用于建模、模拟并治疗遗传性血管水肿的方法和装置与流程

用于建模、模拟并治疗遗传性血管水肿的方法和装置
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求代理人案卷号为d0617.70130us00、于2019年5月23日提交的名称为“用于建模、模拟并治疗遗传性血管水肿的方法和装置”、序列号为第62/852,189序列号的美国临时申请，以及代理人案卷号为d0617.70135us00、于2020年3月11日提交的名称为“使用pka抑制物建模、模拟并治疗遗传性血管水肿的方法和装置”、序列号为第62/988,285的美国临时申请的根据《美国法典》第35篇第119(e)节项下的权益，它们中的每一者的全部内容都通过引用并入本文。


背景技术：

3.遗传性血管水肿(hae)是由c1抑制蛋白质的问题引起的常染色体显性疾病。hae i型的特性是c1抑制蛋白质缺乏，而hae ii型的特性是c1抑制蛋白质功能障碍。据估计，全球每67,000人中就有1人受到hae的影响。hae临床表现为面部、喉部、胃肠道、四肢和/或生殖器的皮下或粘膜下水肿(肿胀)的不可预测的间歇性发作。潜在的机制是由于“接触系统”的过度激活，在“接触系统”中血浆激肽释放酶作用于高分子量激肽原(hmwk)，导致缓激肽释放，由于缓激肽与内皮细胞上的b2受体结合而引起血管舒张。


技术实现要素：

4.一些实施例提供了一种用于建模并模拟遗传性血管水肿(hae)的计算机实现的方法，该方法包括：获得hae的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；确定疾病预测描述符；将疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；以及使用qsp模型来处理虚拟患者群体以提供经处理数据，其中经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量。
5.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于建模并模拟遗传性血管水肿(hae)的计算机实现的方法，该方法包括：获得hae的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；确定疾病预测描述符；将疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；以及使用qsp模型来处理虚拟患者群体以提供经处理数据，其中经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量。
6.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读介质，非暂时性计算机可读介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于建模并模拟遗传性血管水肿(hae)的计算机实现的方法，该方法包括：获得hae的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；确定疾病预测描述符；将疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；以及使用qsp模型来处理虚拟患者
群体以提供经处理数据，其中经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量。
7.一些实施例提供了一种用于响应于触发而通过估计患者体内接触系统的一个或多个特性来确定触发强度的方法，该方法包括：获得遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；用已知数据校准qsp模型；将触发输入到qsp模型中，触发配置为通过使接触系统的因子xii自动激活来生成fxiia；从qsp模型获得响应于触发而生成的接触系统的蛋白质的量。
8.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于响应于触发而估计患者体内接触系统的一个或多个特性的计算机实现的方法，该方法包括：获得遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；用已知数据校准qsp模型；将触发输入到qsp模型中，触发配置为通过使接触系统的因子xii自动激活来生成fxiia；从qsp模型获得响应于触发而生成的接触系统的蛋白质的量。
9.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，该非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于响应于触发而估计患者体内接触系统的一个或多个特性的计算机实现的方法，该方法包括：获得遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；用已知数据校准qsp模型；将触发输入到qsp模型中，触发配置为通过使接触系统的因子xii自动激活来生成fxiia；从qsp模型获得响应于触发而生成的接触系统的蛋白质的量。
10.一些实施例提供了一种用于确定遗传性血管水肿(hae)发作频率与因子xii触发率之间关系的计算机实现的方法，该方法包括：获得hae的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；为虚拟患者群体中的一个或多个患者分配因子xii触发率，其中因子xii触发率包括在qsp模型中触发因子xii的自动激活的速率；将qsp模型应用于虚拟患者群体中的一个或多个患者以获得经处理数据，其中经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；基于经处理数据确定虚拟患者群体中的一个或多个患者的hae发作频率；以及确定hae发作频率与因子xii触发率之间的关系。
11.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定遗传性血管水肿(hae)发作频率与因子xii触发率之间的关系的计算机实现的方法，该方法包括：获得hae的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；为虚拟患者群体中的一个或多个患者分配因子xii触发率，其中因子xii触发率包括在qsp模型中触发因子xii的自动激活的速率；将qsp模型应用于虚拟患者群体中的一个或多个患者以获得经处理数据，其中经处理
数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；基于经处理数据确定虚拟患者群体中的一个或多个患者的hae发作频率；以及确定hae发作频率与因子xii触发率之间的关系。
12.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定遗传性血管水肿(hae)发作频率与因子xii触发率之间的关系的计算机实现的方法，该方法包括：获得hae的定量系统药理学(qsp)模型，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；为虚拟患者群体中的一个或多个患者分配因子xii触发率，其中因子xii触发率包括在qsp模型中触发因子xii的自动激活的速率；将qsp模型应用于虚拟患者群体中的一个或多个患者以获得经处理数据，其中经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；基于经处理数据确定虚拟患者群体中的一个或多个患者的hae发作频率；以及确定hae发作频率与因子xii触发率之间的关系。
13.一些实施例提供了一种用于确定施用药物在治疗遗传性血管水肿(hae)上的有效性的计算机实现的方法，该方法包括：为虚拟患者群体确定施用药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据获得施用药物对治疗hae的有效性的指示符。
14.一些实施例提供了一种系统，该系统包括至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定施用药物在治疗遗传性血管水肿(hae)上的有效性的方法，该方法包括：为虚拟患者群体确定施用药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据获得施用药物对治疗hae的有效性的指示符。
15.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，该非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定施用药物在治疗遗传性血管水肿(hae)上的有效性的方法，该方法包括：为虚拟患者群体确定施用药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据获得施用药物对治疗hae的有效性的指示符。
16.一些实施例提供了一种用于确定施用药物的剂量在治疗遗传性血管水肿(hae)上的有效性的计算机实现的方法，该方法包括：为虚拟患者群体确定施用药物的剂量的药代
动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于触发已经输入到qsp模型中并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；以及使用经处理数据获得施用药物的剂量对治疗hae的有效性的指示符。
17.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定施用药物的剂量在治疗遗传性血管水肿(hae)上的有效性的方法，该方法包括：为虚拟患者群体确定施用药物的剂量的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据获得施用药物的剂量对治疗hae的有效性的指示符。
18.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，该非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定施用药物的剂量在治疗遗传性血管水肿(hae)上的有效性的方法，该方法包括：为虚拟患者群体确定施用药物的剂量的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据获得施用药物的剂量对治疗hae的有效性的指示符。
19.一些实施例提供了一种用于确定在治疗遗传性血管水肿(hae)时不遵守施用药物的给药方案的影响的计算机实现的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的施用药物的药代动力学参数，其中药代动力学参数包括不遵守给药方案的频率；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据来确定不遵守的频率对治疗hae的影响。
20.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定在治疗遗传性血管水肿(hae)时不遵守施用药物的给药方案的影响的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的施用药物的药代动力学参数，其中药代动力学参数包括不遵守给药方案的频率；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子
xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据来确定不遵守的频率对治疗hae的影响。
21.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定在治疗遗传性血管水肿(hae)时不遵守施用药物的给药方案的影响的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的施用药物的药代动力学参数，其中药代动力学参数包括不遵守给药方案的频率；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据来确定不遵守的频率对治疗hae的影响。
22.一些实施例提供了一种用于响应于用于治疗遗传性血管水肿(hae)的药物的施用而确定患者体内接触系统的蛋白质的量的计算机实现的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；以及基于经处理数据确定蛋白质的量。
23.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于响应于用于治疗遗传性血管水肿(hae)的药物的施用来确定患者体内接触系统的蛋白质的量的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；以及基于经处理数据确定蛋白质的量。
24.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行一种用于响应于用于治疗遗传性血管水肿(hae)的药物的施用来确定患者体内接触系统的蛋白质的量的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活；以及基于经处理数据确定蛋白质的量。
25.一些实施例提供了一种用于确定示出药物对患者体内接触系统的影响的时间曲线的计算机实现的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处
理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据确定接触系统的一种或多种蛋白质的量响应于药物随时间的量度。
26.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；和存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定示出药物对患者体内接触系统的影响的时间曲线的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据确定接触系统的一种或多种蛋白质的量响应于药物随时间的量度。
27.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于确定示出药物对患者体内接触系统的影响的时间曲线的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据确定接触系统的一种或多种蛋白质的量响应于药物随时间的量度。
28.一些实施例提供了一种用于响应于给患者施用药物而确定遗传性血管水肿(hae)突然发作的特性的计算机实现的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据来响应于给患者施用药物而确定hae突然发作的特性。
29.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读硬件介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于响应于给患者施用药物而确定遗传性血管水肿(hae)突然发作的特性的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据来响应于给患者使用药物而确定hae突然发作的特性。
30.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读硬件介质，非暂时性计算机可读硬件介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行
时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于响应于给患者施用药物而确定遗传性血管水肿(hae)突然发作的特性的方法，该方法包括：确定虚拟患者群体的药物的药代动力学参数；确定虚拟患者群体的疾病预测描述符；将药代动力学参数和疾病预测描述符分配给虚拟患者群体；使用hae的定量系统药理学(qsp)模型来处理虚拟患者群体以获得经处理数据，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并且经处理数据包括一种或多种接触系统蛋白质的量；以及使用经处理数据来响应于给患者施用药物而确定hae突然发作的特性。
31.一些实施例提供了一种用于开发包括多个虚拟患者的虚拟患者群体以输入到遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型中的方法，其中qsp模型配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，并输出一种或多种接触系统蛋白质的量，该方法包括：将药代动力学参数分配给虚拟患者群体；确定虚拟患者群体中的每个患者的基线发作频率和基线发作严重程度；以及将基线发作频率和基线发作严重程度分配给虚拟患者群体中的每个患者。
32.一些实施例提供了一种系统，该系统包括：至少一个计算机硬件处理器；存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于开发虚拟群体以输入到遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型中的方法，其中qsp模型配置为通过响应于触发已被输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，该方法包括：将药代动力学参数分配给虚拟患者群体；确定虚拟患者群体中的每个患者的基线发作频率和基线发作严重程度；以及将基线发作频率和基线发作严重程度分配给虚拟患者群体中的每个患者。
33.一些实施例提供了至少一种非暂时性计算机可读存储介质，非暂时性计算机可读存储介质存储处理器可执行指令，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得至少一个计算机硬件处理器执行用于开发虚拟群体以输入到遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型中的方法，其中qsp模型配置为通过响应于触发已经输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，以输出一种或多种接触系统蛋白质的量，该方法包括：将药代动力学参数分配给虚拟患者群体；确定虚拟患者群体中的每个患者的基线发作频率和基线发作严重程度；以及将基线发作频率和基线发作严重程度分配给虚拟患者群体中的每个患者。
附图说明
34.将参考以下附图描述本技术的各个方面和实施例。应当理解，附图不一定是按比例绘制的。出现在多个附图中的物品在其出现的所有附图中用相同的附图标记表示。为了清楚起见，并非每个组件都可以在每个附图中标记。
35.图1示出了根据本文描述的技术的一些实施例的hae的生物过程图。
36.图2示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于建模、模拟并治疗hae的示例模型的概貌。
37.图3示出了根据本文描述的技术的一些实施例的示例pk模型。
38.图4示出了根据本文描述的技术的一些实施例的示例接触激活系统pd模型。
39.图5示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于形成荧光测定pd模型的体外测定程序的示例。
40.图6示出了根据本文描述的技术的一些实施例的急性发作期间hae患者中蛋白质水平变化的示例图示。
41.图7示出了根据本文描述的技术的一些实施例的hae患者中急性发作之间的时间间隔的示例临床样本。
42.图8a示出了根据本文描述的技术的一些实施例的hae虚拟患者群体的示例表示，其捕捉由频率(f)和严重程度(s)表示的药代动力学参数和急性发作倾向中的患者可变性。
43.图8b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于开发包括多个虚拟患者的虚拟患者群体以模拟hae的方法。
44.图9a至图9b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的导致激肽-激肽释放酶途径自动激活和升高水平的缓激肽产生的急性发作触发的示例模型。
45.图10示出了根据本文描述的技术的一些实施例的由未经治疗的hae患者中报告的疼痛评分指示的急性发作的不同阶段的示例表示。
46.图11a至图11c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的虚拟群体中的急性发作建模的示例。
47.图12a至图12b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用图3的示例pk模型的模拟pk曲线的示例。
48.图13示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用示例单室pk模型的模拟pk曲线的示例。
49.图14a至图15示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用图5的pd模型模拟输出的示例，pd模型表示荧光测定与所测得的激肽释放酶抑制活性水平的临床数据相比较。
50.图16示出了根据本文描述的技术的一些实施例的对于文献中报道的一系列前激肽释放酶水平(250-650nm)，拉那芦人单抗对激肽释放酶的剂量依赖性抑制。
51.图17a至图17c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的文献中报道的hae接触系统的蛋白质的稳态水平与使用图2的接触激活系统pd模型预测的水平的比较。
52.图18a至图18c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用图2的pd模型对临床数据和预测数据中的缓激肽和因子xiia水平的示例比较。
53.图19a至图19c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的来自急性发作下的hae患者的临床数据中的chmwk水平与使用图2的pd模型预测的数据的示例比较。
54.图20示意性地示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于实现本公开的各方面的图示性计算设备。
55.图21示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用不同剂量的拉那芦人单抗治疗的hae患者中来自临床数据的chmwk水平与来自图2的接触激活系统pd模型的模拟输出的比较。
56.图22示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用不同剂量的拉那芦人单抗治疗的hae患者中来自临床数据的chmwk水平与来自图2的急性发作pd模型的模拟输出的比较。
57.图23示出了根据本文描述的技术的一些实施例的对于用不同剂量的拉那芦人单抗治疗的hae患者来自临床数据的hae急性发作率与急性发作pd模型的模拟输出的的比较。
58.图24a至图24b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的对于正在用拉那芦人
单抗治疗的虚拟患者缓激肽水平和bdkr-b2受体占有率的示例时间曲线。
59.图25a至图25b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用拉那芦人单抗治疗的虚拟患者群体中每月发作率与发作严重程度之间的示例关系。
60.图26a至图26b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用拉那芦人单抗治疗的虚拟患者群体中每月发作率与发作频率之间的示例关系。
61.图27示出了根据本文描述的技术的一些实施例的每月发作率与拉那芦人单抗跟激肽释放酶的结合亲和力之间的示例关系。
62.图28示出了根据本文描述的技术的一些实施例的观察到的缓激肽水平和系统模型参数的示例关系。
63.图29是示出根据本文描述的技术的一些实施例的用于对hae的治疗进行建模、模拟以及评估的计算机实现的系统和方法的流程图。
64.图30示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于建模并模拟hae的示例方法。
65.图31示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于响应于触发而估计患者体内接触系统的一个或多个特性的示例方法。
66.图32示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定hae发作频率与因子xii的自动激活的触发率之间的关系的示例方法。
67.图33示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定施用药物在治疗hae时的有效性的示例方法。
68.图34示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于响应于给患者施用药物来确定hae突然发作的特性的方法。
69.图35示出了根据本文描述的技术的一些实施方案的用于响应于施用用于治疗hae的药物而确定患者体内接触系统的蛋白质的量的示例方法。
70.图36a至图36c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的治疗hae的药物有效性和结合亲和力与半衰期之间的示例关系。
71.图37示出了根据本文描述的技术的一些实施例的每月发作率和施用药物的抑制常数的示例关系。
72.图38示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定时间曲线的示例方法，时间曲线示出了药物对患者体内接触系统的影响。
73.图39示出了根据本文描述的技术的一些实施例的施用药物的剂量在治疗hae时的有效性的示例方法。
74.图40示出了根据本文描述的技术的一些实施例的药物暴露和hae发作反应的示例关系。
75.图41示出了根据本文描述的技术的一些实施例的药物暴露和hae突然发作反应的示例关系。
76.图42示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定治疗hae时不遵守施用药物的给药方案的影响的示例方法。
77.图43a示出了根据本文描述的技术的一些实施方案的对给药方案的不遵守与缓激肽水平之间的示例关系。
78.图43b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的不遵守速率与发作频率之间的
示例关系。
具体实施方式
79.引言
80.本技术的各方面提供了用于建模、模拟并治疗遗传性血管水肿(hae)的方法和装置。特别地，本技术的各方面提供了用于建模、模拟并治疗遗传性血管水肿(hae)的定量系统药理学(qsp)模型。在一些实施例中，qsp模型可以配置为使用fxii自动激活作为触发来建模hae。例如，qsp模型可以配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活。在一些实施例中，qsp模型可以应用于评估用于治疗hae的新的和现有的治疗形式。
81.在一些实施例中，本技术中描述的qsp模型的使用可以提供关于患者体内接触系统的各种类型的信息，这些信息在临床上是不切实际或不可能获得的。例如，qsp模型可以提供接触系统的蛋白质(例如，缓激肽、chmwk、血浆激肽释放酶、fxiia等)水平、hae急性发作频率、严重程度和持续时间，以及其他类型的信息作为输出。在一些实施例中，qsp模型可以用虚拟群体来实现，以执行虚拟临床试验来评估治疗性干预对hae的效果。在这样的实施例中，治疗性干预的属性(例如，半衰期、结合亲和力、剂量、剂量频率、剂量方案、非遵守百分比)可以与qsp模型的输出相关联，以确定治疗性干预的有效性。本发明人已经认识到这样的技术可以有助于在hae领域开发新的和更有效的治疗形式。
82.遗传性血管水肿概况
83.根据本技术的一些方面，本文描述的装置和方法可以用于建模、模拟并治疗遗传性血管水肿(hae)，hae也称为“昆克水肿”、c1酯酶抑制物缺乏症、c1抑制物缺乏症，并且以前称为遗传性血管神经性水肿(hane)。hae的特性是严重皮下或粘膜下肿胀(血管水肿)不可预测地反复发作，其可影响身体的一个或多个部分(如四肢、面部、生殖器、胃肠道和气道)。(祖拉夫(zuraw)，2008年)。hae的症状可以包括，例如，手臂、腿、嘴唇、眼睛、舌头和/或喉咙肿胀，可能涉及喉咙肿胀的气道阻塞，突然的声音嘶哑和/或窒息死亡。(博尔克(bork)等人，2012年；博尔克等人，2000年)。所有hae患者的大致50％一生中会经历一次喉发作，并且没有办法预测哪些患者有喉发作的风险。(博尔克等人，2003年；博尔克等人，2006年)。hae症状还可以包括无明显原因的腹部绞痛反复发作，和/或肠道肿胀，肠道肿胀可能是严重的并且可以导致腹部绞痛、呕吐、脱水、腹泻、疼痛、休克和/或类似腹部急症的肠道症状，这可能导致不必要的手术。(祖拉夫，2008年)。肿胀可能会持续五天或更长时间。大多数患者每年都会遭受多次发作。气道肿胀可能危及生命，并导致一些患者死亡。hae的死亡率估计为15-33％，并且hae导致每年约15,000-30,000次急诊就诊。
84.hae是一种孤儿疾病，其确切患病率未知，但目前的估计范围为每10,000人中有1人至每150,000人中有1人，许多作者认为每50,000人中有1人可能是最接近的估计。(拜格姆(bygum)，2009；戈林(goring)等人，1998年；雷(lei)等，2011；诺登菲尔德(nordenfelt)等人，2014年；罗氏(roche)等人，2005年)。hae是以常染色体显性模式遗传的，因此受影响的人可以从一个感染的父母那里遗传突变。基因也可能发生新的突变，并且因此hae可能发生在家族中没有这种疾病史的人身上。据估计，20-25％的病例源于新的自发突变。
85.像成年人一样，患有hae的儿童可能遭受反复发作和衰弱性发作。症状可能首先出
现在儿童时期，包括非常早期的儿童时期，据报道年仅3岁的hae患者出现上气道血管水肿，并在青春期恶化。(博尔克等人，2003年)。在一项针对49名儿童hae患者的病例研究中，23名患者到18岁时至少发生过一次气道血管水肿(法卡什(farkas)，2010年)。一个重要的未满足的医疗需求存在于患有hae的儿童(尤其是青少年)中，因为该疾病通常在青春期后恶化(班尼特(bennett)和克雷格(craig)，2015；祖拉夫，2008年)。
86.在一些实施例中，有三种类型的hae，称为i型、ii型和iii型，其中i型和ii型能够通过本文描述的技术进行建模、模拟以及处理。据估计，hae在50，000人中影响1人，i型约占85％的病例，ii型约占15％的病例，而iii型则非常罕见。
87.serping1基因的突变导致遗传性血管水肿(hae)i型和ii型。serping1基因提供了用于制造c1抑制蛋白质(也称为c1-inh蛋白质)的指令，c1抑制蛋白质对控制炎症很重要。c1抑制物阻断促进炎症的某些蛋白质的活性，活性包括血浆激肽释放酶的产生。导致遗传性血管水肿(hae)i型的突变导致血液中c1抑制物水平降低。相比之下，导致ii型的突变会导致功能异常的c1抑制物的产生。大致85％的患者患有i型hae，其特性是功能正常的c1-inh蛋白质的产量非常低，而其余大致15％的患者患有ii型hae并且产生正常或升高水平的功能受损的c1-inh(祖拉夫，2008)。
88.如果没有适当水平的功能性c1抑制物来控制接触激活系统的激肽-激肽释放酶级联的激活，则高分子量激肽原(hmwk)会产生过量的缓激肽，并且通过缓激肽与内皮细胞表面的b2受体(b2-r)结合介导的血管渗漏增加(祖拉夫，2008年)。缓激肽通过增加液体通过血管壁进入身体组织的渗漏来促进炎症。体液在身体组织中的过度积聚会导致患有hae i型和ii型的个体出现肿胀发病。
89.具体而言，图1示出了根据本文描述的技术的一些实施例的hae的生物过程图。qsp模型的各部分在生物过程图上被进一步标记，并且将在本文进行进一步描述。如本文描述的，hae是由控制接触激活系统的缺陷引起的。接触系统的核心是激肽-激肽释放酶级联。当例如，如本文描述的，由于一个或多个触发而自动激活因子xii，则fxii被转换成其激活形式fxiia。fxii的激活将前激肽释放酶切割成血浆激肽释放酶，这进而切割单链高分子量激肽原(hmwk)。单链hmwk的切割导致切割的高分子量激肽原(chmwk)和有效的水肿前肽缓激肽的释放。缓激肽与它的在内皮细胞表面上的受体(bdkr-b2)结合，发出细胞骨架重排和细胞间连接分离的信号，最终导致液体进入组织内部(水肿)。在健康个体中，激肽-激肽释放酶级联通过血浆c1-inh保持平衡，血浆c1-inh结合并抑制因子xiia和激肽释放酶，防止异常途径激活。然而，对于患有hae的个体，内源性c1-inh水平不足或c1-inh具有异常蛋白质酶抑制物功能，并且接触系统的激活可能频繁且严重(本文称为急性发作)。
90.创伤或压力，例如牙科手术、疾病(如感冒和流感等病毒性疾病)、月经和手术，会引发血管水肿。为了防止hae的急性发作，患者可以尝试避免先前引起发作的特定刺激。这样做可能会对患者的日常生活构成重大干扰，并且在许多情况下，无论患者的行为如何，发作都可能在没有已知触发的情况下发生。平均而言，未经治疗的个体每1至2周发作一次，并且大多数发作持续约3至4天。(ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema)。遗传性血管水肿(hae)患者(即使是同一家族的人)的发作频率和持续时间可能有很大差异。
91.目前存在许多针对hae的治疗形式。针对hae的一些治疗形式可以刺激c1抑制物的合成，或减少c1抑制物的消耗。雄激素药物，比如达那唑，可以通过刺激c1抑制物的产生来降低
发作的频率和严重程度。较新的治疗攻击接触级联。艾卡拉钛(ecallantide，dx-88，dyax)抑制血浆激肽释放酶，并已在美国获得批准。艾替班(icatibant，shire)抑制缓激肽b2受体，并已在欧洲和美国获得批准。一些治疗形式(包括拉那芦人单抗(takhzyro或shp643)，一种激活血浆激肽释放酶的全人igg1重组单克隆抗体抑制物)通过给患有或疑似患有hae的受试者施用抗体来治疗和/或旨在预防hae或其症状，例如，如代理案卷号为d0617.70110wo00的于2019年12月6日提交的名称为“血浆激肽释放酶抑制物及其用于治疗遗传性血管水肿发作的用途”的第pct/us2016/065980号pct申请中所述，该申请的全部内容通过引用并入本文。在这样的治疗中，抗体用于抑制血浆激肽释放酶例如在体内的活性(例如，抑制血浆激肽释放酶的至少一种活性，例如，减少因子xiia和/或缓激肽的产生)。结合蛋白质可以单独使用或与试剂结合，试剂例如细胞毒性药物、细胞毒素酶或放射性同位素。下表1总结了现有的针对hae的治疗形式。
92.表1：hae治疗性形式的总结
93.产品靶点形式施用c1-inh(酯酶抑制物)激肽释放酶&fxiia蛋白质预防的拉那芦人单抗激肽释放酶抗体预防的卡尔比托尔激肽释放酶重组肽急性的菲拉兹尔bdkr-b2合成肽模拟物急性的
94.根据本文描述的技术的一些方面，提供了qsp模型，并将其用于确定治疗性干预在治疗hae时的有效性(例如，确定施用药物对接触激活系统的激肽-激肽释放酶级联的影响)的计算机实现的方法中。如图1所示，在一些实施例中，可以将药物(比如拉那芦人单抗)的药代动力学参数输入qsp模型，以确定药物对hae的影响(例如，通过评估hae发作频率的降低)。
95.定量系统药理学模型开发
96.为了更好地理解hae和hae的潜在治疗形式，发明人开发了用于建模、模拟并治疗hae的定量系统药理学(qsp)模型。根据一些实施例，qsp模型被参数化，并用文献中的生物数据以及来自一个或多个临床试验的临床数据来验证。
97.图2示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于建模、模拟并治疗hae的示例模型的概貌。如图2所示，qsp模型可以包括多个单独的模型，单独的模型包括药代动力学(pk)模型和一个或多个药效学(pd)模型。pk模型可以提供用于一个或多个pd模型中的pk参数，例如，描述患者的特性(例如，身高、体重、性别、年龄等)如何影响给患者施用的药物(例如，影响患者血流中的药物浓度)。如本文所描述的，一个或多个pd模型可以说明接触系统的触发hae的一部分，这部分包括激肽-激肽释放酶级联。在图示的实施例中，一个或多个pd模型包括用于建模通过治疗性干预对激肽释放酶抑制的荧光测定pd模型和用于建模整个激肽-激肽释放酶级联的接触激活系统pd模型，这将在本文中进一步描述。
98.图2中所示的qsp模型还包括与用于描述急性发作的触发(在本文中也称为hae爆发或突然发作)的接触激活系统pd模型集成的急性发作模型。测量的临床结果可以包括水肿、疼痛和急性发作。pd模型可以提供用于预测急性发作频率和严重程度以及其他特性的输出。
99.在一些实施例中，qsp模型可以配置为使用fxii自动激活作为触发来建模hae。例如，如本文描述的，根据多个触发，hae突然发作可以随时发生。在某些情况下，hae突然发作的原
因可能是未知的，并且与特定的触发没有直接关系。因此，在一些实施例中，qsp模型可以配置为通过响应于已经将触发输入到qsp模型中的指示而升高fxiia的水平来表示因子xii的自动激活，而不分析特定触发是什么。以这种方式，qsp模型可以绕过不同突然发作触发的异质性。
100.在一些实施例中，qsp模型被用在用于建模、模拟并治疗hae的计算机实现的方法中。例如，本文描述的各种pk和pd模型可以用于评估新的或现有的hae治疗形式的有效性。在一些实施例中，当在计算机实现的方法中实现qsp模型时，可以仅利用一些单独的模型。例如，在一些实施例中，可以在不使用(多个)pk模型的情况下实现qsp模型，以更好地理解接触系统响应于触发以及在没有任何治疗性干预的情况下的响应。因此，如本文所用，定量系统药理学(qsp)模型应理解为包含本文描述的药代动力学和pd模型的任何组合。
101.pk模型
102.根据一些方面，qsp模型包括用于向pd模型提供pk参数的pk模型。图3示出了根据本文描述的技术的一些实施例的示例pk模型。pk模型可以描述药物如何被特定患者吸收以及分配，更具体地说，药物向不同组织分配的速率和程度以及药物的消除速率。pk模型可以建模为描述药物在全身转运的一系列微分方程。
103.如图3所示，pk模型为具有皮下(sc)贮库的单室pk模型。在一些实施例中，可以使用无室pk模型。在一些实施例中，pk模型可以为具有sc贮库的二室pk模型。特别地，pk模型可以分为中央室和周边室。中央室由血浆和组织组成，其中药物的分布发生得更快，而周边室由组织和血浆组成，其中药物的分布发生得更慢。发明人已经认识到，使用具有多室的pk模型可以解释药物分布的不均匀性。
104.pk模型可以用于建模药物在患者体内的pk行为。例如，在一些实施例中，pk模型用于建模现有治疗形式(比如拉那芦人单抗)的pk行为。在一些实施例中，pk模型可以用于建模新的和/或先前未经测试的药物的pk行为。例如，可以将待建模药物的吸收率(ka)和生物利用度(f)输入到pk模型中，并且可以输出药物在患者体内的预测浓度以输入到pd模型中。
105.(多个)pd模型
106.根据一些方面，qsp模型包括用于建模hae的一个或多个pd模型。在所示实施例中，qsp模型包括三个单独的pd模型：(1)接触激活系统pd模型；(2)荧光测定pd模型；和(3)急性发作临床结果模型。在图示的实施例中，荧光测定pd模型配置为接触激活系统pd模型的子集，并用于估计用于参数化qsp模型的参数(例如，与激肽释放酶抑制相关的参数)。因此，在一些实施例中，如本文描述的，在qsp模型的开发时使用荧光测定pd模型，并且在应用qsp模型时使用接触激活系统pd模型和急性发作临床结果模型。表2列出了pd模型中使用的变量。
107.表2：pd模型中的变量列表
108.109.[0110][0111]
图4示出了根据本文描述的技术的一些实施例的示例接触激活系统pd模型。接触激活系统pd模型描述了接触系统的激肽-激肽释放酶级联，接触系统涉及在内皮细胞表面被激活以释放血管活性肽(缓激肽)的接触因子蛋白质、fxii/fxiia、prekal/kal(激肽释放酶)和hmwk(高分子量激肽原)。途径是包括血浆中的这些蛋白质及其复合物以及上皮细胞
表面的受体复合物的激活和切割反应的级联。这些反应在图4的示例图中示出，并在下面的表3a中列出。模型中所有蛋白质的控制方程如下表3b所示。
[0112]
表3a：模型中的反应列表
[0113]
[0114]
[0115]
[0116][0117]
表3b：模型中的控制方程列表
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124][0125]
接触激活系统pd模型中牵涉的蛋白质之一是因子xii(fxii)。fxii为由单个多肽链组成的80kda糖基化蛋白质，并且在健康个体中以30μg/ml(375nm)的中值浓度作为酶原在血浆中循环。在与阴离子表面接触时，在zn
2+
离子的存在下，fxii经历构象重排，导致激肽释放酶的自动激活或切割以产生fxiia(fxii的激活形式)。
[0126]
接触激活系统pd模型中牵涉的另一种蛋白质是前激肽释放酶(prekal)，prekal为由单个聚肽链组成的分子量为85kda的糖蛋白质，在健康个体中以31μg/ml(365nm)的中值浓度作为酶原在血浆中循环，其中估计有75％与hmwk结合。prekal通过prekal-hmwk复合物以zn
2+
依赖性相互作用与内皮细胞、血小板和粒细胞结合。prekal被fxiia切割，产生kal，即双链酶激肽释放酶。脯氨酰羧肽酶(prcp)已被鉴定为前激肽释放酶-激肽释放酶的内皮细胞激活剂。
[0127]
接触激活系统pd模型中牵涉的第三种蛋白质是高分子量蛋白质原(hmwk)，hmwk为120kda的非酶糖蛋白质，其在健康个体中的血浆浓度为80μg/ml(670nm)。hmwk在血浆中以(具有prekal或kal的)游离或复合形式循环。hmwk对prekal和kal的结合亲和力相似，分别具有12nm和15nm的kd。
[0128]
图4所示的接触激活系统pd模型将与上述接触因子相关联的结合、切割和激活步
骤建模为分子反应的级联。
[0129]
激肽-激肽释放酶接触因子蛋白质在细胞表面的组装通过upar(尿激酶型纤溶酶原激活受体)和辅助因子gc1q-r(补体蛋白质c1q)和ck1(细胞角蛋白质1)介导。在内皮细胞的表面上，gc1q-r(具有升高水平的zn
+2
离子，zn
+2
离子从内皮细胞和激活血小板释放)主要负责fxii/hmwk/prekal的组装和激活。该模型结合了基于内皮细胞上已知数量的受体、辅因子及其复合物的许多假设。例如，gc1q-r是最丰富的，每个细胞超过100万个，而upar(250,000个/细胞)和ck1(72,000个/细胞)表达较少。由于gc1q-则ck1复合物优先结合hmwk，而fxii主要结合ck1-upar复合物内的upar，所以该模型假设表达最少的ck1是表面接触系统激活时形成受体复合物的限制数。该模型代表具有结合位点的细胞表面，结合位点的特性可以是表观位点数和对不同接触因子的亲和力。zn
+2
对结合亲和力的依赖性没有明确建模，并假设这种影响隐含地反映在这些因素起作用的反应参数中。
[0130]
如本文描述的，过量的bk(缓激肽)导致血管通透性增加，这允许液体通过血管壁，引起皮下或粘膜下肿胀。激肽释放酶对hmwk的切割产生了双链切割的hmwk(chmwk)和bk肽。bk半衰期短(在大多数物质的血液中不到30秒)，对细胞表面的亲和力强(0.5nm)。bk的这些属性使得获得可靠的bk水平测量具有挑战性。接触激活系统pd模型可以建模并输出bk以及chmwk的水平，以更好地理解hae以及急性发作的频率、严重程度和持续时间。
[0131]
接触激活系统pd模型可以进一步结合已知的健康个体和未经治疗的处于缓解期和经历急性发作期的hae患者的bk和chmwk血浆浓度。例如，接触激活系统pd模型可以结合有和没有拉那芦人单抗治疗的hae患者的测量的chmwk。基于结合的数据，在一些实施例中，接触激活系统pd模型可以将bk和chmwk的形成和降解表示为分子反应。在一些实施例中，接触激活系统pd模型可以表示结合到bdkr-b2的bk，并且将结合的复合物的降解表示为分子反应。
[0132]
图5示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在形成荧光测定pd模型时使用的示例体外测定程序。在一些实施例中，荧光测定pd模型可以建模通过治疗性干预(例如，施用诸如拉那芦人单抗的药物)对激肽释放酶的抑制，这可以在体外测量并证实。在一些实施例中，可以首先建模荧光测定pd模型，以参数化并验证药物的抑制效果。
[0133]
如本文描述的，激肽释放酶(kal)是在炎症的激活以及血压和凝血的调节中起核心作用的丝氨酸蛋白质酶。在血浆中，激肽释放酶的激活受生理抑制物c1-inh的调节。如本文描述的，hae患者缺乏功能性c1-inh，导致激肽-激肽释放酶级联不规则，不规则进而可能导致急性发作。一些治疗方法(包括例如拉那芦人单抗)旨在通过防止前激肽释放酶的切割来抑制激肽释放酶的过量形成。发明人已经认识到，如本文描述的，使用荧光测定在体外测量激肽释放酶的形成和抑制，提供了分离激肽-激肽释放酶级联的子集并且参数化并验证此子集内的参数的有价值的方法。
[0134]
图5示出了用于测量通过治疗性干预对激肽释放酶蛋白质水解活性的抑制的体外测定程序。在图示的实施例中，测量了由于施用拉那芦人单抗引起的激肽释放酶的抑制。该测定使用肽底物用于在激肽释放酶催化的蛋白质水解中产生可检测的荧光。图5(b)中所示的荧光测定pd模型由酶促反应表示，该酶促反应从其前激肽释放酶形成激肽释放酶，并通过生理抑制物c1-inh和施用药物(在所示实施方案中为拉那芦人单抗)抑制其功能。图5(c)示出了包括在pd模型中的表示激肽释放酶形成和/或抑制的反应。
[0135]
图6示出了根据本文描述的技术的一些实施例的急性发作期间hae患者中蛋白质水平变化的示例图示。特别地，图6示出了急性发作模型的示例表示。图6所示的急性发作模型提供了接触激活系统的测量蛋白质水平变化的表示。测量的蛋白质水平的变化可以提供急性发作的存在及其严重程度的指示符。研究测量的蛋白质水平随时间的变化可以提供急性发作持续时间和频率的指示符。治疗性干预对这些指示符的影响可以使用急性发作模型结合本文描述的一个或多个其他模型来确定。
[0136]
如图6所示，急性发作模型可以指示接触系统的测量的蛋白质水平(例如，响应于刺激，刺激包括例如治疗性干预或导致因子xii自动激活的急性发作触发)。例如，急性发作模型可以指示fxii、fxiia、prekal、kal、c1inh、hmwk、hmwk和/或％chmwk和/或bk中任何一者的测量水平。发明人已经认识到，本文描述的qsp模型可测量的某些蛋白质在临床上可能是不切实际的或不可能测量的(例如，bk的水平(由于bk的半衰期相对较短))，因此使用qsp模型可以有利于研究hae的影响以及开发针对hae的治疗。
[0137]
图6中示出的箭头指示由qsp模型预测的急性发作期间蛋白质水平的变化。如本文描述的，当因子xii例如由于本文描述的一种或多种触发而被自动激活为其激活形式fxiia，急性发作可能在患有hae的个体中出现。因此，如图6所示，fxiia的水平增加。fxii的激活将前激肽释放酶切割成血浆激肽释放酶，降低前激肽释放酶的水平并增加激肽释放酶的水平。将前激肽释放酶切割成血浆激肽释放酶又将单链高分子量激肽原(hmwk)切割成切割的高分子量激肽原(chmwk)。因此，单链hmwk的水平降低，而chmwk的水平增加。hmwk的切割解放缓激肽，增加bk水平，并使缓激肽结合到内皮细胞表面上的受体(bdkr-b2)，引起急性发作。比较蛋白质水平和蛋白质水平相对于已知量的变化可以允许qsp模型预测急性hae发作的特性。
[0138]
虚拟群体开发
[0139]
如本文描述的，导致患有hae的个体急性发作的激肽-激肽释放酶级联可能始于fxii自动激活为其激活形式fxiia。这样的自动激活可能会在没有警告的情况下随时发生。例如，自动激活触发可以包括压力、身体创伤、外科或牙科手术、感染、激素变化和机械压力。在一些实施例中，qsp模型是基于如下假设进行配置的：这些触发中的每一者都可能导致接触系统的系统扰动，该系统扰动自动激活激肽-激肽释放酶级联，导致hae突然发作。
[0140]
hae发作的严重程度和频率可能因患者有很大的差异，也可能随时间而变化，如图7所示。图7示出了根据本文描述的技术的一些实施例的hae患者中急性发作之间的时间间隔的示例临床样本。考虑到急性发作的频率和严重程度的可变性以及其他患者之间的可变性(例如，pk参数)，发明人已经认识到，对患者群体的急性发作(而不是在每种疾病状态下使用原型患者)进行建模可能会提供更准确的建模，并能够更好地理解hae及其潜在的治疗方法。因此，在一些实施例中，多个hae患者的虚拟群体与qsp模型结合使用。
[0141]
虚拟群体可以包括包含多个数据集的虚拟数据集。每个数据集(例如，患者1)可以表示虚拟群体的单个虚拟患者，并且可以具有定义虚拟患者的一个或多个特性的一个或多个变量。图8a示出了根据本文描述的技术的一些实施例的hae虚拟患者群体的示例表示，其捕捉由频率(f)和严重程度(s)表示的药代动力学参数和急性发作倾向中的患者可变性。虚拟群体可以被输入到pd模型中，以对hae患者群体的hae进行建模。
[0142]
如图8a所示，在一些实施例中，可以给虚拟群体中的每个患者分配代表特定患者
的药物处置的可变性的pk参数(例如，指示治疗性干预如何受到患者传记特性影响的参数)。在一些实施例中，pk参数被随机分配给虚拟群体，并且在一些实施例中，pk参数可以基于临床数据。示例pk参数可以包括体重、年龄、性别、身高、种族、hae类型(i型或ii型)和/或hae发作严重程度。
[0143]
在一些实施例中，可以给虚拟群体中的虚拟患者中的每一者都分配疾病预测描述符。示例疾病预测描述符可以包括虚拟患者在没有治疗性干预的情况下经历急性发作的倾向，例如基线发作频率、基线发作严重程度和/或基线发作持续时间，如图8所示。在一些实施例中，疾病预测描述符(例如发作频率)至少部分地通过从泊松分布的模拟来确定，泊松分布由关于疾病预测描述符的已知数据提供。例如，尽管hae突然发作可以随时发生、单独发生、与上次发作后的时间无关、集体发生，但在一个时间间隔和一个群体中，总的来说，发作往往以恒定的速率发生。因此，在一些实施例中，发作频率可以基于泊松过程来建模，其中该模型基于来自感兴趣的患者组的平均发作频率的输入来生成发作事件。
[0144]
在一些实施例中，可以将恒定的疾病预测描述符应用于虚拟患者群体中的每个患者。例如，在一些实施例中，虚拟群体的所有患者的基线发作持续时间可以相等(例如，在一些实施例中被设置为24个小时)
[0145]
对于临床研究，发作严重程度可能基于指示患者正在经历的疼痛程度的评分。qsp模型可以基于如下假设进行配置：疼痛评分与由fxii自动激活引起的bk水平相关。因此，根据一些实施例，发作严重程度可以表示为qsp模型中fxii自动激活的增加。
[0146]
图8b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于开发包括多个虚拟患者的虚拟患者群体以模拟hae的方法800。在动作802，可以将pk参数分配给虚拟数据集，虚拟数据集包括表示虚拟群体的多个数据集。例如，可以将代表患者体内药物处置的一个或多个pk参数分配给虚拟数据集中的每个患者。
[0147]
在动作804，可以为虚拟数据集中的每个患者确定一个或多个疾病预测描述符。例如，在一些实施例中，可以为虚拟数据集中的每个患者分配发作频率和发作严重程度。在动作806，可以将疾病预测描述符(例如，在一些实施例中，发作频率和发作严重程度)分配给虚拟数据集中的每个患者。在一些实施例中，此后可以将表示虚拟群体的虚拟数据集输入到qsp模型中，用于在虚拟群体的患者中建模hae。
[0148]
图9a至图9b示出了根据本文描述的技术的一些实施方案的导致激肽-激肽释放酶途径自动激活和升高水平的缓激肽产生的急性发作触发的示例模型。特别地，图9a至图9b示出了fxii自动激活与缓激肽水平之间的关系。如本文描述的，qsp模型可以通过将fxii自动激活成其激活形式fxiia来建模急性发作。如图9b所示，由自动激活引发的级联可以导致接触激活系统的下游变化，包括可以与内皮细胞受体结合导致肿胀的缓激肽水平的增加。qsp模型可以确定急性发作已经发生，其中bk水平已经增加到阈值水平以上。在一些实施例中，指示急性发作存在的阈值bk水平可以基于文献和/或临床数据。
[0149]
发作的持续时间可以由fxii自动激活保持升高且bk水平保持在设定阈值以上的时间段来表示。图10示出了根据本文描述的技术的一些实施例的由未经治疗的hae患者的报告的疼痛评分指示的急性发作的不同阶段的示例表示。如图10所示，源自肿胀的疼痛可以在最初的8至24小时期间增加，然后在接下来的24至72小时内逐渐消退。图10中所示的报告的临床评分可以提供虚拟群体的急性发作持续时间的参数化。
[0150]
图11a至图11c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的虚拟群体中的急性发作建模的示例。特别地，在图11a至图11c中示出了分配了pk参数和疾病预测描述符的虚拟患者群体开发的结果。图11a示出了对于1000名患者的虚拟患者群体中的20名患者的样本，fxii自动激活在一个月内引起hae突然发作的程度。图11c示出了虚拟群体中每个患者每月发作次数的分布。图11b示出了与来自一组hae患者的临床数据相比，虚拟群体的模拟发作频率分布。图11b示出了虚拟群体的发作频率数据显示出与临床数据的良好一致性。
[0151]
如本文描述的，可以将虚拟群体输入到pd模型中。接触激活系统pd模型可以预测bk的水平，以确定是否响应于触发发生了急性发作。例如，当甚至发生了触发时，可以通过确定接触激活系统pd模型输出的bk水平是否超过已知阈值来预测急性发作的状态。通过这种方式，qsp模型可以提供接触系统的分析(包括在hae发作期间)以及评估hae新的和现有的治疗形式的有效性。
[0152]
定量系统药理学模型参数化
[0153]
qsp模型可以用现有的临床和文献数据来参数化，以提供更准确的hae模型。例如，荧光测定pd模型可以用文献中已知的酶反应速率来参数化。接触激活系统pd模型可以用健康受试者和患有hae的受试者的蛋白质水平的临床数据参数化。急性发作临床结局模型可以用急性发作期间的hae患者蛋白质水平的临床数据和未经治疗的hae患者急性发作的时间间隔来参数化。pk模型可以用临床数据参数化。表4列出了qsp模型的模型参数。表5列出了模型中实现的模型假设。
[0154]
表4：模型参数列表(ss表示稳定状态)
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159][0160][0161]
表5：模型假设列表
[0162][0163]
如本文描述的，pk模型可为pd模型提供剂量水平分布。图2所示的pk模型的参数包括中央体积(vc)、周边体积(v
p
)、中央室与周边室之间的流动率(q)、中央清除率(cl)、吸收率(ka)和生物利用度(f)。每个参数可以基于文献和临床数据进行校准和/或固定。
[0164]
图12a至图12b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用图3的示例pk模型的模拟pk曲线的示例。图12a至图12b示出了与临床数据(由符号示出)相比，基于图2的pk模型模拟的pk曲线(由线示出)。图12a示出了没有hae的个体的pk曲线，而图12b示出了患有hae的个体的pk曲线。
[0165]
图13示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用示例单室pk模型的模拟的pk曲线的示例。特别地，图13示出了根据不同剂量方案(150mg q4w、300mg q4w和300mg q2w)用拉那芦人单抗治疗的hae患者的药代动力学特性。图13示出了大多数数据是在模型预测的第5至第95百分位内捕获的。在图13中，将模拟的pk曲线(由线示出)与临床数据(由符号示出)进行比较，显示出与临床数据的良好一致性。
[0166]
荧光测定pd模型可以用通过参照图5描述的体外测定程序测量的治疗性干预(例如，施用拉那芦人单抗)抑制的激肽释放酶活性的测量水平的临床数据来参数化。荧光分析pd模型可以接收prekal在血浆中水平、kal在血浆中水平、正常群体的血浆c1抑制物水平和hae i型群体的血浆c1抑制物水平作为输入，并包括施用药物对激肽释放酶的结合亲和力、cinh对激肽释放酶的结合亲和力、fxiia激活前激肽释放酶的km和fxiia激活前激肽释放酶的kcat作为参数。
[0167]
图14a至图15示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用图5的pd模型的模拟输出的示例，模拟输出表示与激肽释放酶抑制活性的测量水平的临床数据相比的荧光测定。血浆激肽释放酶抑制的模拟结果与健康患者、未经治疗的hae患者和治疗的hae患者的临床数据非常一致。图15中的虚线示出了fda(美国食品和药物管理局)批准的30mg剂量的依卡兰肽(卡尔比托尔)的％抑制。
[0168]
在一些实施例中，qsp模型，更具体地说，荧光测定模型可以用于通过确定治疗性干预是否抑制血浆激肽释放酶以及抑制程度来估计治疗性干预的有效性。图16示出了根据本文描述的技术的一些实施方案的对于文献中报道的一系列prekal水平(250-650nm)，拉那芦人单抗对激肽释放酶的剂量依赖性抑制。在一些实施例中，qsp模型可以用于确定特定剂量药物的有效性，例如，通过确定该剂量是否抑制血浆激肽释放酶以及抑制程度。
[0169]
可以在接触激活系统pd模型中实现的反应和控制方程如表3所示。接触激活系统pd模型的组件可以用文献数据来参数化和/或通过来自qsp模型的一个或多个其他模型的数据来校准。例如，在一些实施例中，这样的组分可以包括fxii、fxiia、前激肽释放酶、游离前激肽释放酶百分比、c1-inh、hmwk、bk、chmwk和/或chmwk的百分比。图17a至图17c示出了根据本文描述的技术的一些实施方案的文献中报道的hae接触系统的蛋白质稳态水平与使用图2的接触激活系统pd模型预测的水平的比较。图17a至图17c示出了接触激活系统pd模型输出与稳态下的蛋白质水平数据非常一致。
[0170]
急性发作模型可以被参数化以校准发作触发的严重程度，使得来自急性发作的模拟hae患者的激肽-激肽释放酶级联中的蛋白质水平(例如，chmwk、bk等)与之前的临床数据一致。如本文描述的，在急性发作模型中，发作严重程度可以通过fxii自动激活的增加来表示。
[0171]
图18a至图18c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的使用图2的pd模型对临床数据和预测数据中的缓激肽和因子xiia水平的示例比较。图18a示出了健康患者和hae患者中因子xiia水平的模拟数据与临床数据之间的比较。图18b和图18c示出了由于fxiia的增加而导致的bk的预测水平。
[0172]
图19a至图19c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的来自急性发作下的hae患者的临床数据中的chmwk水平与使用图2的pd模型预测的数据的示例比较。图19a示出了无hae患者和hae患者在发作期间和缓解期间测量的chmwk水平百分比。图19b示出了急性发作模型输出的预测数据与测量的临床数据一致。图19c示出了chmwk随时间(包括治疗性干预之前和之后)的时间曲线。百分比chwmk代表chmwk相对于chmwk和hmwk总数的百分比。
[0173]
示例qsp模型的计算机实现
[0174]
本文描述的qsp模型和技术的其他方面可以使用计算机来实现。图20示意性地示出了可以在其上实现本公开的任何方面的图示性计算机1000。在图20所示的实施例中，计算机1000包括处理单元1001，处理单元1001具有一个或多个计算机硬件处理器和一个或多个制造的制品，制品包括非暂时性计算机可读存储介质(例如，系统存储器1002)，非暂时性计算机可读存储介质可以包括例如易失性和/或非易失性存储器。存储器1002可以存储用于对处理单元1001进行编程以执行本文描述的任何功能的一个或多个指令。除了系统存储器1002之外，计算机1000还可以包括其他类型的非暂时性计算机可读介质，诸如存储器1005(例如，一个或多个磁盘驱动器)。存储器1005还可以存储一个或多个应用程序和/或由应用程序使用的外部组件(例如，软件库)，它们可以被加载到存储器1002中。为了执行本文描述的任何功能，处理单元1001可以执行存储在一个或多个非暂时性计算机可读存储介质(例如，存储器1002、存储器1005)中的一个或多个处理器可执行指令，非暂时性计算机可读存储介质可以用作存储由处理单元1001执行的处理器可执行指令的非暂时性计算机可读存储介质。
[0175]
计算机1000可以具有一个或多个输入设备和/或输出设备，比如图20所示的设备1006和1007。这些设备尤其可以用来呈现用户界面。可以用于提供用户界面的输出设备的示例包括用于视觉呈现输出的打印机或显示屏以及用于听觉呈现输出的扬声器或其他声音生成设备。可以用于用户界面的输入设备的示例包括键盘和定点设备，诸如鼠标、触摸板和数字化平板电脑。作为另一示例，输入设备1007可以包括用于捕捉音频信号的麦克风，并且输出设备1006可以包括用于视觉呈现的显示屏和/或用于听觉呈现识别的文本的扬声器。
[0176]
如图20所示，计算机1000还可以包括一个或多个网络接口(例如，网络接口10010)，以实现经由各种网络(例如，网络10020)的通信。网络的示例包括局域网或广域网，诸如企业网络或互联网。这样的网络可以基于任何合适的技术，并且可以根据任何合适的协议操作，并且可以包括无线网络、有线网络或光纤网络。
[0177]
在一些实施例中，如本文描述的，qsp模型可以用在计算机实现的方法中。在一些实施例中，提供了具有处理器可执行指令的至少一种非暂时性计算机可读存储介质，当处理器可执行指令由至少一个计算机硬件处理器执行时，使得计算机硬件执行利用本文描述的qsp模型的计算机实现的方法。
[0178]
定量系统药理学模型验证
[0179]
参数化模型可以在模拟时进行验证，以确定接受治疗的hae患者的模型结果与临床数据相匹配，从而确保qsp模型可以准确建模hae，并提供对新的现有治疗形式的评估。例如，接触激活系统pd模型可以应用于通过将模拟结果与生物标记数据(例如，chmwk水平)进行比较来验证治疗性干预(例如，施用拉那芦人单抗)对hae患者的抑制作用。急性发作模型可以应用于通过将模拟结果与生物标记数据(如chmwk水平)进行比较来验证治疗性干预(例如，拉那芦人单抗给药)对hae患者的抑制作用。急性发作模型可以进一步应用于研究每月发作率对发作严重程度、发作频率和施用药物(例如，拉那芦人单抗)的结合亲和力的敏感性，以及bk水平对模型的系统参数的敏感性。
[0180]
图21示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用不同剂量的拉那芦人单抗治疗的hae患者中，来自临床数据的chmwk水平与来自图2的接触表面激活模型的模拟输出的比较。特别地，图21示出了比较来自临床数据的chmwk水平与来自接触激活系统pd模型的模拟输出的曲线图，拉那地洛模型用于用30mg、100mg、300mg和400mg拉那芦人单抗治疗的hae患者。还示出了从pk模型获得的拉那芦人单抗在血浆中浓度。模拟结果正确匹配临床数据，并显示施用药物浓度与chmwk之间的反比关系。因此，模拟结果证实了对随剂量增加的bk的抑制(例如，对于较高的剂量，为较低的chmwk百分比)。
[0181]
图22示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用不同剂量的拉那芦人单抗治疗的hae患者中，来自临床数据的chmwk水平与来自图2的急性发作模型的模拟输出的比较。图22比较了用不同剂量方案(150mg q4w、300mg q4w、300mg q2w)治疗的hae患者的临床数据的急性发作模型输出的chmwk百分比与从pk模型输出的拉那芦人单抗浓度。图22示出了随着剂量的增加(150mg q4w对300mg q4w)和频率的增加(300mg q4w对300mg q2w)，chmwk百分比下降。模拟结果证实了这一趋势。
[0182]
图23示出了使用图22所示的相同数据源和模拟，对使用不同剂量的拉那芦人单抗治疗的hae患者，从临床数据到急性发作模型的模拟输出的hae急性发作率的比较。图23比
较了一个月平均hae急性发作的次数。临床数据和模拟输出均显示所有剂量方案的hae急性发作次数均减少，证实了所有剂量方案(150mg q4w、300mg q4w和300mg q2w拉那芦人单抗)都可以有效抑制hae急性发作频率。模拟结果在
[0183]
图21至图23临床研究中反映的模拟输出使用具有1000个虚拟患者的虚拟群体的qsp模型获得。然而，虚拟群体可以具有任何合适数量的虚拟患者(例如，至少100个虚拟患者、至少500个虚拟患者、至少1000个虚拟患者)。用于确定急性发作发生的bk阈值为bk的20pm，但其他阈值也是可能的(例如，15pm到90pm之间(包括端点值)的任何阈值)。
[0184]
在一些实施例中，用于确定急性发作发生的阈值可以基于bk结合的bdkr-b2受体的受体占有率(ro)。图24a至图24b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的正在用拉那芦人单抗治疗的虚拟患者的缓激肽水平和bdkr-b2受体占有率的示例时间曲线。图24中的水平线示出了用于确定对应于20pm的bk水平和25.8％的ro的急性发作的存在的示例阈值。
[0185]
已经验证了本文描述的qsp模型的准确性，qsp模型可以以多种不同的方法实现，用于评估hae对接触系统的影响，以及用于评估针对hae的新的和现有的治疗形式，这将在本文中进一步描述。
[0186]
灵敏发分析
[0187]
qsp模型，特别是急性发作模型，可以用于调查每月发作率对不同参数的敏感性，参数包括例如发作严重程度、频率和在治疗方案下的药物结合亲和力。在图示的实施例中，治疗方案为300mg q2w拉那芦人单抗，其在1000个虚拟患者的虚拟群体中建模。图25示出了根据本文描述的技术的一些实施例的在用拉那芦人单抗治疗的虚拟患者群体中每月发作率与发作严重程度之间的示例关系。严重程度的增加相当于150pm的平均bk水平，远远超过急性发作期间经历的15至90pm的典型bk范围。
[0188]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估发作频率对发作严重程度的敏感性，如图25a至图25b所示。图25a至图25b示出了在高严重程度发作下给药方案的功效。图25a示出了发作期间最大bk水平的分布，比较了正常严重程度发作的bk水平与严重程度增加的发作的bk水平。图25b是用拉那芦人单抗治疗的hae患者每月发作率的时间曲线(其中第一剂在第0周，最后一剂在第24周)。图25b示出了给药方案在抑制正常严重程度的hae发作和增加严重程度的hae发作中的功效。
[0189]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估未经治疗患者的发作频率对每月发作率的敏感性，如图26a至图26b所示。图26a至图26b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的正在用拉那芦人单抗治疗的虚拟患者群体中每月发作率与发作频率之间的示例关系。图26a示出了对于不同触发率(3.0/月、4.5/月和6.0/月)每月hae急性发作的基线分布。图26b示出了在使用300mg q2w拉那芦人单抗的剂量方案(第一剂在第0周给药，最后一剂在第24周给药)治疗的1000名虚拟患者的hae虚拟群体中，每月发作率的时间曲线。图26b示出了给药方案在一系列发作频率下抑制hae发作方面的功效。
[0190]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估hae发作频率对不同结合亲和力的敏感性，如图27所示。图27示出了根据本文描述的技术的一些实施例的每月发作率与拉那芦人单抗跟激肽释放酶的结合亲和力之间的示例关系。图27比较了使用300mg q2w拉那芦人单抗的剂量方案治疗的1000名hae患者的虚拟群体(第一剂量在第0周施用，而最后一剂在第24周施用)针对不同结合亲和力(.12nm、.36nm、.60nm)的发作频率。图27示出了更强的结合
亲和力(例如.12nm的kd)在降低hae突然发作频率方面更有效。
[0191]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估bk水平对系统模型参数的灵敏度，如图28所示。图28示出了根据本文描述的技术的一些实施例的观察到的缓激肽水平和系统模型参数的示例关系。特别地，图28示出了响应于模型参数变化100％(50％上升和50％下降)而报告的峰值bk水平的变化。图28所示的峰值bk水平对应于急性发作开始后12小时的bk水平。
[0192]
图28a示出了bk水平对模型参数变化的正灵敏度。图28b示出了bk水平对模型参数变化的负灵敏度。例如，激活速率的增加(kcat_fxii_自动激活，kcat_prekal_激活)会导致更多的kal，进而导致更多的hmwk切割，如预期的那样，从而导致更高的bk水平。kd_fxiia_gc1qr的增加转化为fxiia对受体的结合亲和力减弱，导致较低的kal激活、较低的hmwk切割，并导致较低的bk水平。
[0193]
评估峰值bk水平对模型参数的敏感性可以有利于针对接触激活系统不同方面的新治疗形式的开发。例如，本文描述的灵敏度分析的结果可以提供对用于治疗性干预的接触激活系统的最有效点的洞察。
[0194]
用于评估hae的示例模型应用
[0195]
无需进一步阐述，相信本领域技术人员能够基于以上描述最大程度地利用本发明。因此，以下具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。为了本文引用的目的或主题而通过引用结合本文引用的所有出版物。
[0196]
在一些实施例中，可以实现本文描述的qsp模型和/或虚拟群体以进行虚拟临床试验。图29是示出根据本文描述的技术的一些实施例的用于对hae的治疗进行建模、模拟以及评估的计算机实现的系统和方法的流程图。
[0197]
在动作100，可以建立用于对联系系统建模的qsp模型。例如，qsp模型可以包括一个或多个pk模型和/或一个或多个pd模型，如图2所示。在动作102，可以用适当的数学方程(例如，多个常微分方程)来描述qsp模型。在一些实施例中，数学方程可以描述控制由qsp模型建模的接触系统的反应，例如，如表3a至表3b所示。
[0198]
在动作104，可以从文献和/或临床数据中获取用于参数化qsp模型的参数估计。参数估计可以应用于qsp模型以参数化该模型。
[0199]
在动作106，可以通过将来自模型的模拟输出与文献和/或临床数据进行比较来验证qsp模型。例如，可以应用qsp模型来获得一个或多个生物标记(例如，chmwk、kal、bk等)的输出，并且可以将输出与来自临床数据的生物标记值进行比较，以验证qsp模型的准确性。
[0200]
在动作108，虚拟群体开发可以通过建立虚拟患者的总数和虚拟临床试验的持续时间来开始。例如，在一些实施例中，虚拟患者的总数是1000。虚拟临床试验的持续时间可以指的是观察患者群体的接触系统的时间长度，时间长度包括对患者群体应用治疗性干预的时间段。
[0201]
在动作110至112，可以从真实的患者数据中获得pk参数和疾病预测描述符及其相关的可变性。例如，在一些实施例中，临床数据可以用于提供将应用于虚拟群体的pk参数和疾病预测描述符。在动作114，可以例如基于从临床数据获得的pk参数和疾病预测描述符来获得虚拟pk参数和虚拟疾病预测描述符。在动作116至118，可以将虚拟pk参数和疾病预测描述符随机分配给虚拟患者群体中的虚拟患者。
[0202]
在动作120，qsp模型可以用于模拟虚拟患者中的疾病发生。例如，在一些实施例
中，qsp模型可以用于模拟虚拟患者中急性发作的发生，并反映接触激活系统的最终蛋白质水平。在动作122，可以将虚拟患者疾病数据与患有hae的真实受试者的疾病曲线进行比较。
[0203]
在第124步，qsp模型可以用于评估治疗性介入在治疗hae时的有效性。例如，可以将指示正在向指示虚拟患者群体根据给药方案施用一定剂量的药物(例如，拉那芦人单抗)的参数输入到qsp模型中。
[0204]
在动作126，可以执行虚拟临床试验。例如，可以观察到在动作124中应用的药物对接触系统的最终效果。在一些实施例中，可以评估接触系统的蛋白质水平，以确定由治疗性干预的施用导致的蛋白质水平的相对变化。在一些实施例中，可以观察到急性发作的特性(例如，发作频率、发作严重程度、发作持续时间等)。在一些实施例中，虚拟临床试验数据可以与来自真实受试者的数据进行比较。
[0205]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估hae对接触激活系统的影响，如图30所示。图30示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于建模并模拟hae的示例方法3000。
[0206]
方法3000开始于动作3002，其中例如使用本文描述的用于开发、参数化和/或验证qsp模型的技术中的任何技术来获得hae的qsp模型。如图2所示，qsp模型可以包括一个或多个pk模型和/或一个或多个pd模型。在一些实施例中，qsp模型可以包括多个常微分方程。在一些实施例中，数学方程可以描述控制由qsp模型建模的接触系统的反应，例如，如表3a至3b所示的。
[0207]
在动作3004，可以获得疾病预测描述符。例如，疾病预测描述符可以包括虚拟患者经历急性发作的倾向，例如发作频率、发作严重程度和/或发作持续时间。在一些实施例中，疾病预测描述符(例如，发作频率)至少部分地由泊松过程确定，泊松过程由关于疾病预测描述符的已知数据提供。
[0208]
在动作3006，可以将疾病预测描述符分配给数据集。例如，数据集可以表示应用了qsp模型的虚拟患者群体。虚拟群体可以包括多个数据集。每个数据集(例如，患者1)可以代表虚拟群体的单个虚拟患者，并且可以具有定义虚拟患者的一个或多个特性的一个或多个变量(例如，用于分配pk参数和/或疾病预测描述符)。
[0209]
在动作3008，可以使用qsp模型(例如，通过将数据集输入到qsp模型)来处理数据集，以获得经处理数据。经处理数据可以包括例如虚拟患者的接触系统的蛋白质水平。在一些实施例中，方法还包括显示经处理数据。
[0210]
在一些实施例中，方法还包括确定并分配数据集的pk参数，以及通过用qsp模型处理治疗性干预数据和数据集来确定治疗性干预的有效性。例如，在一些实施例中，治疗性干预包括施用拉那芦人单抗。在一些实施例中，治疗性干预包括施用小分子pka抑制物(例如，口服)。在一些实施例中，确定治疗性干预的有效性包括评估由qsp模型提供的接触激活系统的蛋白质水平，作为施用治疗性干预的结果。
[0211]
在一些实施例中，qsp模型可以用于响应于触发来估计接触系统的一个或多个特性，如图31所示。图31的示例方法，方法3100开始于动作3102，在动作3102，获得hae的qsp模型。在动作3104，可以用已知数据，例如来自一个或多个临床试验的已知数据来校准(例如，参数化)qsp模型。
[0212]
在动作3106，可以将触发输入到qsp模型中。例如，触发可以是输入到qsp模型中的信号，导致因子xii自动激活以产生因子xiia。
[0213]
在动作3108，可以获得响应于触发而产生的接触系统的蛋白质(例如，bk、kal、chmwk等)的量。在一些实施例中，可以将蛋白质的量与(例如，从临床数据获得的)蛋白质的已知量进行比较，以例如确定是否响应于触发而发生了急性发作。在一些实施例中，蛋白质的量可以用于确定响应于触发而发生的急性发作的严重程度和/或持续时间。
[0214]
在一些实施例中，qsp模型可以用于确定hae突然发作频率与因子xii触发率之间的关系。例如，图32示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定hae突然发作频率与因子xii的自动激活的触发率之间的关系的示例方法3200。方法3200开始于动作3202，在动作3202，例如根据本文描述的技术中的任何技术获得hae的qsp模型。
[0215]
在动作3204，将fxii自动激活的触发率分配给虚拟群体。例如，可以给虚拟群体中的每个患者分配触发率。在一些实施例中，可以给虚拟群体分配一个或多个不同的触发率，使得不是所有患者都被分配相同的触发率。在一些实施例中，分配给虚拟群体的触发率基于临床数据(例如，从一个或多个临床试验获得的hae患者的触发率)。在一些实施例中，可以使用泊松分布将触发率分配给虚拟群体。
[0216]
在动作3206，将qsp模型应用于虚拟群体。例如，可以将具有指定触发率的虚拟群体数据输入到qsp模型中，以获得关于虚拟群体中每个患者的接触系统蛋白质水平的信息。
[0217]
在动作3208，可以从qsp模型获得虚拟群体的hae突然发作频率。例如，从qsp模型获得的蛋白质水平可以用于确定急性发作的发生和频率。在动作3210，确定hae发作频率与触发率之间的关系。例如，fxii自动激活触发率可以与hae发作频率进行比较。在一些实施例中，hae发作频率与触发率之间的关系可以反映fxii自动激活导致hae发作的频率。
[0218]
用于评估治疗性干预的示例模型应用
[0219]
如本文描述的，qsp模型可以用于评估用于治疗hae的新的或现有治疗性干预的有效性。发明人已经认识到，使用qsp模型来评估新的或现有的治疗性干预可能是有利的，因为与临床试验相比，它提供了更快速的评估，并且允许在对人类患者测试这样的治疗形式之前评估新的治疗形式。此外，qsp模型可以提供对新的或现有的治疗形式的更准确的评估，因为本技术中描述的qsp模型的使用可以提供关于患者体内接触系统的各种类型的信息，这些信息在临床上是不切实际的或不可能获得的。
[0220]
评估治疗hae的新的或现有药物的有效性
[0221]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估治疗hae的新的或现有药物的有效性。图33示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定施用药物在治疗hae时的有效性的示例方法3300。
[0222]
方法3300开始于动作3302，在动作3302，可以获得虚拟数据集的pk参数。如本文描述的，pk参数可以用于描述药物在患者体内的处置。虚拟数据集可以反映运行由qsp模型执行的虚拟临床试验的虚拟患者群体。给每个虚拟患者施用的药物剂量和特性可以通过pk参数来反映。
[0223]
在动作3304，可以为虚拟数据集确定疾病预测描述符(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。在一些实施例中，疾病预测描述符可以由临床数据提供信息。
[0224]
在动作3306，将pk参数和疾病预测描述符分配给虚拟数据集。在一些实施例中，可以使用泊松过程来分配疾病预测描述符。
[0225]
在动作3308，虚拟数据集可以由qsp模型处理以获得经处理数据。在动作3310，可
以获得施用药物的有效性的指示符。在一些实施例中，由qsp模型输出的经处理数据可以包括一个或多个水平的接触系统蛋白质(例如，bk、chmwk、kal等)。蛋白质水平可以用于确定施用药物的有效性。例如，bk、chmwk和kal水平的降低可以表明药物有效地抑制了hae突然发作。在一些实施例中，从qsp模型中获得的蛋白质水平可以用于确定hae急性发作的特性(例如，发作频率、严重程度和/或持续时间)。在一些实施例中，急性发作特性可以用于确定施用药物的有效性(例如，通过观察到急性发作频率的降低)。
[0226]
更特别地，在一些实施例中，qsp模型可以用于确定在接受治疗的患者中hae突然发作的特性(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。图34示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于响应于给患者施用药物来确定hae突然发作的特性的方法3400。
[0227]
方法3400开始于动作3402，在动作3402，可以获得虚拟数据集的pk参数。如本文描述的，pk参数可以用于描述药物在患者体内的处置。虚拟数据集可以反映运行由qsp模型执行的虚拟临床试验的虚拟患者群体。给每个虚拟患者施用的药物的剂量和特性可以通过pk参数来反映。
[0228]
在动作3404，可以为虚拟数据集确定疾病预测描述符(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。在一些实施例中，疾病预测描述符可以由临床数据提供信息。
[0229]
在动作3406，将pk参数和疾病预测描述符分配给虚拟数据集。在一些实施例中，可以使用泊松过程来分配疾病预测描述符。
[0230]
在动作3408，虚拟数据集可以由qsp模型处理以获得经处理数据。在动作3410，可以确定响应于药物施用的hae突然发作的一个或多个特性。例如，在一些实施例中，hae突然发作的特性可以包括发作频率、发作严重程度和/或发作持续时间。在一些实施例中，hae突然发作的一个或多个特性可以用于确定施用药物的有效性，例如，通过将hae突然发作的一个或多个特性与已知数据进行比较。例如，从针对接受治疗的患者虚拟群体的qsp模型中获得的hae突然发作频率可以与未经治疗患者的hae突然发作频率进行比较，以确定施用药物是否降低了hae突然发作频率。
[0231]
在一些实施例中，响应于接受治疗，qsp模型可以用于确定患者体内接触系统的蛋白质水平。图35示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于响应于治疗hae的药物的施用来确定患者体内接触系统的蛋白质的量的示例方法3500。
[0232]
方法3500开始于动作3502，在动作3502，可以获得虚拟数据集的pk参数。如本文描述的，pk参数可以用于描述药物在患者体内的处置。虚拟数据集可以反映运行由qsp模型执行的虚拟临床试验的虚拟患者群体。给每个虚拟患者施用的药物剂量和特性可以通过pk参数来反映。
[0233]
在动作3504，可以为虚拟数据集确定疾病预测描述符(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。在一些实施例中，疾病预测描述符可以由临床数据提供信息。
[0234]
在动作3506，将pk参数和疾病预测描述符分配给虚拟数据集。在一些实施例中，可以使用泊松过程来分配疾病预测描述符。
[0235]
在动作3508，虚拟数据集可以由qsp模型处理以获得经处理数据。在动作3510，可以基于经处理数据来确定接触系统的蛋白质的量。特别地，qsp模型可以产生接触系统的一种或多种蛋白质(例如，chmwk、bk、kal等)的蛋白质水平作为输出。在一些实施例中，可以基于蛋白质水平的相对变化来确定施用药物的有效性。例如，与未经治疗的hae患者相比，治
疗的患者的接触系统中某些蛋白质(如chmwk、bk、kal等)的量的减少可以表明施用药物有效抑制了急性hae发作。因此，在一些实施例中，接受hae治疗的虚拟患者的一种或多种蛋白质水平可以与未经治疗的hae患者的蛋白质水平的已知数据进行比较。
[0236]
图36a至图37示出了从本文描述的方法的实施例获得的示例结果。图36a至图36c示出了根据本文描述的技术的一些实施例的治疗hae的药物有效性和结合亲和力与半衰期之间的示例关系。图36a示出了半衰期为20小时的小分子pka抑制物的pk参数，更具体地说，血浆浓度。图36b示出了用110mg和150mg qd的小分子pka抑制物治疗的患者的发作频率的模拟结果。安慰剂组也进行了测试以便对比。如图36b所示，更高剂量(150mg qd)的小分子pka抑制物在减少虚拟hae患者的发作频率方面更有效。
[0237]
图36c示出了蛋白质水平的模拟结果，更具体地说，施用150mg qd的小分子pka抑制物的虚拟患者的chmwk百分比(％hka)。与具有更强结合亲和力和14天的更长半衰期的拉那芦人单抗的结果相比，小分子pka在降低发作频率和chmwk百分比的量方面效果较差。模拟结果表明，具有更强结合亲和力和更长半衰期的药物，诸如拉那芦人单抗，在治疗hae时更有效。
[0238]
图37示出了根据本文描述的技术的一些实施例的每月发作率和施用药物的抑制常数的示例关系。图37示出了使用qsp模型评估药物特性对药物治疗hae有效性的影响的示例。特别地，图37示出了具有不同结合亲和力(.30nm和.50nm)的药物的发作频率的模拟结果。如图37所示，较强的结合亲和力(.30nm)比较弱的结合亲和力(.50nm)更能有效降低hae发作频率。如图36a-37所示，来自qsp模型的模拟结果可以用于为hae的新的和/或现有治疗形式的开发提供信息。
[0239]
在一些实施例中，qsp模型可以用于确定药物对hae作用的时间曲线。例如，图38示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定时间曲线的示例方法3800，时间曲线示出了药物对患者体内接触系统的影响。
[0240]
方法3800开始于动作3802，在动作3802，可以获得虚拟数据集的pk参数。如本文描述的，pk参数可以用于描述药物在患者体内的处置。虚拟数据集可以反映运行由qsp模型执行的虚拟临床试验的虚拟患者群体。给每个虚拟患者施用的药物剂量和特性可以通过pk参数来反映。
[0241]
在动作3804，可以为虚拟数据集确定疾病预测描述符(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。在一些实施例中，疾病预测描述符可以由临床数据提供信息。
[0242]
在动作3806，将pk参数和疾病预测描述符分配给虚拟数据集。在一些实施例中，可以使用泊松过程来分配疾病预测描述符。
[0243]
在动作3808，虚拟数据集可以由qsp模型处理以获得经处理数据。在动作3810，可以在一段时间内获得接触系统的蛋白质的量。例如，在一些实施例中，可以在不同的时间点获得蛋白质(例如，chmwk、bk、kal等)的量，以绘制蛋白质的量随时间的变化。蛋白质的量随时间的变化可以用于确定施用药物的有效性。例如，某些蛋白质(如chmwk、bk、kal等)的水平显示很少或没有随时间变化可以表明施用药物有效抑制了hae突然发作。
[0244]
评估用于治疗hae的联合疗法的功效
[0245]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估用于治疗hae的联合疗法的有效性。例如，在一些实施例中，可以给患者施用用于治疗hae的两种或更多种药物。本文描述的用于使用
qsp模型评估药物有效性的方法同样可以应用于评估联合疗法的有效性。
[0246]
评估剂量的功效
[0247]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估特定剂量施用药物的有效性。例如，图39示出了根据本文描述的技术的一些实施例的用于确定施用药物的剂量在治疗hae时的有效性的示例方法3900。
[0248]
方法3900开始于动作3902，在动作3902，可以获得虚拟数据集的pk参数。如本文描述的，pk参数可以用于描述药物在患者体内的处置。虚拟数据集可以反映运行由qsp模型执行的虚拟临床试验的虚拟患者群体。给每个虚拟患者施用的药物剂量和特性可以通过pk参数来反映。
[0249]
在动作3904，可以为虚拟数据集确定疾病预测描述符(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。在一些实施例中，疾病预测描述符可以由临床数据提供信息。
[0250]
在动作3906，将pk参数和疾病预测描述符分配给虚拟数据集。在一些实施例中，可以使用泊松过程来分配疾病预测描述符。
[0251]
在动作3908，虚拟数据集可以由qsp模型处理以获得经处理数据。在动作3910，可以获得施用药物的剂量的有效性的指示符。例如，模拟输出可以提供一种或多种蛋白质的水平，包括蛋白质水平随时间的变化，和/或hae突然发作的一个或多个特性(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。如本文描述的，模拟输出可以用于确定输入到qsp模型中的施用药物的剂量的有效性。
[0252]
图40至图41示出了在本文描述的用于确定施用药物的剂量有效性的方法的实施例的结果。图40示出了根据本文描述的技术的一些实施例的药物暴露和hae发作反应的示例关系。特别地，图(a)比较了虚拟群体中hae发作频率和拉那芦人单抗浓度。根据pk模型，图(b)示出了根据pk模型在特定剂量(300mg q2w、300mg q4w和150mg q4w)下达到的虚拟人群中拉那芦人单抗的浓度范围。
[0253]
图41还示出了根据本文描述的技术的一些实施例的药物暴露与hae发作反应之间的示例关系。特别地，图41将不同浓度给药的hae发作频率分为四分位数。图40至图41的结果示出，较高剂量(因此较高浓度)的拉那芦人单抗在治疗hae时比较低剂量(并且因此较低浓度)更有效，然而，较高剂量的有效性在约12μg/ml的浓度下达到递减收益。
[0254]
评估剂量频率和/或剂量方案的功效
[0255]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估特定剂量频率和/或剂量方案的有效性(例如，评估施用剂量的方式，例如口服等)。本文描述的用于使用qsp模型来评估药物有效性的方法同样可以用于评估剂量频率和/或剂量方案的有效性。
[0256]
评估不遵守剂量预先安排的影响
[0257]
在一些实施例中，qsp模型可以用于评估不遵守剂量预先安排(例如，漏服一个或多个预先安排的剂量)的影响。例如，图42示出了根据本文描述的技术的一些实施例，用于确定治疗hae时不遵守施用药物的给药方案的影响的示例方法。
[0258]
方法4200开始于动作4202，在动作4202，可以获得虚拟数据集的pk参数。如本文描述的，pk参数可以用于描述药物在患者体内的处置。虚拟数据集可以反映运行由qsp模型执行的虚拟临床试验的虚拟患者群体。给每个虚拟患者施用的药物剂量和特性可以通过pk参数来反映。特别地，根据方法4200，pk参数可以反映一个或多个漏服的剂量。
[0259]
在动作4204，可以为虚拟数据集确定疾病预测描述符(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。在一些实施例中，疾病预测描述符可以由临床数据提供信息。
[0260]
在动作4206，将pk参数和疾病预测描述符分配给虚拟数据集。在一些实施例中，可以使用泊松过程来分配疾病预测描述符。
[0261]
在动作4208，虚拟数据集可以由qsp模型处理以获得经处理数据。在动作4210，可以确定不遵守的影响(包括不遵守频率)。例如，模拟输出可以提供一种或多种蛋白质的水平(包括蛋白质水平随时间的变化)，和/或hae突然发作的一个或多个特性(例如，发作频率、严重程度、持续时间等)。模拟输出可以如本文描述用于确定漏服的一个或多个预先安排的剂量的影响，例如，如图43a所示。在一些实施例中，不同频率的不遵守(例如，完全遵守、15％漏服的剂量、20％漏服的剂量等)的影响可以进行比较，以确定不遵守对hae治疗的影响，例如，如图43b所示。
[0262]
图43a示出了根据本文描述的技术的一些实施方案的不遵守剂量方案与缓激肽水平之间的示例关系。特别地，图43a示出了具有20％不遵守率的施用150mg qd的用于治疗hae的药物的虚拟患者的bk水平。如图43a所示，在施用药物浓度降低(由于漏服剂量)的几天后，bk水平增加。图43a因此示出了不遵守每日剂量方案可以对hae发作的抑制产生负面影响，因为每次漏服剂量都会降低药物覆盖率，并且使患者更容易发生hae发作。
[0263]
图43b示出了根据本文描述的技术的一些实施例的不遵守率与发作频率之间的示例关系。特别地，图43b示出了发作频率随着不遵守率的增加而增加。hae发作的百分比减少从完全遵守时的53.9％减少到漏服50％剂量时的13.2％。更多的漏服剂量导致更高的hae发作频率，其中50％的漏服剂量情形导致边际药物功效。
[0264]
结论
[0265]
因此，已经描述了至少一个实施例的几个方面，应当理解，本领域技术人员将容易想到各种改变、修改和改进。这样的改变、修改和改进旨在落入本公开的精神和范围内。因此，前述描述和附图仅作为示例。
[0266]
例如，在一些实施例中，接触系统可以被修改和/或用于建模不同于hae的一种或多种其他疾病，例如牵涉接触系统或类似生物系统的其他疾病(例如，导致水肿的其他疾病)。
[0267]
此外，尽管qsp模型已经在本文中描述用于评估抑制激肽-激肽释放酶级联的hae治疗，但是在一些实施例中，qsp模型可以用于评估影响接触系统其他部分的其他hae治疗，例如，fxiia抑制物和/或作用于降解bk的酶。
[0268]
本公开的上述实施例可以以多种方式中的任何一种来实现。例如，实施例可以使用硬件、软件或其组合来实现。当以软件实现时，软件代码可以在任何合适的处理器或处理器集合(无论是在单个计算机中提供还是分布在多个计算机中)上执行。
[0269]
此外，可以将本文概括出的各种方法或过程编码为能在采用各种操作系统或平台中的任何一者的一个或多个处理器上执行的软件。此外，这样的软件可以使用多种合适的编程语言和/或编程或脚本工具中的任何一者来编写，并且还可以被编译为在体系或虚拟机上执行的可执行机器语言代码或中间代码。
[0270]
在这方面，本文公开的构思可以体现为用一个或多个程序编码的非暂时性计算机可读介质(或多个计算机可读介质)(例如，计算机存储器、一个或多个软盘、cd光盘、光盘、
磁带、闪存、现场可编程门阵列或其他半导体设备中的电路配置、或其他非暂时性有形计算机存储介质)，当在一个或多个计算机或其他处理器上执行时，这些程序执行实现上述本公开的各种实施例的方法。计算机可读介质可以是可运输的，使得存储在其上的一个或多个程序可以被加载到一个或多个不同的计算机或其他处理器上，以实现如上所述的本公开的各个方面。
[0271]
本文使用的术语“程序”或“软件”指的是任何类型的计算机代码或计算机可执行指令集，其可以用于对计算机或其他处理器进行编程，以实现如上所述的本公开的各个方面。此外，应当理解，根据该实施例的一个方面，当被执行时执行本公开的方法的一个或多个计算机程序不需要驻留在单个计算机或处理器上，而是可以以模块化方式分布在多个不同的计算机或处理器中，以实现本公开的各个方面。
[0272]
计算机可执行指令可以呈由一个或多个计算机或其他设备执行的多种形式，诸如程序模块。通常，程序模块包括执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、组件、数据结构等。典型地，在各种实施例中，程序模块的功能点可以根据需要进行组合或分布。
[0273]
此外，数据结构可以以任何合适的形式存储在计算机可读介质中。为了简化说明，数据结构可以显示为具有通过数据结构中的位置相关的字段。这样的关系同样可以通过为字段分配存储空间来实现，存储空间具有在计算机可读介质中传达字段之间的关系的位置。然而，可以使用任何合适的机制来建立数据结构的字段中的信息之间的关系，包括通过使用指针、标签、或建立数据元素之间关系的其他机制。
[0274]
本公开的各种特征和方面可以单独使用，以两种或多种的任意组合使用，或者以在前述实施例中没有具体讨论的各种布置使用，因此其应用不限于前述描述中阐述的或附图中示出的组件的细节和布置。例如，一个实施例中描述的方面可以以任何方式与其他实施例中描述的方面相结合。
[0275]
此外，本文公开的构思可以体现为方法，已经提供了该方法的示例。作为该方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因此，可以构建这样的实施例，其中以不同于所示的次序执行动作，这可以包括同时执行一些动作，即使在说明性实施例中示出为顺序动作。
[0276]
术语“基本上”、“大致”和“大约”可以用于指在一些实施例中目标值的
±
20％以内，在一些实施例中目标值的
±
10％以内，在一些实施例中目标值的
±
5％以内，在一些实施例中目标值的
±
2％以内。术语“大致”和“大约”可以包括目标值。
[0277]
在权利要求中使用序数术语，诸如“第一”、“第二”、“第三”等来修饰权利要求元素本身并不意味着一个权利要求元素相对于另一个权利要求元素的任何优先级、优先顺序或次序，或者执行方法的动作的时间顺序，而是仅用作标签，以将具有特定名称的一个权利要求元素与具有相同名称的另一个元素区分开来(但是使用序数术语)来区分权利要求元素。
[0278]
此外，本文使用的措辞和术语是为了描述的目的，不应被视为限制。本文中“包括”、“包含”、“具有”、“含有”、“涉及”及其变体的使用意在包含其后列出的物品及其等同物以及附加物品。