用于奥美拉唑混悬剂的组合物和试剂盒的制作方法

用于奥美拉唑混悬剂的组合物和试剂盒
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年7月16日提交的美国专利申请号16/513,604的权益，其内容通过引用以其全文并入本文。


背景技术：

3.药物通常以许多患者无法吞咽的固体剂型开具，要求这些药物以口服液体形式施用。无法吞咽固体剂型且需要液体制剂的人群包括儿科患者、吞咽困难的老年患者、icu患者和接受肠内营养的患者。酸相关疾病是影响这些人群的最常见病症之一，因此与大量医疗资源利用相关。酸相关疾病的常见病症包括：胃溃疡、胃食管反流病(gerd)、幽门螺杆菌感染、非溃疡相关的消化不良、胃炎和zollinger-ellison综合征。在美国，慢性酸相关疾病的患病率呈上升趋势，其中gerd和消化性溃疡病(pud)是大多数发生的原因。据报道，gerd给超过6000万美国人造成痛苦显示20％的人群每周出现至少两次症状。
4.为了成功控制酸相关疾病，必须使用质子泵抑制剂(ppi)抑制胃酸产生。ppi是一组重要的药物，可治疗和预防与产生过多胃酸和由此造成的gi道损伤相关的一系列疾病和病理(例如胃食管反流病、胃食管疾病)。几种ppi被批准使用，但通常仅限于固体剂型。


技术实现要素：

5.本公开尤其基于用于制备用于口服混悬剂试剂盒的奥美拉唑粉末的液体制剂(例如2mg/ml)。本公开的口服混悬剂试剂盒含有瓶装的活性药物成分(api；例如ppi；例如奥美拉唑)和预定量的稀释剂，其可以经复溶以形成口服奥美拉唑混悬剂。这些含有奥美拉唑的试剂盒是稳定的(例如在冷藏条件下，例如2-8℃)。稀释剂是冻融稳定的。本公开的api和稀释剂具有长期稳定性(例如长达24个月)。一旦复溶，混悬剂稳定性可以，例如长达和大于30天。液体制剂(例如复溶的混悬剂)在冷藏温度下均匀且稳定至少30天。此外，稀释剂是冻融稳定的。
6.在一方面，本文描述了一种用于复溶质子泵抑制剂的冻融稳定的稀释剂，其包含：表面活性剂(例如泊洛沙姆)、羧甲基纤维素(cmc)钠、碳酸氢钠、缓冲剂、西甲硅油乳剂、防腐剂、甜味剂、水，以及任选的调味剂和着色剂，其中液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少30天并且在至少一个冻融循环中抗凝胶形成。在一些实施方案中，该液体稀释剂包含：(a)1.0％-4.0％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；(b)1.0％-2.0％w/v羧甲基纤维素(cmc)钠；(c)8.0％-8.8％w/v碳酸氢钠；(d)0.5％-1.5％w/v柠檬酸钠；(e)0.1％-0.3％w/v西甲硅油乳剂；(f)0.35％-3.5％w/v甜味剂；(g)0.4％-0.6％w/v防腐剂(例如苯甲醇)；和(h)水；其中该液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少30天，并且在至少一个冻融循环中抗凝胶形成。
7.本公开的一方面提供了一种用于复溶奥美拉唑的液体稀释剂，其基本上由以下组成：
8.约0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)(例如约1.0％-4.0％w/v泊洛沙姆)；
9.约1.0％-2.5％w/v羧甲基纤维素钠(cmc钠)(例如约1.0％-2.0％w/v cmc钠)；
10.约8.0％-8.8％w/v碳酸氢钠；
11.约0.5％-1.5％w/v柠檬酸钠；
12.约0.1％-0.3％w/v西甲硅油乳剂；
13.约2.0％-3.0％w/v山梨糖醇溶液(70％)；
14.约0.35％-0.5％w/v三氯蔗糖；
15.约0.4％-0.6％w/v苯甲醇；和
16.水；
17.其中该液体稀释剂稳定至少30天。
18.在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约1％w/v。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约2％w/v。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约4％w/v。在一些实施方案中，cmc钠为约1.2％w/v。在一些实施方案中，液体稀释剂包括着色剂，其中该着色剂为约0.002％-0.005％w/v fd&c红色40号。在一些实施方案中，fd&c红色40号为约0.003％w/v。在一些实施方案中，液体稀释剂包括调味剂，其中该调味剂为约0.1％-0.2％w/v草莓香料cw08。在一些实施方案中，草莓香料cw08为约0.15％w/v。在一些实施方案中，碳酸氢钠为约8.4％w/v。在一些实施方案中，柠檬酸钠为约1％w/v。在一些实施方案中，西甲硅油乳剂为约0.15％w/v。在一些实施方案中，70％山梨糖醇溶液为约2.5％w/v，并且三氯蔗糖为约0.4％w/v。在一些实施方案中，苯甲醇为约0.5％w/v。在一些实施方案中，液体稀释剂包含约1％w/v的柠檬酸钠。在一些实施方案中，液体稀释剂包含约0.5％w/v的苯甲醇。在一些实施方案中，液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少30天。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少2个月。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少3个月。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少6个月。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少12个月。
19.在一方面，本文描述的是一种奥美拉唑的混悬剂，其包含：奥美拉唑、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、羧甲基纤维素(cmc)钠、碳酸氢钠、缓冲剂、西甲硅油乳剂、防腐剂、甜味剂和水；其中该混悬剂在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。在一些实施方案中，该缓冲剂包含柠檬酸钠，并且该防腐剂包含苯甲醇。本公开的一方面提供了一种奥美拉唑的混悬剂，其基本上由以下组成：奥美拉唑、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、cmc钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、西甲硅油乳剂、苯甲醇、甜味剂和水，其中该混悬剂在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约0.5％-4.0％w/v(例如约1.0％-4.0％w/v)。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约1％w/v。在一些实施方案中，cmc钠为约1.0％-2.5％w/v(例如约1.0％-2.0％w/v)。在一些实施方案中，cmc钠为约1.2％w/v。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约0.5％-4.0％w/v(例如约1.0％-4.0％)，并且cmc钠为约1.0％-2.5％w/v(例如约1.0％-2.0％w/v)。在一些实施方案中，该混悬剂在5
±
3℃储存至少30天后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在5
±
3℃储存至少2个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在5
±
3℃储存至少3个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在5
±
3℃储存至少6个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在5
±
3℃储存至少12个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些
实施方案中，该混悬剂在5
±
3℃储存至少24个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在25
±
5℃储存至少30天后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在25
±
5℃储存至少2个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在25
±
5℃储存至少3个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂在25
±
5℃储存至少6个月后保留不少于90％的奥美拉唑。在一些实施方案中，该混悬剂基本上由以下组成：
20.奥美拉唑；
21.约0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)(例如约1.0％-4.0％w/v泊洛沙姆)；
22.约1.0％-2.5％w/v cmc钠(例如约1.0％-2.0％w/v cmc钠)；
23.约8.0％-8.8％w/v碳酸氢钠；
24.约0.5％-1.5％w/v柠檬酸钠；
25.约0.1％-0.3％w/v西甲硅油乳剂；
26.约0.35％-3.5％w/v甜味剂；
27.约0.4％-0.6％w/v苯甲醇；和
28.水。
29.本公开的另一方面提供了一种用于复溶奥美拉唑的冻融稳定的稀释剂，其基本上由以下组成：奥美拉唑、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、cmc钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、西甲硅油乳剂、苯甲醇、甜味剂、调味剂、着色剂和水，其中该冻融稳定的稀释剂在至少一个冻融循环后没有凝胶形成。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约0.5％-4.0％w/v(例如约1.0％-4.0％w/v的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188))，并且cmc钠为约1.0％-2.5％w/v(例如约1.0％-2.0％w/v cmc钠)。
30.在一方面，本文描述了一种试剂盒，其包含：(a)第一容器，该第一容器具有100％w/w奥美拉唑粉末；(b)第二容器，该第二容器具有液体稀释剂，该液体稀释剂包含泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、羧甲基纤维素(cmc)钠、碳酸氢钠、缓冲剂、西甲硅油乳剂、防腐剂、甜味剂和水；其中第一容器和第二容器的尺寸使得奥美拉唑粉末和液体稀释剂可以在第一容器或第二容器任一者中组合以产生复溶的奥美拉唑混悬剂；其中该复溶的奥美拉唑混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。本公开的一方面提供了一种试剂盒，其基本上由以下组成：第一容器，该具有非无菌100％w/w奥美拉唑粉末；第二容器，该第二容器具有液体稀释剂，该液体稀释剂基本上由泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、cmc钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、西甲硅油乳剂、苯甲醇、甜味剂和水组成；其中第一容器和第二容器的尺寸使得奥美拉唑粉末和液体稀释剂可以在第一容器或第二容器任一者中组合以产生复溶的奥美拉唑混悬剂；其中该复溶的奥美拉唑混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。在一些实施方案中，在混合5分钟后通过溶解测定，奥美拉唑粉末的被溶解以制成复溶的奥美拉唑混悬剂的百分比为＞80％。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约0.5％-4.0％w/v(例如约1.0％-4.0％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188))，并且cmc钠为约1.0％-2.5％w/v(例如约1.0％-2.0％w/v cmc钠)。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约1％w/v，cmc钠为约1.2％w/v；碳酸氢钠为约8.4％w/v；柠檬酸钠为约1.0％w/v；苯甲醇为约0.5％w/v；和西甲硅油乳剂为约0.15％w/v。在一些实施方案中，甜味剂为约
2.5％w/v山梨糖醇溶液(70％)和约0.4％w/v三氯蔗糖。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少30天并且在至少一个冻融循环中抗凝胶形成。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少2个月。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少3个月。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少6个月。在一些实施方案中，液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少12个月。
31.在一方面，本文描述了一种用于复溶质子泵抑制剂的冻融稳定的液体稀释剂，其中该液体稀释剂包含：(a)约1.0％-4.0％w/v表面活性剂，其中该表面活性剂包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物；(b)约1.0％-2.0％w/v羧甲基纤维素(cmc)钠；(c)约8.0％-8.8％w/v酸中和剂，其中该酸中和剂为碳酸氢钠；(d)约0.5％-1.5％w/v柠檬酸盐缓冲剂；(e)约0.1％-0.3％w/v西甲硅油乳剂，其中该西甲硅油乳剂包含约30％w/w西甲硅油；(f)约0.4％-0.6％w/v防腐剂，其中该防腐剂为苯甲醇；和(h)水，其中该液体稀释剂在至少一个冻融循环后没有凝胶形成。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。
32.在一方面，本文描述了一种用于口服施用的奥美拉唑的复溶液体混悬剂，其包含奥美拉唑粉末和液体稀释剂，其中该液体稀释剂包含：(a)约1.0％-4.0％w/v表面活性剂，其中该表面活性剂包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物；(b)约1.0％-2.0％w/v羧甲基纤维素(cmc)钠；(c)约8.0％-8.8％w/v酸中和剂，其中该酸中和剂为碳酸氢钠；(d)约0.5％-1.5％w/v柠檬酸盐缓冲剂；(e)约0.1％-0.3％w/v西甲硅油乳剂，其中该西甲硅油乳剂包含约30％w/w西甲硅油；(f)约0.4％-0.6％w/v防腐剂，其中该防腐剂为苯甲醇；和(h)水，其中该液体稀释剂在至少一个冻融循环后没有凝胶形成，其中该复溶的液体混悬剂在5
±
3℃和25
±
5℃稳定至少30天，并且其中通过在给定储存期结束时具有初始奥美拉唑量的约90％w/w至约110％w/w来测量稳定性。
33.在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。在一些实施方案中，奥美拉唑粉末以约2mg/ml存在于液体混悬剂中。在一方面，本文描述了一种用于口服施用的奥美拉唑的复溶的液体混悬剂，其包含：(a)约2mg/ml奥美拉唑；(b)约1.0％-4.0％w/v表面活性剂，其中该表面活性剂包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物；(c)约1.0％-2.0％w/v羧甲基纤维素(cmc)钠；(d)约8.0％-8.8％w/v酸中和剂，其中该酸中和剂为碳酸氢钠；(e)约0.5％-1.5％w/v柠檬酸盐缓冲剂；(f)约0.1％-0.3％w/v西甲硅油乳剂，其中该西甲硅油乳剂包含约30％w/w西甲硅油；(g)约0.4％-0.6％w/v防腐剂，其中该防腐剂为苯甲醇；和(h)水，其中该复溶的液体混悬剂在5
±
3℃和25
±
5℃稳定至少30天，并且其中通过在给定储存期结束时具有初始奥美拉唑量的约90％w/w至约110％w/w来测量稳定性。
34.在一方面，本文描述的是本文描述的液体稀释剂、混悬剂或试剂盒，其用于治疗胃肠疾病。在一方面，本文描述的是一种通过施用本文所述的液体稀释剂或混悬剂来治疗胃肠疾病的方法。在一些实施方案中，该胃肠疾病是十二指肠溃疡、幽门螺杆菌感染、胃溃疡、gerd、糜烂性食管炎、分泌过多病症或新生儿胃肠疾病。
35.本发明的一个或多个实施方案的详细信息在以下描述中阐述。本发明的其他特征或优点从以下附图和若干实施方案的详细描述以及还从所附权利要求中将是显而易见的。
附图说明
36.以下附图构成本说明书的一部分并被包括以进一步说明本公开的某些方面，这可以通过参考这些附图中的一个或多个结合本文所呈现的具体实施方案的详细描述来更好地理解。为清楚起见，并非每个组件均可以在每张图中标记。应当理解，附图中所示的数据绝不限制本公开的范围。在以下附图中：
37.图1包括显示cmc钠+1％w/v泊洛沙姆复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的测定比较的柱状图。
38.图2包括显示稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的测定比较的柱状图。
39.图3包括显示zegerid与cmc钠和1％w/v泊洛沙姆复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的溶解曲线比较的图。
40.图4包括显示zegerid与稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的溶解曲线比较的图。
41.图5包括显示含有黄原胶作为聚合物/增粘剂的稀释剂的dsc分析的图。
42.图6包括显示碳酸氢钠的dsc分析的图。
43.图7包括显示zegerid与cmc钠+1％w/v泊洛沙姆188在0.01n hcl溶解介质中复溶的混悬剂的溶解曲线比较的图。
44.图8包括显示zegerid与cmc钠+1％w/v泊洛沙姆188在ph4.5乙酸盐缓冲介质中复溶的混悬剂的溶解曲线比较的图。
45.图9包括显示zegerid与cmc钠+1％w/v泊洛沙姆188在ph6.0磷酸盐缓冲介质中复溶的混悬剂的溶解曲线比较的图。
46.图10包括显示cmc钠+1％w/v泊洛沙姆复溶的混悬剂在25℃/60％rh下在3个月和6个月时间点的粉末x射线衍射(pxrd)图谱的图。
47.图11包括显示cmc钠+1％w/v泊洛沙姆复溶的混悬剂在2-8℃在3个月和6个月时间点的粉末x射线衍射(pxrd)图谱的图。
48.图12包括显示cmc钠+1％w/v泊洛沙姆复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的测定比较的柱状图。
49.图13包括显示cmc钠+1％w/v泊洛沙姆在ph7.4磷酸钠缓冲介质中复溶的混悬剂的四种测试制剂的溶解曲线比较的图。
具体实施方式
50.在用于奥美拉唑口服混悬剂用粉末的稀释剂开发的初步阶段，使用黄原胶作为聚合物/增粘剂生产稀释剂，并开始用于口服混悬剂试剂盒的奥美拉唑粉末的稳定性研究。在稳定性研究过程中，观察到黄原胶制剂在2-8℃储存时形成凝胶，这是稀释剂的非期望特性。为了确定稀释剂凝胶化的潜在原因并了解凝胶组成，对凝胶进行进一步的表征。已开发新型稀释剂(重新配制的稀释剂)，其与凝胶化无关，但保持长期稳定性性质，并且可以用于奥美拉唑粉末的制剂。本发明的稀释剂被证明具有有用的性质。它没有表现出现有技术的稀释剂的非期望的凝胶化特征，并保持稳定性。另外，非常出乎意料的是，当与奥美拉唑混合时，重新配制的稀释剂仍可用作具有长期稳定性、均匀性和冻融稳定性的稀释剂，如下所
述。本文中混悬性研究表明，与使用不同类型的助悬剂的稀释剂相比，稀释剂制剂中的羧甲基纤维素钠(cmc钠；任选地1.0-2.5％w/v)显示出明显更好的混悬性。此外，发现含有特定共溶剂(例如甘油、丙二醇)和特定助悬剂(例如黄原胶)的稀释剂制剂在经历冻融循环后具有凝胶化趋势(或高风险的凝胶化趋势)。当与泊洛沙姆一起使用时，cmc钠特别有效。过去认为泊洛沙姆将干扰奥美拉唑活性。然而，出乎意料的是，本文证明当泊洛沙姆与cmc钠组合时，奥咪唑活性被保留。
51.本公开提供了用于质子泵抑制剂(ppi；例如奥美拉唑)的液体稀释剂(也称为稀释剂制剂或制剂)和液体稀释剂与质子泵抑制剂(ppi；例如奥美拉唑)的混悬剂，以及相关的复合试剂盒。相对于其他可用的稀释剂，该稀释剂在环境和/或冷藏条件下具有30天、3个月、6个月或24个月的提高的稳定性。混悬剂是均匀的，并且相对于其他可用的混悬剂，该混悬剂在环境和/或冷藏条件下具有提高的稳定性达30天。
52.本文公开的液体稀释剂提供了用于在包含表面活性剂(例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188)和助悬剂(例如cmc钠)的溶液中递送活性药物成分(api)(本文中为ppi，例如奥美拉唑)的混悬剂的溶媒。在一些实施方案中，本发明的示例性液体稀释剂包含以下中的一种或多种，或在其他实施方案中，包含以下中的全部：
53.·
表面活性剂(例如泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188))
54.·
增粘剂/助悬剂(例如cmc钠(cekol 700p))
55.·
酸中和剂(例如碳酸氢钠)
56.·
消泡剂(例如西甲硅油乳剂)
57.·
调味剂(例如草莓香料cw08)
58.·
甜味剂(例如山梨糖醇溶液(例如70％)、三氯蔗糖)
59.·
缓冲系统(例如碳酸氢钠和柠檬酸钠)
60.·
着色剂(例如fd&c红色40号)
61.·
防腐剂(例如苯甲醇)
62.·
水。
63.在一些实施方案中，本公开的液体稀释剂包含泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、cmc钠、酸中和剂、缓冲剂、消泡剂、甜味剂和防腐剂。在本发明的一些实施方案中，该稀释剂包含以下：
64.·
0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)(例如1％w/v)；
65.·
1.0％-2.5％w/v cmc钠(例如1.2％w/v)；
66.·
8.0％-8.8％w/v酸中和剂(例如8.4％w/v)；
67.·
0.5％-1.5％w/v缓冲剂(例如1％w/v)；
68.·
0.1％-0.3％w/v消泡剂(例如0.15％w/v)；
69.·
2.0％-3.5％w/v甜味剂(例如2.9％w/v)；
70.·
0.4％-0.6％w/v防腐剂(例如0.5％w/v)；和
71.·
水。
72.在本公开的一些实施方案中，该液体稀释剂基本上由以下组成：
73.·
0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)(例如1％w/v)；
74.·
1.0％-2.5％w/v cmc钠(例如1.2％w/v)；
75.·
8.0％-8.8％w/v酸中和剂(例如8.4％w/v)；
76.·
0.5％-1.5％w/v缓冲剂(例如1％w/v)；
77.·
0.1％-0.3％w/v消泡剂(例如0.15％w/v)；
78.·
2.0％-3.5％w/v甜味剂(例如2.9％w/v)；
79.·
0.4％-0.6％w/v防腐剂(例如0.5％w/v)；和
80.·
水。
81.在这样的实施方案中，如本文所述，液体稀释剂可以含有实质上不影响其长期稳定性、均匀性和/或冻融稳定性的其他成分。类似地，由所述液体稀释剂和活性药物成分(api；例如ppi，例如奥美拉唑)制成的复溶的混悬剂的长期稳定性、均匀性和/或冻融稳定性未受到实质性影响。
82.在一些实施方案中，混悬剂或稀释剂均不包含黄原胶。在一些实施方案中，混悬剂或稀释剂均不包含共溶剂，例如甘油、丙二醇或其等同物。
83.本发明的复溶的混悬剂通过将粉末活性药物成分(api；例如ppi，例如奥美拉唑)与液体溶液(也称为稀释剂或溶液组分)混合进行制备。稀释剂赋予复溶的混悬剂改进的性质，例如均匀性和长期稳定性(例如7、14、15或30天)。如本文所定义的，稀释剂具有稳定性，并且如本文所定义的是冻融稳定性的。非常出乎意料地发现，显示这些特性的最佳液体溶液包含cmc钠和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。
84.不受理论束缚，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)的粘度随温度的升高而增加，并可能导致凝胶化。这与作为温度函数的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)的游离形式向胶束形成的转变有关。cmc钠也可以随温度的升高而胶凝。本文中发现用至少泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)和cmc钠的组合配制的液体稀释剂是冻融稳定的。
85.不受理论束缚，助悬剂有助于复溶的混悬剂的均匀性。不受理论的束缚，碳酸氢钠用于保护api并提供缓冲溶液，该缓冲溶液在配制后的液体储存期间促进维持恒定ph，并且在给药后促进胃酸中，以最大限度地减少患者胃中api的酸消化或降解。柠檬酸钠提供用于稀释剂的缓冲剂。包括增稠剂和甜味剂，以改善最终剂量的处理、外观和适口性。
86.本公开的组合物可用于治疗酸相关疾病的方法，该方法包括向患者(例如儿童或老年患者)施用由质子泵抑制剂(ppi)粉末和本文公开的稀释剂复溶的口服液体制剂。
87.固体口服剂量
88.通常，儿科和老年人群在服用固体口服剂型(例如胶囊和片剂)时遇到困难，这可能导致固体口服剂型不依从并可能导致治疗无效。由于潜在的窒息风险，固体口服剂型通常不适合儿科和老年人群。此外，由于药物释放的包衣或药物递送机制，某些固体口服剂型的药物不能简单地通过压碎施用(例如，需要各种类型的饲管的患者)。对于大多数社区药房(零售/连锁药房和独立药房)，临时复溶的ppi不能提供易用性、调味、灵活用药或统一配制。
89.目前克服ppi固体口服剂型的上述缺点的方法是倒空多个胶囊并将颗粒溶解在碳酸氢钠中以达到规定的浓度。对于当今繁忙的药房中的药剂师而言，这种制备方法既繁琐又耗时。其他常见的复溶制剂包括用于口服溶液包和单位剂量包的粉末，其复溶于水中，但无法实现灵活给药。
90.液体口服剂量
91.质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)的混悬剂可以通过用稀释剂复溶活性药物成分(api)进行制备。在一些实施方案中，该混悬剂通过用本文所述的稀释剂复溶质子泵抑制剂(ppi；例如奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和右兰索拉唑)进行制备。在理想情况下，这些稀释剂在环境温度和/或冷藏温度下可以长时间稳定(例如14天、30天、3个月、6个月、24个月等)。这些稀释剂呈现的另一个挑战是在长时间储存时和/或当稀释剂经过一个或多个冻融循环储存时具有凝胶形成的趋势。
92.本发明的液体制剂在冷藏储存条件和环境温度下具有例如30天的稳定性。与市售制剂相比，以及与先前描述的口服制剂或复溶制剂相比，本发明的液体制剂具有改进的适口性。与市售液体制剂相比，本发明的液体制剂具有改进的均匀性。本发明的液体制剂具有优化的粘度以减少产品对容器的附聚和粘附。重要的是，本发明的稀释剂是冻融稳定的(即在经历一个或多个冻融循环后形成凝胶的风险显著降低)。
93.所公开的制剂的液体性质允许将ppi给药至无法可靠吞咽胶囊的儿童。此外，所公开的制剂的液体性质允许将ppi给药至无法可靠吞咽胶囊的老年患者。此外，所公开的制剂的液体性质允许将ppi给药至因插管或其他损伤、病理或抑制以固体形式接受或服用药物的能力的干预措施而无法吞咽胶囊的重症监护患者。此外，本发明的能力使药房能够通过鼻饲管或设计、计划或用于将液体递送至患者的胃或食道的其他装置来改进药物的递送。
94.使用本发明的液体制剂的能力也为医生提供了优势，因为它为许多易受攻击和其他易患病的患者提供了更灵活的开具处方能力。此外，通过利用本发明的制剂，医生能够以确保以适口、稳定和均匀的形式安全且可靠地将药物递送至患者的形式开具其他ppi的剂量，该形式可以在药房制备，从而最大限度地减少由患者制备的错误。所公开的制剂的适口性提高了患者的依从性并最大限度地减少患者的痛苦。
95.所述的药物组合物(例如混悬剂)可以按任何合适的时间表施用。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)每天施用一次。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)每天施用一次两次。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)每天施用一次1-4次。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)施用约2周。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)施用至多2周。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)约4周。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)施用至多4周。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)约4-8周。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)至多约12个月。在一些实施方案中，药物组合物(例如混悬剂)施用约1周至约1年的时间段。
96.在进一步的实施方案中，适于本文所述的混悬剂的日剂量为约0.01至约1.0mg/kg(按体重)。在一个实施方案中，适于该混悬剂的日剂量为约0.02至约0.8mg/kg ppi(按体重)。在另一个实施方案中，适于该混悬剂的日剂量为约0.05至约0.6mg/kg ppi(按体重)。在一些实施方案中，混悬剂的日剂量相当于约20mg的ppi。在一些实施方案中，混悬剂的日剂量相当于约40mg的ppi。在一些实施方案中，混悬剂的日剂量相当于约5mg至约100mg的ppi。
97.质子泵抑制剂
98.质子泵抑制剂(ppi)是通过减少胃内膜腺体产生的胃酸量起作用的药物。ppi用于缓解胃酸反流或胃食管反流病(gerd)的症状，其是食物或液体从胃部向上移动到食道的病症。ppi可用于治疗消化性溃疡或胃溃疡，以及治疗由酸反流引起的下食道损伤。ppi可用于
治疗以胃酸分泌过多为特征的多种其他疾病，也可用于预防性地管理重症监护患者的溃疡和上消化道出血风险。ppi是全世界销售最广泛的药物之一，其中之一奥美拉唑被列入世界卫生组织的基本药物清单。
99.ppi有多种类型(和品牌)，包括奥美拉唑(prilosec)、艾司奥美拉唑(nexium)、兰索拉唑(prevacid)、雷贝拉唑(aciphex)、泮托拉唑(protonix)和右兰索拉唑(dexilant)，全部均以胶囊形式提供。一些ppi被配制用于延释，而其他被配制用于速释。(“zegerid”；含碳酸氢钠的奥美拉唑)被配制用于速释并可作为胶囊剂和粉剂使用。ppi口服用药。通常，ppi是在当日的首餐前30分钟或更长时间不进食的情况下服用。
100.由于缺乏替代制剂，ppi在无法或难以吞咽胶囊或片剂的患者中使用有限。大多数ppi仅作为包含在明胶胶囊中的肠溶包衣颗粒提供。在明胶胶囊溶解在胃酸中后，肠溶包衣保护颗粒在通过胃时不溶解，直至它们到达发生吸收的小肠。随后，一种ppi，即奥美拉唑，以替代制剂市售，该替代制剂包括奥美拉唑(活性成分)和碳酸氢钠(以保护活性成分在进入小肠期间免受胃酸的影响)。这种被称为zegerid的药物仅可与水一起服用，并且一旦从干粉中溶解在水中，就应该立即服用(即未配制用于长期稳定性或储存)。含有ppi活性成分的其他制剂目前尚不能以液体形式获得或复溶为液体。
101.本发明的液体制剂比zegerid混悬剂和临时复溶的ppi更适口，并且在冷藏条件下具有增强的稳定性、理想的粘度和显著改善的均匀性特性。此外，所公开的制剂可用于稳定和给药除奥美拉唑和兰索拉唑之外的ppi。所公开的制剂可用于稳定和给药的ppi的非限制性示例包括兰索拉唑、右兰索拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑。此外，由于ppi通常每天给药，因此本发明的液体制剂允许配药药房以一致的浓度制备多天的剂量，以方便的呈现方式提供每单位剂量的api的可靠递送。与从粉末包制备日剂量的替代方法相比，这提供了增强的患者依从性，相比之下，这种替代方法无法实现灵活用药。zegerid是目前唯一可作为液体给药粉末市售的ppi，其被标示为在水中复溶后需要立即服用。zegerid还缺乏本发明的特征，例如改善剂量的味道，而以任何液体剂型的其他ppi活性分子均无法商购获得。
102.在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.5mg/ml至10mg/ml的ppi。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1mg/ml至5mg/ml的ppi。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1mg/ml至4mg/ml的ppi。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约2mg/ml的ppi。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约1mg/ml的ppi。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约3mg/ml ppi(例如兰索拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约4mg/ml的ppi。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约5mg/ml的ppi。
103.奥美拉唑
104.奥美拉唑是质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞中的h+/k+-atp酶来抑制胃酸分泌。通过特异性作用于质子泵，奥美拉唑阻断产酸的最后一步，从而降低胃酸度。它用于治疗胃食管反流病(gerd)、食管炎(ee)和其他由胃酸过多引起的症状。它还用于促进糜烂性食管炎(胃酸对食道的损害)的愈合。表1提供了奥美拉唑的结构和一般性质。
105.如所用，“bcs”是指生物制药分类系统，它基于药物的溶解度和渗透性对药物进行分类。奥美拉唑是bcs ii类分子，这表示它具有低溶解度和高渗透性。bcs ii类药物的生物利用度受其溶剂化速率的限制。
106.表1：活性药物成分(api)奥美拉唑的药物信息：
[0107][0108]
在一些实施方案中，本文公开的混悬剂的活性药物成分是奥美拉唑。在一些实施方案中，本公开提供了一种口服混悬剂试剂盒，其包含如本文所公开的奥美拉唑粉末和稀释剂。在一些实施方案中，用于本文所述的组合物中的奥美拉唑是奥美拉唑盐，例如奥美拉唑镁。
[0109]
在一些实施方案中，本发明的液体制剂(特别是复溶的制剂)是混悬剂。混悬剂由通常含有活性成分的絮凝颗粒组成，这些絮凝颗粒在搅拌、振荡、漩涡、搅动、倒置或其组合后分散在整个介质中。然而，混悬剂可导致活性成分在静置一段时间后沉淀在容器底部。本公开提供了产生在均匀性方面稳定的ppi混悬剂的混悬剂及其稀释剂。本文描述了均匀性方面的稳定性。
[0110]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.5mg/ml至25mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.5mg/ml至10mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1mg/ml至5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1mg/ml至4mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含2mg/ml至4mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1.5mg/ml至2.5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约0.5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约1mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约2mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约2.5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约3mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案
中，本文所述的混悬剂包含约3.5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约4mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约4.5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约5mg/ml的奥美拉唑。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约5.5mg/ml的奥美拉唑。
[0111]
制备ppi口服液体混悬剂的工艺
[0112]
本文还公开了制备ppi(例如，奥美拉唑)口服液体混悬剂的工艺。在一方面，该工艺包括将ppi(例如奥美拉唑)与液体稀释剂组合。在一些实施方案中，该工艺还包括将ppi与稀释剂混合。在一方面，该工艺包括以下步骤：(i)在瓶中提供包含100％w/w的活性药物成分(ppi，例如奥美拉唑)的粉末(例如均匀粉末)；(ii)向api瓶中加入整瓶液体稀释剂，如本文所述(即溶液组分)；(iii)振荡液体制剂一段时间；和任选地，(iv)指导患者在使用前摇匀瓶子。
[0113]
在一些实施方案中，振荡的时间段为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60秒。在一些实施方案中，振荡的时间段为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5分钟。在一些实施方案中，振荡的时间段为1至10分钟，或它们之间的任何数值或范围。在一些实施方案中，振荡的时间段被定义为70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％api溶解所需的时间。在一些实施方案中，振荡的时间段被定义为至少约60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的api溶解所需的时间。
[0114]
举例说明，当ppi粉末用水性溶液组分的非活性成分复溶时，ppi粉末颗粒分散成液体形式(例如，溶液、混悬剂等)。在振荡含有最终产品的瓶子后，ppi粉末颗粒分散在整个液体形式中，以提供均匀的溶液从而为患者提供一致、准确的剂量。在一些实施方案中，液体形式是混悬剂。
[0115]
混合方法涵盖产生均匀液体制剂的任何类型的混合。在一些实施方案中，将一定量的api粉末加入液体溶媒中，然后通过搅拌、振荡、涡旋、搅动、倒置或它们的组合进行混合。在某些实例中，将液体溶媒加入容器(例如瓶子、小瓶、袋子、烧杯、注射器等)中的一定量的api粉末中。然后通过搅拌、振荡、涡旋、搅动、倒置或它们的组合来混合容器。在某些实例中，将部分体积的液体溶媒(例如二分之一、三分之一、四分之一体积等)加入api粉末中，通过搅拌、振荡、涡旋、搅动、倒置或它们的组合进行混合；并且，加入随后的一个或多个液体部分并混合。
[0116]
一般要求
[0117]
设计实用、安全、有效制备和使用的口服液体制剂的关键问题是，一方面在剂型的适口性和处理要求之间需要平衡，另一方面是制剂的稳定性和剂量的均匀性。如在本发明中，期望以随时间分布的一系列剂量产生用于口服递送的液体药物，关键是提供一种制剂，其中api的效能在该制剂使用期间随时间保持可接受的恒定，使得从首次给药至末次给药，给予患者的每单位体积的制剂递送相同剂量的活性药物。此外，如本发明的情况下，api作为液体制剂中的混悬剂存在，该制剂必须能够提供均匀的剂量。也就是说，api不结块、沉降到底部，漂浮到顶部或粘在容器或任何给药或生产装置的侧面，导致从制剂获得的单位体积剂量中所含的api剂量变化不可接受。通常期望制剂足以让患者服用舒适并确保依从临床医生规定的方案，其中剂量是口服递送剂量。
[0118]
通常期望液体制剂的粘度足够低以促进制剂在生产、储存和给药中的处理，使得
药物不出现不可接受的损失，即材料粘附在用于生产和储存的容器或设备上，或粘附或结块在药物递送装置(例如鼻饲管)内。如果过多的药物粘附并结块在用于生产、储存和递送剂量的设备和容器上，那么api向患者的递送变得不可靠，这可破坏治疗的一致性、有效性和安全性。
[0119]
如本文所用，术语“粘度”是指流体抵抗由剪切或拉伸应力引起的变形的量度。粘度被非正式地称为液体的“厚度”。当制剂粘度过高时，在导致剂量递送不一致或不可靠的步骤中的一个步骤中可能发生不可接受的产品损失。过度粘度产生的另一个问题是它可能使制剂对于患者而言不适口，这可能降低对预期的药物方案的依从性。过度粘度造成的另一个问题是无法通过饲管或类似装置递送剂量。在本发明的范围内，本领域技术人员将能够调整本文包含的教导和以下提供的具体实施例以创建平衡此处概述的问题的混悬剂，以获得用于递送混悬的ppi的安全、有效且实用的制剂。有用的制剂不可粘度过高以至于在生产、转移到储存容器、转移到给药容器和转移到患者中产生困难。
[0120]
粘度可以使用美国药典(usp)第912章中描述的方法和材料进行测定。在一些实施方案中，粘度使用配有2号转子的brookfield lvt型粘度计，在25+/-1℃温度下以30rpm测定。在一些实施方案中，稀释剂制剂或混悬剂的粘度为50至1000mpa
·
s，其使用配有2号转子的brookfield lvt型粘度计，在25+/-1℃温度下以30rpm测定。在一些实施方案中，混悬剂或稀释剂的粘度为40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mpa
·
s。在一些实施方案中，混悬剂或稀释剂的粘度是涵盖这些粘度值中的一个或多个的任何范围。在一些实施方案中，稀释剂的粘度范围为100—150mpa
·
s。在一些实施方案中，混悬剂的粘度范围为100—150mpa
·
s。在一些实施方案中，稀释剂的粘度范围为50-300mpa
·
s。在一些实施方案中，混悬剂的粘度范围为50-300mpa
·
s。在一些实施方案中，稀释剂的粘度范围为50-500mpa
·
s。在一些实施方案中，混悬剂的粘度范围为50-500mpa
·
s。在一些实施方案中，稀释剂的粘度范围为250-500mpa
·
s。在一些实施方案中，混悬剂的粘度范围为250-500mpa
·
s。在一些实施方案中，稀释剂或混悬剂的粘度为90、92、94、96、98、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150mpa
·
s。在一些实施方案中，稀释剂或混悬剂的粘度是涵盖这些粘度值中的一个或多个的任何范围。
[0121]
冻融稳定
[0122]
本文发现碳酸氢钠与黄原胶、甘油或丙二醇的组合导致在液体制剂经历至少一个冻融循环后具有形成凝胶的趋势。通常期望本发明的液体稀释剂在长期(例如1、5、10、14、20或30天)储存或经历至少一个冻融循环后不具有形成凝胶的趋势。
[0123]
出乎意料的是，发现本发明的液体制剂可以用cmc钠代替黄原胶制备，并且它们不具有形成凝胶的趋势。在一些实施方案中，液体制剂在不存在甘油或丙二醇的情况下制备。这是出乎意料的发现，因为cmc钠是离子水溶性聚合物，它可以在钠盐的存在下形成离子桥并最终导致交联。溶液中钠盐含量的增加可以促使这种溶液达到更高粘度水平。先前的研究表明，甲基纤维素溶液的凝胶化趋势和凝胶化强度受盐的类型和浓度影响，并且钠盐浓度增加导致凝胶强度增加。因此，在本发明的液体制剂中，人们预期cmc钠(以及cmc钠与碳酸氢钠的组合)将产生非期望的凝胶化作用，这在包含黄原胶和碳酸氢钠的制剂中观察到。与cmc钠类似，黄原胶含有阴离子羧酸基团，并且黄原胶中的羧酸基团在碱性ph值下发生离子化。出人意料的是，具有cmc钠的本发明液体制剂未表现出凝胶形成的趋势。相反，发现本
发明的液体制剂是冻融稳定的，如本文所定义。
[0124]
如本文所用，术语“冻融稳定的”是指液体对在经历至少一个冻融循环后的凝胶形成具有抗性。冻融循环涉及将液体在冷冻温度(例如-20℃)下储存一段时间(例如部分或完全冷冻液体所需的时间，2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、24h、2天、3天、4天、5天或更长时间)，然后将液体储存在允许其融化的温度下(例如冷藏温度、高于冷藏温度的温度、室温、高于室温的温度)以允许液体融化的一段时间(例如部分或完全融化液体所需的时间，2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、24h、2天、3天、4天、5天或更长时间)。在一些实施方案中，冻融循环包括将液体在冷冻温度下储存一段时间以完全冷冻液体，然后将液体在允许液体完全融化的温度下储存一段时间。
[0125]
在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂在经历至少一个冻融循环后是冻融稳定的，其中冻融循环包括将液体在冷冻温度下储存一段时间以完全冷冻液体，然后将液体在允许液体完全融化的温度下储存一段时间。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂在经历至少两个冻融循环后是冻融稳定的，其中冻融循环包括将液体在冷冻温度下储存一段时间以完全冷冻液体，然后将液体在允许液体完全融化的温度下储存一段时间。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂在经历至少三个冻融循环后是冻融稳定的，其中冻融循环包括将液体在冷冻温度下储存一段时间以完全冷冻液体，然后将液体在允许液体完全融化的温度下储存一段时间。
[0126]
可以目测观察是否存在凝胶形成。例如，稀释剂中的白色物质表明凝胶形成。可以分离和分析稀释剂中形成的凝胶。凝胶可以通过任何合适的方法(例如过滤和离心)进行分离。因此，凝胶的存在可以通过过滤或离心稀释剂来确定。例如，过滤时凝胶残留物的存在表明凝胶形成。用于分析凝胶的合适方法包括但不限于滴定法和dsc法(参见，例如实施例4)。
[0127]
稳定性
[0128]
本文所述的液体制剂(例如稀释剂或混悬剂)在包括冷藏和环境条件的各种储存条件下均是稳定的。如本文所用，术语“稳定的”是指在一段时间内保持其外观(即保持均匀性、保持无沉淀或少量沉淀、保持药品质量标准规定的颜色)的液体制剂。在一些实施方案中，该时间段为至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月或至少24个月。这些时间段可以被称为长期稳定性时间段。
[0129]
在一些实施方案中，稳定性由抗微生物水平定义。通过抗微生物水平确定液体制剂稳定性的方法是本领域已知的。
[0130]
在一些实施方案中，稳定的混悬剂(也称为复溶的混悬剂)的测定值不低于(nlt)90％且不高于(nmt)110％的api标示量(例如奥美拉唑)。如本文所用，术语“测定值”是指使用hplc方法测量的药物产品的效能。在一些实施方案中，稳定的混悬剂的测定值为标示的api(例如奥美拉唑)的约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约101％、约102％、约103％、约104％、约105％、约106％、约107％、约108％、约109％或约110％。在一些实施方案中，稳定的混悬剂具有涵盖这些值中的一个或多个的范围内的标示的api的测定值。在一些实施方案中，标示的api的测定值具有小于2％的相对标准偏差(rsd)。在一些实施方案中，
测定的rsd％为约0％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2.0％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4或约2.5％。在一些实施方案中，测定的rsd％是这些值中的一个或多个所涵盖的范围。
[0131]
在一些实施方案中，在给定的储存期后，稳定的混悬剂中的api具有初始api量的至少约85％w/w、至少约86％w/w、至少约87％w/w、至少约88％w/w、至少约89％w/w、至少约90％w/w、至少约91％w/w、至少约92％w/w、至少约93％w/w、至少约94％w/w、至少约95％w/w、至少约96％w/w、至少约97％w/w、至少约98％w/w、至少约99％w/w、或至少约100％w/w。在一些实施方案中，在给定的储存期后，稳定的混悬剂中的api具有初始api量的至多约115％w/w、至多约110％w/w、至多约109％w/w、至多约108％w/w、至多约107％w/w、至多约106％w/w、至多约105％w/w、至多约104％w/w、至多约103％w/w、至多约102％w/w、至多约101％w/w、或至多约100％w/w。在一些实施方案中，在给定的储存期后，稳定的混悬剂中的api在初始api量的约100
±
15％w/w、约100
±
10％w/w、约100
±
9％w/w、约100
±
8％w/w、约100
±
7％w/w、约100
±
6％w/w、约100
±
5％w/w、约100
±
4％w/w、约100
±
3％w/w、约100
±
2.5％w/w、约100
±
2.0％w/w、约100
±
1.5％w/w、约100
±
1.0％w/w、或约100
±
0.5％w/w的范围内。在一些实施方案中api量通过液相色谱(例如高效液相色谱(hplc))测定。在一些实施方案中，在给定的储存期之后，基于混悬剂的重量，稳定的混悬剂中的总杂质不超过约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4w/w、或约2.5％w/w。在一些实施方案中，在给定的储存期之后，基于混悬剂的重量，稳定的混悬剂中的总杂质不超过约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、或约10％w/w。
[0132]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少30天的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少两个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少两个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少六个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少十二个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少二十四个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。
[0133]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少30天的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少两个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少两个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少六个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少十二个月的时间内保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少二十四个月的时间内
保留至少90％的ppi(例如奥美拉唑)。
[0134]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少30天的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少两个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少两个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少六个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少十二个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在5
±
3℃至少二十四个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。
[0135]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少30天的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少两个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少两个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少六个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少十二个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂在25
±
5℃至少二十四个月的时间内保留至多110％的ppi(例如奥美拉唑)。
[0136]
在一些实施方案中，在给定的储存期之后，基于初始api量的重量，稳定的混悬剂中的总杂质不超过约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4w/w、或约2.5％w/w。在一些实施方案中，在给定的储存期之后，基于初始api量的重量，稳定的混悬剂中的总杂质不超过约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w、或约10％w/w。在一些实施方案中，总杂质通过液相色谱(例如高效液相色谱(hplc))测定。
[0137]
在一些实施方案中，本发明的稳定的液体制剂具有约5％、约4％、约3％、约2.5％、约2％和1.5％、约1％、或约0.5％单种杂质或物质。％值相对于活性成分峰值。百分比是指峰面积与峰面积的比值。在一些实施方案中，本发明的稳定的液体制剂具有已知和未知的单种杂质，其水平小于0.1％、小于0.2％、小于0.3％、小于0.4％、小于0.5％、小于0.6％、小于0.7％、小于0.8％、小于0.9％、或小于1.0％。在一些实施方案中，本发明的稳定的液体制剂的已知和未知杂质水平的范围是涵盖这些值中的一个或多个的范围。
[0138]
在环境条件和/或冷藏条件下，本文所述的液体制剂是稳定的，在一些实施方案中，稳定至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、或至少24个月。这些时间段可以被称为长期稳定性时间段。
[0139]
在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、或至少24个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少一个
月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少3个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少6个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少12个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在25
±
5℃稳定至少24个月。
[0140]
在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、或至少24个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少一个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少3个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少6个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少12个月。在一些实施方案中，该液体稀释剂在5
±
3℃稳定至少24个月。
[0141]
在一些实施方案中，本文所述的液体混悬剂(例如奥美拉唑混悬剂)在25
±
5℃稳定至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、或至少12个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在25
±
5℃稳定至少3个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在25
±
5℃稳定至少6个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在25
±
5℃稳定至少12个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在25
±
5℃稳定至少24个月。
[0142]
在一些实施方案中，本文所述的液体混悬剂(例如奥美拉唑混悬剂)在5
±
3℃稳定至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、或至少12个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在5
±
3℃稳定至少一个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在5
±
3℃稳定至少3个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在5
±
3℃稳定至少6个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在5
±
3℃稳定至少12个月。在一些实施方案中，该液体混悬剂在5
±
3℃稳定至少24个月。
[0143]
在一些实施方案中，稳定的液体稀释剂可抗凝胶形成。在一些实施方案中，稳定的液体稀释剂在至少一个冻融循环后无凝胶形成。在一些实施方案中，在给定的储存期后，稳定的液体稀释剂在至少一个冻融循环后无凝胶形成。在一些实施方案中，稳定的液体稀释剂在至少两个冻融循环后无凝胶形成。在一些实施方案中，在给定的储存期之后，稳定的液体稀释剂在至少两个冻融循环后无凝胶形成。在一些实施方案中，稳定的液体稀释剂在至少三个冻融循环后无凝胶形成。在一些实施方案中，在给定的储存期之后，稳定的液体稀释剂在至少三个冻融循环后无凝胶形成。在一些实施方案中，给定的储存期是约7天、约14天、约15天、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约15个月、约18个月、或约24个月。
[0144]
冷藏和环境温度
[0145]
冷藏温度也由usp定义，在2至8摄氏度之间，并且有时由标称值5摄氏度显示。在一些实施方案中，冷藏温度可以定义为5
±
3℃。在每种情况下，显示稳定的本发明的制剂显示预期的api从剂量中可接受的回收率，其中可接受的是api的标称或起始剂量的》95％或可替代地》90％，以及保持可接受的恒定ph和可接受的恒定酸中和电位。冷藏条件包括典型制冷装置中的温度和/或相对湿度(rh)(例如，5
±
3℃)。在一些实例中，冷藏条件是约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃或约8℃。
[0146]
如本文所用，术语“环境温度”是指室温或“受控的室温”。环境条件包括温度和/或相对湿度(rh)。如本文所用，术语“环境条件”是指室温和相对湿度。在一些实施方案中，环境温度为25
±
5℃。在一些实施方案中，环境条件是25
±
5℃和60
±
5％rh。在一些实例中，环
境条件为约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃和约30℃。在其他实例中，环境条件为约55％rh、约60％rh、或约65％rh。在一些实施方案中，环境条件为25
±
2℃和60
±
5％rh。
[0147]
助悬剂
[0148]
可以添加增稠剂或助悬剂以从溶液制备混悬剂。助悬剂是促进活性剂在溶剂或溶液组分中的混悬和在一些情况中促进其溶解。通常，助悬剂确保活性组分和溶液组分更均匀地混合。为了向患者施用更均匀剂量的复溶的药物，复溶的混悬剂必须适当且均匀地组合。如果活性剂以粉末形式存在，使用传统的配药形式有时难以实现均匀分散。
[0149]
助悬剂的非限制性示例包括cmc钠、黄原胶、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和avicel cl-611。其他示例性助悬剂包括羧甲基纤维素(钠盐和其他盐)、羧甲基羟乙基纤维素、羧基-乙烯基共聚物、纤维素(例如微晶纤维素)、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的组合(例如avicel rc-501、rc-581、rc-591和cl-611)、疏水改性的羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素(例如benecel或benecel)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶及其衍生物、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、部分地和完全地水解的聚乙烯醇、部分地中和的聚丙烯酸、聚亚烷基二醇、多糖胶、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、淀粉及其衍生物、乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物、水溶性纤维素醚及其混合物。在优选的实施方案中，本发明的液体制剂中的助悬剂是cmc钠。
[0150]
助悬剂的亚类是增溶剂。增溶剂是促进固体或在一些情况下半固体试剂溶解在溶液组分中的试剂。在本发明的一些实施方案中，固体形式的活性剂可以在与溶液组分混合之前溶解在助悬剂中。相反，助悬剂和溶液组分可以预包装在一起，特别是如果关注的是确保活性剂在溶液组分中均匀混合，而不是固体(即粉末状)活性剂的损失。在其他变体中，助悬剂可以与溶液组分预混合。
[0151]
可用于本发明组合物的助悬剂的非限制性示例包括但不限于甘油、己二醇、丙二醇、山梨糖醇、阿拉伯胶、胆固醇、二乙醇胺(助剂)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、单乙醇胺(助剂)、油酸(助剂)、油醇(稳定剂)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蜡、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯钠、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚乙二醇50硬脂酸酯、泰洛沙泊及其组合。
[0152]
其他助悬剂包括保湿剂和润湿剂。保湿剂是保持水分的试剂。保湿剂的示例包括但不限于甘油、己二醇、丙二醇和山梨糖醇。(参见，例如美国公开号us 2004/0191276，其通过引用并入本文)。
[0153]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的助悬剂(例如cmc钠)在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.2％至10％w/v。在一些实施方案中，助悬剂(例如cmc钠)在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.5％至2％w/v、0.5％至5％w/v、0.5％至10％w/v、或0.2％至20％w/v。在本公开的一些实施方案中，本文所述的助悬剂(例如cmc钠)在稀释剂或复溶的混悬
剂中的浓度为0.5％-3.0％、0.5％-2.5％、0.5％-2.0％、0.5％-1.5％、0.5％-1.0％、0.5％-0.8％、1.0％-3.0、1.0％-2.8％、1.0％-2.5％、1.0％-2.3％、1.0％-2.0％、1.0％-1.5％、1.5％-3.0％、1.5％-2.5％、1.5％-2.0％、1.5％-1.8％、2.0％-3.0％、2.0％-2.5％、2.5％-3.0％w/v或其中的某个范围或值。
[0154]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的助悬剂(例如cmc钠)在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或2.5％w/v。
[0155]
在一些实施方案中，cmc钠的重均分子量为约50k da至约1，000kda、约70k da至约800k da、约100k da至约500k da、约200k da至约350k da、或约250k da至约300k da。在一些实施方案中，cmc钠的重均分子量为约250k da至约300k da。
[0156]
在一些实施方案中，cmc钠的取代度(ds)为约0.1至约3.0、约0.5至约1.5、约0.5至1.0、或约0.75至约0.85。在一些实施方案中，cmc钠的取代度为约0.75至约0.85。
[0157]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的助悬剂(例如cmc钠)在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v、约1.0％w/v、约1.1％w/v、约1.2％w/v、约1.3％w/v、约1.4％w/v、约1.5％w/v、约1.6％w/v、约1.7％w/v、约1.8％w/v、约1.9％w/v、约2.0％w/v、约2.1％w/v、约2.2％w/v、约2.3％w/v、约2.4％w/v、约2.5％w/v、约2.6％w/v、约2.7％w/v、约2.8％w/v、约2.9％w/v、约3.0％w/v、约3.1％w/v、约3.2％w/v、约3.3％w/v、约3.4％w/v、约3.5％w/v、约3.6％w/v、约3.7％w/v、约3.8％w/v、约3.9％w/v、约4.0％w/v、约4.1％w/v、约4.2％w/v、约4.3％w/v、约4.4％w/v、约4.5％w/v、约4.6％w/v、约4.7％w/v、约4.8％w/v、约4.9％w/v、或约5.0％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂(例如cmc钠)的浓度为约0.5％w/v至约2.5％w/v。
[0158]
在本公开的一些实施方案中，助悬剂(例如cmc钠)在本文所述的液体稀释剂或混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约2.0％w/v。在本公开的一些实施方案中，助悬剂在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为约1.0％w/v至约1.4％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约1％w/v至约2.0％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约0.5％w/v至约5％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约0.5％w/v至约3％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约1％w/v至约4％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约1％w/v至约10％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约5％w/v至约20％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约5％w/v至约15％w/v。在本发明的一些实施方案中，助悬剂的浓度为约10％w/v至约30％w/v。
[0159]
在本公开的一些实施方案中，cmc钠在所述的液体稀释剂中的浓度为约1％w/v至约2.0％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约5％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在液体稀释剂中的浓度为约0.5％w/v至约2.5％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在液体稀释剂中的浓度为约1％w/v至约1.4％w/v。在本公开的一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约0.8％w/v至约2.0％w/v。在本公开的一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约1.2％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在液体稀释剂中的浓度为约1％w/v至约3％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在液体稀释剂中的浓度为约0.5％w/v至约5％w/v。在本公开的一些
实施方案中，cmc钠在所述的混悬剂中的浓度为约1％w/v至约2.0％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约1％w/v至约3％w/v。在一些实施方案中cmc钠在混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约5％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约1％w/v至约1.4％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约1.2％w/v。在一些实施方案中，cmc钠在混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约2.5％w/v。在一些实施方案中，cmc钠混悬剂中的浓度为约0.5％w/v至约5％w/v。
[0160]
表面活性剂
[0161]“表面活性剂”可以定义为表面活性两亲化合物，例如嵌段共聚物。它们可以称为润湿剂。表面活性剂的非限制性示例包括泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、月桂基硫酸钠和聚山梨酯80。在优选的实施方案中，本发明的液体制剂中使用的表面活性剂是泊洛沙姆188。表面活性剂的非限制性示例在美国公开号us 2015/0238613和美国专利号7,815,933中提供，它们通过引用并入本文。
[0162]
本公开中使用的表面活性剂可以包括非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的头部没有带电基团。示例性非离子表面活性剂包括但不限于脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。示例性非离子表面活性剂包括但不限于聚乙二醇烷基醚(例如八甘醇单十二烷基醚、五甘醇单十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(例如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(例如triton x-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(例如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(例如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯(例如聚山梨酯)、脱水山梨糖醇烷基酯(例如spans)、椰油酰胺mea、椰油酰胺dea、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)以及聚乙氧基化牛脂胺(poea)。在一些实施方案中，表面活性剂是包含聚乙二醇的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。
[0163]
在一些实施方案中，非离子表面活性剂的数均分子量为约1000至约100,000da、2000至约20,000da、约4000至约15,000da、约6000至约12,000da、或约7000至约10,000da。在一些实施方案中，非离子表面活性剂的数均分子量为约7000至约10,000da。在一些实施方案中，非离子表面活性剂的乙二醇含量为约30wt％至约99wt％、约50wt％至约95wt％、约60wt％至约95wt％、约75wt％至约90wt％、或约80wt％至约85wt％。在一些实施方案中，非离子表面活性剂的乙二醇含量为约80wt％至约85wt％。
[0164]
本公开中使用的表面活性剂可以包括阳离子表面活性剂。阳离子表面活性剂包括ph依赖性伯胺、仲胺或叔胺，例如奥替尼啶二盐酸盐；以及永久带电的季铵盐，例如西曲溴铵(ctab)、氯化十六烷基吡啶(cpc)、苯扎氯铵(bac)、苄索氯铵(bzt)、二甲基双十八烷基氯化铵和双十八烷基二甲基溴化铵(dodab)。
[0165]
本公开中使用的表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂在其头部含有阴离子官能团，例如硫酸根、磺酸根、磷酸根和羧酸根。示例性阴离子表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠、sls或sds)和相关的烷基醚硫酸盐月桂醇聚醚硫酸钠(月桂基醚硫酸钠或sles)、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、多库酯(二辛基磺基琥珀酸钠)、全氟辛烷磺酸盐(pfos)、全氟丁磺酸盐、烷基-芳基醚磷酸盐和烷基醚磷酸盐。
[0166]
本公开中使用的表面活性剂可以是两性离子表面活性剂。两性离子(两性的)表面活性剂是指具有附接至同一分子上的阳离子和阴离子中心的表面活性剂。示例性两性离子表面活性剂包括但不限于磷脂磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱和鞘磷脂。
[0167]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的表面活性剂(例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188)在所述的稀释剂中的浓度为0.1％至15％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.5％-8％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.5％-6％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.25％-8％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.75％-8％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.5％-5％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.75％-10％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.75％-6％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为0.75％-4％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为1％-4％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为1％-6％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为5％-10％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为5％-15％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂中的浓度为10％-25％w/v。
[0168]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的表面活性剂(例如泊洛沙姆和泊洛沙姆188)在所述的混悬剂中的浓度为0.1％至15％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.5％-8％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.5％-6％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.25％-8％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.75％-8％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.5％-5％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.75％-10％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.75％-6％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为0.75％-4％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为1％-4％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为1％-6％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为5％-10％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为5％-15％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在混悬剂中的浓度为10％-25％w/v。
[0169]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的表面活性剂(例如泊洛沙姆和泊洛沙姆188)在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.5％-4.0％、0.5％-3.5％、0.5％-3.0％、0.5％-2.5％、0.5％-2.0％、0.5％-1.5％、0.5％-1.0％、1.0％-4.0％、1.0％-3.5％、1.0％-3.0％、1.0％-2.5％、1.0％-2.0％、1.0％-1.5％、1.5％-4.0％、1.5％-3.5％、1.5％-3.0％、1.5％-2.5％、1.5％-2.0％、2.0％-4.0％、2.0％-3.5％、2.0％-3.0％、2.0％-2.5％、2.5％-4.0％、2.5％-3.5％、2.5％-3.0％、3.0％-4.0％、3.0％-3.5％、3.5％-4.0％w/v或其中的某个范围或值。
[0170]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的表面活性剂(例如泊洛沙姆和泊洛沙姆188)在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、或4.0％w/v。在一些实施方案中，表面活性剂在稀释剂或复溶的混悬剂中的
1.5％w/v或其中的任何范围或数值。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、或1.5％w/v。
[0176]
在一些实施方案中，缓冲剂以约0.1％至30％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.1％至10％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约5％至20％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约10％至20％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约5％至10％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约15％至30％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％至10％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％至15％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约1％至2％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％至1.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约1％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约0.5％至1.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约0.1％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约1％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。
[0177]
在一些实施方案中，缓冲剂以约0.1％至30％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.1％至10％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约5％至20％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约10％至20％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约5％至10％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约15％至30％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％至10％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％至15％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约1％至2％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％至1.5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约1％至5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约0.5％至1.5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约0.1％至5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约1％至5％w/v存在于所述的混悬剂中。
[0178]
在一些实施方案中，缓冲剂以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v、约1.0％w/v、约1.1％w/v、约1.2％w/v、约1.3％w/v、约1.4％w/v、约1.5％w/v、约1.6％w/v、约1.7％w/v、约1.8％w/v、约1.9％w/v、约2.0％w/v、约2.1％w/v、约2.2％w/v、约2.3％w/v、约2.4％w/v、约2.5％w/v、约2.6％w/v、约2.7％w/v、约2.8％w/v、约2.9％w/v、约3.0％w/v、约3.1％w/v、约3.2％w/v、约3.3％w/v、约3.4％w/v、约3.5％w/v、约3.6％w/v、约3.7％w/v、约3.8％w/v、约3.9％w/v、或约4.0％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.1％w/v至约15％w/v存在。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.5％w/v至约1.5％w/v、约0.2％w/v至约2.0％w/v、约0.1％w/v至约5.0％w/v、或约0.01％w/v至约10.0％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。
[0179]
在一些实施方案中，缓冲剂包含柠檬酸钠。在一些实施方案中，柠檬酸钠在液体稀
释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.1％-10％、0.1％-5％、0.25％-2.5％、0.25％-3％、0.5％-0.6％、0.5％-0.7％、0.5％-0.8％、0.5％-0.9％、0.5％-1％、0.5％-1.1％、0.5％-1.2％、0.5％-1.3％、0.5％-1.4％、0.5％-1.5％w/v或其中任何范围或数值。在一些实施方案中，柠檬酸钠在液体稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.1％、0.25％、0.4％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、2％、2.5％或3％w/v。
[0180]
在一些实施方案中，本文所述的缓冲剂以维持ph值为至少6、至少7或至少8的量存在于液体稀释剂或混悬剂中。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为至少6。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为至少7。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为至少7.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为至少8。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为至少8.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约8-9.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约7-9.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约8-9。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约7.0-9.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约7.5—9.5。在一些实施方案中存在缓冲剂以维持ph值为约7.5—8.5。在一些实施方案中，存在缓冲剂以维持ph值为约7—8.5。
[0181]
酸中和剂
[0182]
在一些实施方案中，本公开的稀释剂或复溶的混悬剂包含酸中和剂。这些是具有高碱解离常数(pkb)的试剂。当施用ppi时，它们被酸(例如胃酸)降解。许多市售药品的被封装或肠溶包衣以避免这种情况。在本公开的复溶的混悬剂中，该问题可以用酸中和剂来规避。这些酸中和剂提高了复溶的混悬剂中api(例如ppi，例如奥美拉唑)附近的局部ph值。酸中和剂的非限制性示例包括碳酸氢钠、碳酸钙、碱金属或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐和镁盐)、铝盐、铵盐和铋盐。
[0183]
在本公开的一些实施方案中，设想的酸中和剂是碳酸氢钠。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)的范围是8.0％-8.1％、8.0％-8.2％、8.0％-8.3％、8.0％-8.4％、8.0％-8.5％、8.0％-8.6％、8.0％-8.7％、8.0％-8.8％、8.0％-8.9％、8.0％-9.0％、8.1％-8.2％、8.1％-8.3％、8.1％-8.4％、8.1％-8.5％、8.1％-8.6％、8.1％-8.7％、8.1％-8.8％、8.1％-8.9％、8.1％-9.0％、8.2％-8.3％、8.2％-8.4％、8.2％-8.5％、8.2％-8.6％、8.2％-8.7％、8.2％-8.8％、8.2％-8.9％、8.2％-9.0％、8.3％-8.4％、8.3％-8.5％、8.3％-8.6％、8.3％-8.7％、8.3％-8.8％、8.3％-8.9％、8.3％-9.0％、8.4％-8.5％、8.4％-8.6％、8.4％-8.7％、8.4％-8.8％、8.4％-8.9％、8.4％-9.0％、8.5％-8.6％、8.5％-8.7％、8.5％-8.8％、8.5％-8.9％、8.5％-9.0％、8.6％-8.7％、8.6％-8.8％、8.6％-8.9％、8.6％-9.0％、8.7％-8.8％、8.7％-8.9％、8.7％-9.0％、8.8％-8.9％、8.8％-9.0％、8.9％-9.0％w/v或其中任何范围或值。
[0184]
在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以8.0％-8.8％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以8.4％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以6.0％-10％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以4.0％-12％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以4.0％-20％w/v存在于稀
释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以10％-20％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以0.1％-10％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以0.5％-15％w/v存在于稀释剂中。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以8.0％-8.8％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以8.4％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以6％-10％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以4.0％-12％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以4.0％-20％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以10％-20％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以0.1％-10％w/v存在于混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以0.5％-15％w/v存在于混悬剂中。
[0185]
在一些实施方案中，酸中和剂以约8.0％w/v至约8.8％w/v、约7.8％w/v至约9.0％w/v、约6.0％w/v至约8.8％w/v、或约4.0％w/v至约15％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以约4％w/v至约15％w/v或约2％w/v至约20％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂以约6.1％w/v、约6.2％w/v、约6.3％w/v、约6.4％w/v、约6.5％w/v、约6.6％w/v、约6.7％w/v、约6.8％w/v、约6.9％w/v、约7.0％w/v、约7.1％w/v、约7.2％w/v、约7.3％w/v、约7.4％w/v、约7.5％w/v、约7.6％w/v、约7.7％w/v、约7.8％w/v、约7.9％w/v、约8.0％w/v、约8.1％w/v、约8.2％w/v、约8.3％w/v、约8.4％w/v、约8.5％w/v、约8.6％w/v、约8.7％w/v、约8.8％w/v、约8.9％w/v、约9.0％w/v、约9.1％w/v、约9.2％w/v、约9.3％w/v、约9.4％w/v、约9.5％w/v、约9.6％w/v、约9.7％w/v、约9.8％w/v、约9.9％w/v、或约10.0％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，酸中和剂(例如碳酸氢钠)以8.4％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。
[0186]
消泡剂
[0187]
消泡剂(也称为防泡剂)是减少和/或阻碍液体制剂中泡沫形成的化学试剂。它们分为油基消泡剂(例如如矿物油、植物油、白油等)、粉末消泡剂、水基消泡剂、硅基消泡剂(例如含硅骨架的聚合物)、基于环氧乙烷/环氧丙烷(eo/po基)的消泡剂(例如含有聚乙二醇和聚丙二醇共聚物)和烷基聚丙烯酸酯。
[0188]
在药物组合物中，有时消泡剂以缓解腹胀的药物销售。消泡剂的非限制性示例包括西甲硅油乳剂、聚二甲基硅氧烷、二甲硅油、乙醇和乙醚。
[0189]
虽然不排除其他成分有助于本发明的液体制剂的稳定性的可能性，但使用西甲硅油乳剂有助于通过减少在配制过程中混合或搅拌时或在运输、使用和储存过程中偶然形成的泡沫，从而提高稳定性。泡沫的形成可能与api变性的条件或将降低患者测量精确剂量能力的条件有关。
[0190]
在本公开的一些实施方案中，消泡剂是西甲硅油乳剂。在一些实施方案中，西甲硅油乳剂含有30％w/w西甲硅油。在一些实施方案中，消泡剂是纯西甲硅油。在一些实施方案中，消泡剂以0.01％至5％w/v存在于液体稀释剂中或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，消泡剂的浓度为0.05％-1％、0.05％-0.6％、0.10％-0.11％、0.10％-0.12％、0.10％-0.13％、0.10％-0.14％、0.10％-0.15％、0.10％-0.16％、0.10％-0.17％、0.10％-0.18％、0.10％-0.19％、0.10％-0.2％、0.10％-0.21％、0.10％-0.22％、0.10％-0.23％、0.10％-0.24％、0.10％-0.25％、0.10％-0.26％、0.10％-0.27％、0.10％-0.28％、0.10％-0.29％、0.10％-0.30％w/v或其中任何范围或值。在一些实施方案中，消泡剂的浓度为0.05％、
0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％w/v。在一些实施方案中，液体制剂中西甲硅油的w/v百分比基于西甲硅油乳剂的总重量。
[0191]
在一些实施方案中，消泡剂(例如西甲硅油)以约0.01％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％至1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％至0.1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.05％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.3％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.2％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.4％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.5％至1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约2％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.5％至4％w/v存在于所述的液体稀释剂中。
[0192]
在一些实施方案中，消泡剂(例如西甲硅油)以约0.01％至5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％至1％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％至0.1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.05％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.3％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.2％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.4％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.5％至1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％至1％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约2％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.5％至4％w/v存在于所述的液体稀释剂中。
[0193]
在一些实施方案中，消泡剂以约0.01％w/v、约0.02％w/v、约0.05％w/v、约0.08％w/v、约0.1％w/v、约0.15％w/v、约0.2％w/v、约0.25％w/v、约0.3％w/v、约0.35％w/v、约0.4％w/v、约0.45％w/v、约0.5％w/v、约0.55％w/v、约0.6％w/v、约0.65％w/v、约0.7％w/v、约0.75％w/v、约0.8％w/v、约0.85％w/v、约0.9％w/v、约0.95％w/v、约1.0％w/v、约1.1％w/v、约1.2％w/v、约1.3％w/v、约1.4％w/v、或约1.5％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，消泡剂以约0.1％w/v至约0.3％w/v、约0.05％w/v至约0.6％w/v、约0.01％w/v至约1.0％w/v、或约0.01％w/v至约1.5％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。
[0194]
防腐剂
[0195]
添加的防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和提供杀生物活性或生物抑制活性的试剂，使得本发明的制剂从制备到储存以及在患者和临床医生的常规使用期间保持低生物负
荷。示例性防腐剂包括苯甲醇或其他药学上可接受的醇、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯或其他药学上可接受的抗坏血酸盐、bha、bht、柠檬酸或其他柠檬酸盐、苯甲酸钠、苯甲酸或其他药学上可接受的苯甲酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾或其他药学上可接受的山梨酸盐或香草醛。
[0196]
在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂或液体混悬剂包含以液体制剂的约0.01％w/v至约5.0％w/v存在的防腐剂。在本公开的一些实施方案中，防腐剂是苯甲醇。在一些实施方案中，防腐剂(例如苯甲醇)的浓度为0.10％-2.4％、0.20％-1.2％、0.40％-0.41％、0.40％-0.42％、0.40％-0.43％、0.40％-0.44％、0.40％-0.45％、0.40％-0.46％、0.40％-0.47％、0.40％-0.48％、0.40％-0.49％、0.40％-0.5％、0.40％-0.51％、0.40％-0.52％、0.40％-0.53％、0.40％-0.54％、0.40％-0.55％、0.40％-0.56％、0.40％-0.57％、0.40％-0.58％、0.40％-0.59％、0.40％-0.6％w/v或其中任何范围或值。在一些实施方案中，防腐剂(例如苯甲醇)的浓度为0.40％-0.6％w/v。在本公开的一些实施方案中，防腐剂是苯甲醇。在一些实施方案中，苯甲醇在稀释剂或复溶的混悬剂中的浓度为0.4％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％、0.5％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％或0.6％w/v。在本公开的一些实施方案中，防腐剂包含苯甲酸钠。在本公开的一些实施方案中，防腐剂包含对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物。
[0197]
在一些实施方案中，防腐剂(例如苯甲醇或对羟基苯甲酸酯)以约0.01％至5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.4％至0.6％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.2％w/v至约1.2％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.1％w/v至约2.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.05％至0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.2％w/v至约1.0％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.2％w/v至约0.8％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.4％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.5％w/v存在于所述的液体稀释剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.6％w/v存在于所述的液体稀释剂中。
[0198]
在一些实施方案中，防腐剂(例如苯甲醇或对羟基苯甲酸酯)以约0.01％至5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.4％至0.6％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.2％w/v至约1.2％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.1％w/v至约2.5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.05％至0.5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.2％w/v至约1.0％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.2％w/v至约0.8％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.4％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.5％w/v存在于所述的混悬剂中。在一些实施方案中，防腐剂以约0.6％w/v存在于所述的混悬剂中。
[0199]
在一些实施方案中，防腐剂(例如苯甲醇)以约0.4％w/v至约0.6％w/v、约0.2％w/v至约1.2％w/v、约0.1％w/v至约2.5％w/v、或约0.05％w/v至约5.0％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂或液体混悬剂不包含任何防
腐剂。
[0200]
甜味剂和调味剂
[0201]
甜味剂或增甜剂可以包括提供甜味以增强制剂适口性的任何化合物，包括天然糖和合成糖以及天然甜味剂和合成甜味剂(即非糖增甜剂)。这些可以包括葡萄糖、果糖、蔗糖或其他药学上可接受的单糖和二糖或糖醇，例如木糖醇。此外，甜味剂可以包括麦芽糖糊精、聚葡萄糖等。其他甜味剂可以包括甘油、菊粉、麦芽酚、安赛蜜盐、阿利甜、阿斯巴甜、纽甜、甜蜜素盐、三氯蔗糖、山梨糖醇溶液、糖精及其盐，以及单独或组合提供甜味的其他人工试剂和天然存在的试剂。
[0202]
增甜剂示例性地包括葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、塔格糖、三氯蔗糖、麦芽糖醇、异麦芽酮糖、以商标isomalt
tm
出售的氢化异麦芽酮糖、乳糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖糊精、聚葡萄糖等。其他增甜剂示例性地包括甘油、菊粉、麦芽酚、安赛蜜及其盐(例如安赛蜜钾)、阿利甜、阿斯巴甜、纽甜、甜蜜素钠、糖精及其盐(例如糖精钠或糖精钙)、新橙皮苷二氢查耳酮、甜菊苷、奇异果甜蛋白等。增甜剂可以以下形式使用：粗制或精制产品(例如氢化淀粉水解物、麦芽糖醇糖浆、高果糖玉米糖浆等)以及作为品牌产品，由flavours of north america以商标sweet am
tm
液体出售的丙二醇、乙醇和专有人造香料的组合，以商标sweet am
tm
粉末出售的产品代码为918.005的麦芽糖糊精、山梨糖醇和果糖的组合，由flavours of north america以商标sweet am
tm
粉末出售的产品代码为918.010的水、丙二醇、山梨糖醇、果糖和专有天然和人造香料的组合，由virginia dare以prosweet
tm
商标出售的1-10％专有植物/植物提取物和90-99％右旋糖的组合，由ingredion以商标maltisweet
tm
出售的麦芽糖醇溶液，由spi polyols以商标sorbo
tm
出售的山梨糖醇和山梨糖醇/木糖醇溶液，由ingredion以invertose
tm
商标出售的高果糖玉米糖浆，由tate and lyle以rebalance m60和x60商标出售的三氯蔗糖和麦芽糖糊精的组合，以及由paddock laboratories，inc.分别以商标ora-和ora-sweet-出售的含糖和无糖调味糖浆。增甜剂可以单独使用，也可以两种或更多种组合使用。可以基于公开的信息、生产商的数据表和常规测试来选择不同增甜剂的合适浓度。
[0203]
在本公开的一些实施方案中，稀释剂或复溶的混悬剂具有甜味剂的组合(例如三氯蔗糖和山梨糖醇溶液)。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂或液体混悬剂包含以液体制剂的约0.01％w/v至约30％w/v存在的甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂包含两种或更多种增甜剂的混合物。在一些实施方案中，甜味剂包含三氯蔗糖。在一些实施方案中，甜味剂包含山梨糖醇。在一些实施方案中，甜味剂包含蔗糖。在一些实施方案中，稀释剂或复溶的混悬剂具有0.1％-14％、0.2％-7％、0.3％-5％、0.35％-0.5％、0.35％-1.0％、0.35％-1.5％、0.35％-2.0％、0.35％-2.5％、0.35％-3.0％、0.35％-3.5％、0.5％-1.0％、0.5％-1.5％、0.5％-2.0％、0.5％-2.5％、0.5％-3.0％、0.5％-3.5％、1.0％-1.5％、1.0％-2.0％、1.0％-2.5％、1.0％-3.0％、1.0％-3.5％、1.5％-2.0％、1.5％-2.5％、1.5％-3.0％、1.5％-3.5％、1.5％-4.0％、2.0％-2.5％、2.0％-3.0％、2.0％-3.5％、2.0％-4.0％、2.5％-3.0％、2.5％-3.5％、2.5％-4.0％、3.0％-3.5％、3.0％-4.0％、3.5％-4.0％w/v的甜味剂或其中设想的任何范围或值。在一些实施方案中，甜味剂或甜味剂的组合以约0.35％w/v至约3.5％w/v存在。在一些实施方案中，甜味剂或甜味剂的组合以约0.35％w/v至约3.5％w/v、约0.2％w/v至约7.0％w/v、约0.1％w/v至约10％w/v、约1％w/v
至约10％w/v、约1％w/v至约15％w/v、约0.5％w/v至约12％w/v、或约0.1％w/v至约15％w/v存在于稀释剂或复溶的混悬剂中。
[0204]
在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.1％-14％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.2％-7％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.35％-3.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.3％-5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.35％-3.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.35％-3.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.5％-1.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含1.0％-2.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含3.5％-4.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含1.0％-2.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含2.0％-4.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.1％-5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.1％-15％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含0.1％-10％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含5％-15％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的稀释剂包含5％-25％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂包含三氯蔗糖。在一些实施方案中，甜味剂包含山梨糖醇。在一些实施方案中，甜味剂包含蔗糖。在一些实施方案中，甜味剂包含甘草甜素。
[0205]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.1％-14％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.2％-7％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.35％-3.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.3％-5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.35％-3.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.35％-3.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.5％-1.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1.0％-2.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含3.5％-4.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含1.0％-2.5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含2.0％-4.0％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.1％-5％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.1％-15％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含0.1％-10％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含5％-15％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含5％-25％w/v的甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂包含三氯蔗糖。在一些实施方案中，甜味剂包含山梨糖醇。在一些实施方案中，甜味剂包含蔗糖。在一些实施方案中，甜味剂包含甘草甜素。
[0206]
在其他实施方案中，液体制剂包含调味剂或香料以增强剂量的风味或香气，并改善剂量的总体适口性，从而有助于掩盖患者可能发现不适的ppi活性成分的风味。这为患者提供了更好的体验，并更好依从临床医生期望的药物方案。合适的天然或人造香料可以选自本领域技术人员已知的标准药学参考资料中描述的药学上可接受的选项。合适的天然或合成调味剂可以选自标准参考书，例如remington：the science and practice of pharmacy(2000)和fenaroli
′
s handbook of flavor ingredients(1994)。
[0207]
合适的天然香料的非限制性示例，其中一些可以容易地用合成试剂或其组合模
拟，包括杏仁、茴香、苹果、杏、香蕉、黑莓、黑醋栗、蓝莓、焦糖、樱桃、巧克力、肉桂、蔓越莓、葡萄、柠檬、酸橙、橙子、薄荷、菠萝、覆盆子、留兰香、草莓、香草等。在一些实施方案中，香料包括可以容易地用合成剂或其组合模拟的香料，包括脂肪、家禽、鱼、牛肉和其他肉类。在具体实施方案中，使用草莓香料(例如草莓香料cw08)。已发现草莓香料的使用有助于掩盖奥美拉唑令人不适的味道。在其他实施方案中，其他药学上可接受的香料可用于掩盖其他成分(例如其他ppi api)的味道，并增强适口性并因此增强一定范围患者群体的依从性。可以使用天然和合成香料并使其适应不同患者群体的口味，包括但不限于与年龄和文化相关的风味偏好(例如儿科患者的泡泡糖风味)。
[0208]
着色剂
[0209]
在进一步的实施方案中，液体制剂可以包含药学上可接受的着色剂。许多此类试剂获得美国食品药品监督管理局批准使用，并且是配药领域的技术人员所熟知的。美国食品药品监督管理局(fda)批准的合适着色剂包括fd&c红色3号、fd&c红色20号、fd&c红色40号、fd&c黄色6号、fd&c蓝色2号、d&c绿色5号、d&c橙色5号、d&c黄色10号、焦糖色、氧化铁及其混合物。
[0210]
在制备、储存、运输或使用超过一种口服制剂的情况下，着色剂的使用可以增强剂量的美学外观以及提供对药物身份的确认。增强剂量的美学外观增加剂量的整体适口性，这在改善患者体验和提高对药物方案的依从性方面为患者和临床医生提供了益处。在药房、临床和患者环境中明确识别药物的能力通过减少药物的制备、储存、处理、运输和使用中的错误范围为患者提供益处。此外，在制剂中使用着色剂可以掩盖缺少另外着色剂的制剂中颜色变化。例如未着色的制剂可能由于储存期间发生的化学变化而改变颜色，但未影响安全性、效能、或药物的有效性，但这可能使患者或临床医生感到困惑，或者可能导致对规定的药物治疗方案缺乏依从性。
[0211]
在本公开的一些实施方案中，着色剂是fd&c红色40号。然而，本文设想了任何fda批准的着色剂。在一些实施方案中，着色剂的浓度为0.001％-0.1％w/v或其中任何范围或值。在一些实施方案中，着色剂的浓度为0.001％-1％、0.01％-2％、0.002％-0.005％、0.002％-0.004％、0.002％-0.003％w/v或其中任何范围或值。在一些实施方案中，着色剂的浓度小于0.002％。在一些实施方案中，着色剂的浓度大于0.005％。
[0212]
在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂包含约0.001％-1％w/v着色剂。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂包含约0.01％-2％着色剂。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂包含约0.002％-0.005％w/v着色剂。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂包含约0.002％-0.003％w/v着色剂。在一些实施方案中，本文所述的液体稀释剂包含约0.002％-0.004％w/v着色剂。
[0213]
在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约0.001％-1％w/v着色剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约0.01％-2％着色剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约0.002％-0.005％w/v着色剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约0.002％-0.003％w/v着色剂。在一些实施方案中，本文所述的混悬剂包含约0.002％-0.004％w/v着色剂。
[0214]
药物组合物
[0215]
本发明的液体制剂(例如稀释剂和混悬剂)也可以称为药物组合物。此外，如本公
开中提供的药物组合物可用于治疗患有胃肠疾病的对象。在一些实施方案中，本公开的稀释剂和/或混悬剂是药学上可接受的制剂。
[0216]
本文提供了药学上可接受的制剂的具体示例，其在有用的、实用的和适口的呈现中实现适当的均匀性和稳定性。然而，本领域技术人员将理解，所公开的方法和配方可以在药学上可接受的范围内进行调整，以提供一系列粘度，从而允许生产用于ppi混悬剂给药的液体制剂，其可适用于进一步细化和优化粘度和混悬性的平衡。这种平衡允许定制制剂以允许增加使用助悬剂以增加处于混悬的时间，从而在预期使用寿命内维持制剂的均匀性。
[0217]“药学上可接受的”是指载剂、稀释剂或辅料必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
[0218]
术语“药物组合物”应指包含至少一种活性成分的组合物，由此该组合物可用于研究哺乳动物(例如，但不限于人)中的特定的有效结局。本领域普通技术人员将了解和理解适用于根据技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结局的技术。
[0219]
配药试剂盒
[0220]
本发明还涵盖并设想了用于制备制剂的配药试剂盒，其包括但不限于经批准的用于复溶的药物制剂。本文公开的用于口服混悬剂试剂盒(例如2mg/ml)的奥美拉唑粉剂主要包含两种组分：
[0221]
a)容器(例如高密度聚乙烯(hdpe)容器)中的活性药物成分(api)粉末组分；和
[0222]
b)容器(例如hdpe容器)中的稀释剂。
[0223]
在一些实施方案中，稀释剂的体积为约90ml、约150ml或约300ml。在一些实施方案中，稀释剂的体积为约50ml至约500ml。在一些实施方案中，稀释剂的体积为约50ml至约150ml。在一些实施方案中，稀释剂的体积为约150ml至约300ml。在一些实施方案中，稀释剂的体积为约50ml至约200ml。在一些实施方案中，稀释剂的体积为约75ml至约150ml。在一些实施方案中，api的量为约0.18g、约0.3g或约0.6g。在一些实施方案中，api的量为约0.18g。在一些实施方案中，api的量为约0.3g。在一些实施方案中，api的量为约0.6g。在一些实施方案中，api的量为约0.9g。在一些实施方案中，api的量为约1.8g。在一些实施方案中，api的量为约0.1g至约1g。在一些实施方案中api的量为约0.05g至约2g。在一些实施方案中，api的量为约0.1g至约100g。在一些实施方案中，api的量为约0.1g至约10g。在一些实施方案中，api的量为约0.1g至约2g。在一些实施方案中，api的量为约5g至约10g。在一些实施方案中，api的量为约0.1g至约0.5g。
[0224]
在可替代的实施方案中，本公开的混悬剂试剂盒包含在同一容器(例如hdpe容器)中的api和稀释剂。在另一个可替代的实施方案中，本公开的混悬剂试剂盒包含所描述的稀释剂和使用该稀释剂的说明。
[0225]
本文所述的试剂盒实现稀释剂和api粉末的长期储存，使得它们可以根据需要用于制备复溶的混悬剂。此外，本文所述的试剂盒实现灵活给药。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约2mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约1mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约1mg/ml至约2mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约3mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约5mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约4mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约10mg/ml。在一些实施方案
中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约20mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约1mg/ml至约5mg/ml。在一些实施方案中，复溶的混悬剂中奥美拉唑浓度为约0.5mg/ml至约5mg/ml。
[0226]
配药试剂盒可以设计成产生期望量的液体混悬剂。例如，该试剂盒可以设计成产生约90ml、约150ml或约300ml的含2mg/ml奥美拉唑浓度的液体混悬剂。在一些实施方案中，该试剂盒包含约0.6g奥美拉唑粉末。在一些实施方案中，该试剂盒包含约0.3g奥美拉唑粉末。在一些实施方案中，该试剂盒包含约0.18g奥美拉唑粉末。在一些实施方案中，试剂盒包含约0.1g至约1g奥美拉唑粉末。在一些实施方案中，试剂盒包含约0.1g至约10g奥美拉唑粉末。在一些实施方案中，试剂盒包含约1g至约100g奥美拉唑粉末。在一些实施方案中，该试剂盒包含约300ml液体稀释剂。在一些实施方案中，该试剂盒包含约150ml液体稀释剂。在一些实施方案中，该试剂盒包含约90ml液体稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒包含约50ml至约500ml液体稀释剂。
[0227]
本发明的主要优点是可以由医生开具的剂量的灵活性。能够以液体制剂形式复溶ppi供应，以在当日晚些时间、在几天的过程中、在一周的过程中、或在几周的过程中向患者口服给药，这为配药药剂师、医生和患者提供了易用性。这提供了针对单个患者在药房中产生多个药物剂量的节省时间和成本有效方法。此外，由于所述的方法使用散装api，而不是回收许可药物产品的最终剂型(即从药物胶囊中回收药物颗粒)，因此本发明提供了与可替代的配药制剂方法相比的另外一致性。在一些实施方案中，已显示所述的制剂和所公开的制备方法从多于一个散装api来源产生相当稳定和均匀的液体制剂，证明所公开方法具有广泛适用性。
[0228]
本发明提供的向患者递送单个液体药物容器的能力也解决了现有剂量形式对患者造成的若干问题。此外，由于能够在不能吞咽胶囊或吞咽困难的患者中可靠地递送剂量，本发明还避免了以下复杂性：患者必须复溶然后立即饮用针对液体制剂提供的唯一可用ppi。这在增加依从性和减少复溶错误方面为患者提供了另外获益。
[0229]
包装可以被隔开以容纳一个或多个瓶子等，每个容器包含将用于本文所述方法中的单独元件中的一个，包括api粉末或溶液组分。合适的容器可以由多种材料，包括塑料材料(例如hdpe)形成。
[0230]
试剂盒将通常包含一个或多个另外的容器，每个容器具有对于本文的api粉末或溶液组分而言从商业和用户角度来看期望的各种材料(例如api粉末和含有非活性成分的溶液组分)中的一种或多种。这种材料的非限制性示例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、工具；载体、包装、容器和/或列出内容物的瓶子标签，以及带有一组配药说明的包装插页。
[0231]
标签可以在容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或字符附在或印在容器本身上时，标签可以在容器上；当标签存在于也保持容器的托架或载体中时，标签可以与容器相关联，例如作为包装插页。在一些实施方案中，试剂盒还包括使用说明，包括在包装内或在包装上。
[0232]
治疗方法
[0233]
本公开的液体制剂(例如混悬剂)可用于治疗对象，或更具体地，治疗患有胃肠疾病的对象。在一些实施方案中，用于治疗对象的方法可以包括向所述对象施用治疗有效量的ppi(例如奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和右兰索拉唑)混悬
剂，如本文所公开的。
[0234]
如本文所用，术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、减轻、预防或改善患者不希望的病症或疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂针对减少胃酸的产生，并且在某些实施方案中，治疗剂是质子泵抑制剂，并且在特定实施方案中，质子泵抑制剂是奥美拉唑或兰索拉唑。在某些实施方案中，质子泵抑制剂是奥美拉唑。在某些实施方案中，质子泵抑制剂是艾司奥美拉唑。在某些实施方案中，质子泵抑制剂是兰索拉唑。在某些实施方案中，质子泵抑制剂是雷贝拉唑。在某些实施方案中，质子泵抑制剂是泮托拉唑。在某些实施方案中，质子泵抑制剂是右兰索拉唑。在某些实施方案中，治疗剂可用于治疗一种或多种病症，包括消化不良、消化性溃疡病、十二指肠溃疡、胃溃疡、幽门螺杆菌、胃食管反流病、引起喉炎的喉咽反流、巴雷特食管(barrett
′
s esophagus)、糜烂性食管炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和应激性胃炎。在其他实施方案中，治疗剂可用于预防重症监护患者的溃疡和/或上消化道出血。在其他实施方案中，治疗剂可用于治疗导致胃酸分泌过多的病症，例如zollinger-ellison综合征或胃泌素瘤。
[0235]
因此，一方面，本文描述了治疗一种或多种病症或疾病的方法。在某些实施方案中，所述病症或疾病是十二指肠溃疡。在某些实施方案中，病症或疾病是幽门螺杆菌感染。在某些实施方案中，所述病症或疾病是胃溃疡。在某些实施方案中，病症或疾病是gerd。在某些实施方案中，病症或疾病是糜烂性食管炎。在某些实施方案中，病症或疾病是由酸介导的gerd引起的糜烂性食管炎。在某些实施方案中，病症或疾病是难治性十二指肠溃疡或反流性食管炎。在某些实施方案中，病症或疾病是分泌过多病症(例如zollinger-ellison综合征)。在某些实施方案中，病症或疾病是消化不良。在某些实施方案中，病症或疾病是消化性溃疡病。在某些实施方案中，病症或疾病是引起喉炎的喉咽反流。在某些实施方案中，病症或疾病是巴雷特食管。在某些实施方案中，病症或疾病是嗜酸性食管炎。在某些实施方案中，病症或疾病是应激性胃炎。
[0236]
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，该量由研究人员、兽医、医生或其他临床医生探索，其包括以下一项或多项：(1)预防疾病；例如，预防可能易患该疾病、病况或病症但尚未出现或表现出该疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如抑制正在出现或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即阻止病理学和/或症状学进一步发展)，和(3)改善疾病；例如，改善正在出现或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。由此，本公开的组合物的“治疗有效量”或“有效量”的非限制性示例可用于抑制、阻断或逆转胃酸分泌的活化。治疗有效量取决于需要治疗的对象的一些因素，例如特定ppi、疾病状况和严重程度以及身份(年龄、体重、性别等)等。
[0237]
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”在一些实施方案中是指治疗性治疗并且在其他实施方案中是指预防性或预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)非期望的生理病况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。出于本文所述的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于，缓解症状；减轻病况、病症或疾病的程度；病况、病症或疾病的状态稳定(即不恶化)；延缓病况、病症或疾病的发作或减缓其进展；改善病况、病症或疾病状态；以及(部分或完全)缓解(可检测或
不可检测)，或增强或改善病况、病症或疾病。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的应答。治疗还包括与未接受治疗的预期生存期相比延长生存期。治疗的预防性获益包括预防病况、延迟病况的进展、稳定病况或降低病况发生的可能性。如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”在一些实施方案中包括预防。
[0238]
如本文所用，术语“患者”、“对象”和“个体”旨在包括其中可能发生如本文所述的某些病况的活生物体。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、犬、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或对象是人。在某些实例中，人是成年人。在某些实例中，人是儿童。在某些实例中，人是老年人。对象的其他示例包括实验动物，例如小鼠、大鼠、犬、猫、山羊、绵羊、猪和牛。
[0239]
在一方面，该方法包括使用所述的配药试剂盒。在一些实施方案中，该方法包括将ppi粉末与稀释剂组合。在一些实施方案中，该方法包括将ppi粉末与稀释剂组合和混合。
[0240]
其他定义
[0241]
如本文所用，“滴定法”是指用于测定与被测物质进行定量反应所需的试剂摩尔数的方法。一般滴定法涉及将试剂(称为滴定剂)加入含有另一种试剂(称为被滴定剂)的溶液中，以允许反应。
[0242]
如本文所用，“dsc法”是指差示扫描量热法(dsc)，这是一种热分析技术，其中增加样品和参考品的温度所需的热量差异作为温度的函数进行测量。
[0243]
如本文所用，术语“液体制剂”可以指稀释剂组合物。在一些实施方案中，术语“液体制剂”可以指使用稀释剂的api的复溶的混悬剂。
[0244]
如本文所用，术语“药物质量标准”是指美国食品药品监督管理局或美国药典定义的药物(例如新原料药或产品)的检测程序和接受标准。如本文所用，术语“药物质量标准”和“质量标准”可互换使用。
[0245]
术语“基本上由......组成”是与背景相关的，因为它与组合物的特性有关。例如，如果组合物基本上由在环境条件和/或冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天(或本文设想的任何其他稳定性时间)的混悬剂或溶液组成，则不同的组合物或添加对该限制产生负面影响的组分将不在该组合物的范围内。在一些实例中，如果组合物基本上由具有稳定性(例如长期稳定性)、均匀性和/或冻融稳定性的混悬剂或溶液组成，那么不同的组合物或添加对该限制产生负面影响的组分将不在该组合物的范围内。例如，如果本文所设想的液体稀释剂或复溶的混悬剂基本上由奥美拉唑、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、cmc钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、西甲硅油乳剂、苯甲醇、甜味剂和水(例如纯净水)组成，其中液体稀释剂或混悬剂稳定至少30天，然后添加调味剂(例如)落入组合物的范围内，前提是它不改变稳定性。
[0246]“任选的”或“任选地”可以被理解为随后描述的结构、事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的实例和事件不发生的实例。
[0247]
如本文和所附权利要求中所用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数参考，除非背景另有明确规定。因此，例如提及“辅料”是指本领域技术人员已知的一种或多种辅料及其等同物，等等。
[0248]
术语“约”用于表示一个值包括用于确定该值的装置或方法的标准误差水平。例如，根据本领域的实践，“约”可以指在1个或超过1个标准偏差内。可选地，“约”可以指给定
值的多达20％、多达10％、多达5％、或多达1％的范围。
[0249]
权利要求中使用的术语“或”用于指代“和/或”，除非明确指出仅指可替代方案或可替代方案是相互排斥的，尽管本公开支持仅提及可替代方案和“和/或”的定义。
[0250]
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个“包含(comprises、comprising)”、“具有(has、having)”和“包括(includes、includimg)”的任何形式或时态也是开放式的。例如“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅拥有那些一个或多个步骤，并且还涵盖其他未列出的步骤。
[0251]
如本文所用，重量/体积百分比(％w/v)基于g溶质/100ml溶液计算。
[0252]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可以用于实践本文描述的实施方案的测试，但是现描述了某些优选的方法、装置和材料。
[0253]
上述实施方案的各个方面可以单独使用、组合使用或以在前述实施方案中未具体讨论的各种布置方式使用，因此，其应用不限于在前述描述中阐述或在附图中示出的部件的详细信息和布置。例如，一个实施方案中描述的方面可以以任何方式与其他实施方案中描述的方面组合。
[0254]
无需进一步详述，认为本领域技术人员可以基于以上描述充分利用本发明。因此，以下具体实施方案应被解释为仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。出于本文所引用的目的或主题，本文引用的所有出版物均通过引用并入本文。
[0255]
实施例
[0256]
进行表面活性剂的筛选以确定用于稀释剂和复溶的混悬剂的理想表面活性剂和相应的表面活性剂浓度。随后，对聚合物/增粘剂进行筛选以确定用于稀释剂和复溶的混悬剂的一种或多种理想聚合物和相应的聚合物浓度。在确定表面活性剂和聚合物/增粘剂后，开发、表征和评估四种不同的原型(稀释剂)的稳定性。使用cmc钠(cekol 700p)或cmc钠/微晶纤维素(avicel cl-611)作为聚合物/增粘剂制备四种稀释剂。此外，为了比较的目的，对两种先前开发的原型(先前表现出凝胶形成的制剂-稀释剂配方0093a-8和稀释剂配方0093a-22)进行表征和评估。这两种稀释剂通过使用羟乙基纤维素(natrasol 250hhx)制备。
[0257]
使用不同聚合物/增粘剂的目的是为了评估它们对奥美拉唑混悬剂的理化特性的影响。泊洛沙姆188含量也在上述制剂中从0％w/v变化到4％w/v，以评估奥美拉唑的润湿性，从而评估奥美拉唑活性药物成分(api)在复溶的混悬剂中的均匀分散性。在稀释剂重新配制中评估两种不同的策略。在第一种策略中，将api加入一个高密度聚乙烯(hdpe)容器中，并且将稀释剂加入另一个容器中，而在第二种策略中，制备api和碳酸氢钠的物理混合物并将其加入一个hdpe容器中，并将稀释剂(不含碳酸氢钠)加入另一个容器中。研究第二种策略以评估api在复溶过程中的分散性。碳酸氢钠与api的物理混合物可能抑制储存期间聚集体的形成。
[0258]
在所有6个原型的稳定性研究中，包含avicel cl-611和泊洛沙姆188的原型在初始溶解时间点表现出缓慢释放，而在最终时间点表现出不完全释放。在物理观察过程中，由于api的润湿性问题，包含cmc钠但不含泊洛沙姆188的原型显示出奥美拉唑颗粒漂浮在复溶的混悬剂的表面上。与其他原型相比，包含api和碳酸氢钠物理混合物的原型显示出更高
杂质含量，并且在物理观察过程中，由于api的润湿性问题，观察到奥美拉唑颗粒漂浮在复溶的混悬剂的表面。对于稀释剂配方0093a-8和稀释剂配方0093a-22，在冻融研究中观察到凝胶形成趋势。预期较高的泊洛沙姆含量可能对奥美拉唑的药代动力学产生影响。
[0259]
含有cmc钠和泊洛沙姆188的制剂被鉴定为稀释剂和复溶的混悬剂的优选制剂。
[0260]
实施例1：选择用于稀释剂重新配制的表面活性剂和助悬剂1.0制剂开发(稀释剂重新配制)
[0261]
对于稀释剂重新配制研究，确定并评估起关键作用的辅料。表面活性剂和助悬剂是评估的两个最关键的辅料类别。
[0262]
1.1表面活性剂选择
[0263]
筛选以下三种表面活性剂/润湿剂提供api润湿性的能力：
[0264]
a.泊洛沙姆188(kolliphor p 188)
[0265]
b.月桂基硫酸钠(kolliphor sls精细)
[0266]
c.聚山梨酯80(tween 80)
[0267]
分别在2％w/v、0.1％w/v和0.1％w/v的浓度下评估三种试剂泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠和聚山梨酯80。还评估了不含表面活性剂/润湿剂的对照制剂。碳酸氢钠以8.4％w/v的浓度包括在每个制剂中，因为碳酸氢钠的浓度在酸中和能力中起重要作用并保护奥美拉唑api免受酸降解。
[0268]
制备四种测试制剂以评估表面活性剂/润湿剂对奥美拉唑api的润湿性能。制备四种测试制剂，并加入奥美拉唑api以评估润湿性能(见表2)。
[0269]
表2：表面活性剂选择的详细信息：
[0270][0271][0272]
观察结果：
[0273]
测试1：在将奥美拉唑api加入测试1制剂后(见表2)，观察到奥美拉唑完全漂浮在表面上。得出结论，需要加入润湿剂用于奥美拉唑api的润湿性。
[0274]
测试2：在将奥美拉唑api加入测试2制剂后(见表2)，观察到奥美拉唑api分散在介质中，而表面漂浮的颗粒非常少。
[0275]
测试3：在将奥美拉唑api加入测试3制剂后(见表2)，观察到极少奥美拉唑api颗粒分散在介质中，而大部分奥美拉唑api漂浮在表面上。
[0276]
测试4：在将奥美拉唑api加入测试4制剂后(见表2)，观察到极少奥美拉唑api颗粒分散在介质中，而大部分奥美拉唑api漂浮在表面上。
[0277]
结论：
[0278]
基于润湿性观察，发现泊洛沙姆188在润湿奥美拉唑api并使其分散在制剂中方面优于其他表面活性剂。未评估较高浓度的聚山梨酯80和月桂基硫酸钠，因为较高浓度可能对奥美拉唑的生物利用度产生影响，并且聚山梨酯80易于氧化。
[0279]
1.2表面活性剂浓度优化
[0280]
对不同浓度的泊洛沙姆188进行评估，以估计浓度对奥美拉唑api润湿性的影响。制备稀释剂，然后加入奥美拉唑api以评估润湿性。碳酸氢钠的含量保持如前。评估以下四种浓度的泊洛沙姆188：
[0281]
测试1-含0.5％w/v泊洛沙姆188的制剂
[0282]
测试2-含1.0％w/v泊洛沙姆188的制剂
[0283]
测试3-含有2.0％w/v泊洛沙姆188的制剂
[0284]
测试4-含有4.0％w/v泊洛沙姆188的制剂
[0285]
表3：表面活性剂浓度优化的详细信息
[0286][0287]
观察结果：
[0288]
测试1：在将奥美拉唑api加入测试1制剂后(见表3)，观察到约70％的奥美拉唑api分散在介质中，而约30％的奥美拉唑漂浮在表面上。
[0289]
测试2：在将奥美拉唑api加入测试2制剂后(见表3)，目测观察到大部分奥美拉唑api分散在介质中，而极少颗粒漂浮在表面上。在一些实施方案中，至少约90％的奥美拉唑api分散在介质中。
[0290]
测试3：在将奥美拉唑api加入测试3制剂后(见表3)，目测观察到大部分奥美拉唑api分散在介质中，而极少颗粒漂浮在表面上。在一些实施方案中，至少约90％的奥美拉唑api分散在介质中。
[0291]
测试4：在将奥美拉唑api加入测试4制剂后(见表3)，观察到奥美拉唑api完全分散在介质中，而没有颗粒漂浮在表面上。
[0292]
结论：
[0293]
基于润湿性观察，得出结论，1％w/v的泊洛沙姆188浓度显示出奥美拉唑api的良好润湿性。与1％w/v的泊洛沙姆188相比，在高于1％w/v的泊洛沙姆188浓度下未观察到在润湿性方面的显著优势。较高浓度的泊洛沙姆可能对制剂的生物利用度产生影响，因此选择1％w/v泊洛沙姆进行进一步研究。
[0294]
1.3助悬剂选择
[0295]
针对其提供奥美拉唑api的混悬性和防止在容器底部结块的能力筛选不同助悬剂/增粘剂。筛选下述助悬剂：
[0296]
测试1-cmc钠
[0297]
测试2-黄原胶
[0298]
测试3-羟乙基纤维素(hec)
[0299]
测试4-羟丙基甲基纤维素(hpmc)
[0300]
测试5-avicel cl-611
[0301]
基于理论粘度数据，使用浓度分别为1.2％w/v、0.4％w/v、0.4％w/v、0.8％w/v和4.0％w/v的cmc钠、黄原胶、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和avicel cl-611。
[0302]
制备五种测试制剂以评估助悬剂/增粘剂对奥美拉唑api混悬性的影响(见表4)。制备制剂并在制备后立即进行观察，并在第二天再次观察。
[0303]
表4：助悬剂选择详细信息
[0304]
[0305][0306]
观察结果：
[0307]
测试1：形成的混悬剂均匀，少量颗粒沉降在底部。
[0308]
·
静置后观察(第二天)：静置时少量api颗粒沉降在底部，并且在振荡后容易再分散。与hec制剂(测试3)和hpmc制剂(测试4)相比，该混悬剂表现出结块更少并且更易再分散。
[0309]
测试2：形成的混悬剂均匀，极少颗粒沉降在底部。
[0310]
·
静置后观察(第二天)：静置时极少的大api颗粒沉降在底部，并且在振荡后容易再分散。与hec制剂(测试3)和hpmc制剂(测试4)相比，该混悬剂表现出结块更少并且更易再分散。
[0311]
测试3：在几分钟内api颗粒沉降在底部。
[0312]
·
静置后观察(第二天)：在底部观察到api颗粒结块并且在振荡后可再分散。与hpmc制剂(测试4)相比，该混悬剂表现出结块更少并且更易再分散。
[0313]
测试4：在几分钟内api颗粒沉降在底部。
[0314]
·
静置后观察(第二天)：在底部观察到api颗粒结块(完全沉降)并且在振荡后可再分散。
[0315]
测试5：极少的大api颗粒沉降在底部，但是由于avicel cl-611混悬剂(测试5)具有不透明性，无法观察到混悬剂的均匀性。
[0316]
·
静置后观察(第二天)：少量颗粒沉降在底部，但是由于avicel cl-611混悬剂(测试5)具有不透明性，无法观察到混悬剂的均匀性。
[0317]
结论：
[0318]
基于混悬性观察，得出结论，在上述助悬剂中，发现cmc钠、avicel cl 611和黄原胶与其他助悬剂相比效果更好。由于在先前的稀释剂(例如稀释剂配方0093a-8和稀释剂配方0093a-22)中观察到凝胶形成趋势的风险，未对黄原胶进行进一步评估。
[0319]
1.4助悬剂浓度优化
[0320]
对不同浓度的cmc钠和avicel cl611进行评估，以检查浓度对奥美拉唑api混悬性的影响。制备以下列出的4种制剂(见表5)，并在制备后立即进行观察，并在第二天再次进行观察。
[0321]
测试1-含1.2％w/v cmc钠的制剂
[0322]
测试2-含2.0％w/v cmc钠的制剂
[0323]
测试3-含4.0％w/v avicel cl 611的制剂
[0324]
测试4-含2.0％w/v avicel cl 611的制剂
[0325]
表5：助悬剂浓度优化的详细信息
[0326][0327][0328]
观察结果：
[0329]
测试1：形成的混悬剂均匀，少量颗粒沉降在底部。
[0330]
·
静置后观察(第二天)：静置后少量api颗粒沉降在底部，并且在振荡后容易再分散。
[0331]
测试2：形成的混悬剂均匀，极少颗粒沉降在底部。然而，与含1.2％w/v cmc钠(测试1)的制剂相比，目测发现粘度更高并且混悬剂不易倾倒。
[0332]
·
静置后观察(第二天)：静置后少量api颗粒沉降在底部。然而，与含1.2％w/v cmc钠(测试1)的制剂相比，目测发现粘度更高并且混悬剂不易倾倒。
[0333]
测试3：极少的大api颗粒沉降在底部，但是由于4％w/v avicel cl-166混悬剂(测试3)具有不透明性，无法观察到混悬剂的均匀性。
[0334]
·
静置后观察(第二天)：少量颗粒沉降在底部，但是由于4％w/v avicel cl-611混悬剂(测试3)具有不透明性，无法观察到混悬剂的均匀性。
[0335]
测试4：由于2％w/v avicel cl-166混悬剂(测试4)的粘度较低，沉降在底部的api颗粒多于4％avicel cl-611混悬剂(测试3)，然而，由于2％w/v avicel cl-611混悬剂(测试4)具有不透明性，无法观察到混悬剂的均匀性。
[0336]
·
静置后观察(第二天)：与含4％w/v avicel cl-611的制剂相比，由于该制剂的粘度较低，更多api颗粒沉降在底部，然而，由于2％w/v avicel cl-611混悬剂(测试4)具有不透明性，无法观察到混悬剂的均匀性。
[0337]
结论：
[0338]
基于混悬性观察得出结论，含有1.2％w/v cmc钠和4.0％w/v avicel cl-611的制剂表现出更好的混悬性和倾倒性。因此，在稳定性研究中对这两种制剂进行进一步评估。
[0339]
基于评估，使用cmc钠和avicel cl-611作为助悬剂/增粘剂生产了4种原型制剂。碳酸氢钠(酸中和剂)、西甲硅油乳剂(消泡剂)、草莓香料cw08(调味剂)、山梨糖醇溶液(甜味剂)、柠檬酸钠(适口性增强剂)、三氯蔗糖(甜味剂)、fd&c红色40号(着色剂)、苯甲醇(防腐剂)的浓度保持不变。对这四种原型制剂和两种先前开发的原型制剂(稀释剂配方0093a-8和稀释剂配方0093a-22)进行表征并评估其随时间的稳定性。
[0340]
实施例2：评估六种潜在原型制剂
[0341]
2.0稀释剂制剂详细信息
[0342]
以下是本文中表征和测试稳定性的6种原型制剂(稀释剂；如实施例1中所述)。表6中提供了这些原型的制剂。
[0343]
1.cmc钠+1.0％w/v泊洛沙姆188
[0344]
2.avicel cl-611+1.0％w/v泊洛沙姆188
[0345]
3.cmc钠不加w/v泊洛沙姆188
[0346]
4.cmc钠，不加泊洛沙姆188和碳酸氢钠与api的物理混合物
[0347]
5.稀释剂配方：0093a-8(4％w/v泊洛沙姆188)
[0348]
6.稀释剂配方：0093a-22(2％w/v泊洛沙姆188)
[0349]
2.1稀释剂配方组成及程序
[0350]
表6：6种原型制剂的稀释剂配方组成
[0351][0352][0353]
表7：稀释剂配方0093a-22的组成和成分功能
[0354]
成分功能％w/v泊洛沙姆188(kolliphor p188)表面活性剂1羟乙基纤维素(natrasol 250hhx)增粘剂/助悬剂0.35碳酸氢钠酸中和剂8.4西甲硅油乳剂消泡剂0.15草莓香料cw08调味剂0.1570％山梨糖醇溶液甜味剂2.5柠檬酸钠适口性增强剂/缓冲剂1
三氯蔗糖甜味剂0.4fd&c红色40号着色剂0.003苯甲醇防腐剂0.5甘油99.7％共溶剂10水溶剂适量
[0355]
稀释剂制备程序：
[0356]
1.将水放入不锈钢容器中并连续搅拌。
[0357]
2.将聚合物/增粘剂(cmc钠或avicel cl-611*)加入步骤1并连续搅拌直至获得澄清溶液，然后加入泊洛沙姆188(kolliphor p188)(如适用)。
[0358]
3.得到澄清溶液后，加入西甲硅油乳剂以防止起泡，然后加入碳酸氢钠(如适用)、草莓香料cw08、70％山梨糖醇溶液、柠檬酸钠、三氯蔗糖、fd&c红色40号和苯甲醇。
[0359]
4.加入所有辅料后，搅拌直至获得澄清溶液。
[0360]
5.用水定容至最终体积。
[0361]
*对于avicel cl-611与泊洛沙姆188的制剂，泊洛沙姆188在avicel cl-611之前加入。avicel cl-611将保持分散，因为它是不溶的。
[0362]
2.2稳定性研究的储存条件和测试频率
[0363]
6种稀释剂和api分阶段用于开发稳定性研究。
[0364]
储存条件测试频率(月)25
±
2℃&60
±
5％rh1、2、3和65
±
3℃0、3和6
[0365]
在开发稳定性研究期间，在每个时间点取出每种稀释剂和api的样品并进行复溶。然后将每个复溶的混悬剂储存在2-8℃并在四个不同的时间点进行分析，即初始、第7天、第15天和第30天(使用中稳定性)。注：本文中1m、2m、3m、6m分别代表在原始条件下储存1个月、2个月、3个月和6个月，并且第7天(d7)、第15天(d15)和第30天(d30)是复溶后的后续储存天数。通过目测观察、奥美拉唑、奥美拉唑杂质(相关物质)和溶解的分析在每个测试点对复溶的混悬剂进行评估。
[0366]
2.3选择最有前景的原型制剂
[0367]
在6种制剂中有2种制剂(cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188和hec加2％w/v泊洛沙姆188)看起来有前景。下表总结了观察结果：
[0368][0369][0370]
以下部分总结了两种有前景的制剂的物理化学表征和稳定性数据(1m，第30天6m，第30天)：
[0371]
1.cmc钠+1.0％w/v泊洛沙姆188
[0372]
2.hec+2％w/v泊洛沙姆188(配方：0093a-22)
[0373]
注：稳定性数据从1m第30天(25
±
2℃和60
±
5％rh)开始总结，如同从1m第30天进行。
[0374]
实施例3：两种先导原型制剂的表征
[0375]
3.1稀释剂配方：cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188
[0376]
对于稳定批次的生产，下表中提到了使用的辅料及其功能和指定的测试编号：
[0377]
[0378][0379]
3.2描述
[0380]
对于两种先导复溶的混悬剂，在每个稳定性时间点对样品进行物理观察。数据总结在下表中。
[0381]
质量标准：粉红色至红色混浊液体。
[0382]
a)cmc钠+1.0％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的比较：
[0383]
[0384][0385]
注：25/60代表25℃/60％rh，并且2-8代表2-8℃
[0386]
b)稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的比较：
[0387]
[0388]
[0389][0390]
注：25/60代表25℃/60％rh，并且2-8代表2-8℃
[0391]
推论：cmc钠+1.0％w/v泊洛沙姆188和稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在所有时间点的颜色(粉红色)看起来相似。在某些时间点，两种制剂中均观察到少量的白色颗粒。然而，观察到的颗粒对制剂的测定和溶解没有显示出显著影响。
[0392]
3.3测定
[0393]
下表提供了两种制剂在不同稳定性时间点的测定数据。
[0394]
质量标准：奥美拉唑标示量不低于(nlt)90％且不超过(nmt)110％。a)cmc钠与1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的hplc测定比较如图1所示。
[0395]
注：由于分析前复溶的混悬剂瓶振荡不当，发现2m，第7天时间点的测定值偏低。
[0396][0397]
注：25/60代表25℃/60％rh，并且2-8代表2-8℃
[0398]
b)稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的测定比较如图2所示。
[0399][0400]
注：25/60代表25℃/60％rh，并且2-8代表2-8℃
[0401]
推论：两种制剂的测定值在所有稳定性时间点均在90-110％范围内，除了2m，第7天，其中发现测定值偏低。发现两种制剂在所有稳定性时间点的测定的rsd％均小于2％(2m，第7天除外)，这表明混悬剂均匀。然而，发现稀释剂配方0093a-22的测定趋势在多个时间点处于质量标准范围的下侧。总体上，两种制剂的测定值均很高，除了2m，第7天时间点。
[0402]
注：因为在分析前复溶的混悬剂瓶振荡不当，发现2m，第7天时间点的测定值偏低。
[0403]
3.3.1稀释剂配方0093a-8的hplc测定比较
[0404][0405][0406]
3.4溶解
[0407]
溶解测试是所有口服固体和混悬剂型的要求，并用于产品释放和稳定性测试的所有开发阶段。它是用于检测活性药物成分(api)和制剂产品中的物理变化的关键分析测试。
[0408]
两种制剂的溶解测试均在ogd(仿制药办公室)介质中在所有稳定性时间点进行。在ogd介质中进行比较商业产品(“zegerid”)粉末用于口服混悬剂的溶解测试，并将结果与两种制剂进行比较。
[0409]
质量标准：nlt 70％(q)标示量的奥美拉唑在30分钟内溶解。量(q)是各专题著作中规定的溶解的活性成分的量，表示为剂量单位标示含量的百分比。
[0410]
溶解详细信息：
[0411]
usp仪器：ii(桨式)
[0412]
速度：50rpm
[0413]
介质：0.25mm磷酸钠缓冲剂，ph 7.4
[0414]
体积：900ml
[0415]
建议的采样时间点：5、10、15、30、60分钟和回收
[0416]
名称：(奥美拉唑/碳酸氢钠)
[0417]
规格：40mg/1680mg
[0418]
a)zegerid与cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的溶解曲线比较(图3)：
[0419][0420]
b)zegerid与稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的溶解曲线比较(图4)：
[0421][0422]
推论：cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188的溶解曲线与zegerid的溶解曲线相似。在整个稳定性测试程序中，在cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188与zegerid之间未观察到溶解曲线的显著差异。与cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188相比，稀释剂配方0093a-22也显示出相似的溶解曲线，但在某些时间点并未显示完全释放。
[0423]
注：因为分析前复溶的混悬剂瓶振荡不当在1m，第30天和2m，第0天时间点的溶解值可能偏低。
[0424]
3.4.1组合物的溶解数据：avicel cl-611加泊洛沙姆188
[0425][0426]
3.4.2.组合物的溶解数据：稀释剂配方0093a-8
[0427]
[0428][0429]
3.5相关物质
[0430]
监测化学杂质/相关物质的增加趋势对于制剂的稳定性很重要。在制剂稳定性研究期间开发的相关物质数据对于确定制剂的可用保质期起着至关重要的作用。
[0431]
质量标准：
[0432]
a.奥美拉唑相关化合物f&g：nmt 0.50％
[0433]
b.5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇：nmt 0.50％
[0434]
c.奥美拉唑砜n-氧化物：nmt 0.50％
[0435]
d.奥美拉唑n-氧化物：nmt 0.50％
[0436]
e.奥美拉唑砜：nmt 0.50％
[0437]
f.奥美拉唑4-氯类似物(imp-h)：nmt 0.50％
[0438]
g.硫化物(乌非拉唑)：nmt 0.50％
[0439]
h.去甲氧基奥美拉唑：nmt 0.50％
[0440]
i.任何其他单种杂质：nmt 0.20％
[0441]
j.总杂质：nmt 2.0％
[0442]
对于这两种制剂，在所有稳定性时间点均进行相关物质的测试。
[0443]
a)cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的相关物质比较：
[0444][0445]
$
在第17天(3m，d0)(25℃/60％rh)和在第16天(3m，d0)进行实际分析。
[0446]
注：25/60代表25℃/60％rh，并且2-8代表2-8℃
[0447]
b)稀释剂配方0093a-22复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的相关物质比较：
[0448][0449]
$
在第17天(3m，d0)(25℃/60％rh)和在第16天(3m，d0)(2-8℃)进行实际分析。
[0450]
注：25/60代表25℃/60％rh，并且2-8代表2-8℃
[0451]
推论：五种杂质(奥美拉唑f&g、奥美拉唑砜、奥美拉唑硫化物和相对保留率(rrt)：0.138，rrt：0.706，rrt：0.117和rrt：0.480(由hplc测定)的未知杂质)显示稳定性趋势增加，这些杂质可被视为降解物。然而，两种制剂中的单种已知和未知杂质水平均《0.2％。总体上，两种制剂的相关物质含量均可接受。
[0452]
3.5.1组合物的相关物质数据：cmc钠不加泊洛沙姆188和碳酸氢钠的物理混合物
[0453][0454][0455]
实施例4：确定凝胶形成趋势的冻融研究
[0456]
在稀释剂开发的初步阶段，使用黄原胶作为聚合物/增粘剂生产稀释剂。在2-8℃储存时，在稀释剂中观察到凝胶形成。通过滴定法和dsc法进一步表征凝胶以了解凝胶的组成。
[0457]
滴定法：基于凝胶表征，从测定分析发现，901.60mg奥美拉唑凝胶含有520.8mg碳酸氢钠。因此可以得出结论，凝胶的主要部分由碳酸氢钠(57.8％)组成。
[0458]
dsc珐：通过dsc分析凝胶的结果如图5所示。通过dsc法分析的碳酸氢钠的结果在图6中显示。在dsc结果中，凝胶表现出与碳酸氢钠相似的剧烈吸热事件，但观察到峰偏移。基于焓值，凝胶具有约50％的碳酸氢钠。
[0459]
基于滴定法和dsc数据，得出结论，凝胶的主要组分是碳酸氢钠。作为重新配制工作的一部分，对稀释剂制剂组成进行了改变。为了了解本文介绍的稀释剂中的凝胶形成现象，进行冻融研究以评估在应激条件下的凝胶形成现象。
[0460]
冻融研究通过在2-8℃和-20℃的储存条件下交替储存样品约5-10天进行多次循环进行。简言之，将稀释剂置于-20℃冰箱柜中5-10天，然后将稀释剂移至冰箱(2-8℃)中使其融化过夜，然后将其置于室温(～25
±
5℃)下至少24小时。这代表单个循环，并重复多个循环。在每个循环之后，目测观察制剂的凝胶形成。
[0461]
冻融研究1：对所有6种原型制剂进行冻融研究(-20℃至2-8℃)。
[0462][0463]
注：符号
“×”
表示未观察到凝胶形成并且符号“√”表示观察到凝胶形成。
[0464]
在上表中的前4种稀释剂制剂中，在冻融循环期间未观察到凝胶形成。然而，在稀释剂配方0093a-8和稀释剂配方0093a-22中均观察到凝胶形成。
[0465]
冻融研究2(测试编号：ome-20-f-051)：为了评估凝胶的形成，在第二设施中制备与稀释剂配方0093a-22和稀释剂配方0093a-8具有相似组成的制剂，并进行第二次冻融研究。
[0466]
制剂2-8℃-20℃2-8℃-20℃2-8℃稀释剂配方0093a-8(在第二设施中制备)
×
√
×××
稀释剂配方0093a-22(在第二设施中制备)
×
√
×××
稀释剂配方0093a-8
×
√
×
√
×
稀释剂配方0093a-22
×
√
×
√
×
[0467]
注：符号
“×”
表示未观察到凝胶形成并且符号“√”表示观察到凝胶形成
[0468]
在两种稀释剂中均观察到凝胶形成，表明稀释剂配方0093a-8和稀释剂配方0093a-22组合物具有形成凝胶的趋势。
[0469]
冻融研究3：为进一步评估稀释剂配方0093a-22中的凝胶形成，制备与稀释剂配方0093a-22具有相似组成的制剂但hec被替换为cmc钠以评估聚合物/助悬剂对凝胶形成的影响。结果如下表所示：
[0470][0471]
注：符号
“×”
表示未观察到凝胶形成并且符号“√”表示观察到凝胶形成。
[0472]
观察到凝胶形成，表明hec和cmc钠均不是凝胶形成趋势的原因。
[0473]
冻融研究4：为了进一步评估稀释剂配方0093a-22中的凝胶形成，制备具有相似组成但除去甘油的制剂，以评估共溶剂对凝胶形成的影响。结果如下表所示：
[0474][0475]
注：符号
“×”
表示未观察到凝胶形成并且符号“√”表示观察到凝胶形成。
[0476]
未观察到凝胶形成，表明甘油可能是稀释剂配方0093a-22中凝胶形成趋势的原
因。
[0477]
冻融研究5：为确认结果，通过生产具有与稀释剂配方0093a-22相似组成的制剂并将其与除不含甘油之外与稀释剂配方0093a-22相似组成的测试制剂进行比较来进行另外的冻融研究。结果如下表所示：
[0478][0479]
注：符号
“×”
表示未观察到凝胶形成并且符号“√”表示观察到凝胶形成。
[0480]
在不加甘油的测试制剂中未观察到凝胶形成，而在加甘油的测试制剂中形成凝胶，这进一步证实了甘油在凝胶形成中的作用。
[0481]
冻融研究6：进行冻融研究以了解基于黄原胶的制剂中的凝胶形成现象。基于黄原胶的制剂的测试制剂和基于cmc钠的制剂的两种测试制剂用于研究。
[0482][0483]
注：符号
“×”
表示未观察到凝胶形成并且符号“√“表示观察到凝胶形成。
[0484]
在黄原胶制剂中观察到凝胶形成。然而，在cmc钠测试制剂中未观察到凝胶形成。该研究证实了基于黄原胶的制剂中的凝胶形成趋势。
[0485]
推论∶基于冻融研究的结果，可以得出结论，与含有cmc钠+1.0％w/v泊洛沙姆188的制剂相比，基于黄原胶的制剂和稀释剂配方0093a-22因存在共溶剂(甘油和丙二醇)，凝胶形成的风险较高。
[0486]
同样根据先前的凝胶表征，发现碳酸氢钠是凝胶(白色物质)的主要部分；因此，应确保在稀释剂生产工艺中碳酸氢钠完全溶解，以防止长期稳定后形成凝胶。
[0487]
实施例5：评估泊洛沙姆的药代动力学作用
[0488]
药代动力学描述了在施用后身体如何通过吸收和分布机制影响特定药物，以及该物质在体内的代谢变化以及药物代谢物的作用和排泄途径。药物的药代动力学特性受施用途径和施用药物剂量的影响。这些可能影响吸收速率。
[0489]
奥美拉唑是bcs ii类分子，半衰期为0.5-1小时对数p值为2.43，并且分子量为345.417g/mole。它是中度p-gp底物并且不具有p-gp抑制作用。
[0490]
如所使用的，术语“p-gp底物”是指p-糖蛋白的底物，p-糖蛋白是细胞膜蛋白，起atp依赖性外排泵的作用。本质上，它将底物从细胞内运输到细胞外区室，从而调节药物的生物利用度。
[0491]
奥美拉唑市售制剂的药代动力学评估如下表所示：
[0492][0493]
如上表所示，非常迅速地达到血浆峰值浓度，绝对生物利用度为约30％至40％，这表示奥美拉唑的渗透性不是限速步骤。然而，由于奥美拉唑是bcs ii类分子，其溶解度可能在其药代动力学作用中起作用。
[0494]
制剂中使用的非活性成分可对药物的药代动力学行为产生影响。泊洛沙姆作为表面活性剂/润湿剂可能在奥美拉唑的生物利用度中起作用。
[0495]
a)泊洛沙拇含量对溶解度的影响
[0496]
基于文献查询，泊洛沙姆188p的cmc在不同文章中公开为2.6mg/ml和4.0mg/ml。目前，cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188制剂中泊洛沙姆188含量为10mg/ml，其接近cmc的含量。因此，1％w/v泊洛沙姆188对奥美拉唑溶解度产生不利影响的风险可能极小。
[0497]
生成奥美拉唑在不同浓度的泊洛沙姆188(0％、0.5％、1％、2％和4％w/v)下的相溶解度数据，以了解泊洛沙姆188对奥美拉唑溶解度的影响。
[0498][0499]
在高达1％w/v的浓度下，泊洛沙姆188的含量对奥美拉唑溶解度的增加未表现出任何显著影响；然而，在较高泊洛沙姆188含量下，奥美拉唑的溶解度显著增加。
[0500]
b)泊洛沙姆含量对渗透性的影响
[0501]
泊洛沙姆已被证明影响api的活性。例如，它影响酮洛芬(对数p值：3.12)和纳多洛尔(对数p值：0.71)的渗透性。对于酮洛芬，泊洛沙姆浓度增加超过10mg/ml时，观察到渗透性降低。然而，泊洛沙姆对纳多洛尔没有显示出显著效果，纳多洛尔相对于酮洛芬是亲水化合物。
[0502]
本公开的稀释剂针对cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188制剂的低浓度泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)(1.0％w/v)，并且奥美拉唑的对数p值为2.43。泊洛沙姆的使用提高了胶束对渗
透性的贡献的机会。例如使用》10mg/ml的更高浓度的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)可能对奥美拉唑的渗透性产生甚至更大的影响。然而，如本文所示，当泊洛沙姆188与cmc钠组合时，奥美拉唑的活性不受影响。
[0503]
实施例6：发现总结
[0504]
·
在6种稀释剂中，cmc钠+1％w/v泊洛沙姆188和稀释剂配方0093a-22在测定、溶解和储存后相关物质含量方面看起来很有前景。
·
稀释剂配方0093a-22在冻融研究中表现出凝胶形成，表明在稀释剂的保质期内具有形成凝胶的潜在风险。
[0505]
·
通常，预期泊洛沙姆188的存在可能影响奥美拉唑的血浆浓度曲线。由于稀释剂配方0093a-22具有相对较高量的泊洛沙姆188，因此预期泊洛沙姆188将影响药代动力学。然而，它没有。
[0506]
实施例7：支持性研究
[0507]
7.1复溶和振荡研究
[0508]
为了评估复溶程序和分析前的振荡时间对测定结果的影响，进行以下实验。使用两种不同的复溶程序：
[0509]
复溶程序1：除非另有说明，否则这是用于本文中需要复溶的实验的复溶程序。
[0510]
1.在瓶中称量所需量的奥美拉唑api。
[0511]
2.在装入奥美拉唑api的瓶中加入所需量的cmc钠和1％w/v泊洛沙姆188稀释剂并振荡60秒。
[0512]
复溶程序2：
[0513]
1.在瓶中称量所需量的奥美拉唑api。
[0514]
2.取所需量的cmc钠+1％w/v泊洛沙姆188稀释剂，并将约一半量的稀释剂加入装有奥美拉唑api的瓶中并振荡60秒。将剩余的一半量加入同一瓶中并振荡30秒。
[0515]
对于原型稳定性研究，使用复溶程序1进行复溶，直至3m时间点，并且对于6m时间点，使用复溶程序2进行复溶。对于制剂稳健性研究，使用复溶程序2进行复溶。
[0516]
提交已经历每个复溶程序的样品，并在复溶后的第0天和第30天在测定分析之前评估不同的振荡间隔，即0、10、30和60秒。
[0517]
测定结果如下所示：
[0518][0518][0519]
推论：对于复溶程序1，基于测定结果，可以得出结论，在分析前振荡60秒是足够的。对于复溶程序2，基于测定结果，可以得出结论，在分析前振荡30秒和60秒是足够的。然而，作为预防性步骤，应振荡60秒。
[0520]
7.2多介质溶解
[0521]
在三种不同类型的溶解介质中进行多介质溶解：
[0522]
1. 0.01 n hcl
[0523]
2.ph 4.5乙酸盐缓冲剂
[0524]
3.ph 6.0磷酸盐缓冲剂
[0525]
0.01n hcl的溶解数据(图7)：
[0526][0527][0528]
ph 4.5乙酸盐缓冲剂的溶解数据(图8)：
[0529][0530]
ph 6.0磷酸盐缓冲剂的溶解数据(图9)：
[0531]
[0532][0533]
推论：对于所有三种类型的介质中的多介质溶解，发现与zegerid(用于口服混悬剂的粉末)相比，cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188的溶解较慢。
[0534]
7.3粘度
[0535]
评估cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188稀释剂和复溶的混悬剂的粘度。使用anton paar rheocompass进行粘度测试。进行粘度分析以了解：
[0536]
a.关于cmc钠的批次间变异性的影响
[0537]
b.稳定性期间对粘度的影响。
[0538]
a)关于cmc钠的批次间变异性的影响
[0539]
使用anton paar rheocompass在约25℃使用三个不同的cmc钠批次对稀释剂和复溶的混悬剂进行粘度分析。
[0540][0541]
注：上表中的粘度测量值适用于从各自相应稀释剂新鲜制备的复溶的混悬剂。用于制备稀释剂的cmc钠为1.2％w/v。
[0542]
推论：发现对于所有上述测试的制剂而言稀释剂和复溶的混悬剂的粘度结果在100—150mpa.s范围内。
[0543]
b)稳定性期间对粘度的影响
[0544][0545]
注：上表中的粘度测量值是针对从各自相应稀释剂新鲜制备的复溶的混悬剂。*在6m，第0天(25℃/60％rh)的新鲜制备的复溶的混悬剂。
β
在6m，第0天(2-8℃)的稀释剂。用于
制备稀释剂的cmc钠浓度为1.2％w/v。
[0546]
推论：发现对于所有上述测试的制剂而言稀释剂和复溶的混悬剂的粘度结果在100-150mpa.s范围内。
[0547]
7.4pxrd研究
[0548]
为了评估奥美拉唑api在复溶稳定性研究期间的多晶型特征，在25℃/60％rh和2-8℃条件下，在3m和6m时间点通过x射线衍射(xrd)分析复溶的混悬剂。
[0549]
以下提供了那些的样品详细信息，结果显示在图10-11中。
[0550][0551][0552]
推论：基于pxrd数据，观察到所有特征峰，因此直至6m稳定性研究，奥美拉唑api没有多晶型转化。
[0553]
实施例8：先导原型的制剂稳健性研究
[0554]
8.0制剂稳健性研究
[0555]
基于原型稳定性研究、冻融研究和药代动力学评估的结果，选择cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188作为优选原型并进行进一步评估。为了评估cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188制剂的稳健性，对两个不同的奥美拉唑api批次和两个不同的cmc钠批次进行另外的研究。
[0556]
8.1稳定性研究的测试制剂
[0557]
在稳定性研究中生产和评估四种测试制剂。进行短期稳定性研究(2个月)以评估cmc钠批次和奥美拉唑api批次对复溶的混悬剂的理化性质的影响。下表总结了测试制剂的详细信息以及相应的批次。
[0558]
稳定性测试编号cmc钠批次奥美拉唑api批次ome-20-s-04411ome-20-s-04512ome-20-s-04621ome-20-s-04722
[0559]
8.2稳定性研究的储存条件和测试频率
[0560]
在稳定性研究中评估上述4种测试制剂
[0561]
储存条件测试频率(月)25
±
2℃&60
±
5％rh0&2
[0562]
在每个时间点取出样品并进行复溶。在三个不同的时间点(即初始、第15天和第30天)分析复溶的混悬剂(2-8℃的使用中稳定性)。
[0563]
实施例9：先导制剂的四种测试制剂的表征
[0564]
9.1描述
[0565]
对于所有复溶的混悬剂，在每个稳定时间点对样品进行物理观察。数据总结在下表中。
[0566]
质量标准：粉红色至红色混浊液体。
[0567]
a)cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的比较：
[0568]
[0569][0570]
推论：cmc钠+1.0％w/v泊洛沙姆188的所有四种测试制剂在所有时间点的颜色(粉红色)看起来相似。在某些时间点，观察到少量的白色颗粒。然而，它对制剂的测定和溶解未显示出显著影响。总体上，关于性状，所有四种测试制剂均符合奥美拉唑混悬剂的质量标准。
[0571]
9.2测定
[0572]
下表中提到了不同稳定性时间点的测定数据。
[0573]
质量标准：奥美拉唑标示量的nlt 90％和nmt 110％。
[0574]
a)cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的测定比较(图12)：
[0575][0576]
推论：所有四种测试制剂的测定值在所有稳定性时间点均在90-110％范围内。发现所有四种测试制剂在所有稳定性时间点的测定的rsd％均小于2％，这表明混悬剂是均匀的。总体上，所有四种测试制剂的测定值均符合奥美拉唑混悬剂的质量标准。
[0577]
9.3溶解
[0578]
对于所有四种测试制剂，在所有稳定性时间点均在ogd介质中进行溶解。
[0579]
质量标准：奥美拉唑标示量的nlt 70％(q)在30分钟内溶解。量(q)是各专题著作中规定的溶解活性成分的量，表示为剂量单位标示含量的百分比。
[0580]
溶解详细信息：
[0581]
usp仪器：ii(桨式)
[0582]
速度：50rpm
[0583]
介质：0.25mm磷酸钠缓冲剂，ph 7.4
[0584]
体积：900ml
[0585]
建议的采样时间点：5、10、15、30、60分钟和回收
[0586]
a)cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂的四种测试制剂在不同稳定性时间点的溶解曲线比较(图13)：
[0587][0588]
推论：cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188的所有四种测试制剂的溶解曲线似乎相似。在整个稳定性评估过程中未观察到溶解曲线的显著差异。总体上，cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188的所有四种测试制剂的溶解曲线均符合质量标准。
[0589]
9.4相关物质
[0590]
对于cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188的所有四种测试制剂，在所有稳定性时间点进行相关物质分析。
[0591]
质量标准：
[0592]
a)奥美拉唑相关化合物f&g：nmt 0.50％
[0593]
b)5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇：nmt 0.50％
[0594]
c)奥美拉唑砜n-氧化物：nmt 0.50％
[0595]
d)奥美拉唑n-氧化物：nmt 0.50％
[0596]
e)奥美拉唑砜：nmt0.50％
[0597]
f)奥美拉唑4-氯类似物(imp-h)：nmt 0.50％
[0598]
g)硫化物(乌非拉唑)：nmt0.50％
[0599]
h)去甲氧基奥美拉唑：nmt0.50％
[0600]
i)任何其他单种杂质：nmt0.20％
[0601]
j)总杂质：nmt2.0％
[0602]
a)cmc钠加1％w/v泊洛沙姆188复溶的混悬剂在不同稳定性时间点的相关物质比较：
[0603][0604]
推论：四种杂质(奥美拉唑f&g、奥美拉唑硫化物以及rrt：0.117和rrt：0.480的未知杂质)显示出稳定性增加的趋势，这些杂质可被视为降解物。然而，两种制剂中的单种已知和未知杂质水平均《0.2％。总体上，所有四种测试制剂在相关物质含量方面均是可接受的。
[0605]
总结
[0606]
基于稳健性研究的所有四种测试制剂在2m 25℃/60％rh下的稳定性数据，得出结论：这些制剂对于不同的奥美拉唑api批次和不同的cmc钠批次是稳健的。
[0607]
cmc钠加1％w/v泊洛沙姆最终原型配方如下所示：
[0608]
成分功能％w/v泊洛沙姆188(kolliphor p188)表面活性剂1cmc钠(cekol 700p)增粘剂/助悬剂1.2碳酸氢钠酸中和剂8.4西甲硅油乳剂消泡剂0.15草莓香料cw08调味剂0.1570％山梨糖醇溶液甜味剂2.5柠檬酸钠适口性增强剂/缓冲剂1三氧蔗糖甜味剂0.4
fd&c红色40号着色剂0.003苯甲醇防腐剂0.5水溶剂适量
[0609]
进一步的实施方案
[0610]
本公开的另外的非限制性实施方案如下所示：
[0611]
a1.一种用于复溶质子泵抑制剂的液体稀释剂，其包含约0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)和约1.0％-2.5％w/v cmc钠，其中该液体稀释剂稳定至少30天。
[0612]
a2.权利要求a1的液体稀释剂，其中该液体稀释剂包含：
[0613]
约8.0％-8.8％w/v酸中和剂；
[0614]
约0.5％-1.5％w/v缓冲剂；
[0615]
约0.1％-0.3％w/v消泡剂；
[0616]
约0.35％-3.5％w/v甜味剂；
[0617]
约0.4％-0.6％w/v防腐剂；和
[0618]
水。
[0619]
a3.一种用于复溶质子泵抑制剂的液体稀释剂，其基本上由以下组成：
[0620]
约0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；
[0621]
约1.0％-2.5％w/v cmc钠；
[0622]
约8.0％-8.8％w/v酸中和剂；
[0623]
约0.5％-1.5％w/v缓冲剂；
[0624]
约0.1％-0.3％w/v消泡剂；
[0625]
约0.35％-3.5％w/v甜味剂；
[0626]
约0.4％-0.6％w/v防腐剂；和
[0627]
水，
[0628]
其中该液体稀释剂稳定至少30天。
[0629]
a4.一种用于复溶质子泵抑制剂的液体稀释剂，其由以下组成：
[0630]
约0.5％-4％w/v泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；
[0631]
约1.0％-2.5％w/v cmc钠；
[0632]
约8.0％-8.8％w/v酸中和剂；
[0633]
约0.5％-1.5％w/v缓冲剂；
[0634]
约0.1％-0.3％w/v消泡剂；
[0635]
约0.35％-3.5％w/v甜味剂；
[0636]
约0.4％-0.6％w/v防腐剂；
[0637]
调味剂；
[0638]
着色剂；和
[0639]
水，
[0640]
其中该液体稀释剂稳定至少30天。
[0641]
a5.权利要求a2-a4中任一项的液体稀释剂，其中该酸中和剂是碳酸氢钠。
[0642]
a6.权利要求a2-a5中任一项的液体稀释剂，其中该缓冲剂是柠檬酸钠。
[0643]
a7.权利要求a2-a6中任一项的液体稀释剂，其中该消泡剂是西甲硅油乳剂。
[0644]
a8.权利要求a2-a7中任一项的液体稀释剂，其中该甜味剂是山梨糖醇溶液和/或三氯蔗糖。
[0645]
a9.权利要求a8的液体稀释剂，其中该甜味剂是约2.0％-3.0％w/v山梨糖醇溶液。
[0646]
a10.权利要求a8或a9的液体稀释剂，其中该甜味剂是约0.35％-0.5％w/v三氯蔗糖。
[0647]
a11.权利要求a2-a10中任一项的液体稀释剂，其中该防腐剂为苯甲醇。
[0648]
a12.前述权利要求中任一项的液体稀释剂，其中该泊洛沙姆为约0.5％w/v。
[0649]
a13.权利要求a1-a11中任一项的液体稀释剂，其中该泊洛沙姆为约1％w/v。
[0650]
a14.权利要求a1-a11中任一项的液体稀释剂，其中该泊洛沙姆为约2％w/v。
[0651]
a15.权利要求a1-a11中任一项的液体稀释剂，其中该泊洛沙姆为约4％w/v。
[0652]
a16.前述权利要求中任一项的液体稀释剂，其中该cmc钠为约1.2％w/v。
[0653]
a17.权利要求a1-a15中任一项的液体稀释剂，其中该cmc钠为约2％w/v。
[0654]
a18.前述权利要求中任一项的液体稀释剂，其中该稀释剂包括约0.002％-0.005％w/v fd&c红色40号。
[0655]
a19.权利要求a18的液体稀释剂，其中该fd&c红色40号为约0.003％w/v。
[0656]
a20.前述权利要求中任一项的液体稀释剂，其中该稀释剂包括约0.1％-0.2％w/v草莓香料cw08。
[0657]
a21.权利要求a20的液体稀释剂，其中该草莓香料cw08为约0.15％w/v。
[0658]
a22.权利要求a2-a21中任一项的液体稀释剂，其中该酸中和剂是碳酸氢钠，和/或其中该酸中和剂为约8.4％w/v。
[0659]
a23.权利要求a2-a22中任一项的液体稀释剂，其中该缓冲剂是柠檬酸钠，和/或其中该缓冲剂为约1％w/v。
[0660]
a24.权利要求a2-a23中任一项的液体稀释剂，其中该消泡剂是西甲硅油乳剂，和/或其中该消泡剂为约0.15％w/v。
[0661]
a25.权利要求a2-a24中任一项的液体稀释剂，其中该甜味剂是约2.5％w/v山梨糖醇溶液和/或约0.4％w/v三氯蔗糖。
[0662]
a26.权利要求a2-a25中任一项的液体稀释剂，其中该防腐剂是苯甲醇，和/或其中该防腐剂为约0.5％w/v。
[0663]
a27.权利要求a4-a26中任一项的液体稀释剂，其中该调味剂是草莓香料cw08，和/或其中该调味剂为约0.15％w/v。
[0664]
a28.权利要求a4-a27中任一项的液体稀释剂，其中该着色剂是fd&c红色40号，和/或其中该着色剂为约0.003％w/v。
[0665]
a29.前述权利要求中任一项的液体稀释剂，其中该质子泵抑制剂是奥美拉唑。
[0666]
b1.一种奥美拉唑混悬剂，其包含：
[0667]
奥美拉唑、表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0668]
其中该混悬剂在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。
[0669]
b2.一种奥美拉唑的混悬剂，其基本上由以下组成：
[0670]
奥美拉唑、表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠
檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0671]
其中该混悬剂在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。
[0672]
b3.权利要求b1或b2的混悬剂，其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。
[0673]
b4.权利要求b3的混悬剂，其中该泊洛沙姆为约0.5％-4.0％w/v。
[0674]
b5.权利要求b3的混悬剂，其中该泊洛沙姆为约1％w/v。
[0675]
b6.权利要求b1-b5中任一项的混悬剂，其中该助悬剂是cmc钠。
[0676]
b7.权利要求b6的混悬剂，其中该cmc钠为约1.0％-2.5％w/v。
[0677]
b8.权利要求b6的混悬剂，其中该cmc钠为约1.2％w/v。
[0678]
b9.权利要求b1和b3-b8中任一项的混悬剂，其中该混悬剂不包含丙二醇。
[0679]
b10.权利要求b1和b3-b9中任一项的混悬剂，其中该混悬剂不包含甘油。
[0680]
c1.一种奥美拉唑的混悬剂，其包含：
[0681]
奥美拉唑api、表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0682]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠；
[0683]
其中该混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天；和
[0684]
其中该混悬剂具有通过测定检测到的奥美拉唑api浓度；并且其中该奥美拉唑api浓度在环境和冷藏温度条件下大于90％持续至多30大。
[0685]
c2.一种奥美拉唑的混悬剂，其基本上由以下组成：
[0686]
奥美拉唑api、表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0687]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠；
[0688]
其中该混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天；和
[0689]
其中该混悬剂具有通过测定检测到的奥美拉唑api浓度；并且其中该奥美拉唑api浓度在环境和冷藏温度条件下大于90％持续至多30天。
[0690]
c3.权利要求c1或c2的混悬剂，其中该泊洛沙姆为约1.0％w/v。
[0691]
c4.权利要求c1-c3中任一项的混悬剂，其中该cmc钠为约1.2％w/v。d1.一种奥美拉唑的混悬剂，其包含：
[0692]
奥美拉唑api、表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0693]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠；
[0694]
其中该混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天；和
[0695]
其中该混悬剂具有用于通过测定检测奥美拉唑api的rsd％，并且其中rsd％在环境和冷藏温度条件下小于2％至多30天。
[0696]
d1.一种奥美拉唑混悬剂，其基本上由以下组成：
[0697]
奥美拉唑api、表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0698]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠；
[0699]
其中该混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天；和
[0700]
其中该混悬剂具有用于通过测定检测奥美拉唑api的rsd％，并且其中rsd％在环境和冷藏温度条件下小于2％至多30天。
[0701]
d3.权利要求d1或d2的混悬剂，其中该泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)为约1.0％w/v。d4.权利要求d1-d3中任一项的混悬剂，其中该cmc钠为约1.2％w/v。e1.一种用于复溶奥美拉唑的冻融稳定的稀释剂，其包含：
[0702]
表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0703]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠或avicel cl-611；
[0704]
其中该冻融稳定的稀释剂对至少一个冻融循环后的凝胶形成具有抗性。
[0705]
e2.一种用于复溶奥美拉唑的冻融稳定的稀释剂，其基本上由以下组成：
[0706]
表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0707]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠或avicel cl-611；
[0708]
其中该冻融稳定的稀释剂对至少一个冻融循环后的凝胶形成具有抗性。
[0709]
e3.权利要求e1或e2的冻融稳定的稀释剂，其中该cmc钠为约1.2％w/v。
[0710]
e4.权利要求e1-e3中任一项的冻融稳定的稀释剂，其中该泊洛沙姆为约1.0％w/v。
[0711]
e5.权利要求e1-e4任一项的冻融稳定的稀释剂，其还包含：
[0712]
约8.4％w/v碳酸氢钠；
[0713]
约1.0％w/v柠檬酸钠；
[0714]
约0.15％w/v西甲硅油乳剂；
[0715]
约0.15％w/v草莓香料cw08；
[0716]
约2.5％w/v山梨糖醇溶液；
[0717]
约0.4％w/v三氯蔗糖；
[0718]
约0.003％w/v fd&c红色40号；
[0719]
约0.5％w/v苯甲醇；和
[0720]
水。
[0721]
e6.权利要求e1的冻融稳定的稀释剂，其中该助悬剂是avicel cl-611。e7.权利要求e1的冻融稳定的稀释剂，其中该冻融稳定的稀释剂不包含甘油或黄原胶。
[0722]
f1.一种试剂盒，其包含：
[0723]
第一容器，该第一容器包含非无菌奥美拉唑粉末(例如100％w/w)；
[0724]
第二容器，该第二容器包含液体稀释剂，该液体稀释剂包含表面活性剂、助悬剂、酸中和剂(任选地，碳酸氢钠)、缓冲剂(任选地，柠檬酸钠)、消泡剂(任选地，西甲硅油乳剂)、防腐剂(任选地，苯甲醇)、甜味剂和水；
[0725]
其中该表面活性剂是泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)并且该助悬剂是cmc钠；
[0726]
其中该第一容器和该第二容器的尺寸使得该奥美拉唑粉末和该液体稀释剂可以在该第一容器或该第二容器任一者中组合以产生复溶的奥美拉唑混悬剂；
[0727]
其中该复溶的奥美拉唑混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。
[0728]
f2.权利要求f1的试剂盒，其中在混合5分钟后通过溶解测定，奥美拉唑粉末的被溶解以制成该复溶的奥美拉唑混悬剂的百分比为》80％。
[0729]
f3.权利要求f1的试剂盒，其中在混合5分钟后通过溶解测定，奥美拉唑粉末的被溶解以制成该复溶的奥美拉唑混悬剂的百分比为》85％。
[0730]
f4.权利要求f1的试剂盒，其中该泊洛沙姆为约1％w/v。
[0731]
f5.权利要求f1的试剂盒，其中该cmc钠为约1.2％w/v。
[0732]
f6.权利要求f1的试剂盒，其中该液体稀释剂包含约1％w/v泊洛沙姆、约1.2％w/v cmc钠；约8.4％w/v碳酸氢钠；约1.0％w/v柠檬酸钠；和约0.15％w/v西甲硅油乳剂。
[0733]
f7.权利要求f1的试剂盒，其中该甜味剂包含约2.5％w/v山梨糖醇溶液和约0.4％w/v三氯蔗糖。
[0734]
f8.权利要求f1的试剂盒，其中该防腐剂是约0.5％w/v苯甲醇。
[0735]
f9.权利要求f1的试剂盒，其中该稀释剂还包含约0.15％w/v草莓香料cw08。
[0736]
f10.权利要求f1的试剂盒，其中该稀释剂还包含约0.003％w/v fd&c红色40号o
[0737]
f11.一种试剂盒，其基本上由以下组成：
[0738]
第一容器，该第一容器由非无菌的约100％w/w奥美拉唑粉末组成；
[0739]
第二容器，该第二容器由权利要求a1-a29中任一项的液体稀释剂组成；
[0740]
其中第一容器和第二容器的尺寸使得该奥美拉唑粉末和该液体稀释剂可以在该第一容器或该第二容器任一者中组合以产生复溶的奥美拉唑混悬剂；
[0741]
其中该复溶的奥美拉唑混悬剂在环境和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。
[0742]
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合进行组合。本说明书中公开的每个特征可以被用于相同、等同或类似目的的替代特征替换。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是等同或类似特征的通用系列的示例。
[0743]
从上述描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的本质特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种变化和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其他实施方案也在权利要求范围内。
[0744]
等同方案
[0745]
虽然本文已经描述和说明了几个创造性的实施方案，但本领域普通技术人员将容易地设想用于执行功能和/或获得结果和/或本文所述的一个或多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这些变化和/或修改中的每一个均被认为是在本文描述的创造性实施方案的范围内。更通常地，本领域技术人员将容易理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和配置均是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于具体的应用或使用本发明的教导的应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的特定发明实施方案的许多等同方案。因此，应当理解，上述实施方案仅作为示例呈现，并且，在所附权利要求及其等同方案的范围内，可以以不同于具体描述和要求保护的方式实施本发明的实施方案。本公开的创造性实施方案针对本文所述的每个单独的特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，两个或更多个这种特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合，如果这种特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法不是相互矛盾的，则包括在本公开的发明范围内。
[0746]
本文定义和使用的所有定义应理解为涵盖字典定义、通过引用并入的文件中的定义和/或所定义术语的普通含义。
[0747]
本文所公开的所有参考文献、专利和专利申请关于每个被引用的主题均通过引用并入，在某些情况下，可涵盖整个文件。
[0748]
除非明确指出相反，否则说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一种(a)”和“一个(an)”应理解为“至少一个(种)”。
[0749]
如本文在说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“一者或两者”，即，在一些情况下结合而在其他情况下分离的要素。用“和/或”列出的多个要素应该以相同的方式解释，即“一个或多个”这样结合的要素。除了由“和/或”从句具体标识的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论是否与那些具体标识的要素相关或不相关。因此，作为非限制性示例，提及“a和/或b”，当与例如“包含”之类的开放式语言结合使用时，在一个实施方案中，可以仅指代a(任选地包括除b之外的要素)；在另一个实施方案中，仅指代b(任选地包括除a之外的要素)；在又另一个实施方案中，指代a和b两者(任选地包括其他要素)；等等。
[0750]
如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括的，即包括一些要素中或要素列表中的至少一个，但还包括超过一个，以及可选的其他未列出的项目。只有明确表示相反的术语，例如“仅一个”或“明确一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由......组成”将指包括一些要素中或要素列表中的明确一个要素。通常，当前面有排他性术语，例如“任一个”、“一个”、“仅一个”或“明确一个”时，本文使用的术语“或”仅应解释为表示排他性的可替代方案(即“一个或另一个但不是两者”)。权利要求中使用的“基本上由......组成”，应具有专利法领域所使用的一般含义。
[0751]
如本文在说明书和权利要求书中所用，短语“至少一个”是指一个或多个要素的列表，应理解为表示选自要素列表中的任何一个或多个要素中的至少一个要素，但不一定包括在要素列表中具体列出的每个和每种要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表中明确标识的要素之外的要素可以可选地存在，无论与具体确定的那些要素相关或不相关。因此，作为非限制性示例，“a和b中的至少一个”(或等同地，“a或b中的至少一个”，或等同地“a和/或b中的至少一个”)可以在一个实施方案中指至少一个，任选地包括多于一个的a，不存在b(并且任选地包括除b之外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任选地包括多于一个的b，不存在a(并且任选地包括除a之外的要素)；在又另一个实施方案中，指至少一个，任选地包括多于一个的a，和至少一个，任选地包括多于一个的b(并且任选地包括其他要素)；等等。
[0752]
还应理解的是，除非明确指出相反，否则在本文要求保护的任何方法中，包括多于一个的步骤或动作，该方法的步骤或动作的顺序不一定限于列举该方法的步骤或动作的顺序。