞因子和/或趋化因子包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6。载体：如本文所用，术语“载体”指与组合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或溶媒。在一些示例性实施方案中，载体可包括无菌液体例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包含一种或多种固体组分。组合治疗：如本文所用，术语“组合疗法”是指其中个体同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，所述两种或更多种方案可以同时施用；在一些实施方案中，这样的方案可以依次施用(例如，第一方案的所有“剂量”在施用第二方案的任何剂量之前施用)；在一些实施方案中，以重叠给药方案施用此类活性剂。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及向接受组合中的一种或多种其它活性剂或疗法的个体施用一种或多种活性剂或疗法。为了清楚起见，组合疗法不需要在单一组合物中一起(或甚至必须同时)施用单独的药剂，尽管在一些实施方案中，两种或更多种药剂或其活性部分可以在组合的组合物中一起施用，或甚至在组合化合物中一起施用(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)。组合物:本领域技术人员应该理解：术语“组合物”可用于指包含一种或多种指定成分的离散物理实体。通常，除非另外说明，否则组合物可以是任何形式，例如气体、凝胶、液体、固体等。结构域：本文使用的术语“结构域”指实体的片段或一部分。在一些实施方案中，“结构域”与实体的特定结构和/或功能特征相关，从而当结构域与其亲本实体的其余部分物理分离时，其基本上或完全保留所述特定的结构和/或功能特征。替代地或另外地，结构域可以是或包含实体的一部分，当与(亲本)实体分离并与不同(接受)实体连接时，其基本上在接收实体上保留和/或赋予一个或多个结构和功能特征，所述特征具有其在亲本实体中的特性。在一些实施方案中，结构域是分子(例如小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽)的片段或一部分。在一些实施方案中，结构域是多肽的片段；在一些所述实施方案中，结构域的特征在于特定的结构元件(例如特定的氨基酸序列或序列基序、α-螺旋特征、β-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规卷曲特征等)和/或通过特定的功能特征(例如结合活性、酶活性、折叠活性、信号传导活性等)。剂型或单位剂型：本领域技术人员应该理解：术语“剂型”可用于指用于施用至个体的活性物质(例如治疗或诊断物质)的物理离散单元。通常，每个所述单元包含预定量的活性物质。在一些实施方案中，所述量是适合于根据给药方案施用的单位剂量的量(或其完整部分)，当施用至相关群体(即用治疗性给药方案)时，所述给药方案已确定为与预期或有益结果相关。本领域普通技术人员理解：施用至特定个体的治疗组合物或活性剂的总量由一位或多位主治医师决定，并且会涉及多种剂型的施用。给药方案或治疗方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指单独施用至个体的一组单位剂量(通常多于一个)，通常以时间段分开。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上是与其他剂量分开的。在一些实施方案中，单个剂量彼此分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，以及分开的单个剂量的至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量均是相同单位剂量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包含用第一剂量的量的第一剂量，然后用不同于第一剂量的量的第二剂量的量的一个或多个另外剂量。在一些实施方案中，给药方案包含用第一剂量的量的第一剂量，然后用与第一剂量的量相同的第二剂量的量的一个或多个另外剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与预期或有益的结果相关(即是治疗给药方案)。赋形剂：如本文所用，是指可包括于药物组合物中的非治疗剂，例如以提供或有助于所需的一致性或稳定作用。适当的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。杂芳基：单独使用或作为较大结构部分如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5-10个环原子，优选5、6、9或10个环原子的基团；具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子外还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中连接基团或点位于杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族的”互换使用，任何所述术语包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。杂环：本文所用的术语“杂环”、“杂环基”和“杂环基团”可互换使用，指稳定的3-至8-元单环或7-10-元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个，例如一至四个如上定义的杂原子。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，这产生稳定的结构，并且任何环原子可以任选被取代。这种饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧戊环基、二氮杂基、氧杂氮杂基、硫杂氮杂基、吗啉基和硫吗啉基。杂环基可以是单-、双-、三-或多环的，优选单-、双-或三环的，更优选单-或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。另外，杂环还包括其中杂环与一个或多个芳环稠合的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯等)。抑制剂：如本文所用，术语“抑制剂”指其存在、水平或程度与靶点降低的水平或活性相关的实体、情况或事件。在一些实施方案中，抑制剂可以直接起作用(在所述情况下，其例如通过与靶点结合而直接对其靶点施加影响)；在一些实施方案中，抑制剂可以间接起作用(在所述情况下，其通过与靶点的调节剂相互作用和/或另外改变靶点的调节剂而发挥其影响，从而降低靶点的水平和/或活性)。在一些实施方案中，抑制剂是这样的抑制剂，其存在或水平与相对于特定参考水平或活性(例如在适当参考条件下观察到的水平或活性，例如已知抑制剂存在或所关注抑制剂不存在等)的降低的靶点水平或活性相关。神经变性：如本文所用，术语“神经变性”指神经元或神经元组织的一种或多种特性、结构或特征的减少。在一些实施方案中，将神经变性观察为生物体中的病理学上的减少。本领域技术人员应该理解神经变性与某些疾病、障碍和病症相关，包括影响人类的那些疾病、障碍和病症。在一些实施方案中，神经变性可以是暂时的(例如有时与某些感染和/或化学或机械破坏相关而发生)；在一些实施方案中，神经变性可以是慢性和/或进行性的(例如通常与某些疾病、障碍或病症相关，诸如但不限于帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病或阿尔茨海默病)。在一些实施方案中，可以例如通过检测个体中与神经变性相关的生物标志物的增加来评价神经变性。在一些实施方案中，可以例如通过检测个体中与神经变性相关的生物标志物的减少来评价神经变性。替代地或另外地，在一些实施方式中，神经变性可以通过磁共振成像(MRI)，包含生物标志物的脑脊髓液或在患者中观察到的其他生物标志物来评估。在一些实施方案中，将神经变性定义为在简易智力状况检查(mini-mentalstateexamination)中低于24的得分。在一些实施方案中，神经变性指突触的丧失。在一些实施方案中，神经变性指与创伤性损伤(例如暴露于破坏神经组织完整性的外力)有关的神经组织减少。在一些实施方案中，神经变性指周围神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性指中枢神经组织的减少。口服：本文所用的短语“口服施用”和“口服施用的”具有本领域所理解的含义，指通过口施用化合物或组合物。肠胃外的：本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”具有本领域所理解的含义，指除肠内和局部施用之外的施用方式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内和胸骨内注射和输注。部分不饱和的：如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环结构部分。术语“部分不饱和”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳族(例如芳基或杂芳基)结构部分。患者：如本文所用，术语“患者”指例如用于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的而向其或可以向其施用所提供的组合物的任何生物。典型的患者包括动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔子、非人灵长类和/或人类)。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者患有一种或多种障碍或病症或者易患一种或多种障碍或病症。在一些实施方案中，患者显示一种或多种障碍或病症的症状。在一些实施方案中，已经诊断出患者患有一种或多种障碍或病症。在一些实施方案中，患者正在接受或已经接受某些治疗，以诊断和/或治疗疾病、障碍或病症。药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性物质。在一些实施方案中，活性物质以适合于以治疗或给药方案施用的单位剂量存在，当施用至相关群体时，该治疗方案或给药方案显示出达到预定治疗效果的统计学显著概率。在一些实施方案中，可以尤其将药物组合物进行配制，以便以固体或液体形式施用，包括适合于下述的那些：口服施用，例如喷洒剂(drenches)(水性或非水性溶液剂或混悬剂)，片剂例如靶向含服、舌下和全身吸收的那些，大丸剂，粉末，颗粒剂，用于应用于舌头的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液剂或混悬液，或缓释制剂；局部施用，例如作为施用至皮肤、肺或口腔的乳剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如子宫托、乳剂或泡沫剂；舌下施用；眼睛施用；透皮施用；或者鼻腔施用，肺部施用，以及至其他粘膜表面。药学上可接受的：如本文所用，短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比。药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，其与将目标化合物从身体的一个器官或部分运载或运输到身体的另一器官或部分相关。从与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上来说，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体材料的一些示例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏(Ringer’s)液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酐类；以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。药学上可接受的盐：如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指适合用于药学的所述化合物的盐，即在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物组织接触的盐，其没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的获益/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒酸加成盐，其是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的氨基的盐或与有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐，或者通过利用本领域中所用的其他方法例如离子交换形成的氨基的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐，双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，当适当时，药学上可接受的盐包括利用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。预防：如本文所用，当与疾病、障碍和/或病症的发生联合使用时，术语“预防”，指降低患疾病、障碍和/或病症的风险和/或延迟疾病、障碍或病症的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、障碍或病症的发作已延迟预定时间段时，可以认为完成预防。特异性的：当在本文中用于具有活性的物质时，本领域技术人员应理解：术语“特异性的”意指该物质识别潜在的目标实体或状态。例如，在一些实施方案中，如果在一个或多个竞争性候选靶点存在下，物质优先与该靶点结合，则称该物质“特异性地”与其靶点结合。在许多实施方案中，特异性相互作用取决于靶实体特定结构特征(例如表位、裂口、结合位点)的存在。应当理解：特异性不必是绝对的。在一些实施方案中，可相对于结合物质对一种或多种其他潜在靶点实体(例如竞争者)的特异性，评价特异性。在一些实施方案中，相对于参照特异性结合物质的特异性，评价特异性。在一些实施方案中，相对于参照非特异性结合物质的特异性，评价特异性。在一些实施方案中，在与其靶实体结合的条件下，所述物质或实体不可检测地与竞争性替代靶点结合。在一些实施方案中，与竞争性替代靶点相比，结合物质以更高的开启速率、更低的脱离速率、增加的亲和力、降低的解离和/或增加的稳定性与其靶实体结合。个体：如本文所用，术语“个体”指生物体，通常是哺乳动物(例如人，在一些实施方案中包括产前人形式)。在一些实施方案中，个体患有相关的疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，个体易患疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，个体显示疾病、障碍或病症的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，个体不显示疾病、障碍或病症的任何症状或特征。在一些实施方案中，个体是具有易患疾病、障碍或病症的一个或多个特征的人或者具有患疾病、障碍或病症风险的一个或多个特征的人。在一些实施方案中，个体是患者。在一些实施方案中，个体是对其和/或已经对其进行诊断和/或治疗的个体。被取代的或任选被取代的：如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选被取代的”结构部分。通常，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选”，都表示指定结构部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。“被取代的”适用于明确或隐含地来自结构(例如，是指至少并且是指至少)的一个或多个氢。除非另有说明，“任选被取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，该取代基可以在每个位置相同或不同。本发明所涉及的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测的条件时、并且在某些实施方案中当经受允许其用于本文所公开的一种或多种目的的回收、纯化和应用的条件时，基本上不改变的化合物。“任选被取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的一价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)C(S)NRo2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo2；-C(S)NRo2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)(NH)Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro2；-OP(O)Ro2；-OP(O)(ORo)2；SiRo3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义被取代，且独立地是氢、C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-至6-元杂芳基环)、5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)、或8-至10-元二环芳基环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)，或尽管有上述定义，但两次独立出现的Ro与它们中间的原子一起形成3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基的单-或二环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)，其可如下文所定义被取代。Ro(或通过两次独立出现Ro与它们中间的原子一起形成的环)上的合适的一价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR·2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未被取代或当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或3-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)。Ro的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。“任选被取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下:＝O(“氧代”)、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-,或-S(C(R*2))2-3S-，其中R*的每次独立出现选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基团、或未取代的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)。与“任选被取代的”基团的邻位可取代碳连接的合适二价取代基包括:-O(CR*2)2-3O-，其中R*的每次独立出现选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基团、或未取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)。R*的脂族基团上的合适取代基包括包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中每个R·是未取代的或当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地是C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)。“任选被取代的”基团的可取代的氮上的合适取代基包括或其中每个独立地是氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基团、未取代的-OPh或未取代的5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)，或尽管有上述定义，两个独立出现的与它们的中间原子一起形成未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和的、部分不饱和的或芳基的单-或二环。的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中每个R·是未取代的或当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地是C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-至6-元饱和的、部分不饱和的或芳基的环(具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子)。治疗剂：如本文所用，短语“治疗剂”通常指当施用至生物体时，引起预期药理作用的任何物质。在一些实施方案中，如果物质在整个适当群体中表现出统计学上的显著作用，则认为该物质是治疗剂。在一些实施方案中，适当群体可以是模型生物的群体。在一些实施方案中，可以通过各种标准例如某年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床状况等定义适当群体。在一些实施方案中，治疗剂是如下的物质，其可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征；延迟疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征的发作；减轻疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征的严重性；和/或降低疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征的发生率。在一些实施方案中，“治疗剂”是在可将其上市用于施用至人类之前，政府机构已经批准或需要批准的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是用于施用至人类，需要医疗处方的物质。治疗：如本文所用，术语“治疗”指如下任何方法，其用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征；延迟疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征的发作；减轻疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征的严重性；和/或降低疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状或特征的发生率。可以对没有显示疾病、障碍和/或病症体征的个体施用治疗。在一些实施方案中，可将治疗施用至仅表现出疾病、障碍和/或病症的早期体征的个体，例如用于降低与疾病、障碍和/或病症相关的病理发生风险的目的。某些实施方案的详述程序性轴突变性和SARM1轴突变性是神经系统疾病的主要病理特征，所述神经系统疾病例如但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、多发性硬化症、糖尿病性周围神经病、化疗引起的周围神经病、遗传性神经病、创伤性脑损伤和/或青光眼。受损或不健康的轴突通过固有的自毁程序被消除，所述自毁程序不同于传统的细胞死亡途径，如被称为华勒氏(Wallerian)变性的细胞凋亡(Gerdts,J.等人,神经元,2016,89,449-460；Whitmore,A.V.等人,CellDeathDiffer.,2003,10,260-261)。在华勒氏变性中，外周神经经历损伤远端的轴突片段的选择性分解，而近端轴突片段和细胞体保持完整。这种变性的特征首先在于烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(NMNAT)的消耗，随后是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)损失、腺苷三磷酸(ATP)损失、神经丝蛋白水解，最后是损伤后大约8-24小时的轴突降解。(Gerdts,J.等人,神经元,2016,89,449-460)。NAD+是一种普遍存在的代谢物，在能量代谢和细胞信号传导中具有关键作用(Belenkey等人,TrendsBiochem.,2007,32,12-19；Chiarugi等人,Nat.Rev.Cancer,2012,12,741-752)。NAD+水平的稳态调节也负责维持轴突稳定性和完整性。因此，增加NMNAT1轴突定位的操作赋予轴突保护(Babetto等人,CellRep.,2010,3,1422-1429；Sasaki等人,J.Neurosci.,2009)。在原代小鼠神经元中的全基因组RNAi筛选中，鉴定了含SterileAlpha和TIR基序1(SARM1)，其中SARM1的敲减导致感觉神经元对抗损伤诱导的轴突变性的长期保护(Gerdts等人,JNeurosci,2013,33,13569-13580)。SARM1属于胞质衔接蛋白家族，但在其成员中是独特的，因为它是进化最古老的衔接子，相反地抑制TLR信号传导，并已被鉴定为损伤诱导的轴突死亡途径的中心执行者(O'Neill,L.A.&Bowie,A.G.,Nat.Rev.Immunol.,2007,7,353-364；Osterloh,J.M.等人,Science,2012,337,481-484；Gerdts,J.等人,J.Neurosci.33,2013,13569-13580)。通过轴突损伤或SARM1-TIR结构域的强制二聚化激活SARM1，促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的快速和灾难性耗竭，紧随其后是轴突变性，从而突显出NAD+稳态在轴突完整性中的核心作用(Gerdts,J.等人,Science,2015,348,453-457)。所述损伤诱导的NAD+耗竭在体内和体外均需要SARM1，并且SARM1激活通过NAD(+)破坏而局部触发轴突变性(Gerdts等人,Science,2015348,452-457；Sasaki等人,J.Biol.Chem.2015,290,17228-17238；这两者在此通过引用整体并入本文)。从遗传功能丧失研究中清楚地看出，SARM1充当损伤后轴突变性通路的主要执行者。SARM1基因敲除可在神经横切术后保留轴突长达14天(Osterloh,J.M.等人,Science,2012,337,481-484；Gerdts,J.等人.J.Neurosci.,2013,33,13569-13580)，并改善创伤性脑损伤后小鼠的功能预后(Henninger,N.等人,Brain139,2016,1094-1105)。除了SARM1在直接轴突损伤中的作用外，在化疗诱导的外周神经病中观察到的轴突变性也需要SARM1。SARM1的损失阻断化疗诱导的周围神经病，既抑制轴突变性，又增强了长春新碱化学治疗后产生的疼痛感(Geisler等人,Brain,2016,139,3092-3108)。SARM1包含多个保守基序，包括SAM结构域、ARM/HEAT基序以及TIR结构域(图1)，其介导寡聚和蛋白质-蛋白质相互作用(O'Neill,L.A.&Bowie,A.G.,Nat.Rev.Immunol.,2007,7,353-364；Tewari,R.等人,TrendsCellBiol.,2010,20,470-481；Qiao,F.&Bowie,J.U.,Sci.STKE2005,re7,2005)。TIR结构域通常发现于在先天免疫通路中起作用的信号传导蛋白中，其充当蛋白质复合物的支架(O'Neill,L.A.&Bowie,A.G.,Nat.Rev.Immunol.,2007,7,353-364)。有趣的是，SARM1-TIR结构域的二聚化足以诱导轴突变性并通过作为NAD+裂解酶而迅速触发NAD+降解(Milbrandt等人,WO2018/057989；Gerdts,J.等人,Science,2015,348,453-457)。鉴于SARM1在轴突变性通路中的核心作用及其已确定的NADase活性，已做出努力，以鉴定可调节SARM1并可能作为有用的治疗剂的物质，例如以保护免于神经退行性疾病，包括周围神经病、创伤性脑损伤和/或神经退行性疾病。其中，本发明提供了某些用作SARM1抑制剂(例如，作为SARM1抑制剂)的化合物和/或组合物，及与其相关的技术。化合物在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:X1是N或C-Rx1；X2是N或C-Rx2；X3是N或C-Rx3；X4是N或C-Rx4；条件是X1，X2，X3和X4中的一个或两个是N；Rx1，Rx2，Rx3和Rx4中每一个独立地选自-R或-OR；L1选自共价键，-O-，-N(R)-，-C(O)N(R)-，-S(O)2-和-S(O)2N(R)-；L2选自共价键，-O-，-N(R)-，-N(R)C(O)-和-N(R)S(O)2-；R1选自卤素，CN和-R；R2是-R；且R选自氢或任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。如上文一般定义，X1是N或C-Rx1。在一些实施方案中，X1是N。在一些实施方案中，X1是C-Rx1。在一些实施方案中，X1是C-Rx1，且X2，X3和X4之一是N。在一些实施方案中，X1是C-Rx1，且X2，X3和X4中的两个是N。如上文一般定义，X2是N或C-Rx2。在一些实施方案中，X2是N。在一些实施方案中，X2是C-Rx2。在一些实施方案中，X2是C-Rx2，且X1，X3和X4之一是N。在一些实施方案中，X2是C-Rx2，且X1，X3和X4中的两个是N。如上文一般定义，X3是N或C-Rx3。在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，X3是C-Rx3。在一些实施方案中，X3是C-Rx3，且X1，X2和X4之一是N。在一些实施方案中，X3是C-Rx3，且X1，X2和X4中的两个是N。如上文一般定义，X4是N或C-Rx4。在一些实施方案中，X4是N。在一些实施方案中，X4是C-Rx4。在一些实施方案中，X4是C-Rx4，且X1，X2和X3之一是N。在一些实施方案中，X4是C-Rx4，且X1，X2和X3中的两个是N。如上文一般定义，X1，X2，X3和X4中的一个或两个是N。因此，应理解在式I的化合物中，X1，X2，X3和X4中至少一个但不超过两个是N。如上文一般定义，Rx1，Rx2，Rx3和Rx4中每一个独立地选自-R或-OR。如上文一般定义，Rx1独立地选自-R或-OR。在一些实施方案中，Rx1是氢。在一些实施方案中，Rx1是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx1是任选被取代的C1-3脂族基团。在一些实施方案中，Rx1是-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，Rx1是-OR。在一些实施方案中，Rx1是-OH。在一些实施方案中，Rx1是-OCH3。在一些实施方案中，Rx1是如上文一般定义，Rx2独立地选自-R或-OR。在一些实施方案中，Rx2是氢。在一些实施方案中，Rx2是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx2是任选被取代的C1-3脂族基团。在一些实施方案中，Rx2是-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，Rx2是-OR。在一些实施方案中，Rx2是-OH。在一些实施方案中，Rx2是-OCH3。如上文一般定义，Rx3独立地选自-R或-OR。在一些实施方案中，Rx3是氢。在一些实施方案中，Rx3是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx3是任选被取代的C1-3脂族基团。在一些实施方案中，Rx3是-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，Rx3是-OR。在一些实施方案中，Rx3是-OH。在一些实施方案中，Rx3是-OCH3。如上文一般定义，Rx4独立地选自-R或-OR。在一些实施方案中，Rx4是氢。在一些实施方案中，Rx4是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx4是任选被取代的C1-3脂族基团。在一些实施方案中，Rx4是-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，Rx4是-OR。在一些实施方案中，Rx4是-OH。在一些实施方案中，Rx4是-OCH3。应理解，其中:Rx1是-OH，且X2是N；或Rx2是-OH，且X1或X3是N；或Rx3是-OH，且X2是N；或X1是N，且-L1-R1是-OH；或X3是N，且-L2-R2是-OH的化合物能以两种互变异构形式存在，例如:类似地，其中:X1和X2是N和Rx3是OH；或X1和X2是N，且-L1-R1是OH；或X2和X3是N，且-L2-R2是OH；或X2和X3是N，且Rx1是OH的化合物能以两种互变异构形式存在，例如:本公开内容考虑并包括本文所述化合物的所有互变异构形式。在一些实施方案中，式I化合物以吡啶-2(1H)-酮或哒嗪-3(2H)-酮互变异构形式描述。在一些实施方案中，式I的化合物以吡啶-2-醇或哒嗪-3-醇互变异构形式描述。如上文一般定义，L1选自共价键，-O-，-N(R)-，-C(O)N(R)-，-S(O)2-和-S(O)2N(R)-。在一些实施方案中，L1是共价键。在一些实施方案中，L1是-C(O)N(R)-。在一些这样的实施方案中，L1是-C(O)NH-。在一些实施方案中，L1是-C(O)N(CH3)-。在一些实施方案中，L1是-S(O)2-。在一些实施方案中，L1是-S(O)2N(R)-。在一些这样的实施方案中，L1是-S(O)2NH-。在一些实施方案中，L1是-S(O)2N(CH3)-。如上文一般定义，L2选自共价键，-O-，-N(R)-，-N(R)C(O)-和-N(R)S(O)2-。在一些实施方案中，L2是共价键。在一些实施方案中，L2是-O-。在一些实施方案中，L2是-N(R)-。在一些实施方案中，L2是-NH-。在一些实施方案中，L2是-N(CH3)-。在一些实施方案中，L2是-N(R)C(O)-。在一些这样的实施方案中，L2是-NHC(O)-。在一些实施方案中，L2是-N(CH3)C(O)-。在一些实施方案中，L2是-N(R)S(O)2-。在一些这样的实施方案中，L2是-NHS(O)2-。在一些实施方案中，L2是-N(CH3)S(O)2-。如上文一般定义，R1选自卤素，CN和-R。在一些实施方案中，R1是卤素。在一些这样的实施方案中，R1是溴。在一些实施方案中，R1是氯。在一些实施方案中，R1是CN。在一些实施方案中，R1是-R。在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。在一些实施方案中，R1是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1是任选被取代的C1-2脂族基团。在一些实施方案中，R1是任选被取代的C3-4脂族基团。在一些实施方案中，R1是任选被取代的C5-6脂族基团。在一些实施方案中，R1是-CH3。在一些实施方案中，R1是-CH2CH3。在一些实施方案中，R1是-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R1是-CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中，R1是-(CH2)4CH3。在一些实施方案中，R1是C1-6脂族基团，其任选地被选自卤素，-(CH2)0-4Ro，-(CH2)0-4ORo，-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4N(Ro)CO2Ro的基团取代。在一些实施方案中，R1是-CH2-Ro，-CH2-ORo，-CH2-N(Ro)2或-CH2-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R1是-CH2CH2-Ro，-CH2CH2-ORo，-CH2CH2-N(Ro)2或-CH2CH2-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R1是-(CH2)3-Ro，-(CH2)3-ORo，-(CH2)3-N(Ro)2或-(CH2)3-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R1是-(CH2)4-Ro,-(CH2)4-ORo，-(CH2)4-N(Ro)2或-(CH2)4-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R1是任选地被卤素取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1是任选地被卤素取代的C1-2脂族基团。在一些实施方案中，R1是任选地被-Ro取代的C1-6脂族基团，其中Ro选自:在一些实施方案中，R1是任选被取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选被取代的5-至6-元杂芳基环，其具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R1是任选被取代的5-元杂芳基环，其具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R1是任选被取代的在一些实施方案中，R1选自氢，氯，溴，-CN，-CH3，-CH2F，-CH2CH3，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-(CH2)4CH3，-CH2CH(CH3)2，苯基或选自以下的基团：如上文一般定义，R2是-R。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。在一些实施方案中，R2是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是任选被取代的C1-2脂族基团。在一些实施方案中，R2是-CH3。在一些实施方案中，R2是-CH2CH3。在一些实施方案中，R2是任选地被卤素取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2是任选地被卤素取代的C1-2脂族基团。在一些实施方案中，R2是任选地被-Ro取代的C1-6脂族基团，其中Ro选自:在一些这样的实施方案中，Ro不是在一些实施方案中，R2是任选被取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选被取代的5-至6-元杂芳基环，其具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的6-元杂芳基环，其具有1-3个氮原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的6-元杂芳基环，其具有1-2个氮原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的基团，其选自在一些实施方案中，R2是任选被取代的8-至10-元杂芳基环，其具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的10-元杂芳基环，其具有1-3个氮原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的在一些这样的实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是任选被取代的4-至6-元杂环，其具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的6-元杂环，其具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R2是任选被取代的6-元杂环，其具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2不是在一些实施方案中，R2选自氢、-CH3，苯基、在一些实施方案中，R2不是在一些实施方案中，R2不是如上文一般定义，R选自氢或任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。在一些实施方案中，R是氢。在一些实施方案中，R是任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。在一些实施方案中，R是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选被取代的C1-2脂族基团。在一些实施方案中，R是任选被取代的C3-4脂族基团。在一些实施方案中，R是任选被取代的C5-6脂族基团。在一些实施方案中，R是-CH3。在一些实施方案中，R是-CH2CH3。在一些实施方案中，R是-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R是-CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中，R是-(CH2)4CH3。在一些实施方案中，R是C1-6脂族基团，其任选地被选自以下的基团取代：卤素，-(CH2)0-4Ro，-(CH2)0-4ORo，-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R是-CH2-Ro，-CH2-ORo，-CH2-N(Ro)2或-CH2-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R是-CH2CH2-Ro，-CH2CH2-ORo，-CH2CH2-N(Ro)2或-CH2CH2-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R是-(CH2)3-Ro，-(CH2)3-ORo，-(CH2)3-N(Ro)2或-(CH2)3-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R是-(CH2)4-Ro，-(CH2)4-ORo，-(CH2)4-N(Ro)2或-(CH2)4-N(Ro)CO2Ro。在一些实施方案中，R是任选地被卤素取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R是任选地被卤素取代C1-2脂族基团的。在一些实施方案中，R是任选地被-OH，-Ro取代的C1-6脂族基团，其中Ro选自:在一些这样的实施方案中，Ro不是在一些实施方案中，R选自氢，-CH3，-CH2F，-CH2CH3，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-(CH2)4CH3，-CH2CH(CH3)2，苯基或选自以下的基团：在一些实施方案中，R不是在一些式I的实施方案中，L2是-N(R)-。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-a的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X1，X2，X3，X4，L1，R1，R2和R各自如上文所定义和本文所述。在一些式I的实施方案中，L1是-O-。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X1，X2，X3，X4，L2，R1和R2各自如上文所定义和本文所述。在一些式I的实施方案中，L1是-O-，且L2是-N(R)-。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-c的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X1，X2，X3，X4，R1，R2和R各自如上文所定义和本文所述。在一些式I的实施方案中，X2是N。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-d的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X1，X3，X4，L1，L2，R1和R2各自如上文所定义和本文所述。在式I-a，I-b,和I-c的一些实施方案中，X2是N。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-a-i，I-b-i,和I-c-i的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X1，X3，X4，L1，L2，R1，R2和R各自如上文所定义和本文所述。在式I-a-i，I-b-i,和I-c-i的一些实施方案中，X4是N，且X1和X3中每一个是CH。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式I-a-ii，I-b-ii和I-c-ii的化合物:或其药学上可接受的盐，其中R1，R2和R各自如上文所定义和本文所述。在式I-a，I-a-i，I-a-ii，I-b，I-b-i，I-b-ii，I-c，I-c-i,和I-c-ii的一些实施方案中，R2是任选被取代的C1-6脂族基团。在一些这样的实施方案中，本公开提供了式I-a-iii，I-a-iv，I-a-v，I-b-iii，I-b-iv，I-b-v，I-c-iii，I-c-iv和I-c-v的化合物:或其药学上可接受的盐，其中X1，X2，X3，X4，L1，L2，R1，R2和R各自如上文所定义和本文所述。在一些实施方案中，本公开提供了选自以下的化合物：在一些方面中，本公开提供了根据以下实施方案的化合物:实施方案1。式I的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:X1是N或C-Rx1；X2是N或C-Rx2；X3是N或C-Rx3；X4是N或C-Rx4；条件是X1，X2，X3和X4中的一个或两个是N；Rx1，Rx2，Rx3和Rx4中每一个独立地选自-R或-OR；L1选自共价键，-O-，-N(R)-，-C(O)N(R)-，-S(O)2-和-S(O)2N(R)-；L2选自共价键，-O-，-N(R)-，-N(R)C(O)-和-N(R)S(O)2-；R1选自卤素，CN和-R；R2是-R；且R选自氢或任选被取代的基团，其选自C1-6脂族基团，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元杂芳基环。实施方案2。根据实施方案1的化合物，其中X1是N。实施方案3。根据实施方案1的化合物，其中X2是N。实施方案4。根据实施方案1的化合物，其中X3是N。实施方案5。根据实施方案1的化合物，其中X4是N。实施方案6。根据实施方案1-4中任一项的化合物，其中X4是N。实施方案7。根据实施方案3-5中任一项的化合物，其中X1是N。实施方案8。根据实施方案2，4和5中任一项的化合物，其中X2是N。实施方案9。根据实施方案2，3和5中任一项的化合物，其中X3是N。实施方案10。根据实施方案1-9中任一项的化合物，其中所述化合物选自:实施方案11。根据实施方案1-10中任一项的化合物，其中L1是-O-。实施方案12。根据实施方案11的化合物，其中R1是任选被取代的C1-6脂族基团。实施方案13。根据实施方案12的化合物，其中R1是C1-6脂族基团，其任选地被选自以下的基团取代：卤素，-(CH2)0-4Ro，-(CH2)0-4ORo，-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4N(Ro)CO2Ro。实施方案14。根据实施方案13的化合物，其中R1是-CH2-Ro，-CH2-ORo，-CH2-N(Ro)2或-CH2-N(Ro)CO2Ro。实施方案15。根据实施方案13的化合物，其中R1是-CH2CH2-Ro，-CH2CH2-ORo，-CH2CH2-N(Ro)2或-CH2CH2-N(Ro)CO2Ro。实施方案16。根据实施方案13的化合物，其中R1是-(CH2)3-Ro，-(CH2)3-ORo，-(CH2)3-N(Ro)2或-(CH2)3-N(Ro)CO2Ro。实施方案17。根据实施方案13的化合物，其中R1是-(CH2)4-Ro，-(CH2)4-ORo，-(CH2)4-N(Ro)2或-(CH2)4-N(Ro)CO2Ro。实施方案18。根据实施方案13的化合物，其中R1是任选地被-Ro取代的C1-6脂族基团，其中Ro选自:实施方案19。根据实施方案11-13中任一项的化合物，其中R1选自氢，-CH3，-CH2F，-CH2CH3，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-(CH2)4CH3，-CH2CH(CH3)2或选自以下的基团：实施方案20。根据实施方案1-10中任一项的化合物，其中L1是共价键。实施方案21。根据实施方案20的化合物，其中R1是卤素。实施方案22。根据实施方案20的化合物，其中R1是氢。实施方案23。根据实施方案20的化合物，其中R1是-CN。实施方案24。根据实施方案20的化合物，其中R1是任选被取代的C1-6脂族基团。实施方案25。根据实施方案20的化合物，其中R1选自氢，氯，溴，-CN，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，实施方案26。根据实施方案1-10中任一项的化合物，其中L1是-C(O)N(R)-。实施方案27。根据实施方案26的化合物，其中R是氢。实施方案28。根据实施方案26的化合物，其中R是-CH3。实施方案29。根据实施方案26-28中任一项的化合物，其中R1选自氢，-CH3，苯基，实施方案30。根据实施方案1-10中任一项的化合物，其中L1是-S(O)2-。实施方案31.根据实施方案30的化合物，其中R1是-CH3。实施方案32。根据实施方案1-10中任一项的化合物，其中L1是-S(O)2N(R)-。实施方案33。根据实施方案32的化合物，其中R是氢。实施方案34.根据实施方案32的化合物，其中R是-CH3。实施方案35.根据实施方案32-34中任一项的化合物，其中R1是苯基或实施方案36。根据实施方案1-10中任一项的化合物，其中L1是-N(R)-。实施方案37。根据实施方案36的化合物，其中R是氢。实施方案38。根据实施方案36的化合物，其中R是-CH3。实施方案39。根据实施方案36-38中任一项的化合物，其中R1是任选被取代的C1-6脂族基团。实施方案40。根据实施方案39的化合物，其中R1选自-CH3，-CH2CH3，实施方案41。根据实施方案1-40中任一项的化合物，其中L2是-N(R)-。实施方案42。根据实施方案41的化合物，其中R是氢。实施方案43。根据实施方案41的化合物，其中R是-CH3。实施方案44。根据实施方案42的化合物，其中R2是氢。实施方案45。根据实施方案41-43中任一项的化合物，其中R2是任选被取代的C1-6脂族基团。实施方案46。根据实施方案45的化合物，其中R2是任选地被卤素取代的C1-6脂族基团。实施方案47。根据实施方案45的化合物，其中R2是任选地被-Ro取代的C1-6脂族基团，其中Ro选自:实施方案48。根据实施方案1-40中任一项的化合物，其中L2是共价键。实施方案49。根据实施方案48的化合物，其中R2是任选被取代的C1-6脂族基团。实施方案50。根据实施方案49的化合物，其中R2是实施方案51。根据实施方案1-40中任一项的化合物，其中L2是-O-。实施方案52。根据实施方案51的化合物，其中R2是-CH3。实施方案53。根据实施方案51的化合物，其中R2是实施方案54。根据实施方案1-40中任一项的化合物，其中L2是-N(R)C(O)-。实施方案55。根据实施方案54的化合物，其中R是氢。实施方案56。根据实施方案54的化合物，其中R是-CH3。实施方案57。根据实施方案54-56中任一项的化合物，其中R2是-CH3，苯基，实施方案58。根据实施方案1-40中任一项的化合物，其中L2是-N(R)S(O)2-。实施方案59。根据实施方案58的化合物，其中R是氢。实施方案60。根据实施方案58的化合物，其中R是-CH3。实施方案61。根据实施方案58-60中任一项的化合物，其中R2是-CH3，苯基或实施方案62。根据实施方案1的化合物，其中所述化合物选自:或其药学上可接受的盐。实施方案63。根据实施方案1的化合物，其中是化合物是:或其药学上可接受的盐。实施方案64。根据实施方案62或实施方案63的化合物，其中所述化合物选自:或其药学上可接受的盐。实施方案65。根据实施方案64的化合物，其中所述化合物选自:或其药学上可接受的盐。实施方案66。根据实施方案62的化合物，其中是化合物选自:或其药学上可接受的盐。组合物在一些实施方案中，式I化合物可以以组合物的形式提供，例如与一种或多种其它组分组合(例如，混合)。在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物或其活性代谢物的组合物，例如当与系统或环境接触或以其它方式施用时，例如所述系统或环境可包括SARM1NAD酶活性；在一些实施方案中，将该组合物施用至该系统或环境实现了如本文所述的SARM1活性的抑制。在一些实施方案中，如本文所述的提供的组合物可以是药物组合物，因为其包含活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂；在一些这样的实施方案中，提供的药物组合物包含和/或递送式I化合物或其活性代谢物至如本文所述的相关系统或环境(例如，至有需要的个体)。在一些实施方案中，提供和/或利用药学上可接受的盐形式的一种或多种式I化合物。本公开尤其提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的载体、辅料或媒介物的组合物。所提供的组合物中的化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的轴突变性。在某些实施方案中，所提供的化合物或组合物被配制用于施用于需要这种组合物的患者。根据本公开的方法，化合物和组合物可以使用有效治疗或减轻本文所述的任何疾病或病症的严重性的任何量和任何施用途径施用。所提供的化合物优选配制成剂量单位形式以便于施用和剂量均一性。本文所用的表述“剂量单位形式”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应当理解，所提供的化合物和组合物的总的每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将随个体而变化，这取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的具体组合物及其施用途径；患者的物种、年龄、体重、性别和饮食；个体的一般状况；施用时间；所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或同时使用的药物等。所提供的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入或鼻喷雾、局部(例如，作为粉末、软膏或滴剂)、直肠、含服、阴道内、腹膜内、脑池内或通过植入的储库施用，这取决于所治疗病症的严重性。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。在某些实施方案中，所提供的化合物以约0.01mg/kg至约50mg/kg个体体重的剂量水平每天一次或多次口服或肠胃外施用，以获得期望的治疗效果。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。所提供的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式，可用于制备注射剂。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于药学上可接受的剂型的配制，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温类、司盘和其它常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。可注射制剂可以是无菌的，例如，通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。为了延长所提供的化合物的效果，通常期望减慢化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或混悬在油载体中来实现胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质制备可注射贮库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。本文所述的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。当口服使用需要水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和皂土，和/或i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。活性化合物也可以是与一种或多种上述赋形剂一起的微囊形式。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶衣(即缓冲剂)和药物配制领域中公知的其它包衣来备。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是它们仅或优选地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括辅料，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。或者，本文所述的药学上可接受的组合物可以栓剂形式直肠或阴道施用。这些可通过将本公开的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体但在体温(例如直肠或阴道)下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化以释放活性化合物。这样的材料包括可可脂、栓剂蜡(例如蜂蜡)和聚乙二醇。本文所述的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗的靶标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。下肠道局部应用可以直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠制剂实现。用于局部或透皮施用所提供的化合物的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本公开的范围内。另外，本公开考虑使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体的受控递送的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成含有混悬或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的洗剂或霜剂，其含有混悬或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-基十二烷醇、苯甲醇和水。对于眼科应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或优选配制成在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液，其含有或不含有防腐剂如苯扎氯铵。或者，对于眼科应用，药学上可接受的组合物可以配制成软膏例如凡士林。本公开的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入剂施用。根据药物制剂领域公知的技术制备这种组合物，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂将其制备为盐水溶液。最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。化合物和/或组合物的鉴定和/或表征本公开尤其提供了用于鉴定和/或表征如本文所述的化合物和/或组合物的各种技术。例如，本发明提供了用于评估SARM1抑制活性、特别是用于评估SARM1抑制活性的各种测定。在一些实施方案中，将一种或多种目标化合物或组合物在本文所述的测定中的性能与适当的参照的性能进行比较。例如，在一些实施方案中，参考可以是不存在相关化合物或组合物。或者或另外，在一些实施例中，参考可以是存在替代化合物或组合物，例如，所述替代化合物或组合物在相关分析中具有已知性能(例如，如所属领域中所理解，作为阳性对照或阴性对照)。在一些实施方案中，参照可以是一组替代的但相当的条件(例如，温度、pH、盐浓度等)。在一些实施方案中，参照可以是该化合物或组合物关于SARM1变体的性能。再进一步备选地或另外地，在一些实施方案中，可以在适当的参照化合物或组合物的存在下评估一种或多种目标化合物或组合物在如本文所述的测定中的性能，例如，以确定化合物或组合物与参照竞争的能力。一些实施方案中，多种目标化合物或组合物可以在特定的测定中进行分析和/或与相同的参照进行比较。在一些实施方案中，这样的多种化合物或组合物可以是或包括一组被认为是“文库”的化合物或组合物，因为多个成员共享一个或多个特征(例如，结构元素、来源身份、合成相似性等)。可用于本公开的实践的某些示例性测定在以下实施例中举例说明。阅读本公开的本领域技术人员将意识到，根据本公开的用于鉴定和/或表征化合物和/或组合物的有用或相关系统不限于包括在实施例中或以其他方式在下面讨论的那些。在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以基于一种或多种活性或特征来鉴定和/或表征，所述活性或特征例如：促进轴突完整性、细胞骨架稳定性和/或神经元存活。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂抑制NAD+通过SARM1的分解代谢。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂减缓NAD+分解代谢的速率。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂降低或抑制SARM1对NAD+的结合。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的口袋(例如SARM1的催化裂缝)中结合SARM1。这种催化残基的实例包括642位的谷氨酸(E642)。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂破坏和/或防止SARM1的TIR1结构域的多聚化。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂破坏SAM结构域的多聚化。在一些实施方案中，提供的SARM1抑制剂破坏导致NAD+消耗的轴突信号级联。在一些实施方案中，本公开提供了可用于鉴定和/或表征目标化合物和/或组合物的一种或多种活性和/或特性的测定。例如，在一些实施方案中，本公开提供了用于评估一种或多种这样的活性和/或特性的体外、细胞和/或体内系统。SARM1活性测定在一些实施方案中，鉴定SARM1抑制剂的方法包括：a)提供包含i)SARM1的突变体或片段，ii)NAD+和iii)候选抑制剂的混合物，其中所述突变体或片段具有组成性活性；b)孵育混合物；c)在孵育后定量混合物中的NAD+；和d)如果NAD+的量大于不含候选抑制剂的对照混合物的量，则鉴定候选抑制剂化合物为抑制剂。在一些实施方案中，提供了鉴定SARM1抑制剂的方法，其包括：a)提供包含i)全长SARM1、ii)NAD+和iii)候选抑制剂的混合物，其中所述全长SARM1具有组成性活性；b)孵育混合物；c)在孵育后定量混合物中的NAD+和ADPR(或cADPR)；d)确定NAD+：ADPR(或cADPR)的摩尔比；和e)如果所述摩尔比大于不含候选抑制剂的对照混合物的摩尔比，则将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。在一些实施方案中，提供了鉴定SARM1抑制剂的方法，其包括：a)提供包含固体支持物的混合物，所述固体支持物上结合有i)全长SARM1和至少一个标签，ii)NAD+，和iii)候选抑制剂；b)孵育混合物；c)在孵育后定量NAD+；和d)如果NAD+的浓度大于对照的浓度，则鉴定候选抑制剂化合物为SARM1抑制剂。SARM1结合测定在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂的功效可根据例如在2018年3月29日公开的WO2018/057989中所述的测定来确定，该文献通过引用整体并入本文作为参考。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可应用于包含SARM1或其片段的溶液。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可应用于体外系统。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可应用于体内。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可应用于患者。在一些实施方案中，SARM1抑制剂可与SARM1或其已用附加表位标记的片段混合。在一些实施方案中，可将结合的SARM1抑制剂的量与未结合的SARM1抑制剂的量进行比较，产生对SARM1抑制剂的亲和力。在一些实施方案中，SARM1的突变体或片段是具有组成性活性的SAM-TIR片段。具有组成性活性的SARM1片段包括，例如但不限于，缺失自抑制结构域的SARM1；使得自抑制结构域失活的SARM1的至少一个点突变；包含TIR结构域的SARM1片段；或由SAM和TIR结构域组成的SARM1片段。在一些实施方案中，SARM1多肽可包括一个或多个可用作标签的其它氨基酸序列，例如His标签、链霉抗生物素标签或其组合。在一些实施方案中，SARM1多肽可在氨基末端、羧基末端或其组合包括标签。在一些实施方案中，用附加表位标记的SARM1或其片段可用于测定所提供的SARM1抑制剂的结合效力。SARM1-TIR结构域的纯化在一些实施方案中，SARM1-TIR结构域可以用各种有用的蛋白质或表位、标签进行工程改造，例如可用于纯化的蛋白质或表位、标签。在一些实施方案中，本公开还提供了NRK1-HEK293T细胞系，包括用烟酰胺核糖核苷激酶1(NRK1)转化的HEK293T细胞。在一些实施方案中，用编码烟酰胺核糖核苷激酶1(NRK1)的DNA序列转化或转染HEK293T细胞。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA可以是基因组或cDNA。在一些实施方案中，用来自宿主细胞外源的编码NRK1的DNA稳定或瞬时转染HEK293T细胞。在一些实施方案中，用编码NRK1的DNA稳定或瞬时转染HEK293T细胞，使得与对照细胞相比，所述细胞以升高的水平表达NRK1。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA在一种或多种外源调节DNA序列如启动子、增强子或其组合的控制下。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA序列和调节序列的组合是非天然存在的组合。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA，无论是基因组还是cDNA，包含表达载体，例如FCIV表达载体。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA衍生自脊椎动物或无脊椎动物物种的基因组DNA或cDNA，所述脊椎动物或无脊椎动物物种例如但不限于人、小鼠、斑马鱼或果蝇。在一些配置中，NRK1DNA是人NRK1DNA。应用和用途本公开提供了本文所述的化合物和/或组合物的多种用途和应用，例如根据它们的本文所述的活性和/或特性。在一些实施方案中，所述用途可以包括治疗和/或诊断用途。或者，在一些实施例中，这种用途可包括研究、生产和/或其它技术用途。在一个方面，本公开提供了包括向个体施用一种或多种式I的化合物的方法，例如，以治疗、预防以轴突变性为特征的一种或多种病症或降低所述病症出现的风险。在一些这样的实施方案中，式I化合物是SARM1抑制剂。本公开内容的另一个实施方案涉及抑制患者中SARM1活性的方法，其包括向所述患者施用所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。生物样品中酶的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这些目的实例包括但不限于生物学测定、基因表达研究和生物学靶标鉴定。在某些实施方案中，本公开涉及在生物样品中治疗轴突变性的方法，所述方法包括使所述生物样品与式I的化合物或组合物接触的步骤。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如用于抑制源自个体的神经元的降解的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的NAD酶活性。替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经变性疾病或病症的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如药物实践。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或耗竭导致的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如防止轴突损伤远端的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如用于抑制外周神经系统神经元或其部分的降解的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如用于抑制或预防中枢神经系统(神经元)或其部分变性的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用于个体的群体时，其减少神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可以选自神经元破坏的程度、速率和/或时间。在某些实施方案中，本公开提供了根据本公开可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂的化合物。本公开内容提供的化合物还可用于研究SARM1在生物学和病理学现象中的活性，以及比较评价新的SARM1活性抑制剂在体外或体内的活性。在某些实施方案中，本公开提供了用于鉴定和/或表征本文提供的化合物和/或组合物的测定法。在一些实施方案中，所提供的测定法利用可用于测定SARM1活性的特定试剂和/或系统(例如某些载体构建体和/或多肽)。例如，在一些实施方案中，所提供的测定可利用例如SAM-TIR(其中缺失SARM1N-末端自抑制结构域)，和/或TIR结构域的一个或多个标记形式。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制源自个体的神经元的降解的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如影响与神经变性相关的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的变化可以全身性地检测或用来自个体的脑脊液(CSF)、血浆、血清和/或组织的样品来检测。在一些实施方案中，一种或多种化合物和/或组合物可用于影响个体的脑脊液中含有的神经丝蛋白轻质(NF-L)和/或神经丝蛋白重质(NF-H)的浓度的变化。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可影响神经元和/或轴突中的组成性NAD和/或cADPR水平。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响个体中一种或多种神经变性相关蛋白质水平的可检测变化。所述蛋白质包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白(neurogranin)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓系细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化-tau和/或总-tau。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可影响细胞因子和/或趋化因子的变化，包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6。疾病、障碍和病症在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物可施用于患有一种或多种疾病、障碍或病症的个体。在一些实施方案中，所述病症是急性病症。在一些实施方案中，所述病症是慢性病症。在一些实施方案中，所述病症特征在于中枢神经系统、周围神经系统、视神经、脑神经或其组合中的轴突变性。在一些实施方案中，所述病症是或包括中枢神经系统的急性损伤，例如脊髓损伤和/或外伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述病症是或包括中枢神经系统的慢性损伤，例如脊髓损伤、外伤性脑损伤和/或外伤性轴突损伤。在一些实施方案中，所述病症是或包括慢性创伤性脑病(CTE)。在一些实施方案中，所述病症是影响中枢神经系统的慢性病症，例如帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化或亨廷顿病、阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述病症是急性外周神经病。化疗诱导的外周神经病(CIPN)是急性外周神经病的实例。CIPN可以与各种药物相关，例如但不限于沙利度胺、埃坡霉素(epothilones)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。在一些实施方案中，所述病症是影响外周神经系统的慢性病症，例如糖尿病性神经病、HIV神经病、夏-马-图三氏病或肌萎缩性侧索硬化症。在一些实施方案中，所述病症是影响视神经的急性病症，例如急性视神经病变(AON)或急性闭角型青光眼。在一些实施方案中，所述病症是影响视神经的慢性病症，例如，莱伯先天性黑朦(Leber’scongenitalamaurosis)、莱伯遗传性视神经病、原发性开角型青光眼和常染色体显性视神经萎缩。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种神经变性疾病、障碍或病症，其选自神经病或轴突病。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病是遗传性或先天性神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病由新生突变或体细胞突变引起。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病选自本文包含的列表。在一些实施方案中，神经病或轴突病与轴突变性相关，包括但不限于帕金森病、非帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘性疾病、局部缺血或卒中、化学损伤、热损伤和AIDS。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用于个体的群体时，其减少神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可以选自神经元破坏的程度、速率和/或时间。在一些实施方案中，神经元破坏可以是或包括轴突降解、突触损失、树突损失、突触密度损失、树突分枝损失、轴突分枝损失、神经元密度损失、髓鞘形成损失、神经元细胞体损失、突触增强损失、动作电位增强损失、细胞骨架稳定性损失、轴突运输损失、离子通道合成和更新损失、神经递质合成损失、神经递质释放和再摄取能力损失、轴突电位传播损失、神经元过度兴奋和/或神经元兴奋性底下。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于不能保持适当的静息神经元膜电位。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于包涵体、斑块和/或神经原纤维缠结的出现。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于出现应激颗粒。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的一个或多个成员的细胞内活化。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于神经元经历程序性细胞死亡(例如，细胞凋亡、细胞焦亡、细胞铁死亡和/或细胞坏死)和/或炎症。在一些实施方案中，神经变性或神经病学疾病或障碍与轴突变性、轴突损伤、轴突病、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由白质脑病或脑白质营养不良导致的轴突损伤相关。在一些实施方案中，神经变性或神经病学疾病或障碍选自脊髓损伤、卒中、多发性硬化症、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘形成减少、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病(Alexander'sdisease)、尼曼匹克(Niemann-Pick)症、佩-梅二氏(PelizaeusMerzbacher)病、脑室周围白质软化病、球样细胞脑白质营养不良(克腊伯氏病)、华勒氏变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，葛雷克氏(LouGehrig's)病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯(Tay-Sachs)病、高雪氏(Gaucher's)病、赫尔勒(Hurler)综合征、创伤性脑损伤、辐射后损伤、化疗神经系统并发症(化疗诱发的神经病；CIPN)、神经病、急性局部缺血性视神经病、维生素B12缺乏症、孤立的维生素E缺乏综合症、巴-科(Bassen-Kornzweig)综合征、青光眼、利伯(Leber's)遗传性视神经萎缩(神经病)、利伯先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔(Bell's)麻痹、脑缺血、多系统萎缩、创伤性青光眼、热带痉挛性轻截瘫人类嗜T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)型相关性脊髓病、西尼罗病毒性脑病，拉克罗斯(LaCrosse)病毒脑炎、布尼亚病毒性脑炎、儿科病毒性脑炎、特发性震颤、夏-马-图三氏病、运动神经元病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、遗传性感觉神经和自主神经病(HSAN)、肾上腺脊髓神经病、进行性核上麻痹(PSP)、弗里德里希(Friedrich’s)共济失调、遗传性共济失调、噪声诱发的听力损失、先天性听力损失、与年龄有关的听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病、HIV神经病、肠神经病和轴突病、吉兰-巴雷综合征、严重急性运动轴突神经病(AMAN)、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病、传递性海绵状脑病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性轻截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国定居病(Frenchsettlementdisease)、Strumpell-Lorrain病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，本公开内容提供SARM1活性的抑制剂，其用于治疗涉及轴突变性或轴突病的神经变性或神经病学疾病或障碍。本公开内容还提供使用SARM1活性抑制剂治疗、预防或改善轴突变性、轴突病和涉及轴突变性的神经变性或神经病学疾病或障碍的方法。在一些实施方案中，本公开内容还提供治疗神经变性或神经病学疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍与轴突变性、轴突损伤、轴突病、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或障碍、代谢疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由白质脑病或脑白质营养不良导致的轴突损伤有关。在一些实施方案中，神经病和轴突病包括涉及神经元和/或支持细胞例如神经胶质、肌肉细胞或成纤维细胞的任何疾病或病症，特别是与轴突损伤相关的那些疾病或病症。轴突损伤可由创伤性损伤或疾病、病症或暴露于有毒分子或药物引起的非机械损伤所致。所述损伤的结果可以是轴突变性或功能障碍，以及功能性神经元活性损失。产生所述轴突损伤或与所述轴突损伤相关的疾病和病症尤其是许多神经病性疾病和病症。所述神经病可以包括周围神经病、中枢神经病及其组合。此外，周围神经病的表现可以由主要集中于中枢神经系统的疾病产生，中枢神经系统的表现可以基本上由外周或全身性疾病产生。在一些实施方案中，周围神经病可涉及对周围神经的损害和/或可以由神经的疾病引起或作为全身性疾病的结果。一些所述疾病可包括糖尿病，尿毒症，传染病例如AIDs或麻风病，营养缺乏症，血管或胶原障碍例如动脉粥样硬化，以及自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多发性动脉炎。在一些实施方案中，周围神经变性是由对神经的创伤性(机械)损伤以及对神经的化学或热损伤引起的。伤害周围神经的所述情况包括压迫或挤压伤害，例如青光眼、腕管综合症、直接创伤、穿透伤、挫伤、骨折或骨骼脱位；长时间使用拐杖或在一个位置停留太长时间或肿瘤可导致的涉及浅表神经(尺骨、桡骨或腓骨)的压力；神经内出血；局部缺血；暴露于寒冷或辐射或某些药物或有毒物质例如除草剂或杀虫剂中。特别地，由于细胞毒性抗癌物质例如紫杉醇、顺铂、蛋白酶体抑制剂或长春花生物碱例如长春新碱引起的化学损伤可导致神经损害。所述周围神经病的典型症状包括无力、麻木、感觉错乱(异常感觉例如灼痛、发痒、刺痛或麻感)，以及手臂、手、腿和/或脚部疼痛。在一些实施方案中，神经病与线粒体功能障碍有关。所述神经病可表现为降低的能量水平，即降低的NAD和ATP水平。在一些实施方案中，外周神经病是代谢性和内分泌性神经病，其包括与代谢起源的全身性疾病相关的广谱外周神经病症。这些疾病包括，例如，糖尿病、低血糖、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢障碍、营养/维生素缺乏和线粒体障碍等。这些疾病的共同特点是由于代谢途径失调导致髓磷脂和轴突的结构或功能改变而与外周神经有关。在一些实施方案中，神经病包括视神经病，例如青光眼；视网膜神经节变性，例如与色素性视网膜炎和外视网膜神经病相关的那些；视神经炎和/或变性，包括与多发性硬化症相关的视神经炎和/或变性；视神经的外伤性损伤，其可包括例如肿瘤移除期间的损伤；遗传性视神经病，例如Kjer病和莱伯遗传性视神经病；缺血性视神经病，例如巨细胞性动脉炎继发的那些；代谢性视神经病变，例如神经变性疾病，包括之前提及的莱伯神经病，营养缺乏例如维生素B12或叶酸缺乏，和毒性例如由于乙胺丁醇或氰化物引起的毒性；由药物不良反应引起的神经病和由维生素缺乏引起的神经病。缺血性视神经病还包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变。在一些实施方案中，与中枢神经系统中的神经病或轴突病相关的神经变性疾病包括多种疾病。这些疾病包括涉及进行性痴呆的那些，例如阿尔茨海默病、老年性痴呆、皮克病和亨廷顿病；影响肌肉功能的中枢神经系统疾病，例如帕金森病、运动神经元病和进行性共济失调，例如肌萎缩侧索硬化；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化；病毒性脑炎，例如由肠道病毒、虫媒病毒和单纯疱疹病毒引起的那些；和朊病毒病。机械损伤如青光眼或头部和脊柱的外伤性损伤也可引起脑和脊髓的神经损伤和变性。此外，局部缺血和卒中以及诸如营养缺乏的病症和化学毒性(例如化疗剂)，可导致中枢神经系统神经病。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经病或轴突病的方法。在一些这样的实施方案中，与轴突变性相关的神经病或轴突病可以是许多神经病或轴突病中的任何一种，例如遗传性或先天性的或与帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘性疾病、局部缺血或卒中、化学损伤、热损伤和AIDS相关的那些。此外，上文未提及的神经变性疾病以及上文提及的疾病的子集也可以用本公开的方法治疗。疾病的所述子集可包括帕金森病或非帕金森病，或阿尔茨海默病。个体在一些实施方案中，将如本文所述的化合物和/或组合物施用于患有或易患如本文所述的疾病、障碍或病症的个体；在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症的特征在于轴突变性，例如本文提及的病症之一。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或组合物所施用的个体表现出与轴突变性相关的一种或多种体征或症状；在一些实施方案中，所述个体不表现出神经变性的任何体征或症状。在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者施用式I的化合物。在一些这样的实施方案中，患者处于出现以轴突变性为特征的病症的风险中。在一些实施方案中，患者具有以轴突变性为特征的病症。在一些实施方案中，患者已被诊断为患有以轴突变性为特征的病症。在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者群体施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，群体取自从事外伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，群体取自从事接触性运动或其它高风险活动的运动员。在一些实施方案中，个体处于出现以轴突变性为特征的病症的风险中。在一些实施方案中，例如基于个体的基因型、与轴突变性相关的状况的诊断、和/或暴露于诱导轴突变性的活性剂和/或状况，将个体鉴定为处于轴突变性的风险中。在一些实施方案中，患者处于出现神经变性疾病的风险中。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因子。在一些实施方案中，患者具有神经变性疾病的家族史。在一些实施方案中，所述患者表达神经变性的已知遗传风险因子的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者取自具有高神经变性发病率的群体。在一些实施方案中，患者在染色体9开放阅读框72中具有六核苷酸重复扩增，在一些实施方案中，患者具有一个或多个拷贝的ApoE4等位基因。在一些实施方案中，施用本文所述的化合物或组合物的个体可以是或包括患有或易患神经变性疾病、障碍或病症的个体。在一些实施方案中，神经变性疾病、障碍或病症可以是或包括创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部外伤、开放性头部损伤、暴露于震荡和/或爆炸力、在身体的脑腔或神经支配区域内或达到其内的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是导致轴突变形、拉伸、压碎或剪切的力。在一些实施方案中，个体参与被鉴定为神经元降解的风险因子的活动，例如，参与接触性运动或职业的个体，其具有高机会发生创伤性神经元损伤。例如，个体可以是接受与周围神经病变相关的化疗或被开出所述化疗处方的患者。化学治疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃坡霉素(例如，伊沙匹隆)、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、基于铂的药物(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)。在一些实施方案中，所提供的方法包括基于一种或多种生物标志物的存在或不存在，将如本文所述的组合物施用至患者或患者群体。在一些实施方案中，所提供的方法还包括监测患者或患者群体中生物标志物的水平并相应地调整给药方案。给药本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，包括在本文所述的药物组合物或方案中的和/或通过施用本文所述的药物组合物或方案递送的特定化合物的确切量可以由执业医师选择，并且对于不同的个体可以是不同的，例如，在考虑个体的物种、年龄和一般状况中的一种或多种和/或具体化合物或组合物的特性、其施用模式等后。或者，在一些实施方案中，包括在本文所述的药物组合物或方案中的和/或通过施用本文所述的药物组合物或方案递送的特定化合物的量可以在相关患者群体(例如，所有患者、特定年龄或疾病阶段的或表达特定生物标志物的所有患者等)中标准化。本公开内容提供的化合物或组合物优选地配制成剂量单位形式以便于施用和剂量一致性。本文所用的表述“剂量单位形式”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本公开所提供的化合物或组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。对于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；个体患者的临床状况；病症的原因；所用特定化合物的活性；所采用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、药剂的递送部位、施用途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中公知的类似因素。待施用的化合物的有效量将由这些考虑因素决定，并且是抑制SARM1活性所需的最小量，如预防或治疗不希望的疾病或病症，例如神经变性或创伤性神经损伤所需的。本公开的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、静脉内、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏剂或滴剂)、含服、作为口腔或鼻腔喷雾剂等施用于人和其它动物，这取决于所治疗的疾病、障碍或感染的严重性。在某些实施方案中，日剂量以单次日剂量或以每天两至六次的分剂量或以持续释放形式施用。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。化合物可以以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。在一些实施方案中，本公开的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储库施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、皮内、眼内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗的靶标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这样的制剂可以与或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物在无食物的情况下施用。在其它实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。那些另外的活性剂可以作为多剂量方案的一部分与所提供的化合物或其组合物分开施用。或者，那些活性剂可以是单一剂型的一部分，与所提供的化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，两种活性剂可以同时、依次或彼此相隔一段时间内、通常彼此相隔五小时内施用。还应理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和主治医师的判断以及所治疗具体疾病的严重程度。在一些实施方案中，本公开的化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的具体化合物。在一些实施方案中，本文所述的SARM1抑制可与一种或多种其它疗法组合使用以治疗相关疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，当用于联合疗法时，与作为单一疗法施用时相比，SARM1抑制剂的剂量改变；备选地或另外地，在一些实施方案中，如本文所述与SARM1抑制联合施用的疗法根据与其单独施用或与一种或多种不是SARM1抑制的疗法联合施用时的方案或流程不同的方案或流程施用。在一些实施方案中，包含另外的治疗剂的组合物，所述另外的治疗剂和所提供的化合物可以协同作用。在一些实施方案中，在组合方案中使用的一种或两种疗法以比其用作单一疗法时更低的水平或更低的频率施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与化学治疗剂一起施用，所述化学治疗剂包括但不限于烷化剂、蒽环类、紫杉烷类、埃坡霉素类、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽抗生素、基于铂的药剂、维甲类、长春花生物碱和衍生物。在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与PARP抑制剂组合施用。实施例本教导包括在实施例中提供的描述，其不是要限制任何权利要求的范围。除非用过去式时态具体说明，否则实施例的包含并不预期暗示实验是实际完成的。提供下述非限制性实施例，以进一步说明本教导。根据本公开内容，本领域技术人员应该理解：在不脱离本教导主旨和范围的条件下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多变化，并且仍然获得同样或相似的结果。方法本文所述的一些方法和组合物利用本领域技术人员熟知的实验室技术，并且所述实验室技术可以在实验室手册中找到，所述手册例如Sambrook,J.等人，MolecularCloning:ALaboratoryManual(分子克隆：实验室手册)，第3版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.，2001；MethodsInMolecularBiology(分子生物学方法)，Richard编，HumanaPress，NJ，1995；Spector,D.L.等人，Cells:ALaboratoryManual(细胞：实验室手册)，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.，1998；和Harlow,E.，UsingAntibodies:ALaboratoryManual(利用抗体：实验室手册)，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.，1999。可以根据标准药理学原理，利用标准参考文献提供的方法，确定药物的施用方法和剂量方案，所述文献例如Remington:theScienceandPracticeofPharmacy(AlfonsoR.Gennaro编，第19版，1995)；Hardman,J.G.等人，Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill，1996；以及Rowe,R.C.等人，HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册)，第4版，PharmaceuticalPress，2003。实施例1:化合物的合成通用合成方法本发明的化合物及其中间体可以使用本领域技术人员已知的和在有机合成文献中描述的合成方法获得。优选地，所述化合物以类似于下文更充分解释的制备方法的方式获得，特别是如实验部分所述。在一些情况下，进行反应步骤的顺序可以变化。也可使用本领域技术人员已知但在此没有详细描述的反应方法的变体。制备本发明化合物的通用方法对于研究下列流程的本领域技术人员来说将是显而易见的。起始原料可以通过文献或本文中描述的方法制备，或者可以以类似或相似的方式制备。可以使用常规的保护基保护原料或中间体中的任何官能团。这些保护基可以在反应序列内的合适阶段使用本领域技术人员熟悉的方法再次裂解。最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物而变化。除非另有说明，溶剂、温度、压力和其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。具体的方法在合成实施例部分提供。中间体和产物可以通过硅胶色谱、重结晶和/或反相HPLC(RHPLC)纯化。通过使用手性HPLC拆分外消旋产物，可以获得分离的对映体。任何之处的RHPLC纯化方法使用了0-100％乙腈在水中的溶液，其含有0.1％甲酸、0.1-0.01％TFA、10mM碳酸氢铵水溶液或0.2％氢氧化铵水溶液，并使用了下列柱之一:WatersXbridgeC1810μm30x100mm柱WatersSunfireC1810μm30x100mm柱WatersXbridgeC183.5μm50x4.6mm柱HALOC182.7μm30x4.6mm柱WatersSunfireC183.5μm50x4.6mm柱合成实施例A:实施例105的合成在0℃向R-2(6.63g，33mmol)和三苯基膦(10.5g，40mmol)在THF(150mL)中的溶液滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.08g，40mmol)。5分钟后加入R-2(4.2g，30mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，石油醚:丙酮＝2:1)，得到I-1(7.3g，75％)。在室温向I-1(8.5g，26.3mmol)在无水THF(80mL)中的溶液分批加入LiBH4(11.46g，526mmol)。将该混合液在60℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至0℃，然后滴加EtOAc(100mL)，随后在0℃加入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)和水(50mL)。将该混合液用EtOAc萃取(100mLx3)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，丙酮:石油醚＝1:1)，得到I-2(3.08g，41.5％)。将活性氧化锰(IV)(8.14g，93.6mmol)和I-2(2.63g，9.36mmol)在丙酮(50mL)中的混悬液在60℃搅拌6小时。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:1)，得到I-3(2.4g，92％)。将I-3(2.4g，8.6mmol)和实施例159(1.08g，8.6mmol)在EtOH(40mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.47g，25.8mmol)。将该混合液在室温搅拌16小时，然后倾入水(80mL)中，并用EtOAc萃取(50mLx4)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:3)，得到实施例103(1.47g，44％)。将实施例103(1.47g，3.78mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4M，10mL)，然后在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例105(837mg，77％)。以下实施例以类似方式由适当的试剂制备:实施例62、104、106、119-120、141-142、147-148和205。合成实施例B:实施例20的合成将实施例206(7.0g，56mmol)和R-3(6.5g，68mmol)在EtOH(50mL)中的混合液在60℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并分批加入NaBH4(8.6g，224mmol)。将该混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液倾入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)中，然后用EtOAc萃取(300mLx3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:1)，得到粗制的产物，通过将其在EtOAc(50mL)和石油醚(10mL)中在室温搅拌2小时进一步纯化，过滤，并干燥，得到实施例38(2.6g，21％)。以下实施例以类似方式由适当的苯胺和醛试剂制备：实施例7-10、12、14、18-22、26-27、33-34、36-42、44、47-61、64-70、73、75-76、85-93、97、100-101、109、113-114、118、121、123、126-132、143-146、154-158、170、178-179、181-185、194、203-204、206、210,和214-216。合成实施例C:实施例3的合成将R-4(50mg，0.315mmol),R-5(69mg，0.315mmol),三乙胺(88uL,0.631mmol)和NMP(1mL)加入压力管中，并密封。将该反应搅拌，并加热至160℃达24小时。将该反应混合液冷却至环境温度，并经制备型HPLC纯化，得到实施例3(17mg，16％)。以下实施例以类似方式由适合的杂芳基卤和胺制备:实施例4-6、180和186-187。合成实施例D:实施例111的合成将实施例160(50mg，0.36mmol)和R-6(96mg，0.539mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液用水(2mL)和CH2Cl2(2mL)稀释，并通过Telos分相器。使另外的CH2Cl2(2mL)通过分相器。将合并的有机层在真空下浓缩，得到粗制的残余物，将其经制备型HPLC纯化，得到标题化合物实施例111(16mg，17％)。以下实施例以类似方式由适合的苯胺和酰基氯制备:实施例23、46和110。合成实施例E:实施例71的合成将苯胺(22mg，0.241mmol)和吡啶(0.097mL，1.20mmol)混悬于CH2Cl2(5mL)中，并冷却至0℃，并搅拌5分钟。向该反应混合液中加入R-9(50mg，0.241mmol)，并将该反应混合液搅拌10分钟。将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到实施例71(22mg，35％)。合成实施例F:实施例11的合成将R-10(50mg，0.359mmol)、R-11(69uL,0.539mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌17小时。将该混合液用水(2mL)洗涤，然后通过Telos分相器。使另外的CH2Cl2(2mL)通过分相器。将合并的有机层在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的物质经制备型HPLC纯化，得到实施例11(6.0mg，5.9％)。以下实施例以类似方式由适合的苯胺和磺酰氯制备:实施例17、195和207-209。合成实施例G:实施例23的合成将R-12(5.00g，20.6mmol)、三乙胺(8.6mL，61.8mmol)和R-13(2.29g，20.6mmol)混悬于DMF(10mL)中。将该反应混合液在氮气气氛下密封，并在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温，并在EtOAc(20mL)和盐水(20mL)之间分配。分离有机相，并在真空下浓缩，得到粗制的物质，将其经快速色谱纯化(KP-NHSiO2，庚烷/EtOAc)，得到I-4(1.49，26％)。将I-4(45mg，0.169mmol),(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(7.7mg，8.46μmol)、二叔丁基-[2-(1,3,5-三苯基吡唑-4-基)吡唑-3-基]磷烷(8.6mg，0.0169mmol)和氢氧化钾(11mg，0.186mmol)混悬于三氟乙醇(1mL)中，并将该混合液用氮气脱气10分钟。将该反应混合液在氮气气氛下密封，并在70℃搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc(5mL)稀释，过滤，并在真空下还原得到粗制产物。将粗制的物质经制备型HPLC纯化，得到实施例117(12mg，29％)。以下实施例以类似方式由适合的杂芳基卤、胺和醇制备:实施例13、15、35、74、96、108、115-116、140、151、153、161-164、166-169、172-174、177、190、198-199和201-202。合成实施例H:实施例24的合成在室温将R-12(100mg，0.649mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(370mg，0.973mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.34mL，1.95mmol)混悬于DMF(1mL)中，并搅拌10分钟。将R-8(80mg，0.714mmol)加入该反应混合物中，并将该反应混合液搅拌2小时。将该反应混合液经制备型HPLC纯化，得到实施例24(92mg，55％)。以相似的方式从适合的胺和酰化剂制备以下实施例:实施例191-193和196-197。合成实施例I:实施例31的合成将R-15(0.14mL，1.06mmol)、R-14(100mg，0.529mmol)、氢氧化钾(33mg，0.582mmol)、二叔丁基-[2-(1,3,5-三苯基吡唑-4-基)吡唑-3-基]磷烷(27mg，0.0529mmol)、(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(24mg，0.0265mmol)混悬，然后溶于1,4-二噁烷(2mL)中。将该反应混合液用N2吹扫。将该反应混合液加热至100℃达18小时。加入另外的(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(24mg，0.0265mmol)和二叔丁基-[2-(1,3,5-三苯基吡唑-4-基)吡唑-3-基]磷烷(72mg，0.0529mmol)，并将该反应加热至120℃达24小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水(2mL)稀释。将该混合液用EtOAc萃取(3x2mL)，将合并的有机层通过Telos分相器，并在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到实施例31(5.0mg，4.1％)。以下实施例以类似方式由适合的杂芳基卤和胺制备:实施例16、25、30、32、43和45。合成实施例J:实施例28的合成将R-16(100mg，0.377mmol)溶于1,4-二噁烷(3mL)中，并加入吡唑(51mg，0.754mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.020mL，0.189mmol)和碳酸铯(270mg，0.830mmol)。将该反应混合液脱气5min，然后加入碘化铜(14mg，0.0754mmol)。将该反应混合液在120℃搅拌4h。将该反应混合液用EtOAc(10mL)稀释，通过玻璃纤维滤纸过滤。将有机相用饱和的水溶液NaHCO3(2x10mL)洗涤，并减压浓缩。将粗品经制备型HPLC纯化，得到实施例28(68mg，70％)。合成实施例K:实施例63的合成将R-17(6.0g，33mmol)、浓HCl(12M，18mL，216mmol)和10％Pd/C(0.6g)在MeOH(250mL)中的混合液脱气3次，并再填充H2。将该反应混合液在室温在H2气球下搅拌4小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)洗涤，在真空下干燥，得到I-5(7.0g，95％)。将I-5(33g，148mmol)、R-18(20g，134.5mmol)和DIPEA(122mL，740mmol)在NMP(200mL)中的混合液在100℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，用EtOAc(1500mL)稀释，用水(200mLx2)和盐水(200mLx3)洗涤。将有机层减压浓缩。将残余物用MeOH洗涤，得到I-6(32g，79％)。将I-6(16g，53.7mmol)在30％MeONa/MeOH溶液(250mL)中的混合液在50℃搅拌18小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水(50mL)稀释。在0℃将该混合液用6mol/LHCl中和至pH＝7，然后减压浓缩至约200mL。将固体过滤，并用水洗涤。将生成的固体溶于DMF(60mL)中，并经制备型-HPLC纯化，得到实施例63(8.5g，54％)。以类似的方式制备了实施例211。合成实施例L:实施例29的合成将R-16(100mg，0.377mmol)溶于DMF(2mL)中，并加入甲亚磺酸钠(96mg，0.943mmol)和N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.020mL，0.189mmol)。将该反应混合液脱气5min，然后加入碘化铜(14mg，0.0754mmol)。将该反应混合液加热至120℃，并搅拌3小时。将该反应混合液用EtOAc(10mL)稀释，并通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液用饱和的NaHCO3(10mL)洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗品经制备型HPLC纯化，得到实施例29(45mg，44％)。合成实施例M:实施例72的合成将碳酸铯(1027mg，3.15mmol),环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(77mg，0.105mmol)混悬于DCE(2mL)和乙酸(10uL)中。将该反应混合液在室温搅拌。加入R-19(156mg，1.05mmol)和R-12(240mg，1.05mmol)，并将该反应混合液搅拌3小时。将该反应混合液用水(2mL)淬灭，并用DCM萃取(3x2mL)，并将合并的有机层通过Telos分相器，并在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到实施例72(65mg，24％)。合成实施例N:实施例77的合成将实施例74(38mg，0.391mmol)和吗啉(0.034mL，0.391mmol)混悬于甲苯(2mL)中。将该反应混合液脱气5min，然后加入二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(9.3mg，0.0195mmol)和(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(8.9mg，9.77μmol)。将该反应混合液在100℃加热，并搅拌2小时，然后冷却至环境温度，并在CH2Cl2(3mL)和水(3mL)之间分配。将该混合液过滤，并浓缩，然后经制备型HPLC纯化，得到实施例77(3.0mg，5％)。以下实施例以类似方式由适合的杂芳基卤(实施例74或实施例95)和胺制备:实施例78-84、98-99、112和122。合成实施例O:实施例107的合成将施例105(50mg，0.173mmol)和甲磺酰氯(15uL,0.191mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中并在室温搅拌。加入三乙胺(36uL,0.260mmol)，并将该反应混合液用N2吹扫，并搅拌16小时。将该反应用水(2mL)淬灭，并分离有机层。将水层用CH2Cl2(2x2mL)萃取，将合并的有机层通过Telos分相器，并在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到实施例107(27mg，41％)。以下实施例以类似方式由适合的磺酰化剂或酰化剂和实施例20、105和118制备:实施例133-134、149-150合成实施例P:实施例124和125的合成将实施例74(100mg，0.399mmol)、R-20(134mg，0.598mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.40mL，0.798mmol)混悬于1,4-二噁烷(2mL)中。将该反应混合液用氮气脱气5min，随后加入环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(29mg，0.0399mmol)，并再脱气5min。将小瓶密封，并在100℃(外部)搅拌18小时。将该反应混合液用CH2Cl2稀释，并用盐水洗涤，通过疏水性玻璃料分离，将保留的水溶液用CH2Cl2洗涤，并分离。将合并的有机物在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到实施例124(79mg，64％)。将实施例124(79mg，0.254mmol)溶于乙醇(5mL)中，并加入乙酸钠(63mg，0.761mmol)和Pd/C(10％,27mg，0.0254mmol)。将该反应混合液在H2气氛下搅拌24小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，用甲醇洗涤，并将滤液在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到实施例125(65mg，82％)。合成方法Q:实施例136的合成将R-21(1.0g，7.75mmol)在MeOH(20ml)中的溶液加入MeONa(1.255g，23.25mmol)，然后在75℃搅拌过夜。将该混合液减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，用65％在石油醚中的EtOAc洗脱)，得到I-7(500mg，51％)。加入I-7(306mg，2.4mmol)和DIPEA(1.55g，12mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合液R-22(344mg，2.4mmol)，然后在室温搅拌2小时。将该混合液用水(40ml)稀释，并用CH2Cl2(150mlx4)萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例136(100mg，18％)。以类似的方式从适合的酰化剂制备了实施例137。合成方法R:实施例175的合成向R-23(5.5g，37.6mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中加入DIPEA(9.6g,75mmol)和I-5(7.0g，37.6mmol)。将该反应混合液在80℃加热过夜。将该混合液减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，0至15％在二氯甲烷中的甲醇)，得到I-8(3.4g，30％)。将I-8(3.4g，11.4mmol)在MeONa的甲醇(30％,10ml，57mmol)溶液中的混悬液在80℃搅拌过夜。加入水(2ml)，然后在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，0至20％在二氯甲烷中的甲醇)，得到实施例175(1.2g，36％)。以下实施例以类似方式由适合的胺制备:实施例95和176。合成方法S:实施例138的合成在0℃向R-18(1g，6.75mmol)和乙酰丙酮化铁(119mg，0.33mmol)在THF(5mL)和NMP(0.5mL)中的溶液中滴加EtMgBr(3mol/LinTHF,3.3mL，9.9mmol)，然后在0℃搅拌3小时。将该反应混合液倾入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)中，并用EtOAc萃取(20mLx2)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到I-9，将其未经进一步纯化地使用。将I-9(150mg，1mmol)、R-24(130mg，1.2mmol)、BINAP(62mg，0.1mmol)、Pd(dba)3(45.8mg，0.05mmol)和t-BuONa(144mg，1.5mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在85℃在N2气氛下搅拌2小时。将该混合液减压浓缩。将残余物在EtOAc(20mL)和水(15mL)之间分配。将有机相干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例138(55mg，24.3％)。已类似的方式制备了实施例200。合成方法T:实施例139的合成将R-18(5.0g，33.7mmol)、R-24(4.37g，40.5mmol)和K2CO3(7.0g，50.6mmol)在1,4-二噁烷(100ml)中的混合液在100℃搅拌过夜，然后减压浓缩至干燥。将残余物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，并在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到I-10(3.0g，收率＝40％)。向I-10(3.0g，13.6mmol)在DMF(20ml)和甲醇(5ml)中的溶液中加入Mo(CO)6(2.15g，8.16mmol)、d2(dba)3(1.2g，1.36mmol)和dppf(1.5g，2.72mmol)。将该混合液用N2吹扫，然后密封。将该混合液在130℃搅拌过夜。将该混合液倾入水(100ml中)，并用乙酸乙酯萃取(100mlx3)。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，0至10％在DCM中的甲醇)，得到I-11(2.2g，67％)。向甲胺在四氢呋喃中的溶液(1mol/L,2mL，2mmol)中加入I-11(100mg，0.41mmol)，然后在室温搅拌4小时。将该混合液过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(SiO2，7％在二氯甲烷中的甲醇)，得到实施例139(20mg，20％)。以类似的方式制备以下实施例:实施例212-213。合成方法U:实施例94的合成将R-25(1.8g，14mmol)在三氯氧磷(25ml)中的混悬液在氮气下快速加热至75℃，并搅拌直至所有固体溶于该反应混合液中。将该混合液冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，并用水(60mlx2)洗涤。将有机层经二氧化硅垫过滤。将硅胶用EtOAc:石油醚(1:1)洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到I-12(1.09g，52％)。将I-12(200mg，1.4mmol)、R-24(0.19ml，1.4mmol)、BINAP(173mg，0.27mmol)、t-BuONa(200mg，2mmol)和Pd3(dba)2(127mg，0.14mmol)在二噁烷(4ml)中的混合液在100℃在氮气下回流1小时。将该混合液加入水(30ml)，并用EtOAc萃取(50mL×2)。将有机相在真空下浓缩，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例94(20mg，15％)。以类似的方式由适合的胺制备了实施例135。合成方法V:实施例188和189的合成将R-26(0.22mL，1.03mmol)和R-27(113mg，1.03mmol)混悬于1,4-二噁烷(2mL)中，并向其中加入氢化钠(60％，45mg，1.14mmol)。将得到的混合液放置在室温在氮气气氛下搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水(5mL)淬灭，在乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)之间分配。分离有机相，并在真空下浓缩。将粗制的物质经制备型HPLC纯化，得到实施例188(26mg，9.4％)和实施例189(35mg，15％)。实施例2.化合物的表征LCMS方法:分析LC/MS分析方法A:ESI+/-离子模式150-850Da柱:PhenomenexKinetix-XBC18,PartNo.00D-4498-AN,2.1x100mm,1.7μm温度:40℃梯度:时间(min)0.1％甲酸水溶液乙腈流速(mL/min)095％5％0.65.300％100％0.65.800％100％0.65.8295％5％0.67.0095％5％0.6分析LC/MS分析方法B:ESI+/-离子模式150-850Da柱:WatersBEHTMC18,PartNo.186002352,2.1x100mm,1.7μm温度:40℃梯度:分析LC/MS分析方法C:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:HALOC182.7μm30x4.6mm柱温度:40℃梯度:时间(min)0.01％TFA水溶液0.01％TFA的乙腈流速(mL/min)095％5％2.21.05％95％2.2分析LC/MS分析方法D:ESI+/-离子模式150-850Da柱:PhenomenexGeminiNXC18,PartNo.00D-4453-B0,3.0μm2.0x100mm柱温度:40℃梯度:分析LC/MS分析方法E:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:XBridgeC18,3.5μm4.6x50mm柱温度:50℃梯度:分析LC/MS分析方法F:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:XBridgeC18,3.5μm4.6x50mm柱温度:40℃梯度:分析LC/MS分析方法G:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:XBridgeSB-C18,3.5μm4.6x50mm柱温度:40℃梯度:分析LC/MS分析方法H:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:XBridgeC18,3.5μm4.6x50mm柱温度:40℃梯度:分析LC/MS分析方法I:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:XBridgeC18,3.5μm4.6x50mm柱温度:50℃梯度:分析LC/MS分析方法J:ESI+/-离子模式100-1000Da柱:ZorboxSB-C18,1.8μm4.6x30mm柱温度:40℃梯度:时间(min)0.01％TFA水溶液0.01％TFA的乙腈流速(mL/min)0.0095％5％1.81.305％95％1.82.005％95％1.8结果列于表1:表1.实施例3:ARM-SAM-TIRSARM1IC50测定本实施例描述ARM-SAM-TIRNAD酶活性的测定和该测定用于测量式I化合物阻断SARM1介导的NAD+裂解的功效的用途。该测定进行了优化以表征式I化合物抑制SARM1活性的效力，并计算各化合物的IC50值。该测定利用包含ARM、SAM和TIR结构域的全长SARM1。如本文所证明的，没有自抑制N-末端结构域的该片段的表达产生了裂解NAD+的组成性活性酶。ARM-SAM-TIR裂解液(STL)的制备将NRK1-HEK293T细胞以20×106细胞/平板接种到150cm2板上。第二天，用15μgARM-SAM-TIR表达质粒SEQIDNO：1转染细胞。在转染时向培养物中补充1mMNR以使ARM-SAM-TIR过表达的毒性最小化。转染后四十八小时，收获细胞，通过以1,000rpm离心(SorvallST16R离心机，ThermoFisher)沉淀，并用冷PBS(0.01M磷酸盐缓冲盐水NaCl0.138M；KCl0.0027M；pH7.4)洗涤一次。将细胞重悬于含有蛋白酶抑制剂(cOmpleteTM蛋白酶抑制剂混合物，Roche产品#11873580001)的PBS中，并通过超声处理(BransonSonifer450，输出量＝3，20次中风事件)制备细胞裂解液。将裂解液离心(12,000×g，4℃，10分钟)以除去细胞碎片，将上清液(含有ARM-SAM-TIR蛋白质)储存于-80℃，以备以后在体外ARM-SAM-TIRNAD酶测定中使用(见下文)。通过Bicinconinic(BCA)方法测定蛋白质浓度并用于标准化裂解物浓度。式I化合物的ARM-SAM-TIRIC50测定。酶测定在384孔聚丙烯板中在Dulbecco氏PBS缓冲液中进行，最终测定体积为20μL。将终浓度为5μg/mL的ARM-SAM-TIR裂解液与1％DMSO最终测定浓度的各个化合物以在室温下预温育2小时。通过加入5μM最终测定浓度的NAD+作为底物来引发反应。室温温育2小时后，用40μL的7.5％在乙腈中的三氯乙酸终止液终止反应。通过RapidFire高通量质谱系统(AgilentTechnologies，SantaClara，CA)使用API4000三重四极质谱仪(ABSciexFramingham，MA)分析NAD+和ADPR浓度。结果列于下表2中。具有称为“A”的活性的化合物提供的IC50<5μM；具有称为“B”的活性的化合物提供5-15μM的IC50；具有称为“C”的活性的化合物提供15.01-30μM的IC50；具有称为“D”活性的化合物提供的IC50>30μM；nd：不确定。表2.实施例4:轴突变性指数本实施例说明了用于表征式I的化合物的体外轴突变性测定。该测定用于测试式I的化合物在小鼠背根神经节(DRG)悬滴培养中防止轴突变性的效力。小鼠DRG悬滴培养:从E12.5CD1小鼠(每个胚胎50个神经节)中解剖出小鼠背根神经节神经元(DRG)，并在37℃下用含0.02％EDTA的0.5％胰蛋白酶溶液(Gibco)孵育15min。然后，通过轻轻吸移(pipetting)研磨细胞，并用DRG生长培养基(含有2％B27(Invitrogen)、100ng/ml2.5SNGF(HarlandBioproducts)、1mM5-氟-2'脱氧尿苷(Sigma)、青霉素和链霉素的神经基础培养基(Gibco))洗涤3次。将细胞悬浮在DRG生长培养基中。通过以5000个细胞/孔点到涂有聚D-赖氨酸(0.1mg/ml；Sigma)和层粘连蛋白(3mg/ml；Invitrogen)的96孔组织培养板的每个孔的中心，创建DRG悬滴培养物。让细胞在潮湿的组织培养箱(5％CO2)中粘附于培养板15分钟，然后缓慢加入DRG生长培养基(每孔100ml)。轴突变性测定:通过使用解剖刀刀片的人工横切轴突或化学毒性刺激来刺激轴突变性。在适当的实验时间段后，将DRG培养物固定在1％PFA加蔗糖中，并在成像前保存在冰箱中。使用Phenix自动共聚焦显微镜(PerkinElmer)的20倍水浸镜头收集DRG轴突和细胞体的明视野图像，并利用内部制订的脚本(Acapella，PerkinElmer)完成轴突定量。当前第1页12