用局部他匹那洛夫-egfr抑制剂组合物治疗皮肤病
技术领域
1.本发明在其一些实施方案中涉及局部组合物和通过局部施用包含他匹那洛夫(tapinarof)、至少一种egfr抑制剂或其组合作为活性剂的组合物治疗皮肤或黏膜疾病的方法。
2.本发明的局部组合物可用于治疗、预防或缓解皮肤或黏膜疾病，所述疾病选自掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变。
背景技术：
3.他匹那洛夫(3,5-二羟基-4-异丙基-反式-芪)是一种研究用于治疗特应性皮炎和银屑病的药物活性剂(zang yn等人，《国际临床药物治疗杂志(int j clin pharmacol ther.)》2016年2月；54(2):87-95)。3,5-二羟基-4-异丙基-芪也被称为本维莫德(benvitimod)。
4.他匹那洛夫是一种首创药物，其机制尚未完全理解。
5.厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼和布加替尼等表皮生长因子受体(egfr)抑制剂药物以egfr为靶标，并且用于某些形式的癌症(肺癌、结肠癌)的全身治疗。
6.没有美国上市的局部使用egfr抑制剂药物。egfr抑制剂厄洛替尼以口服片剂(特罗凯(tarceva))的形式出售。同样，吉非替尼(易瑞沙(iressa))、奥希替尼(tigresso)和布加替尼(alunbrig)作为口服片剂出售。
7.对有效且对患者友好的局部治疗、预防或缓解皮肤或黏膜疾病的方法的需求尚未得到满足，所述疾病选自掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变。
技术实现要素：
8.本发明公开了治疗皮肤或黏膜疾病的局部组合物和方法，所述疾病选自掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述方法是通过向受试者局部施用组合物，该组合物包含选自约0.01％w/w至约10％w/w或更高的他匹那洛夫、约0.01％w/w至约10％w/w的至少一种egfr抑制剂和其他匹那洛夫-egfr抑制剂的组合的活性剂以及适合局部施用的载体。
具体实施方式
9.许多使人衰弱的皮肤或黏膜疾病仍然需要有效和对患者友好的治疗，例如局部治疗，所述疾病例如掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变。
10.本发明提供局部组合物和用组合物的局部治疗方法，该组合物包含活性剂，所述活性剂选自他匹那洛夫(一种首创药物)、至少一种表皮生长因子受体抑制剂(以下称为egfr抑制剂)和他匹那洛夫-egfr抑制剂的组合。
11.他匹那洛夫在治疗多种皮肤病，尤其是特应性皮炎和斑块状银屑病方面的功效已经得到证实。
12.根据jancin b.(《皮肤病学新闻(dermatology news)》，2017年11月11日)，在上述研究中，与0.5％他匹那洛夫组或媒剂相比，1％组显示出更高的功效并且起效更迅速。与他匹那洛夫相关的最常见的不良事件是毛囊炎和接触性皮炎。
13.然而，似乎是银屑病治疗的显著进展的他匹那洛夫呈现出更高的不良作用。他匹那洛夫治疗中出现的不良事件发生率(165例中的93例[56％])高于媒剂(82例中的34例[41％])，并且事件的强度为轻度至中度。(peppers j.et al.j.amer.acad.dermatology,jan.2019,vol.80,第1期,pp.89-98)
[0014]
对于使用没有严重副作用的他匹那洛夫局部组合物治疗皮肤或黏膜疾病的方法存在未满足的需要。
[0015]
本发明解决了上述副作用，例如通过由实施例1和2中详述的方法包封他匹那洛夫(也参见美国专利9687465和公开的美国专利申请2018147165(授予sol-gel technologies)。
[0016]
实施例1和2中详述的他匹那洛夫包封方法允许使用浓度高于2％w/w的他匹那洛夫，而副作用最小或没有。
[0017]
选择egfr抑制剂药物作为局部药物中可选的附加活性剂是不寻常且出乎意料的，这是由于这类活性剂已知的皮肤副作用。
[0018]
已知用egfr抑制剂治疗会诱发皮肤病，如痤疮样皮疹、丘疹脓疱疹、异常头皮毛发生长、异常面部毛发生长、异常毛发生长、异常睫毛生长、伴有或不伴有化脓性肉芽肿和毛细血管扩张的甲沟炎。
[0019]
这可能是迄今为止没有局部egfr抑制剂产品上市的原因之一。许多关于局部治疗或预防egfr抑制剂引起的皮肤副作用的临床研究正在进行中，但没有关于通过施用局部egfr抑制剂治疗皮肤病的临床研究。
[0020]
本发明人想到，作为抗炎剂的他匹那洛夫和作为酪氨酸激酶抑制剂并且也是多种表皮功能的基本调节剂的egfr抑制剂，作为唯一的活性剂，但也作为他匹那洛夫-egfr抑制剂组合，可用于预防、治愈或缓解其中炎症和/或酪氨酸激酶抑制或表皮功能调节起因果机制作用的多种皮肤或黏膜疾病。他匹那洛夫和egfr之间的相加和/或协同作用能够减少局部组合式组合物中活性剂的量，因此也减少皮肤副作用。此外，通过局部施用而不是全身施用治疗皮肤病具有优势，从而避免了全身性副作用并最小化、预防或避免了皮肤egfr抑制
剂的副作用。
[0021]
本发明的局部组合物的另一个优点是避免或最小化全身egfr抑制剂吸收。医学文献中报道的egfr抑制剂皮肤副作用是用egfr抑制剂口服(全身)治疗的结果。本发明的组合物和治疗方法使用局部而不是口服施用，因此避免了全身作用，因此与egfr抑制剂口服产品相比，预期呈现出有利的皮肤副作用特征。
[0022]
考虑用本发明的方法治疗的一些皮肤或黏膜疾病选自掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变(见下文)。
[0023]
掌跖银屑病(ppp)
[0024]
掌跖银屑病是银屑病的一种临床亚型，其特点是影响手掌和足底的皮肤。ppp影响大约4％的被诊断患有银屑病的患者。它具有角化过度、脓疱或混合形态。该病症本质上是慢性的并且会产生显著的功能障碍(参见miceli a,schmieder gj.palmoplantar psoriasis.[2019年6月3日更新].statpearls[互联网].treasure island(fl):statpearls publishing；2019jan).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk448142/
[0025]
掌跖角化病(ppk)
[0026]
掌跖角皮病(也称为掌跖角化病或ppk)以三种临床上不同的模式出现：弥漫性、局灶性和点状(freedberg im,fitzpatrick tb(2003).fitzpatrick's dermatology in general medicine(6th ed.),new york；london；mcgraw-hill.p.505isbn 978-0-07-138076-8)。
[0027]
弥漫性表皮松解性掌跖角化病是掌跖角化病最常见的类型之一。
[0028]
弥漫性非表皮松解性掌跖角化病也称为“遗传性掌跖角化病”，并且是常染色体显性遗传病。
[0029]
另一种掌跖角化病-水生性角化病-被称为“获得性水生性掌跖角化病”(也参见patel s,zirwas m,english jc(2007)."acquired palmoplantar keratoderma".american journal of clinical dermatology.8(1):1
–
11)。
[0030]
本发明的治疗掌跖角化病的组合物和方法适用于所有类型的掌跖角化病。
[0031]
化脓性汗腺炎(hs)
[0032]
化脓性汗腺炎，也称为反性痤疮，是一种长期慢性皮肤病，目前的治疗方案往往不能令人满意。hs对患者的生活质量(qol)具有深远的影响。alavi a.等人在一篇题为“quality-of-life impairment in patients with hidradenitis suppurativa”am j clin dermatol.2015feb；16(1):61-5的文章中回顾了这种疾病的qol方面。
[0033]
hs的临床表现包括孤立结节、弥漫性、疼痛性脓肿、恶臭引流、窦道形成和瘢痕形成。
[0034]
化脓性汗腺炎的确切原因目前尚不清楚，但认为其潜在机制涉及顶泌汗腺或毛囊的功能障碍。
[0035]
hs无法治愈，但已尝试使用选自口服抗生素、皮质类固醇注射剂、高剂量醋酸环丙孕酮和乙炔雌二醇的抗雄激素治疗)tnf抑制剂(如阿达木单抗)和免疫抑制药物的药物进行治疗。
[0036]
皮炎(湿疹)
[0037]
皮炎是一组导致皮肤发炎、瘙痒、皮肤发红和皮疹的疾病。皮炎疾病组包括特应性皮炎(ad)、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和淤滞性皮炎。特应性皮炎是最常见的皮炎类型。
[0038]
鱼鳞病
[0039]
鱼鳞病是一种罕见的遗传性皮肤病，认为是由丝聚蛋白基因(flg)的突变引起的。寻常型鱼鳞病(最常见的鱼鳞病形式)的临床特征是干燥症、脱屑、毛发角化病、手掌和足底超线性，并且与特应性疾病密切相关(thyssen j.p.et al,british journal of dermatology,v.168，第6期，pp.1155-1166)。
[0040]
鱼鳞病有20多种类型(beers,mark h.,md和robert berkow,md编辑.“ichthyosis”第121章第10节)。
[0041]
本发明的治疗鱼鳞病的组合物和方法适用于所有类型的鱼鳞病(包括但不限于寻常型、遗传性、后天性)。
[0042]
光化性角化病(ak)
[0043]
ak，又称老年性角化病或日光性角化病，通常表现为轮廓清晰的疣状或角化生长，可发展为皮角，并可能变成恶性；它通常发生在中年或老年人身上，并且是由于过度暴露在阳光下。
[0044]
光化性角化病的可能机制之一是egfr信号传导的失调，这会导致细胞过度增殖和分化缺陷(joseph sr et al.,“dysregulation of epidermal growth factor receptor in actinic keratosis and squamous cell carcinoma”，curr probl.dermatol.2015；46:20-7。
[0045]
角化皮肤病
[0046]
这类皮肤病包括darier病、hailey-hailey病、红皮病常染色体隐性板层鱼鳞病、非红皮病常染色体隐性板层鱼鳞病、常染色体显性板层鱼鳞病、大疱性先天性鱼鳞病样红皮病、掌跖角化病、可变性红斑皮肤角化病、疣状表皮痣、毛发红糠疹、netherton综合征、特发性寻常病(idiopathic vulgaris)、寻常鱼鳞病、念珠菌病、毛发角化病、大疱性鱼鳞病样红皮病、非大疱性先天性鱼鳞病、sjogren-larsson综合征、可变性红斑性角化病、持久性豆状角化过度病、可变性图形红斑角化性皮病、残毁性掌跖角皮症、harlequin鱼鳞病和tay综合征(国际专利申请pct/us2009/031101)。
[0047]
最近介绍了角质化皮肤病的新术语(参见akiyama m.et al.,j dermatol sci.2018may；90(2):105-111,"autoinflammatory keratinization diseases：an emerging concept encompassing various inflammatory keratinization disorders of the skin").
[0048]
角化黏膜疾病
[0049]
这类黏膜(口腔、阴道、肛门)疾病包括扁平苔藓、白斑和硬化苔藓。
[0050]
指甲银屑病
[0051]
指甲银屑病影响10-90％的成年斑块型银屑病患者，据报道，63-83％的银屑病关节炎(psa)患者患有指甲银屑病。在患有银屑病的儿童中，指甲受累的患病率为32.3％。银屑病患者的指甲受累对其生活质量有重大影响(reumatologia,2017,55(1):44-47)。
[0052]
指甲是皮肤的附属物，所以指甲银屑病是一种皮肤病。
[0053]
弯曲/反向型银屑病
[0054]
反向型银屑病是银屑病的一种罕见形式，其也被称为屈侧或擦烂性银屑病(intertriginous psoriasis)。银屑病的这种亚型可以发生在两个皮肤表面相遇的任何区域中。经典地，腹股沟区域、腋窝和生殖器的皮肤会受到影响。在这些区域中，皮肤呈现红色、有光泽和潮湿，具有清晰的边界，并且有时可能在中心开裂。这种罕见形式的银屑病占银屑病人群的3-7％。中国的一项小型研究发现，反向型银屑病的平均发病年龄为28.9岁。有时，患有另一种银屑病亚型(称为脓疱型银屑病)的人会继续发展为反向型银屑病。国家银屑病基金会最近的指南建议使用低到中等强度的皮质类固醇来治疗这种类型的银屑病和使用卡泊三烯以及他克莫司或吡美莫司(例如elidel)来长期治疗反向型银屑病。
[0055]
癌前皮肤和指甲病变
[0056]
癌前病变是极有可能变成恶性的疾病。早期诊断皮肤、黏膜和指甲的癌前病变有助于预防皮肤癌。
[0057]
2012年的一项研究(iran j.dermatol.2012,15,89-94)报告说，最常见的癌前皮肤病变是光化性角化病(68.4％)，其次是鲍文氏病(7.2％)。约67.5％的患者为男性，平均年龄为61.7岁。此外，53.1％的患者在户外工作。最常见的病变部位是头颈部(83.3％)，18.7％的病变与恶性肿瘤相关。光化性角化病最常见的病理形式是增殖型(28.9％)。
[0058]
非黑色素瘤皮肤癌(nmsc)
[0059]
皮肤癌包括三种主要类型——基底细胞皮肤癌(bcc)、鳞状细胞皮肤癌(scc)和黑色素瘤。
[0060]
前两种类型(bcc和scc)一起被称为非黑色素瘤皮肤癌(nmsc)。
[0061]
西妥昔单抗(erbitux)是一种egfr抑制剂，已被研究用于nmsc的口服治疗(wollina u.,expert opinion on biological therapy,vol.14,2014
–
第2期)。
[0062]
来自受体和细胞内酪氨酸激酶的不受控制的信号传导可导致多种增殖性疾病，例如癌症(ben-bassat h et al curr.pharm des.2000jun；6(9):933-42)。
[0063]
戈林综合征(nbccs)
[0064]
nbccs(痣样基底细胞瘤综合征(nevoid basal-cell carcinoma syndrome))是例如一种由基因突变引起的bcc易感性。已经研究了用西妥昔单抗(一种egfr抑制剂)口服治疗nmcs(包括bcc)，但从未尝试过用局部egfr抑制剂局部治疗gorlin综合征。
[0065]
在一些实施方案中，本发明的egfr抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奥希替尼及其组合。
[0066]
本发明提供通过局部施用包含选自他匹那洛夫、至少一种egfr抑制剂和他匹那洛夫-egfr抑制剂组合的活性剂的组合物治疗选自以下的皮肤或黏膜病症的新方法：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变。
[0067]
在一些实施方案中，提供了一种通过局部施用治疗有效量的至少一种egfr抑制剂来治疗其中表皮功能调节或酪氨酸激酶抑制起因果机制作用的皮肤或黏膜病症的方法。
[0068]
根据一些实施方案，提供了一种局部组合物，其用于治疗选自以下的皮肤或黏膜
疾病：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，其中所述组合物包含约0.01％至约10％或更高的他匹那洛夫和适合局部施用的载体。在另一个实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、约5％至约10％w/w的他匹那洛夫和适合局部施用的载体。在另一个实施方案中，该组合物包含5％w/w的他匹那洛夫和适合局部施用的载体。在另一个实施方案中，该组合物包含10％w/w的他匹那洛夫和适合局部施用的载体。
[0069]
根据一些实施方案，提供了一种用于治疗、预防或缓解指甲银屑病的局部组合物，其中所述组合物包含5％至约10％w/w之间的他匹那洛夫。在另一个实施方案中，组合物包含5％w/w的他匹那洛夫。在另一个实施方案中，组合物包含10％w/w的他匹那洛夫。在另一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解指甲银屑病的组合物包含5％至10％w/w的他匹那洛夫和适合局部施用的载体的溶液。
[0070]
根据一些实施方案，提供了一种局部组合物，其用于治疗选自以下的皮肤或黏膜疾病：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，其中所述组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂和适合局部施用的载体。
[0071]
根据一些实施方案，提供了一种局部组合物，其用于治疗选自以下的皮肤或黏膜疾病：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，其中所述组合物包含约0.01％至约1％、约1％至约3％、约3％至约5％w/w或约5％至约10％w/w的他匹那洛夫，约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂和适合局部施用的载体。
[0072]
上述局部组合物还可包含至少一种附加活性剂。
[0073]
在一些实施方案中，提供了上述局部组合物，其进一步包含至少一种附加活性剂，其选自甲萘醌、酮康唑、氨苯砜、西维美林、螺内酯、维甲酸、吡美莫司、四环素、防晒剂、多西环素、表皮生长因子(egf)、番茄红素、苏龙(threolone)、合霉素、红霉素、维生素k3和组合，其浓度为约0.01％至约1％、约1％至约3％或约3％至约5％w/w。
[0074]
选自甲萘醌、酮康唑、氨苯砜、西维美林、螺内酯、维甲酸、吡美莫司、四环素、防晒剂、多西环素、表皮生长因子(egf)、番茄红素、苏龙、合霉素、红霉素、维生素k3和组合的一些上述附加活性剂起到避免、预防或缓解egfr抑制剂的皮肤副作用的作用。
[0075]
根据一些实施方案，提供了一种治疗皮肤或黏膜疾病的方法，所述疾病选自：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、
弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述方法通过向有需要的受试者局部施用治疗有效量的组合物，该组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂以及浓度为约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w或约3％至约5％w/w的选自甲萘醌、酮康唑、氨苯砜、西维美林、螺内酯、维甲酸、吡美莫司、四环素、防晒剂、多西环素、表皮生长因子(egf)、番茄红素、苏龙、合霉素、红霉素、维生素k3和组合的至少一种附加活性剂。
[0076]
在一些实施方案中，提供了一种治疗方法，包括每天一次或两次将治疗有效量的所述组合式组合物或两种单独的局部组合物局部施涂至受所述皮肤或黏膜疾病影响的受试者的皮肤部分，直至根据医生的指示治愈、预防或缓解了皮肤或黏膜疾病。
[0077]
在一些其他实施方案中，本发明的任何方法和组合物中的egfr抑制剂是厄洛替尼。
[0078]
用于局部施用的典型制剂包括霜剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂、泡沫剂、洗发剂和贴剂。
[0079]
根据一些实施方案，本发明的局部组合物选自霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、洗发剂、贴剂和泡沫剂。
[0080]
本发明的组合物、组合和制品可以使用多种途径来施用，如局部施涂或透皮施涂。优选的途径是局部途径，优选的制剂是霜剂、洗剂、凝胶、洗发剂和泡沫剂。
[0081]
组合式组合物中的活性剂以有效治疗、预防或缓解炎症性皮肤病状或特别是痤疮或红斑痤疮症状的量包含。组合物中的活性剂的浓度将取决于活性剂的吸收、失活、排泄速率、协同效应或累加效应、剂量方案和施用量以及本领域的技术人员已知的其它因素。
[0082]
通常，与目前施用用于或者开发用于治疗皮肤病症的市售单种药物中的相同活性剂的量相比，本发明的组合式组合物中活性剂的剂量和浓度将更低，通常低至少约或为5％到10％但至多约或为15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、90％或95％。如本领域已知的，施用的剂量和方案可以通过剂量发现研究来确定。
[0083]
本发明的包含他匹那洛夫的局部组合物中的他匹那洛夫的示例性强度和浓度为0.01％、0.03％、0.05％、0.08％、0.1％、0.25％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％w/w。本发明的局部组合物中典型强度是约0.1％、约1％、约2％或约3％w/w他匹那罗夫,约5％他匹那洛夫,约10％他匹那洛夫或更高。在另一个实施方案中，他匹那洛夫的浓度在0.01％和10％w/w之间；在0.1％和1.5％w/w之间；在0.5％-2％w/w之间；在1％至5％w/w之间或在5％至10％w/w之间。
[0084]
本发明的包含egfr抑制剂的局部组合物中至少一种egfr抑制剂的示例性强度和浓度是约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w或约5％至约10％w/w。在本发明的局部组合式组合物中的典型强度为0.1％、0.25％、0.5％或1％w/w。
[0085]
在本发明的组合物中在局部组合式组合物中选自甲萘醌、酮康唑、氨苯砜、西维美林、螺内酯、维甲酸、吡美莫司、四环素、防晒剂、多西环素、表皮生长因子(egf)、番茄红素、苏龙、合霉素、红霉素、维生素k3和组合的至少一种附加活性剂的示例性强度和浓度为0.1％、0.25％、0.5％、1％、2％、3％、4％和5％w/w。在本发明的局部组合式组合物中的典型强度为1％、2％或3％w/w。
[0086]
施用频率可以根据经验确定。
[0087]
示例性频率是每日一次、每日两次、每周一次、每两周一次或每月一次。本发明的局部组合式组合物的典型施用频率是每日一次和每日两次。
[0088]
剂量频率可以随时间逐渐减小并且维持在适于长期—六个月、1年、5年、10年或更长时间的稳定剂量下，直到终生施用以控制皮肤或黏膜疾病的症状。例如，剂量施用可以以一天两次到一天一次、一周两次、一周一次、每两周一次或少于每两周一次的频率开始。
[0089]
适于制备本文提供的组合物的药物载体或媒剂包含本领域的技术人员已知的适于特定施用模式的任何此类载体。
[0090]
所得组合物可以是洗剂、溶液、悬浮液、乳液等并且被调配成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、喷雾剂、贴剂、泡沫、皮脂控制产品或适于局部施用的任何其它调配物。优选的组合物是乳膏、洗剂、凝胶和泡沫。
[0091]
适于施用本文提供的化合物的药物载体或媒剂包含本领域的技术人员已知的适于特定施用模式的任何此类载体。
[0092]
皮脂控制产品可包括选自壬二酸、水杨酸、硫、烟酰胺、左旋肉碱及其组合的成分。
[0093]
此外，他匹那洛夫或至少一种egfr抑制剂活性剂可配制成组合物中唯一的药物活性剂或可组合。活性剂以足以发挥治疗上有用的作用(即，改善皮肤或黏膜疾病的症状)的量包含在载体中，具有最小毒性或无毒性或其它副作用。通常，有助于使皮肤水合的润肤剂或润滑媒剂比使皮肤干燥的挥发性媒剂，如乙醇更优选。用于制备供人类皮肤使用的组合物的合适的基质或媒剂的实例是凡士林、凡士林加挥发性硅酮、羊毛脂、冷乳膏和亲水性软膏。
[0094]
用于局部施涂的合适的药学上和皮肤学上可接受的媒剂包含洗剂、乳膏、泡沫、溶液、凝胶、贴剂等。通常，媒剂本质上是有机的或是水性乳液，并且能够容纳所选择的活性剂，其可以被微粉化、分散、悬浮或溶解于其中。媒剂可以包含药学上可接受的润肤剂、保湿剂(包含乳酸、乳酸铵和脲)、皮肤渗透促进剂、着色剂、香料、乳化剂、增稠剂、植物油、精油、氧化锌和溶剂。
[0095]
治疗方法
[0096]
根据本发明的一个方面，提供了一种治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病的方法：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述方法通过向有需要的受试者局部施用治疗有效量的组合物及其组合和适合局部施用的载体，其中所述组合物被调配成选自以下的剂型：乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、悬浮液、酏剂、洗剂、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、喷雾剂、贴剂、透皮贴剂和预填充的涂药器注射器。
[0097]
在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是掌跖银屑病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是遗传性掌跖角化病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是获得性掌跖角化病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是化脓性水肿。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是寻常鱼鳞病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是遗传性鱼鳞病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是获得性鱼鳞病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是光化性角化病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是角质化皮肤病。
在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是角质化黏膜病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是戈林综合征。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是指甲银屑病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是弯曲/反向型银屑病。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是非黑色素瘤皮肤癌。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是癌前皮肤。在本发明的另一个方面，皮肤或黏膜疾病是黏膜和指甲病变。
[0098]
在一些实施方案中，有效量是组合物的治疗有效量，该组合物包含他匹那洛夫、egfr、它们的组合和任选地附加活性剂，即将治愈、治疗、预防或缓解皮肤或黏膜疾病的量。
[0099]
在一些其他实施方案中，可以通过施用单一组合式组合物或者替代地通过单独施用包含活性剂(例如他匹那洛夫或至少一种egfr抑制剂)的一种和适合局部施用的载体的第一组合物以及包含附加活性剂和适合局部施用的载体的第二组合物，进行共同施用。
[0100]
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗、预防或缓解指甲银屑病的方法，包括施用5％至约10％w/w的他匹那洛夫。在另一个实施方案中，该方法包括施用5％w/w的他匹那洛夫。在另一个实施方案中，该方法包括施用10％w/w的他匹那洛夫。在另一个实施方案中，用于治疗、预防或缓解指甲银屑病的方法包含施用5％至10％w/w的他匹那洛夫和适合局部施用的载体的溶液。
[0101]
局部组合式组合物的施用方案
[0102]
用于治疗、预防或缓解由皮肤或黏膜疾病表现的症状的本发明的组合物中的活性剂的治疗有效浓度通过本领域已知的经验方法来确定。
[0103]
施用频率可以根据经验确定。示例性频率是每日一次、每日两次、每周一次、每两周一次或每月一次。
[0104]
本发明的局部组合式组合物的典型施用频率是每日一次和每日两次。
[0105]
剂量频率可以随时间逐渐减弱并且维持在适于长期—六个月、1年、5年、10年或更长时间的稳定剂量下，直到终生施用以控制皮肤病症的症状。例如，剂量施用可以以一天两次到一天一次、一周两次、一周一次、每两周一次或少于每两周一次的频率开始。
[0106]
试剂盒
[0107]
提供了任选地包含施用说明书的含有本发明组合物的试剂盒。另外，本文提供了试剂盒，所述试剂盒含有上述组合和任选地通过局部、透皮或其它途径施用的说明书，这取决于待递送的单一组合物或两种独立的组合物。
[0108]
本文提供的组合物可以被包装成含有包装材料、本文提供的组合物以及表明组合物用于治疗皮肤或黏膜疾病的标签的制品，并且被调配成局部递送。
[0109]
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域的技术人员众所周知的。药物包装材料的实例包含但不限于瓶、管、容器、施涂注射器或双室施涂注射器和适于所选择的调配物和预期施用和治疗模式的任何包装材料。
[0110]
由于一般egfr抑制剂和特别是厄洛替尼难溶，本发明的组合物需要包含至多10％w/w的高egfr抑制剂浓度。该组合物是部分溶解的悬浮液形式并且包含有机溶剂和溶解增强剂。
[0111]
实施方案
[0112]
在一些实施方案中，提供了一种局部组合物，其用于治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、寻常鱼
鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述组合物包含约0.01％至约10％的他匹那洛夫和适合局部施用的载体。在另一个实施方案中，局部组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％的他匹那洛夫和适合局部施用的载体。
[0113]
在一些实施方案中，提供了一种局部组合物，其用于治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病：掌跖银屑病、化脓性水肿、皮炎、光化性角化病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂和适合局部施用的载体。
[0114]
在一些实施方案中，提供了一种局部组合物，其用于治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病、角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w或约5％至约10％w/w的他匹那洛夫，约0.01％至约1％w/w、约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂和适合局部施用的载体。
[0115]
在一些实施方案中，提供了包含他匹那罗夫或他匹那罗夫和本发明的至少一种egfr抑制剂的组合物，其中他匹那罗夫使用实施例1或2中详述的方法包封。
[0116]
在一些实施方案中，提供了一种本发明的组合物，其包括他匹那洛夫或至少一种egfr抑制剂或他匹那洛夫-egfr抑制剂组合，进一步包含保湿剂、尿素、乳酸铵或其组合。
[0117]
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含他匹那洛夫或至少一种egfr抑制剂或他匹那洛夫-egfr抑制剂组合，还包括渗透增强剂。
[0118]
在一些实施方案中，提供了上述组合物，其包含他匹那洛夫或至少一种egfr抑制剂或他匹那洛夫-egfr抑制剂组合和渗透增强剂，其中渗透增强剂选自dmso、丙二醇、异山梨醇二甲酯、肉豆蔻酸异丙酯及其组合。
[0119]
在一些实施方案中，提供了本发明的含有egfr抑制剂的组合物，其进一步包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w的用于减轻egfr皮肤副作用的成分，其选自甲萘醌、酮康唑、氨苯砜、西维美林、螺内酯、维甲酸、吡美莫司、四环素、防晒剂、多西环素、表皮生长因子(egf)、番茄红素、苏龙、合霉素、红霉素、维生素k3和组合。
[0120]
在一些实施方案中，提供了本发明的组合物，其包含他匹那洛夫或至少一种egfr抑制剂或他匹那洛夫-egfr抑制剂组合，其中所述组合物被配制成霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、洗发剂、喷雾剂、贴剂或泡沫剂。
[0121]
在一些实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病的方法：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、寻常鱼鳞病、遗传
性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病和角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述方法是通过向有需要的受试者局部施用治疗有效量的本发明组合物，该组合物包括约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w或约5％至约10％w/w的他匹那罗夫和适合局部施用的载体。
[0122]
在一些实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病的方法：掌跖银屑病、化脓性水肿、皮炎、光化性角化病、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、戈林综合征、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述方法是通过向有需要的受试者局部施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂和适合局部施用的载体。
[0123]
在一些实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解选自以下的皮肤或黏膜疾病的方法：掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病、获得性掌跖角化病、化脓性水肿、皮炎、寻常鱼鳞病、遗传性鱼鳞病、获得性鱼鳞病、光化性角化病、角化性皮肤病和角化黏膜病、戈林综合征、指甲银屑病、弯曲/反向型银屑病、非黑色素瘤皮肤癌和癌前皮肤、黏膜和指甲病变，所述方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含约0.01％至约1％、约1％至约3％、约3％至约5％w/w或约5％至约10％w/w的他匹那洛夫，约0.01％至约1％w/w、约0.01％至约1％w/w、约1％至约3％w/w、约3％至约5％w/w、或约5％至约10％w/w的选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、奈昔单抗、奥希替尼及其组合的至少一种egfr抑制剂和适合局部施用的载体。
[0124]
在一些实施方案中，提供了本发明上述治疗方法的任一项，其中皮肤疾病选自掌跖银屑病、遗传性掌跖角化病和获得性掌跖角化病。
[0125]
在一些实施方案中，提供了本发明前述治疗方法中的任一项，其中他匹那洛夫和所述至少一种egfr抑制剂表现出相加或协同作用。
[0126]
在一些实施方案中，提供了本发明前述治疗方法中的任一项，其中皮肤疾病是掌跖银屑病。
[0127]
在一些实施方案中，提供了本发明前述治疗方法中的任一项，其中皮肤疾病是掌跖角化病。
[0128]
在一些实施方案中，提供了本发明前述治疗方法中的任一项，其中皮肤或黏膜疾病选自角质化皮肤病和角质化黏膜病。
[0129]
在一些实施方案中，提供了本发明前述治疗方法中的任一项，其中它包括每天一次或两次将治疗有效量的所述组合物局部施涂至受所述皮肤或黏膜疾病影响的受试者的皮肤部分，直至根据医生的指示治愈、预防或缓解了皮肤或黏膜疾病。
[0130]
在一些实施方案中，提供了本发明的任何一种包含egfr抑制剂的组合物的方法或组合物，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼。
[0131]
在一些实施方案中，本发明的组合物、试剂盒和方法用于治疗、预防或缓解皮肤或黏膜疾病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是掌跖银屑病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是遗传性掌跖角化病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是获得性掌跖
角化病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是化脓性水肿。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是寻常鱼鳞病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是遗传性鱼鳞病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是获得性鱼鳞病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是光化性角化病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是角质化皮肤病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是角质化黏膜病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是戈林综合征。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是指甲银屑病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是弯曲/反向型银屑病。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是非黑色素瘤皮肤癌。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是癌前皮肤。在另一个实施方案中，皮肤或黏膜疾病是黏膜和指甲病变。
[0132]
定义
[0133]
如本文所使用的，术语“药物活性剂”或“活性剂”或“活性药物成分”或“api”是可互换的并且意指成分是药物，所述药物是生物活性的并且就其本身而论是监管批准的或可批准的。
[0134]
每当在此指示数值范围时，这意味着包含所指示范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语第一指示数字与第二指示数字“之间的变动范围/范围”以及第一指示数字“到”第二指示数字的“变动范围/范围”在本文中可互换使用，并且意指包含所述第一指示数字和第二指示数字以及在其之间的所有分数和整数。
[0135]
本文所公开的尺寸和值不应理解为严格地受限于所叙述的准确数值。相反，除非另有指定，否则每个这种尺寸都旨在指所叙述值和围绕所述值的功能上等效的范围。例如，公开为“10μm”的尺寸旨在意指“约10μm”。
[0136]
如本文所使用的，在术语“约(about)”之前的数字范围不应被认为限于所叙述范围。相反，术语“约”之前的数字范围应被理解为包含本领域的技术人员对于根据本发明的微胶囊或调配物中的任何给定要素所接受的范围。
[0137]
如本文所用，术语“约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。例如，“约”可表示给定值的至多10％，更优选至多5％，并且还更优选至多1％的范围。在申请和权利要求中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则术语“约”的含义在特定值的可接受误差范围内。
[0138]
术语“包括(comprise)”、“包括(comprising)”、“包含(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其同源词意指“包含但不限于”。
[0139]
术语“由
……
组成”意指“包含并且局限于”。
[0140]
术语“主要由......组成”意指组合物、方法或微胶囊可以包含另外的成分、步骤和/或部分，但条件是这些另外的成分、步骤和/或部分不实质性地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征和新颖特征。
[0141]
除非上下文另外清楚地指示，否则如本文所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包含多种化合物，包含其混合物。
[0142]
如本文所使用的，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包含但不限于化学、药理学、生物学、生化和医学领域的从业者已知的或其易于根据已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
[0143]
应当理解，出于清楚的目的，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以按组合形式提供在单个实施方案中。相反地，为简便起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独地或以任何合适的子组合或在适当情况下提供在本发明的任何其它描述实施方案中。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征并非被认为是那些实施方案的基本特征，除非所述实施方案在不具有那些元素的情况下不起作用。
[0144]
实施例
[0145]
在以下实施例中，所有涉及溶液的％值均以(w/w)为单位。
[0146]
涉及分散体(悬浮液)的所有％值均以(w/w)为单位。
[0147]
除非另有说明，以下实施例中使用的所有溶液均指所指成分的水溶液。
[0148]
实施例1
[0149]
分散在水中的包封的他匹那洛夫(15％e-他匹那洛夫)的制备他匹那洛夫分散体和酸性混合物的制备
[0150]
他匹那洛夫分散体是通过在高剪切下混合378克ctac ct-429(氯化西曲铵(cetrimonium chloride)30％)、6,756克他匹那洛夫和18,855克水制备的。将分散体在33℃(不超过45℃)下均化60分钟。
[0151]
使用1013克盐酸(37％)、215.3克无水柠檬酸、322.3克乳酸(90％)和1632克水，制备酸混合物。
[0152]
a)涂布循环
[0153]
通过在高剪切下将953克超纯(28％)的硅酸钠溶液添加到步骤a)中制备的他匹那洛夫分散体中，然后添加在步骤(a)中制备的酸混合物，然后添加1675克聚季铵盐-7(3％)溶液到混合物中，开始涂布循环。该循环再重复5次。在6个循环后，使用酸混合物将混合物的ph值调节至5.0，并加入水以使混合物的总重量达到45千克。
[0154]
最终的e-他匹那洛夫水悬浮产品的组成如表1所示。
[0155]
表1.包封的他匹那洛夫15％水悬浮液的组成
[0156]
成分悬浮液中成分的％w/w聚季铵盐-75.6盐酸37％2.0柠檬酸，无水0.4乳酸0.6二氧化硅3.4氢氧化钠1.4氯化西曲铵0.84他匹那洛夫15.00无菌灌溉水达100％
[0157]
实施例2
[0158]
分散在油中的包封的他匹那洛夫(3.06％e-他匹那洛夫)的制备
[0159]
a)油相
[0160]
将45.9克他匹那洛夫混合在129.3克角鲨烷中。添加86.16克四乙氧基硅烷
(teos)，并将所得混合物在球磨机中使用上部螺旋桨混合器以5000rpm研磨10分钟，其中以250rpm的速度研磨7分钟，然后以400rpm研磨3分钟。等分出140.4克研磨的油中他匹那洛夫，然后加热至60℃。添加9.0克蜂蜡并在油相中熔化。
[0161]
b)水相
[0162]
在60℃下，将3.3克ctac(氯化西曲铵)溶解在490.0克水中。除非另有说明，否则在本文描述的所有实例中，术语“水”是指用于灌溉的无菌水(usp)。
[0163]
c)核-壳步骤
[0164]
将步骤(a)中制备的124.5克油相加入到水相中并以4000rpm均化1分钟。将17.9克硅酸钠超纯溶液(28％)添加到乳液中。使用hcl 5n溶液将乳液的ph值调节至4.0。添加水以使混合物的总重量达到650克。然后将悬浮液在25℃搅拌17小时以完成teos水解。最终的包封他匹那洛夫水悬浮产品的组成如表2所示。
[0165]
表2：包封的他匹那洛夫3.06％水悬浮液的组成
[0166]
成分悬浮液中纯成分的％蜂蜡1.15角鲨烷8.62teos5.74他匹那洛夫3.06氯化西曲铵0.15氢氧化钠0.74盐酸0.40无菌灌溉水达100％
[0167]
实施例3
[0168]
他匹那洛夫溶液(5％w/w或10％w/w)的制备
[0169]
ꢀꢀ
他匹那洛夫10％溶液他匹那洛夫5％溶液#赋形剂w/w％w/w％1.无水乙醇57.0062％2.癸二酸二乙酯20.0020.003.卡必醇(transcutol)12.0012.004.bht0.100.105.他匹那洛夫10.005.006.无水乙醇适量到100适量到100
[0170]
在玻璃烧杯中称重无水乙醇、癸二酸二乙酯和卡必醇。用磁力搅拌器混合溶剂，直到获得均匀的澄清溶液。
[0171]
向溶液中加入bht并继续混合，直至获得不含颗粒的澄清溶液。
[0172]
然后，将烧杯转移到黄色灯罩中并用铝箔覆盖。在继续混合约30分钟至1小时的同时逐渐加入他匹那洛夫，直到获得无颗粒的澄清黄色溶液。
[0173]
该批次用无水乙醇完成并混合，直到获得均匀的澄清溶液。