在预防或治疗前列腺癌中使用的单胺氧化酶b抑制剂1.本发明涉及单胺氧化酶-b(mao-b)酶抑制剂(特别是司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))在治疗前列腺癌(pca)中和在制造用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
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：：2.前列腺癌是男性最常见的肿瘤疾病之一，就目前确诊的新病例数而言，pca是仅次于肺癌的第二常见肿瘤性疾病。对于男性来说，前列腺癌是全球最常见的死亡原因之一，也是西方社会癌症死亡的第二常见原因(shih2018)；此外，前列腺癌的发病率在增加。3.从兽医角度来看，前列腺癌也是一个重要领域，在狗和马的情况下，这种疾病尤其值得注意：可以看出，在肿瘤疾病中前列腺癌的发病率有所增加(https://wearethecure.org/learn-more-about-canince-cancer/canine-cancer-library/prostate-cancer/downloaded:august1,2019；https://ihearthorses.com/the-5-most-common-types-of-cancer-in-horses/downloaded:august1,2019)。4.对于前列腺癌的治疗，可以考虑手术、放射疗法程序和药物疗法(主要是化学疗法和激素疗法)，这些方法根据国际治疗指南、取决于肿瘤的类型以及疾病的严重程度与进展(局限性前列腺癌与转移性前列腺癌)来使用(n.mottetetal.,eururol.,2017,71,618-629l；p.cornfordetal.,eururol.,2017,71,630-642；europeanassociationofurology2018；nationalcomprehensivecancernetwork,2019)。5.尤其是近年来，治疗局限性前列腺癌的方法和有效性发展了很多。一方面，无需干预的密切监测似乎适用于低风险疾病，另一方面，放射疗法和手术干预通过技术进步在较高风险阶段变得更加有效，这是一项重大成就。然而，在诊断时为转移性或随着疾病进展而发生转移的患者的比例仍然很显著。在这些情况下，可用的治疗方案的范围更加有限，尽管最近的疗法越来越有效，但现阶段我们不能再一般地说完全治愈，并且生存机会显著降低是可以理解的，尤其是在转移性疾病中。6.前列腺癌的药物疗法有多种选择。一种是雄激素剥夺疗法(androgendeprivationtherapy,adt)。雄激素剥夺(ad)的主要目标是将睾酮水平降低到与去势(castration)相同的水平。adt疗法是远处转移性疾病(distantmetastaticdisease)的标准疗法，但也可用于局部肿瘤，特别是在中风险疾病至高风险疾病或扩散至淋巴结的疾病的情况下作为新辅助疗法、辅助疗法或联合疗法的一部分。最近，第二代激素疗法(阿比特龙(abiraterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide))已被整合到前列腺癌疗法中。如果疾病在adt激素疗法下进展，则我们称之为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecarcinoma,crpc)。对于crpc来说，现在可以通过多种方式获得实际上可延长患者生存的有效疗法。在这种疾病状态下，越来越多地使用上述第二代激素疗法(也称为arta治疗)。在其他情况下，除了显著减少疾病症状外，细胞毒性化学疗法也是一种治疗选择。多西他赛(docetaxel)现在是转移性去势抵抗性疾病的标准化学疗法中的首选。多西他赛疗法使总体存活平均增加约2-3个月，只有少数患者经历长期完全缓解。多西他赛疗法的有效性受到几个因素的限制。药物的不良副作用会对患者的生活质量产生不利影响(s.-e.al-batranetal.,annoncol.,2015,26,1244–1248；s.tonyalietal.,currurol.,2016,10,169-173)。使用前列腺癌疗法的另一个主要限制因素是对紫杉烷类(taxanes)和其他细胞毒性化学疗法的抵抗性的频繁发生。7.因此，可以得出结论，激素难治性前列腺癌由于其侵袭性、并不总是有效的治疗方案和高死亡率，已成为一个重要的公共卫生问题。最近，人们已经认识到前列腺癌的病理机制的特征是神经内分泌成分的存在增加，这尤其解释了前列腺癌的雄激素独立性和对化学疗法的抵抗性。鉴于这些，了解作用机制的进一步细节并防止出现的问题是特别重要的任务，一方面，以便为对预期疗法确实有效的患者提供化学疗法(rrgordonetal.,plosone,2014,9,e104271)。8.在这种情况下，由于对前列腺癌药物疗法的需求仍未得到满足，现在正在努力寻找和开发一种新的、优越的、有效的治疗方案。目标是即使在晚期疾病中，新制剂的使用也能使患者尽可能长时间地接受有效疗法。9.这种较新的替代方法之一是最近使用单胺氧化酶a(mao-a)酶抑制剂来治疗前列腺癌。10.酶单胺氧化酶11.酶单胺氧化酶(monoamineoxidase，mao)属于含黄素氧化酶酶家族(e.1.4.3.4)；已知酶单胺氧化酶的两种亚型，mao-a和mao-b。这两种亚型由不同的基因编码。这两种亚型位于线粒体的外膜中，但它们的位置和结构(具有70％的氨基酸序列同一性)也不同。mao的功能是内源性和外源性单胺(一级、二级和三级)在不同器官中的氧化脱氨作用(两种亚型具有不同的分布，且两者的水平都随着年龄的增长而增加、但增加至不同程度)。在总反应中，对应于胺、氨和过氧化氢的醛由胺与一摩尔氧形成。过氧化氢可以通过芬顿反应形成额外的活性氧(reactiveoxygenspecies,ros)试剂，包括特别活泼的羟基基团。因此，mao可导致氧化应激及其所有有害后果。两种亚型具有不同的底物和抑制剂特异性，mao-a的底物是5-羟色胺和去甲肾上腺素，而mao-b的底物是苄胺和2-苯乙胺，这两种异构酶都可以使多巴胺和酪胺脱氨(后一种底物对mao亚型a具有更高的敏感性)。12.众所周知的、具有特征的选择性抑制剂也用于药物疗法。然而，“选择性”抑制剂在较高剂量下也会失去其选择性(例如，z.fisaretal.,biogenicamines,2011,25,59-81)，这表明选择性仅与mao-a和mao-b抑制剂相关(即，“选择性”mao-a抑制剂根据浓度始终具有mao-b抑制活性，反之亦然)。13.这两种亚型的抑制剂早已被用作药物。mao-a抑制剂苯乙肼(不可逆)和反苯环丙胺(不可逆)作为抗抑郁药上市销售，而选择性mao-b抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰早已被证明用于治疗帕金森病(parkinson’sdisease,pd)，最近也使用了沙非酰胺(safinamide)。mao-b抑制剂的副作用概述是有利的：它们通常良好耐受，几乎没有观察到不良副作用(b.j.robottom,patientpreferredadherence,2011,5,57-64)。14.另一种已知的(尽管未用于药物产品中)选择性mao-a抑制剂是氯吉灵(clorgyline)。15.单胺氧化酶-a酶在前列腺癌中的作用16.自世纪之交以来，已在数篇出版物中报道了，酶mao-a可能在前列腺癌的发展中以及在对用于治疗前列腺癌的化学治疗剂的抵抗性中发挥作用。17.在一项开创性工作(l.trueetal.,procnatlacadsciusa,2006,103,10991-10996)中，寻求了前列腺癌组织样本的格里森量表(gleasonscale)分类与其基因表达谱之间的相关性。发现具有较高格里森等级的癌与mao-a表达是相互关联的，这也可以解释先前的临床发现，即前列腺肿瘤的侵袭性和疗法抵抗性、与指示疾病进展的神经内分泌成分相关。不久之后，另一个工作组的令人印象深刻的结果也支持mao-a参与前列腺癌(d.m.peehletal.,j.urol.2008,180,2206-2211)。在随后的出版物中，数个工作组报道了在各种人类前列腺癌细胞系中观察到的mao-a抑制剂的抑制效果。最近的研究除了阐明肿瘤生长的机制外，还密切关注了抵抗性产生的条件。一项涉及用多西他赛和米托蒽醌(mitoxantrone)治疗的前列腺癌患者的临床试验(nct00017563；t.m.beeretal.,clin.cancerres.2004,10,1306-11)和随后的认可提供了最令人感兴趣的结果之一。作为治疗的结果，前列腺中的基因表达变化表明，增加的mao-a表达可能归因于对多西他赛的抵抗性(r.r.gordon,etal.,plosone.2014,9,e104271)。另一篇论文也分析了mao-a依赖性抵抗性的分子机制(jbwuetal.,j.clin.invest.2014,124,2891-2908)：其中vegf及其共受体的活化和活性氧(ros)在病理机制中发挥作用(后者通过其氧化应激诱导效应来诱导抵抗性)。特别是，ros病理机制要素也支持mao-a蛋白的主要酶功能与抵抗性有关。这些临床经验——高mao-a表达与前列腺癌患者较差的临床状态密切相关——也证实了mao-a抑制剂可能在前列腺癌的治疗中具有治疗意义。另一项临床前研究证实了这一建议。已经发现雄激素敏感性人前列腺细胞和去势抵抗性人前列腺细胞两者的生长和增殖都被某些mao-a抑制剂(氯吉灵和苯乙肼)抑制，特别是氯吉灵显著降低了恩杂鲁胺抵抗性细胞的生长。他们还在另一项研究中得出了这一结论，在该研究中，前列腺腺瘤癌(prostateadenomacarcinoma)上皮细胞中mao-a功能的抑制会降低前列腺大小和浸润性癌的发病率(c.-p.liao,oncogene,2018,37,5175-5190)。18.基于前述，mao-a抑制剂，可单独或联合地用在晚期前列腺癌症患者的治疗中。然而，在mao-b选择性司来吉兰的情况下，由于其对前列腺癌细胞系的影响较小(基于体外实验)，长期以来一直没有建议mao-b选择性司来吉兰用于前列腺癌的治疗。2019年出版(s.gauretal.,prostate,2019,79,667-677)的讨论mao-a抑制剂对前列腺癌的作用的论文(参见标题：“单胺氧化酶a(mao-a)抑制剂对雄激素敏感性前列腺癌症细胞和去势抵抗性前列腺癌症细胞的效果(effectofmonoamineoxidasea(mao-a)inhibitorsonandrogen-sensitiveandcastration-resistantprostatecancercells)”)的讨论表明了这一点，而司来吉兰的较弱的作用被认为是由于对mao-b的选择性导致mao-a活性弱。即，在该文章中没有讨论mao-b抑制剂在前列腺癌的治疗中的用途，相反，由于mao-a抑制效果弱，该文章教导远离为此目的使用mao-b抑制剂。19.基于上述mao-a酶在前列腺癌中的作用，迄今为止，只有一种mao-a抑制剂已在临床试验中启动。目前在美国，mao-a不可逆抑制剂苯乙肼(在美国用于治疗抑郁症，但由于其副作用，使用有限；苯乙肼抑制mao-a亚型显著更强于抑制mao-b)正用在进行两项ii期临床试验研究的患者中；在一种情况下单独使用苯乙肼，而在另一种情况下与多西他赛联合使用。20.文献中的单胺氧化酶-b酶与前列腺癌21.尽管文献中有资料(见下文)表明对mao-b与前列腺癌的抑制效果可能是耦合的，但经过详细研究，很明显，所描述的内容没有反驳上述s.gaur等人(prostate,2019,79,667-677)的以下发现：i)mao-b抑制剂对前列腺癌无效(在该文章中，研究了mao-b选择性司来吉兰，发现mao-b选择性司来吉兰不适合前列腺癌的治疗)；ii)观察到的轻的效果是由于mao-b抑制剂分子的较弱但存在的mao-a活性。22.在sharma等人(bioactivedimericacylphloroglucinolsfromthemexicanfernelaphoglossumpateaceum,j.nat.prod.,2019,82,785-791,march28,2019,abstractandtables2and4,seepage788)中，测试了从舌蕨paleacum(elaphoglossumpaleacum)中分离的两种异戊二烯化酰基氟葡萄糖醇化合物(prenylatedacylfluoroglucinolcompound)(“异戊二烯化酰基间苯三酚(prenylatedacylphloroglucinol)”；化合物1和2)。根据测量结果，植物提取物具有取决于提取所用的溶剂的混合的mao-a和mao-b抑制效果：对于己烷溶剂，测得25.0％的mao-a抑制效果和42.5％的mao-b抑制效果，而对于用氯仿获得的提取物，这些值分别为26.5％和23.7％。根据表2，通过纯化过程获得的化合物1可被视为具有选择性的mao-b抑制剂。这些化合物已在各种肿瘤细胞系(包括前列腺癌细胞系)上进行了测试。根据表3，对于pc3人前列腺癌细胞系，化合物1比化合物2更有效。然而，本领域技术人员并未从该结果得出抗前列腺癌效果是由于mao-b抑制效果的结论，因为该研究的严重缺陷之一是在前列腺癌细胞系(pc3)的实验中没有使用已知有效的maoa和maob抑制剂参考，这对于模型的验证、以及因此对于在mao抑制的情况下对测试物质的有效性的完善评估是至关重要的。因此，所公开的化合物1和2对前列腺癌肿瘤细胞系的抑制效果根本不需要与它们已经很弱的mao酶抑制活性相关。众所周知，细胞系仅适用于使用相关参考对一个系列内的效果进行相对分类，因为模型的特性(敏感性)因情况而异。此外，已知pc3细胞系中仅存在少量mao蛋白，尤其是maob蛋白，因此为了测量maob抑制剂，如果在结果的基础上，希望反驳科学上更可信的s.gaur等人公布文本的上述发现，则应使用已知的高选择性maob抑制剂来验证模型。23.此外，本领域技术人员可以合理地假设两种化合物对pc3细胞系的效果不是由于mao抑制而是由于其他类型的细胞毒性效应。24.一个重要的事实是，作者自己也没有提出对pca细胞系的效果与mao-b抑制效果之间的相关性。基于这一切，已出版的结果未对本领域技术人员提供任何指导来反驳根据s.gaur等人文章的结果，即，在治疗前列腺癌中maob抑制剂的用途比mao-a抑制剂的用途更有前景。25.美国专利申请号2018/0185303a1中的许多研究之一提出了mao-b的效果，即其中，在从患有前列腺癌的88名患者的前列腺组织样品中检查到蛋白成分的存在[0051]。在此基础上，建立了与mao蛋白相关的以下内容(另见第[0036]和[0041]段)：[0026]i)mao-a蛋白的上皮水平是高的，所以它可能在前列腺癌的发病机制中发挥作用，因此mao-a抑制剂可能在前列腺癌的疗法中发挥作用。该说明书的声明得到了以下的支持：mao-a(和non-mao-b！)抑制剂、说明书也提及的出版物6-8的相关实验数据、以及说明书中描述的其他体外和体内数据。[0027]ii)讨论了mao-b蛋白的作用(在上述前列腺肿瘤患者中由免疫组织化学确定的mao-b蛋白水平，图7b)与其在基质中的存在有关，所以mao-b蛋白可能是治疗前列腺癌的靶标。此外，该描述没有公开任何可以解释mao-b蛋白或其抑制剂的作用的实验/数据。相比之下，该描述的其余部分非常详细地测验了mao-a蛋白及其抑制剂的作用。[0028]从以上描述可以看出，mao-b抑制剂(例如司来吉兰，参见[0041])将通过“靶向”基质细胞中的mao-b活性而对前列腺癌有效。在第[0041]段中，强调了司来吉兰(一种mao-b抑制剂)应当仅用作靶向上皮mao-a的除主要试剂氯吉灵之外的次要试剂。根据所引用的描述，mao-b效果的次要作用也得到以下事实的支持：该描述没有提供关于mao-b抑制效果的实验数据，并且未假设mao-b抑制剂对上皮细胞中的前列腺癌也有积极效果。[0029]因此，可以从所引用的描述中推断出mao-b抑制剂可以在仅含有基质元素的癌模型中有效，因为上皮细胞实际上不含mao-b(参见该说明书的第0051段，第7-9行)。此外，由于mao-a蛋白具有高的上皮水平，因此使用mao-a抑制剂被描述为必不可少的。[0030]相反，我们的研究表明，mao-b抑制剂司来吉兰的抗前列腺癌效果不需要基质细胞的存在，而抗前列腺癌效果不需要施用mao-a抑制剂。这是因为我们的研究已经表明，所使用的mao-b抑制剂仅对pc3人前列腺癌细胞系有效(该研究是在公认的前列腺癌模型中进行的，参见实施例)。然而，pc3细胞系不含基质元素，因此对于mao-b抑制性化合物(mao-binhibitorycompound)(司来吉兰)不需要基质元素的存在。获得的阳性结果证实，所测试的mao-b抑制剂也适用于治疗和/或预防上皮细胞中的前列腺癌。[0031]pc3细胞系中不存在基质元素的事实也源于pc3细胞系中的所有细胞都是非整倍体(aneuploid)[kaighnme,narayanks,ohnukiy,lechnerjf,joneslw.,establishmentandcharacterizationofthehumanprostaticcarcinomacellline(pc-3).investurol.1979jul；17(1):16-23；和yasushiohnuki,maureenm.marnell,merrills.babcock,johnf.lechner,andm.edwardkaighn.,chromosomalanalysisofhumanprostaticadenocarcinomacelllines,cancerresearch40,524-534,march1980]。[0032]请注意，非整倍性(染色体数目异常)是肿瘤细胞的明确特性。90％的实体瘤是非整倍体[taylor,a.m.etal.genomicandfunctionalapproachestounderstandingcanceraneuploidy；cancercell33,676–689.e3(2018)]。此外，olumi等人[ariaf.olumi,2garyd.grossfeld,2simonw.hayward,peterr.carroll,thead.tlsty,3andgeraldr.cunha；carcinoma-associatedfibroblastsdirecttumorprogressionofinitiatedhumanprostaticepithelium；cancerresearch59,5002–5011,october1,1999]制备了正常nhpf和肿瘤人前列腺组织(caf)基质成纤维细胞原代细胞培养物，并且细胞的核型分析显示正常组织基质成纤维细胞和肿瘤组织基质成纤维细胞均具有正常的二倍体核型。因为pc3细胞系中的所有细胞都是非整倍体，然而，源于肿瘤的基质成纤维细胞又是二倍体，所以可以确定pc3细胞系不含基质元素。[0033]基于以上内容，可以说在文献中没有已知的方法或建议推荐单独使用mao-b抑制剂治疗前列腺癌。基于上述直接和间接的临床前数据，本领域技术人员将得出结论，在mao酶的两种亚型中，mao-a亚型在前列腺癌肿瘤发生和对化学疗法的抵抗性中起着主要且不可避免的作用。上面引用的每一项工作都是基于已知的事实，即在两种mao亚型中，mao-a亚型在前列腺中占优势，mao-a亚型的表达在前列腺癌中增加。因此，可以理解，到目前为止，mao-a亚型已被赋予突出的作用，而mao-b亚型在前列腺癌中的可能作用在文献中最多次要提及，仅与基质组织有关。[0034]根据本发明的发现[0035]令人惊讶的是，我们发现，与可从前列腺癌细胞中获得的mao-a和mao-b亚型的比率推断的相比，mao-b酶在前列腺癌发病机制中具有更显著的作用。在我们的实验中，我们在前列腺癌模型中体外和体内地测验了两种不可逆的mao-b抑制剂。令人惊讶的是，我们发现，选择性mao-b抑制剂抑制单胺氧化酶的两种亚型中的mao-b亚型，选择性mao-b抑制剂对其本身具有保护效果，即无需平行使用选择性mao-a抑制剂。根据我们对前列腺癌细胞系的实验(参见实施例1)，司来吉兰尤其如此，但雷沙吉兰也具有显著的保护效果(也参见实施例1)。[0036]特别地，这些研究表明，选择性mao-b抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰也单独地显著降低了lncap和pc3细胞系中的肿瘤细胞活力(核心活力和增殖率)，这两种细胞系被认为是激素敏感性和激素不敏感性前列腺癌体外模型。可以看出，选择性mao-b抑制剂在比用作参考标准的选择性mao-a抑制剂氯吉灵稍高的浓度下发挥其效果，但选择性mao-b抑制剂的功效达到了氯吉灵的功效。我们在nsgscid小鼠的人pc3异种移植模型(被认为是前列腺癌体内模型)中的体内实验结果也证明司来吉兰同氯吉灵一样显著降低了肿瘤生长速度(参见实施例2)。[0037]应当强调的是，我们的动物实验显示，mao-b抑制剂的前列腺癌抑制效果已经在一定剂量下存在，该剂量安全并且不会对所治疗的生物体造成不良副作用。我们的实验表明，司来吉兰和雷沙吉兰单独适用于前列腺癌的治疗性治疗。由于司来吉兰和雷沙吉兰是mao-b抑制剂的两个代表性成员，我们可以合理地假设在其他mao-b抑制剂的情况下，所观察到的积极效果也会发生。[0038]进一步地，应当注意，mao-b抑制剂化合物(优选司来吉兰和/或雷沙吉兰)可与一种或多种其他试剂联合在根据本发明的用途中或由此制备的药物组合物中使用，其中，所述其他药剂优选为抗癌剂，更优选用于临床实践中前列腺癌的治疗。技术实现要素：[0039]本发明涉及：[0040]1.一种在预防或治疗前列腺癌(pca)中使用的选择性单胺氧化酶-b(mao-b)抑制剂化合物，其中，在使用期间未共同施用选择性mao-a抑制剂化合物。[0041]2.根据项目1所使用的选择性mao-b抑制剂化合物，其中，所述mao-b抑制剂化合物选自由司来吉兰和雷沙吉兰构成的组。[0042]3.根据项目1或2所使用的选择性mao-b抑制剂化合物，其中，所述mao-b抑制剂化合物是司来吉兰。[0043]4.根据项目1-3中任一项所使用的选择性mao-b抑制剂化合物，其中，用于治疗前列腺癌的其他试剂与所述选择性mao-b抑制剂化合物共同施用，和/或放射疗法与所述选择性mao-b抑制剂化合物结合使用或交替使用。[0044]在上述申请中，共同施用还包括连续施用选择性mao-b抑制剂选择性化合物、而任选地间歇施用其它活性成分(例如，间隔数天/周)的情况。应当理解，对于局部前列腺癌的放射疗法也连续执行，而在诊断转移性前列腺癌的情况下，在添加mao-b选择性化合物和/或如上所述的其他药物的情况下，放射疗法间歇执行。[0045]上述活性成分可以单独地(例如作为单独的片剂、溶液剂，溶液剂以输注剂或注射的形式)或以单一制剂(在混合片剂中、在含有活性成分的溶液剂(作为输注剂或注射剂)中)共同施用。待一起使用的各种活性成分也可以以适合于给药方案的试剂盒的形式存在，其中，该试剂盒具有其活性成分，这些活性成分以相同的剂量单位、任选地以不同的制剂类型(例如片剂和注射或冻干粉末)单独配置。[0046]5.根据项目4所使用的选择性mao-b抑制剂化合物，其中，用于治疗前列腺癌的(视情况而定：一种或多种)其他活性成分选自由以下构成的组：作用于微管系统的紫杉烷衍生物，优选多西他赛或卡巴他赛(任选地与类固醇联合)；铂制剂，优选卡铂(carboplatin)(任选地与非类固醇抗炎药联合)；拓扑异构酶抑制剂(任选地与非类固醇抗炎药联合)；具有复杂作用机制的抗肿瘤组合物，诸如米托蒽醌(任选地与非类固醇抗炎药联合)；激素治疗剂，例如阿比特龙或恩杂鲁胺；雄激素剥夺剂；雄激素受体剂；激酶抑制剂；抗血管生成剂；免疫治疗制剂；抗炎药；具有抗癌效果的生物制剂，由天然物质制成的抗癌制剂，例如由草本植物(herbs)制成的抗癌制剂；以及用于抑制骨转移的组合物。[0047]6.根据项目5所使用的选择性mao-b抑制剂化合物，其中，用于治疗前列腺癌的其它试剂为紫杉烷衍生物，优选为多西他赛。[0048]7.根据前述项目中任一项所使用的选择性mao-b抑制剂化合物，其中，所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(crpc)。[0049]8.选择性mao-b抑制剂化合物在制造用于治疗前列腺癌的药物中的用途。[0050]同样，在根据上述项目8的本发明的情况下，根据上述项目2-7所公开的特征构成优选的子情况。51.9.一种预防或治疗前列腺癌(pca)的方法，所述方法包括：在不施用选择性mao-a抑制剂化合物的情况下，向有需要的人或动物施用药学有效量的选择性mao-b抑制剂化合物。[0052]10.根据项目9的方法，其中，所述选择性mao-b抑制剂化合物与用于治疗前列腺癌的其他试剂共同施用或交替施用，和/或也使用放射疗法。[0053]同样，在根据上述项目9和10的本发明的情况下，根据项目2-8所公开的上述特征组成优选的子情况。[0054]本发明适用于哺乳动物，尤其是人，但也适用于同样出现积极效果的动物(例如家畜，诸如狗、猫)。在动物中，使用任选地与类固醇和/或非类固醇抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrug,nsaid)联合、具有复杂作用模式的铂制剂和/或拓扑异构酶抑制剂和/或抗肿瘤制剂可能是有利的，其中，施用非类固醇抗炎药抗炎药(nsaid)是优选的。具体实施方式[0055]术语“mao-b抑制剂化合物”包括所讨论的化合物的盐(优选hcl或硫酸盐)、水合物以及任何异构体或它们的混合物。此外，“mao-b抑制剂化合物”是指在发挥显著mao-b抑制的浓度下(优选仅轻微或可忽略不计地抑制mao-a酶)的活性成分，即，mao-b抑制剂化合物为选择性mao-b抑制剂。“mao-b抑制剂化合物”优选地选自司来吉兰、雷沙吉兰和沙非酰胺，其中，司来吉兰和雷沙吉兰是优选的，司来吉兰(也称为(-)-丙炔苯丙胺)是特别优选的。[0056]本发明的药物组合物(简称“组合物”)的剂型不重要，因此它们可以口服、静脉内、肌内、球旁(parabulbar)、球后方式(retrobulbarway)施用，以后囊(subtenon)、前房内(intracameral)、玻璃体内(intravitreal)和其他注射形式施用，但还可以舌下或经皮施用。[0057]该组合物可以以固体、半固体和液体形式施用。合适的液体形式包括但不限于溶液、酊剂、糖浆剂、乳液剂和混悬剂。[0058]除了上述之外，本发明的药物组合物可以包含一种或多种药物赋形剂(例如加工助剂、载体、表面活性剂、着色剂、甜味剂、溶剂、助悬剂、包衣等)。控释制剂和器官特异性递送制剂是优选的。[0059]上述药物组合物通过将优选的司来吉兰或雷沙吉兰或它们的盐(优选地，例如盐酸盐或甲磺酸盐)与一种或多种赋形剂混合、然后以本身已知的方式(包括纳米技术类方法)将所得混合物转化为药物组合物来制备。适用的方法在文献中是已知的，例如雷明顿制药科学(remington'spharmaceuticalsciences)。[0060]根据本发明的药物组合物通常将包含单位剂量。实际剂量取决于许多因素，并由医生根据本领域已知的标准参数(体重、体表面积、年龄、疾病的阶段和严重程度等)确定。[0061]司来吉兰或雷沙吉兰，优选以它们的盐(优选盐酸盐或甲磺酸盐)的形式，可任选地与一种或多种其他活性成分和/或放射疗法联合，用于根据本发明的用途制备的药物组合物中。这些药物联合被认为是用于治疗前列腺癌的优选的其他联合用药，其中，每种药物组分的作用机制不同。在这些联合中，化学治疗剂和/或激素治疗剂是优选的。优选的其他试剂是作用于微管系统的紫杉烷衍生物，优选多西他赛或卡巴他赛(cabazitaxel)(任选地与类固醇联合)，特别优选多西他赛、激素治疗剂(诸如阿比特龙或恩杂鲁胺)。根据患者的状况和疾病，根据本发明的活性化合物和包含它们的组合物也可以与其他化学治疗剂和/或激素治疗剂联合使用，所述试剂例如从以下组中选择：雄激素剥夺剂、雄激素受体剂、激酶抑制剂、抗血管生成剂、免疫治疗制剂、具有抗癌活性的生物制剂、由天然物质制成的抗癌制剂(例如草本植物抗癌制剂)、骨转移抑制剂和/或mao-a抑制剂。[0062]在联合制剂中，两种(或可能更多种)活性成分可以一起配制(以单一剂量)，但单独配制对于每种活性成分[或其亚组]也可能是有利的。这种单独配制的制剂还允许将共同施用活性成分或适当时各个活性成分[或其亚组]以时移方式(time-shiftedmanner)施用给有需要的人或动物。[0063]在实践中，重要的是，在治疗期间连续施用一种活性成分(优选mao-b抑制剂)，而另一种活性成分则间歇施用(在每种情况下使用有效剂量的活性成分)。此类联合治疗的测验方案在实施例3中进行了详细说明。临床试验将用于研究同时使用司来吉兰和多西他赛的有益效果。[0064]尽管有上述假设，联合制剂(其中优选活性成分通过不同的作用机制起作用)的使用可以被认为是本领域常规的，因此本发明还涉及这样的应用和制剂，即其中mao-b抑制化合物与另一种(优选化学治疗的和/或激素治疗的)活性成分一起存在。[0065]本发明的用途涵盖在具有前列腺的人和动物的治疗中的用途。如引言中所述，前列腺癌也是许多动物的相关疾病。附图说明[0066]图1：细胞活力测定的验证。吸光度和相对发光值与细胞数量直接成比例(由r2决定系数的值确认)。a：mts方法，60min温育。b：mts方法，120min温育。c：celltiter-glo发光细胞活力测定。[0067]图2：氯吉灵、雷沙吉兰和司来吉兰对lncap细胞活力的影响。a：氯吉灵治疗48小时后mts方法的结果。统计分析：非配对t检验(p《0.05)和克鲁斯卡尔-沃利斯(kruskal-wallis)单因素方差分析(anova)，邓恩(dunn)事后检验(p《0.05)b：氯吉灵治疗48小时后celltiter-glo活力法的结果。统计分析：非配对t检验(p《0.05)和单因素方差分析，邦弗朗尼(bonferroni)事后检验(p《0.05)。c：雷沙吉兰治疗48小时后celltiter-glo活力法的结果。统计分析：克鲁斯卡尔-沃利斯单因素方差分析，邓恩检验(p《0.05)。d：司来吉兰治疗48小时后celltiter-glo活力法的结果。统计分析：克鲁斯卡尔-沃利斯单因素方差分析，邓恩检验(p《0.05)。[0068]图3：氯吉灵、雷沙吉兰和司来吉兰对pc3细胞活力的影响。治疗48小时后使用celltiter-glo活力法获得的结果。统计分析：单因素方差分析，邦弗朗尼事后检验(p《0.05)。a：氯吉灵治疗的结果。b：雷沙吉兰治疗的结果。c：司来吉兰治疗的结果。[0069]图4：nsgscid小鼠人pc3异种移植模型中的肿瘤生长速率随时间的变化。从实验的第14天开始，动物接受以下治疗：物理盐：生理盐水；c10：氯吉灵10mg/kg剂量；s10：司来吉兰10mg/kg剂量。统计分析：单因素方差分析，费希尔(fisher)事后检验(p《0.05)。[0070]图5：条形图中显示的结果显示了司来吉兰、多西他赛及它们的组合以浓度依赖性方式降低pc3细胞活力。治疗48小时后的celltiter-glo活力测定结果。[0071]图6：该图显示了治疗时间期间所治疗动物的前列腺体积如何减小。[0072]以下实验性实施例说明了本发明，但并非旨在是限制性的。[0073]实施例[0074]实施例1.人前列腺癌体外模型中选择性mao-b抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰、以及选择性mao-a抑制剂氯吉灵的效果的研究：对lncap和pc3细胞的活力(活力和增殖率)的效果的研究。[0075]本实施例描述了雷沙吉兰和司来吉兰的研究以及氯吉灵作为参考标准对作为前列腺癌体外模型接受的细胞系(激素敏感性：lncap和激素不敏感性：pc3)的效果。[0076]在实验中，活性成分以药物疗法中常用的盐的形式来使用，诸如司来吉兰盐酸盐和氯吉灵盐酸盐以及甲磺酸(甲磺酸盐)盐形式的雷沙吉兰。[0077]细胞系[0078]lncap和pc3细胞系获自美国标准培养物收集所(americantypeculturecollections,atcc)的欧洲合作伙伴、lgc标准(lgcstandards)(韦塞尔，德国)。细胞系根据戈登(gordon)等人(plosone,2014,9,e104271)的方案进行维持和处理，并进行如下一些修改。pc3细胞系不含制造商所述的基质元素。[0079]具有10％热灭活fbs(胎牛血清，西格玛(sigma))和100u/ml青霉素/链霉素的rpmi-1640(龙沙(lonza))培养基用于生长细胞。用新鲜溶解在rpmi培养基中的药物治疗细胞。通过扩大浓度范围来确定治疗浓度。治疗48小时后，还使用mts还原测定(普洛麦格(promega))以及基于atp水平测量的celltiter-glo试剂盒(普洛麦格)来量化细胞活力。[0080]活力研究[0081]在mts还原方法(celltiteraqueous单溶液细胞增殖测试，普洛麦格公司，麦迪逊，华盛顿)中，根据制造商的方案，每个样品使用20微升的mts试剂，并在温育120分钟后，用酶标仪在492nm处测量吸光度。[0082]在研究中，我们如下修改了戈登等人(2014)的方案：[0083]·如制造商所推荐的，每孔使用20微升体积的mts试剂(戈登等人使用10微升)。[0084]·在我们的案例中，使用120min的温育时间来增加准确性(戈登等人温育60分钟)。请注意，制造商没有给出关于温育时间的明确说明，因此认为有必要验证分别在温育60分钟和120分钟后获得的吸光度值的准确性(分别为图1/a和图1/b)。在验证过程中，每孔使用给定数量的细胞进行测量，并将吸光度值随细胞数量的变化而绘制。通过线性回归分析在数据点上放置校准线，并决定r2决定系数。r2是介于0和1之间的数值，表示细胞数影响吸光度值的程度(如果r2＝1，则程度为100％；如果r2＝0，则细胞数根本不影响吸光度值)。在我们的研究中，基于线的r2值，我们发现，在温育60分钟和120分钟后，吸光度值与活细胞数量之间的关系是直接成比例的，但是，与通过温育60分钟相比，温育120分钟获得了更准确的结果。[0085]·在492nm处测量吸光度值(戈登等人使用450nm滤光片)。根据制造商的说明，由mts的还原引起的甲臜的最大吸收波长为490nm，因此推荐在此波长下执行测量。根据制造商的推荐，可以在440-550nm的波长范围内进行吸光度测量。[0086]根据制造商的方案，执行基于atp水平测量的celltiter-glo测定，制造商的方案如下：将100微升celliter-glo试剂移液到含有100微升培养基的孔中，然后摇动2分钟并再温育10分钟。然后用珀金埃尔默(perkinelmer)alphalisa仪器检测发光信号。[0087]为了支持celltiter-glo活力测定方法的实用性，我们在pc3细胞系上验证了该方法。在该程序中，每孔用给定数量的活细胞执行测量，并将获得的相对发光值随细胞数量变化而绘制。通过线性回归分析在数据点上放置校准线，并基于r2值，确定测量期间获得的相对发光值与活细胞数量直接成比例(图1/c)。[0088]统计分析[0089]graphpadprism8软件用于数据的统计分析。为了验证mts方法和celltiter-glo活力测定，使用线性回归分析，其中将吸光度(492nm)和相对发光值随细胞数的变化而作图，并确定r2值。[0090]为了重现文献数据，我们还使用了戈登等人(2014)也使用的非配对t检验来比较对照组和治疗组。然而，在我们的统计分析中，我们发现，文献中使用的非配对t检验对于所使用的实验设置(对照和不同浓度的多个平行治疗)不是合适的统计方法，相反，应当使用单因素方差分析方法。对于某些结果(lncap氯吉灵mts方法和lncap雷沙吉兰和司来吉兰celltiter-glo方法)，克鲁斯卡尔-沃利斯非参数单因素方差分析方法与邓恩检验一起使用，而在其他情况下，单因素方差分析方法与邦弗朗尼事后检验一起使用。[0091]在我们的实验中，我们进行了三个平行实验，并且重复实验以增加项目的数量。对于两个独立实验的统计分析，结果被合并，然而，在发光测量期间获得的绝对值不能用于组合结果。这是因为celltiter-glo试剂在储存和可能的解冻循环期间失去活性。因此，来自单一来源的celltiter-glo试剂可以在不同时间执行的两个不同实验中在相同细胞数下给出不同的相对发光值(relativeluminescencevalue,rlu)。然而，在一个实验中，rlu可靠地给出了细胞数，因此，可以无疑地确定治疗病况相对于对照rlu的百分比活力值；可以组合来自不同实验系列的值。[0092]来自两个独立实验的组合结果用于计算相对活力值。[0093]在评估期间中，我们对给定实验的对照的平均值进行了归一化，因此对照的平均值为100％，并且相应地计算了每个单个数据点相对于对照的平均值的百分比。如上所述，具有p《0.05显著性水平的邦弗朗尼事后检验的单因素方差分析用于活力变化的统计验证。[0094]结果[0095]lncap细胞系的活力结果[0096]通过测量用作标准的氯对lncap细胞活力的影响来验证该实验。我们通过mts方法测量的结果显示与文献(rrgordonetal.,plosone,2014,9,e104271)中的数据具有良好一致性：可以得出结论，氯吉灵以浓度依赖性方式降低了lncap细胞的活力；在我们的实验设置中，与文献相比，我们在稍高的浓度下获得了显著的活力降低效果。基于统计分析，在100微摩尔浓度下的治疗在治疗48小时后显著降低了lncap细胞的活力(图2/a)。我们使用的另一种方法，即基于atp水平测量的celltiter-glo活力测试，也给出了类似于mts方法的结果(图2/b)。[0097]此外，在我们的研究中我们使用了atp水平测量。众所周知，基于atp水平测量的活力法比mts方法提供更准确和更可靠的结果，该atp水平测量的另一个优点是它可以可靠地归一化。在我们的实验中，雷沙吉兰和司来吉兰均显著地降低了lncap细胞的活力。治疗48小时后，两种药物在10mm时均观察到显著的活力降低效果；然而，对于1mm治疗也可以清楚地观察到这种趋势(图2/c和图2/d)。[0098]在该研究中，选择性mao-b抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰，以及用作标准的选择性mao-a抑制剂氯吉灵，以浓度依赖性方式显著降低了lncap细胞的活力。[0099]pc3细胞系的活力结果[0100]还在pc3细胞系中测试了选择性mao-b抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰以及选择性mao-a氯吉灵。与lncap细胞系相比，pc3细胞系是激素不敏感的，即pc3细胞系对激素疗法没有响应，并且是根据我们目前的可能性基本无法治愈的更具侵袭性的肿瘤类型的模型。[0101]如基于atp水平测量的活力数据所示，在100微摩尔和1mm浓度下用作标准的氯吉灵在48小时后显著降低了pc3细胞的活力(图3/a)。[0102]根据我们的实验，选择性mao-b抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰，与选择性mao-a抑制剂氯吉灵一样，在1mm和10mm浓度下在48小时后显示出显著的活力降低效果(图3/b和图3/c)。[0103]在该研究中，选择性mao-b抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰，以及用作标准的选择性mao-a抑制剂氯吉灵，以浓度依赖性方式显著降低了pc3细胞的活力。[0104]实施例2.人前列腺癌的体内模型中选择性mao-b抑制剂司来吉兰和选择性mao-a抑制剂氯吉灵的效果的研究：人异种移植前列腺癌小鼠模型中对肿瘤生长的效果的研究。[0105]本实施例描述了免疫缺陷小鼠的人异种移植模型中司来吉兰以及作为参考标准的氯吉灵对肿瘤生长的效果的研究，该模型被接受为前列腺癌体内模型。[0106]动物[0107]对于我们的实验，我们使用了25只3个月大的雄性nod(nonobesediabetic,非肥胖糖尿病)scid(severecombinedimmunodeficiency,严重联合免疫缺陷)伽玛小鼠(国家肿瘤研究所动物馆)。这些小鼠的免疫缺陷(shultz等人,1995)与t、b淋巴细胞和nk细胞功能下降有关，并且在适应性及先天性免疫系统中，缺陷发生在细胞因子信号传导通路。实验期间，动物被圈养在佩奇大学(theuniversityofpécs)的jánosszentágothai研究中心的动物馆内，并向该动物随意提供标准啮齿动物食物和自来水。将动物保持在20-24℃、50-60％相对湿度、12-12小时光暗周期(dark-lightcycle)中。根据佩奇大学工作动物伦理委员会(committeeonanimalethics)和动物实验科学伦理委员会(scientificethicscouncilforanimalexperiments,)的提议，批准了用于实验的有效动物伦理许可证(ba02/2000-54/2018)。[0108]培养肿瘤细胞，制备它们用于注射[0109]具有10％热灭活fbs(西格玛)和100u/ml青霉素/链霉素的rpmi-1640(龙沙)培养基用于增殖pc3细胞系(韦塞尔，德国)，该pc3细胞系也用于体外实验。该细胞系在nsg小鼠中迅速发展且具有高的可靠性，使该细胞系比lncap细胞更适用于体内研究；如上所述，由于pc3细胞系的激素不敏感性和攻击性，将pc3细胞系用于检测具有显著治疗需求的指示的活性成分是特别有利的。用胰蛋白酶(trypsin)-edta溶液(西格玛)将贴壁细胞从生长表面分离，并用pbs(1000rpm，5min)洗涤细胞悬浮液三次。用lunaii自动型细胞计数器(logosbiosystems)在台盼蓝(trypan)染色后确定细胞计数，并将5000万个细胞重新悬浮在5mlpbs中。[0110]肿瘤细胞施用[0111]经过两周的适应，在实验的第一天，用腹腔内(i.p.)给予的戊巴比妥钠(na-pentobarbital)(70mg/kg)来深度麻醉动物，然后剃去背毛并用1-2滴70％乙醇消毒。在表面上，将27g针从左大腿皮下插入到皮肤中(5-10mm)，1ml含有细胞悬浮液的注射器附接至该针。悬浮液在100微升pbs(0.1m磷酸盐缓冲盐水，ph＝7.4)和100微升(2mg/ml)基质胶(matrigel)(ecmgel；engelbreth-霍尔姆-群(holm-swarm)小鼠肉瘤，西格玛)中含有100万个pc3肿瘤细胞。将小鼠单独圈养直至完全唤醒并监测生命体征(jbwuetal.,jclininvest.,124,2891-2908；c.bastideetal.,prostatecancerprostaticdis.,2002,5,311-315)。[0112]肿瘤生长的测量[0113]在实验的第4、7、11、14、18和21天，用卡尺测量生长的肿瘤的长度(a)和宽度(b)，然后用下式计算肿瘤体积(jbwuetal..,jclininvest.,124,2891-2908)：[0114]v＝a×b2/2(mm3)[0115]每天检查动物的一般状况(毛发、可见黏膜、基本神经功能、自发活动、体重变化)。[0116]治疗[0117]研究中使用的25只小鼠分为3组：[0118]1)溶剂：每日一次腹腔内(i.p.)生理盐水(n＝8)[0119]2)c10：每日一次腹腔内10mg/kg氯吉灵(n＝7)[0120]3)s10：每日一次腹腔内10mg/kg司来吉兰(n＝10)[0121]为了检查待测试活性物质对肿瘤生长的影响，如上所述，从第14天起，每天腹腔内注射对小鼠进行治疗，并连续监测肿瘤大小。在我们的实验中，盐水治疗组用作溶剂对照，而选择性mao-a抑制剂氯吉灵用作标准(j.b.wuetal.,jclininvest.,124,2891-2908)；在实验中，我们检查了选择性mao-b抑制剂司来吉兰的效果。结果在图4中示出。[0122]统计分析[0123]通过单因素方差分析、然后是费希尔事后检验执行肿瘤大小比较。还进行了正态性检验和方差同质性分析来检查方差分析的有效性。[0124]结果[0125]研究的结果在图4中示出。[0126]可以看出，在nsgscid小鼠的人pc3异种移植模型中，与用生理盐水治疗的组相比，司来吉兰(p＝0.021)显著降低了肿瘤生长速率(第21天)，这与氯吉灵(p＝0.012)类似。[0127]实施例3：在患有转移性去势抵抗性前列腺腺癌的患者中多西他赛和司来吉兰药物疗法的功效和安全性的临床试验方案[0128]a)批准的临床方案的简要说明(方案编号：mao201901，eudract(欧盟临床试验注册)编号：2019—002685-12)：[0129]本研究的目的是评估在转移性前列腺腺癌患者中司来吉兰+多西他赛疗法的功效和安全性。该研究在被诊断患有转移性去势抵抗性前列腺腺癌的患者中执行，这些患者的临床状态需要使用多西他赛疗法。[0130]本研究的简要说明[0131]1.随机的多西他赛受控研究[0132]研究部门(studyarm)：司来吉兰+多西他赛治疗[0133]从多西他赛疗法的第一天起，患者每天接受10mg司来吉兰疗法。[0134]多西他赛疗法以75mg/m2的剂量每三周施用一次(作为单剂量给予)。[0135]多西他赛疗法持续长达12个周期。[0136]在进展期间，除了多西他赛疗法外，还可以使用司来吉兰疗法。[0137]对照组：多西他赛治疗[0138]多西他赛疗法以75mg/m2的剂量每三周施用一次。[0139]b)特定临床试验及其结果的描述[0140]在该实验中，研究了同时使用多西他赛和司来吉兰对pc3前列腺癌细胞系活力的影响。[0141]材料和方法：[0142]在我们的研究中，我们使用了激素敏感性pc3前列腺癌细胞系。如前所述执行了细胞系的培养、以及多西他赛与司来吉兰的组合的效果的研究，改变如下详述。[0143]使用相同的试剂对来自相同细胞培养物的细胞群同时地、平行地执行司来吉兰、多西他赛、以及司来吉兰+多西他赛组合的研究。对于司来吉兰、多西他赛、和司来吉兰+多西他赛组合的研究，根据本技术实施例对方案应用了以下改变：[0144]·单独使用司来吉兰的治疗在250μm至1mm(250μm、500μm、750μm、1mm)范围内的浓度下执行，而单独的多西他赛在1μm的浓度下施用。对于联合治疗，将1μm多西他赛添加至对应于司来吉兰治疗的浓度(250μm司来吉兰+1μm多西他赛、500μm司来吉兰+1μm多西他赛、750μm司来吉兰+1μm多西他赛、1mm司来吉兰+1μm多西他赛)。[0145]·对于多西他赛和联合治疗，使用完全rpmi培养基(10％fbs，100u/ml青霉素/链霉素；用于培养和治疗pc3细胞的溶液)制备的0.01％二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,dmso)溶液用作对照。这用作溶剂对照，相当于使用dmso来制备10mm多西他赛原液。因此，我们使用的1μm多西他赛治疗也含有0.01％dmso。[0146]·如前所述，在48小时后使用celltiter-glo试剂盒测量由司来吉兰、多西他赛及它们的组合诱导的细胞活力变化。[0147]·该实验在3个不同的系列中执行，为了评估，它们与前面描述的归一化相结合。简而言之，在评估过程中，我们将给定实验中未经治疗的对照的平均值归一化，因此对照的平均值为100％，并且相应地计算了每个单个数据点相对于对照的平均值的百分比。因为在一个实验中执行单独或联合使用司来吉兰和多西他赛的治疗，因此我们归一化为没有dmso的未经治疗的对照的平均值。随后的统计分析可用于比较简单治疗和联合治疗的结果，并确定dmso作为溶剂是否会影响pc3细胞的活力。[0148]·使用graphpad8软件执行统计分析。对数据集执行夏皮罗-威尔克(shapiro-wilk)和柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫(kolmogorov-smirnov)正态性检验，然后使用霍尔姆-斯达克多重比较检验进行单因素方差分析检验。[0149]·结果和结论：[0150]·在250μm至1mm的浓度范围内，司来吉兰以浓度依赖性方式降低pc3细胞的活力。在使用司来吉兰的本系列实验中，一方面，在1mm浓度下，重复了实施例1中已经描述的活力降低效果，另一方面，还显示出，即使在750μm的浓度下，也观察到显著的活力降低。[0151]·统计分析证实，未经治疗的对照和dmso对照之间的细胞活力没有显著差异。基于实验数据，与dmso对照相比，1μm浓度的多西他赛和所有测试的司来吉兰与多西他赛的组合都显著降低了细胞活力。组合实验的结果显示，750μm司来吉兰+1μm多西他赛的组合以及1mm司来吉兰+1μm多西他赛的组合比单独的750μm或1mm司来吉兰或单独的1μm多西他赛具有显著更强的活力降低效果(图5)。[0152]·从这一系列实验中可以清楚地看出，所研究的组合中的司来吉兰和多西他赛协同地增强了彼此的pc3活力降低效果。[0153]·结果在图5中示出。条形图中显示的结果显示了司来吉兰、多西他赛及它们的组合以浓度依赖性方式降低pc3细胞活力。治疗48小时后的celltiter-glo活力测定结果。统计分析：单因素方差分析、霍尔姆-斯达克(holm-sidak)多重比较检验、司来吉兰：sel，多西他赛：doc；ctrl：未经治疗的对照；dmsoctrl：使用dmso的对照；***p《0.001相比于给定的对照组，##p《0.01、###p《0.001相比于不同的治疗组。[0154]·对于未经治疗的ctrl、dmsoctrl、司来吉兰1mm、多西他赛1μm、司来吉兰1mm+多西他赛1μm组，n＝10；对于司来吉兰250μm，司来吉兰500μm、司来吉兰750μm、司来吉兰250μm+多西他赛1μm、司来吉兰500μm+多西他赛1μm，n＝7；对于司来吉兰750μm+多西他赛1μm，n＝6。[0155]实施例4[0156]狗中前列腺癌的治疗[0157]使用本发明的治疗的结果如下所述。[0158]在狗中，根据疾病的阶段，用化学治疗剂(例如用铂组合物和任选地与类固醇或非载体类型的抗炎剂(例如环氧化酶抑制剂)联合地)进行前列腺癌的药物治疗。通过该疗法，疾病的典型症状(排尿困难和前列腺体积增大，一般状况恶化)通常有小幅、短期(约20至30天)中度且仅是暂时的改善。两篇优秀的出版物详细描述了治疗的有效性和局限性。被诊断患有泌尿生殖系统癌(urogenitalcarcinoma)的狗的临床试验(sdallstadt,corodriguezjr.,b.boostrom,rbrebhun,andkaskorupski,randomizedphaseiiitrialofpiroxicamincombinationwithmitoxantroneorcarboplatinforfirst-linetreatmentofurogenitaltracttransitionalcellcarcinomaindogs,jvetinternmed2015；29:261–267)建议，在这种情况下，卡铂或米托蒽醌和吡罗昔康(piroxicam，一种非类固醇抗炎药)的联合疗法应用作主要疗法。然而，该肿瘤(也包括前列腺)显著限制了治疗的有效性，并且与不涉及前列腺的泌尿生殖系统癌病例相比，无进展期和中位总生存期(109天)均显著缩短。根据最近对患有前列腺癌的狗的治疗的回顾(s.ravicini1,sjbaines,a.taylor,i.amores-fuster,slmason,e.treggiari,outcomeandprognosticfactorsinmedicallytreatedcanineprostaticcarcinomas:amulti-institutionalstudy,vetcomponcol.2018；16:450–458)，使用化学治疗剂和非类固醇抗炎药的组合，无进展期为76天，中位生存期为106天。然而，即使在无进展期，通常也会出现不舒服的泌尿生殖系统症状(例如，排尿困难)以及甚至是与治疗相关的不良药物反应(例如，胃肠道症状)，这些症状和反应通常会随着时间的推移而变得更加严重。[0159]兽医临床病例报告：犬前列腺癌的治疗。[0160]所治疗的动物：[0161]公狗(名称：‘milo’)，品种：猎狐梗，年龄：9.5岁[0162]临床病史：[0163]持续一个月的排尿问题：狗排尿困难，膀胱充盈时排空最为困难，排便也受阻，大便稀薄但成形。没有其他主诉。[0164]临床检查：[0165]一般状况良好。粘膜淡粉色。触觉淋巴结的大小是生理性的。触摸腹部不会引起疼痛。[0166]影像学检查：[0167]腹部超声：前列腺肥大[0168](当前前列腺体积：25.60cm3；生理体积：7.24cm3)[0169]腰椎x线片：单侧，ll图像。骨头完好无损，没有描述病变。[0170]前列腺的钙化岛(calcifiedisland)是可识别的。[0171]细胞学诊断(通过腹壁取样)：前列腺癌“ii-iii级”。[0172]药物疗法：[0173]标准疗法(卡铂、化学治疗剂+非罗考昔(firocoxib)、cox-2拮抗剂)+司来吉兰[0174]治疗方案：[0175]化学疗法：卡铂300mg/m2每3-4周静脉注射一次，共六次。[0176]止吐剂(antiemetic)：埃米特隆(emetron)：0.15mg/kg静脉注射，每天2×1/2，必要时持续3天。[0177]抗炎/镇痛药：非罗考昔227mg片剂，每天1×1/4片。[0178]司来吉兰：5mg片剂，每天2×1片(10mg/天)。[0179]最后两种药物持续150天。[0180]如上所述，每周临床状态随对照临床检查进行随访。[0181]临床结果[0182]泌尿系统症状和影像诊断参数持续改善(前列腺体积接近正常大小)且持续良好的一般状况，第150天无症状(无进展)。[0183]上述实施例表明，除了化学治疗剂之外，使用司来吉兰治疗犬前列腺癌提供了与不使用司来吉兰的治疗相比特别有益的治疗效果，甚至导致不良临床症状的完全和永久消退。[0184]与跟踪到的第60天的状况对应的结果如图6所示。该图显示了在第一60天内，所治疗动物的前列腺体积如何减小。当前第1页12当前第1页12