用于治疗神经障碍的化合物
1.相关申请
2.本技术要求2019年7月29日提交的美国临时申请第62/879,870号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术：3.神经障碍影响中枢神经系统、周围神经系统或自主神经系统。神经问题的具体原因各不相同，但可能包括遗传障碍、先天性异常或障碍、感染、生活方式或环境卫生问题，包括营养不良，和脑损伤、脊髓损伤、神经损伤和麸质敏感性(伴有或不伴有肠道损伤或消化症状)。
4.根据世界卫生组织(who)，神经障碍是对公共卫生的最大威胁之一。仅在2006年，who估计神经障碍及其直接后果影响了全世界多达10亿人。此外，根据老龄化相关统计的联邦机构间论坛，85岁及以上的人群中有35.8％患有中度或重度记忆障碍，其中超过16％的美国家庭中有脑损伤患者。尽管目前正进行研究，但神经障碍仍然流行。因此，持续需要对神经障碍有效的新治疗剂。
技术实现要素：5.本文提供了可用于治疗神经障碍的化合物。此类化合物包括具有式i的那些：
[0006][0007]
及其药学上可接受的盐和组合物，其中b、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所述。
具体实施方式
[0008]
1.化合物的一般描述
[0009]
本文方法中描述的化合物包括中性形式及其药学上可接受的盐两者。
[0010]
在第一实施例中，本文提供了治疗神经障碍的方法，其包括向受试者施用有效量的式i的化合物：
[0011][0012]
或其药学上可接受的盐，其中
[0013]
环b是芳基、杂环基或杂芳基，其中的每一个可以任选地被1至4个选自rb的基团取代；
[0014]
r6是氢或c
1-6
烷基；
[0015]
r7是芳基或杂芳基，其中的每一个被一个选自rf的基团取代，其中r7的所述芳基和杂芳基还可以任选地被1至4个选自ra的基团取代；或r6和r7与它们所连接的氮环一起形成
任选地被1至4个选自ra的基团取代的稠合双环杂环基；
[0016]
r1是c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、-c
1-6
烷基orc、-c
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c
1-6
烷基oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基sord、-c
1-6
烷基s(o)2rd、-c
1-6
烷基son(rd)2、-c
1-6
烷基so2n(rd)2、-c
1-6
烷基环烷基、-c
1-6
烷基杂环基、-c
1-6
烷基杂芳基、-c
1-6
烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个单独和其与-c
1-6
烷基环烷基、-c
1-6
烷基芳基、-c
1-6
烷基杂芳基和-c
1-6
烷基杂环基的连接任选地被1至3个选自rc的基团取代；
[0017]
r2、r3、r4和r5中的每一个独立地为氢或c
1-6
烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被1或2个选自卤代、-c(o)ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、c
3-10
环烷基、c
5-10
杂环基、c
5-10
杂芳基和c
6-10
芳基的基团取代；
[0018]
ra、rb和rc中的每一个各自独立地为卤代、cn、氧代、no2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)ord、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c(o)n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、sf5、-o环烷基、-o-c
1-4
烷基芳基、-c
1-6
烷基环烷基、-c
1-6
烷基芳基、-c
1-6
烷基杂芳基、-c
1-6
烷基杂环基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个单独和其与-o环烷基、-c
1-6
烷基环烷基、-c
1-6
烷基芳基、-c
1-6
烷基杂芳基和-c
1-6
烷基杂环基的连接任选地被1至3个选自卤代、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、-n(rd)2、-c(o)rd和-c
1-6
烷基ord的基团取代；
[0019]
每个rd独立地为氢、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
烷基；并且
[0020]
每个rf独立地为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤代、cn、氧代、no2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)ord、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c(o)n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、sf5、-o环烷基的基团取代。作为第一实施例的一部分，还提供了有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗神经障碍的用途，其中式i的变量如本段中上文所述。作为第一实施例的一部分，还提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途，其中式i的变量如本段中上文所述。进一步提供了用于治疗神经障碍的包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中式i的变量如本段中上文所述。
[0021]
2.定义
[0022]
当用于描述可能具有多个连接点的化学基团时，连字符(-)表示该基团与定义它的变量的连接点。例如，-n(rd)2和-nr
dc1-6
烷基ord表示该基团的连接点位于氮原子上。
[0023]
术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，-f)、氯(氯代，-cl)、溴(溴代，-br)和碘(碘代，-i)的原子。
[0024]
术语“烷基”在单独使用或作为较大部分(诸如“卤代烷基”、“烷基c
5-10
杂环基”等)的一部分使用时是指饱和的直链或支链单价烃基。除非另有规定，否则烷基基团通常有1-6
个碳原子，即(c
1-c6)烷基。
[0025]“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基，用-o-烷基表示。例如，“(c
1-c4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
[0026]
术语“卤代烷基”包括单卤代烷基基团、多卤代烷基基团和全卤代烷基基团，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
[0027]“卤代烷氧基”是通过氧原子连接到另一个部分的卤代烷基基团，诸如例如但不限于-ochcf2或-ocf3。
[0028]
术语“氧代”是指双基＝o。
[0029]
术语“芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族碳环单环或二稠环体系。实例包括苯基、茚满基、四氢萘和萘基。
[0030]
术语“碳环基”是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的单环、双环(例如，桥接或螺双环)、多环(例如，三环)或稠合烃环体系，但其中没有芳环。环烷基是完全饱和的碳环。单环环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。桥接双环环烷基基团包括但不限于双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.0]己烷、双环[1.1.1]戊烷等。螺双环环烷基基团包括例如螺[3.6]癸烷、螺[4.5]癸烷等。稠合环烷基环包括例如十氢萘、八氢戊二烯等。应当理解，当指定时，碳环基上的任选取代基(例如，在任选取代的环烷基的情况下)可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如连接碳环基基团的位置。
[0031]
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指含1-4个选自n、o和s的杂原子的5至12元芳族基团。杂芳基基团可以是单环或双环的。单环杂芳基包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。双环杂芳基包括其中单环杂芳基环稠合至一个或多个芳基或杂芳基环的基团。非限制性实例包括吲哚基、咪唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。应理解，当指定时，杂芳基上的任选取代基可存在于任何可取代位置上，包括例如连接杂芳基的位置。
[0032]
术语“杂环基”是指含1至4个独立地选自n、o和s的杂原子的5至12元饱和或部分不饱和杂环。它可以是单环、双环(例如，桥接、稠合或螺双环)或三环的。杂环基环可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡啶酮基、吡咯烷酮基、哌啶基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和四氢嘧啶基。杂环基基团可以是单环或双环的。术语“杂环基”还包括例如与另一个不饱和杂环基或芳基或杂芳基环稠合的不饱和杂环基，诸如例如四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷。还应理解，当指定时，杂环基基团上的任选取代基可存在于任何可取代位置，并且包括例如连接杂环基的位置(例如，在任选取代的杂环基或被任选取代的杂环基的情况下)。
[0033]
术语“螺”是指共享一个环原子(例如碳)的两个环。
[0034]
术语“稠合”是指彼此共享两个相邻环原子的两个环。
[0035]
术语“桥接”是指彼此共享三个环原子的两个环。
[0036]
所公开的化合物以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在空间排列上不同的化合物。对映异构体是立体异构体对，它们的镜像不能重叠，最常见的原因是它们含有一个不对称取代的碳原子作为手性中心。“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体是含有两个或更多个不对称取代的碳原子的立体异构体。结构式中的符号
“”
表示存在手性碳中心。“r”和“s”代表一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。因此，“r*”和“s*”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的相对构型。
[0037]“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映异构体的化合物，其中此类混合物不显示光学活性，即它们不旋转偏振光平面。
[0038]
本文方法的化合物可以通过对映体特异性合成或从对映体富集的混合物拆分来制备为单独的对映异构体。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每个异构体的游离碱盐(随后进行游离碱的分级结晶和再生)，使用光学活性胺形成对映异构体对的每个对映异构体的酸形式的盐(随后进行游离酸的分级结晶和再生)，使用光学纯酸、胺或醇形成对映异构体对的每个对映异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和手性助剂去除)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的对映异构体混合物。此外，可以通过使用常规手性色谱技术分离外消旋混合物，将化合物制备为单独的对映异构体。
[0039]
当所公开化合物的立体化学由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于所有其他立体异构体的纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。相对于所有其他立体异构体的纯度重量百分比是一种立体异构体的重量与其他立体异构体的重量的比率。当由结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体的光学纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。光学纯度重量百分比是对映异构体的重量与该对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。
[0040]
当所公开化合物的立体化学由结构命名或描绘，并且所命名或描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映异构体对中)时，应理解包括所涵盖的立体异构体中的一种或所涵盖的立体异构体的任何混合物。应进一步理解，相对于所有其他立体异构体，所命名或描绘的立体异构体的立体异构体纯度至少为60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。在这种情况下，立体异构体纯度通过将名称或结构所涵盖的立体异构体混合物中的总重量除以所有立体异构体的混合物中的总重量来确定。
[0041]
当所公开化合物通过结构命名或描绘而不指示立体化学，并且该化合物具有一个手性中心时，应理解该名称或结构涵盖不含相应光学异构体的化合物的一种对映异构体，该化合物的外消旋混合物，或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。
[0042]
当所公开化合物通过结构命名或描绘而不指示立体化学并且例如该化合物具有多于一个手性中心(例如至少两个手性中心)时，应理解该名称或结构涵盖一种不含其他立体异构体的立体异构体、立体异构体的混合物或其中一种或多种立体异构体相对于其他立体异构体富集的立体异构体混合物。例如，该名称或结构可以涵盖一种不含其他非对映异构体的立体异构体、立体异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对
[4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-丙酰胺或其盐。
[0055]
在本文所述方法的第三实施例中，式i的化合物是式ii或iii的化合物：
[0056][0057]
或其药学上可接受的盐，其中其余变量如针对式i或第二实施例所述。
[0058]
在本文所述方法的第四实施例中，式i、ii或iii的化合物中的r6是氢；并且r7是芳基或杂芳基，其中的每一个被一个选自rf的基团取代，并且其中r7的所述芳基和杂芳基还可以任选地被1至4个选自ra的基团取代；或r6和r7与它们所连接的氮环一起形成任选被1至4个选自ra的基团取代的稠合双环杂环基，其中其余变量如上文针对式i或第二实施例所述。或者，式i、ii或iii的化合物中的r6是氢；并且r7是苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中的每一个被一个选自rf的基团取代，并且其中所述r7的苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基还可以任选地被1至4个选自ra的基团取代；或r6和r7与它们所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自ra的基团取代的5,6-或6,6-稠合双环杂环基，其中其余变量如上文针对式i或第二实施例所述。在另一替代方案中，式i、ii或iii的化合物中的r6是氢；r7选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基和喹啉-6-基，其中的每一个被一个来自rf的基团取代，并且其中所述r7的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基和喹啉-6-基也可以任选地被1至4个选自ra的基团取代；或r6和r7与它们所连接的氮环一起形成吲哚啉-1-基或二氢喹啉-1(2h)-基，其中的每一个可以任选地被1至4个选自ra的基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第二实施例所述。
[0059]
在本文所述方法的第五实施例中，式i、ii或iii的化合物中的环b是任选地被1至3个选自rb的基团取代的苯基，其中其余变量如上文针对式i或第二或第四实施例所述。
[0060]
在本文所述方法的第六实施例中，式i、ii或iii的化合物中的r1是任选地被1至3个选自rc的基团取代的苯基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四或第五实施例所述。
[0061]
在本文所述方法的第七实施例中，式i、ii或iii的化合物中的r3是氢，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五或第六实施例所述。
[0062]
在本文所述方法的第八实施例中，式i、ii或iii的化合物中的r5是氢，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六或第七实施例所述。
[0063]
在本文所述方法的第九实施例中，式i、ii或iii的化合物中的r2是氢或c
1-4
烷基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七或第八实施例所述。或者，式i、ii或iii的化合物中的r2是氢或甲基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七或第八实施例所述。在另一替代方案中，式i、ii或iii的化合物中的r2是氢，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七或第八实施例所述。
[0064]
在本文所述方法的第十实施例中，式i、ii或iii的化合物中的r4是氢或c
1-4
烷基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例所述。或者，式i、ii或iii的化合物中的r4是氢、甲基或乙基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例所述。在另一替代方案中，式i、ii或iii的化合物中的r4是氢，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施
例所述。
[0065]
在本文所述方法的第十一实施例中，式i的化合物是式iv或v的化合物：
[0066][0067]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。或者，式i的化合物是式vi或vii的化合物：
[0068][0069]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0070]
在另一替代方案中，式i的化合物是式viii或ix的化合物：
[0071][0072]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0073]
在本文所述方法的第十二实施例中，如果存在的话，式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物中的rc是c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基或c
1-6
卤代烷基，其中其余变量如上文对针式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例所述。
[0074]
在本文所述方法的第十三实施例中，式i的化合物是式x或xi的化合物：
[0075][0076]
或其药学上可接受的盐，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例所述。
[0077]
在本文所述方法的第十四实施例中，式iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物中的q为0或1，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施例所述。
[0078]
在本文所述方法的第十五实施例中，式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xi的化合物中的ra是c
1-4
烷氧基或卤代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、
第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施例所述。
[0079]
在本文所述方法的第十六实施例中，式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xi的化合物中的rf是杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被1至3个选自卤代、cn、氧代、no2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)ord、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c(o)n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、sf5、-o环烷基的基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施例所述。或者，式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xi的化合物中的rf是吡唑基、咪唑基、哒嗪基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个任选被1至3个选自卤代、cn、氧代、no2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)ord、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c(o)n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、sf5、-o环烷基的基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施例所述。
[0080]
在本文所述方法的第十七实施例中，式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xi的化合物中的rf是吡唑基、咪唑基、哒嗪基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个任选地被1至3个选自c
1-4
烷基和-c(o)rd的基团取代，其中rd是c
1-4
烷基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例所述。
[0081]
在本文所述方法的第十八实施例中，式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xi的化合物中的rb是卤代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施例所述。
[0082]
在本文所述方法的第十九实施例中，式i的化合物是式xii或xiii的化合物：
[0083][0084]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0085]
或者，式i的化合物是式xiv或xv的化合物：
[0086][0087]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0088]
在另一替代方案中，式i的化合物是式xvi或xvii的化合物：
[0089][0090]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0091]
在另一替代方案中，式i的化合物是式xviii或xix的化合物：
[0092][0093]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0094]
在另一替代方案中，式i的化合物是式xx或xxi的化合物：
[0095][0096]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0097]
在另一替代方案中，式i的化合物是式xxii或xxiii的化合物：
[0098][0099]
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，并且其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。
[0100]
在本文所述方法的第二十实施例中，如果存在的话，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rc独立地为c
1-6
烷基、卤代或cn，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十九实施例所述。或者，如果存在的话，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rc是c
1-4
烷基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十九实施例所述。
[0101]
在本文所述方法的第二十一实施例中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的w是0或1，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九或第二十实施例所述。
[0102]
在本文所述方法的第二十二实施例中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rb是氰基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十或第二十一实施例所述。
[0103]
在本文所述方法的第二十三实施例中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的t是1，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施例所述。
[0104]
在本文所述方法的第二十四实施例中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的q是1，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施例所述。
[0105]
在本文所述方法的第二十五实施例中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rf是环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被1至3个选自卤代、cn、氧代、no2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)ord、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c(o)n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、sf5、-o环烷基的基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。或者，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rf是嘧啶基、苯基、环丁烷基、环丙基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑并吡嗪基、三唑基、咪唑烷基、噻二唑烷基、吗啉基、氧氮杂螺庚烷基、氧氮杂螺辛基、二氢嘧啶基、噁二唑基、异噁唑基或二氢哒嗪基，其中的每一个任选地被1至3个选自卤代、cn、氧代、no2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)ord、-c
1-6
烷基c(o)ord、-c(o)n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基ord、-oc
1-6
烷基n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基n(rd)2、-n(rd)2、-c(o)nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基n(rd)2、-nr
dc1-6
烷基ord、-sord、-s(o)2rd、-son(rd)2、-so2n(rd)2、sf5、-o环烷基的基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。在另一替代方案中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rf是嘧啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑并吡嗪基、三唑基、咪唑烷基、噻二唑烷基、吗啉基、氧氮杂螺庚烷基、氧氮杂螺辛基、二氢嘧啶基、噁二唑基、异噁唑基或二氢哒嗪基，其中的每一个任选地被1至3个选自卤代、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、-c
1-6
烷基ord、-c(o)rd、-c(o)n(rd)2、-c
1-6
烷基c(o)n(rd)2和-s(o)2rd的基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。在另一替代方案中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rf是吡唑基或三唑基，其中的每一个任选地被c
1-3
烷基或-c(o)n(rd)2取代，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。
[0106]
在本文所述方法的第二十六实施例中，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rd是氢或c
1-3
烷基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施例所述。或者，式xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii和xxiii的化合物中的rd是c
1-3
烷基，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施例所述。
[0107]
在本文所述方法的第二十七实施例中，式xx或xxi的化合物不包括具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中其余变量如上文针对式i或第二、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施例所述。
[0108]
在本文所述方法的第二十八实施例中，式i的化合物选自下式：
[0109]
[0110]
[0111][0112]
或其前述中任一种的药学上可接受的盐。
[0113]
在本文所述方法的第二十九实施例中，式i的化合物选自下式：
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131][0132]
或其前述中任一种的药学上可接受的盐。
[0133]
化合物的具体实例在示例部分中提供并且包括在本文中。还包括这些化合物的药学上可接受的盐以及中性形式。
[0134]
4.用途、制剂和施用
[0135]
本文所述的化合物和组合物可用于治疗神经障碍。
[0136]
神经障碍的实例包括：(i)慢性神经退行性疾病，例如额颞叶变性(额颞叶痴呆，ftd)、ftd-grn、家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症(分别为fals和als)、家族性和散发性帕金森病、帕金森病痴呆、亨廷顿病、家族性和散发性阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌肉萎缩症、橄榄脑桥小脑萎缩、多系统萎缩、威尔逊氏病、进行性核上性麻痹、弥漫性路易体病、皮质齿状核黑质变性、进行性家族性肌阵挛癫痫、纹状体黑质变性、扭转性肌张力障碍、家族性震颤、唐氏综合征、多发性抽动秽语综合症(gilles de la tourette syndrome)、蛋白球色素退变综合征(hallervorden-spatz disease)、周围神经病变、糖尿病周围神经病变、拳击手痴呆、aids痴呆、年龄相关性痴呆、年龄相关性记忆障碍和淀粉样变性相关性神经退行性疾病，例如由与传染性海绵状脑病(克雅病(creutzfeldt-jakob disease)、格斯特曼-施特劳斯纳病(gerstmann-straussler-scheinker syndrome)、搔痒症和库鲁病)相关的朊病毒蛋白(prp)引起的那些以及由过量胱抑素c积累引起的那些(遗传性胱抑素c血管病)；和(ii)急性神经退行性障碍，例如外伤性脑损伤(例如与手术相关的脑损伤)、脑水肿、周围神经损伤、脊髓损伤、利氏病、格林-巴利综合征、溶酶体贮积症如脂褐质沉着症、阿尔珀氏病(alper's disease)；慢性酒精或药物滥用引起的病症，包括例如，蓝斑和小脑中的神经元退化、药物引起的运动障碍；衰老引起的病症，包括导致认知和运动损伤的小脑神经元和皮层神经元的退化；和慢性苯丙胺滥用引起的病症，包括导致运动损伤的基底神经节神经元退化；由局灶性创伤引起的病理变化，例如中风、局灶性缺血、血管功能不全、缺氧缺血性脑病、高血糖、低血糖或直接创伤；由于治疗药物和治疗的负面副作用引起的病症(例如，响应于抗惊厥剂量的nmda类谷氨酸受体拮抗剂的扣带回和内嗅皮质神经元变性)和wernicke-korsakoff相关的痴呆。
[0137]
其他神经障碍包括与脊髓损伤相关的神经损伤或创伤。边缘和皮质系统的神经障碍包括例如脑淀粉样变性、皮克氏萎缩和雷特综合征。在另一方面，神经障碍包括情绪障碍，例如情感障碍和焦虑；社会行为障碍，例如性格缺陷和人格障碍；学习、记忆和智力障碍，例如智力迟钝和痴呆。因此，在一个方面，所公开的化合物和组合物可用于治疗精神分裂症、谵妄、注意力缺陷多动障碍(adhd)、分裂情感障碍、阿尔茨海默病、血管性痴呆、鲁宾斯坦-泰比综合征(rubinstein-taybi syndrome)、抑郁症、躁狂症、注意力缺陷障碍、药物
成瘾、痴呆和包括bpsd表现在内的痴呆。
[0138]
其他神经性病症包括例如tau蛋白病、脊髓和延髓肌萎缩、3型脊髓小脑共济失调、疼痛(包括例如急性和慢性疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、周围神经病变、伤害性疼痛、中枢疼痛综合征、肌肉或关节疼痛)和神经炎症。
[0139]
在一个方面，本文所述的化合物和组合物可用于治疗选自额颞叶痴呆、阿尔茨海默病、tau蛋白病、血管性痴呆、帕金森病和路易体痴呆的神经障碍。
[0140]
在某些方面，本文所述的组合物被配制用于施用于需要此类组合物的患者。本文所述的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入式药盒施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。
[0141]
在一些方面，组合物是口服施用的。
[0142]
任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合，以及治疗医师的判断和正在治疗的特定疾病的严重程度。本文所述的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。
[0143]
本文所述的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在药物中使用，本文所述化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文所述化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。本教导的具有酸性基团例如羧酸的化合物可以与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱式盐包括例如铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。具有季铵基团的化合物还含有抗衡阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、高氯酸根等。此类盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐和含有氨基酸如谷氨酸的盐。
[0144]
本文还包括使用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种另外的药物活性剂的组合疗法。可与式i的化合物或其药学上可接受的盐组合的其他活性剂包括例如靶向雌激素受体(er)的那些。这些包括但不限于选择性雌激素受体降解剂(serd)、er拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(serm)和芳香酶抑制剂(ai)。serd和er拮抗剂的实例包括但不限于氟维司群、rad-1901(艾拉司群(elacestrant))、gdc-0927((2s)-2-(4-{2-[3-(氟甲基)-1-氮杂环丁烷基]乙氧基}苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2h-色烯-6-醇)、gdc-0810(布林司群(brilanestrant))、azd-9496((2e)-3-[3,5-二氟-4-[(1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,3,4,9-四氢-3-甲基-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]-2-丙烯酸)、op-1250((s)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((r)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-色烯-7-醇的前药，见于us 9,018,244，其内容通过引用并入本文)、(s)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((r)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-色烯-7-醇，也见于us 9,018,244，其内容通过引用并入本文)、lsz102((e)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸)和h3b-6545((e)-n,n-二甲
基-4-((2-((5-((z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1h-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺)。serm的实例包括但不限于他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奥培米芬和萘福昔定(nafoxidene)。ai的实例包括但不限于阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑、福美坦和法曲唑。在一个方面，提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐，以及选自氟维司群、rad-1901、gdc-0927、gdc-0810、azd-9496、op-1250、lsz102、h3b-6545、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奥培米芬、萘福昔定、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑、福美坦和法曲唑的另外的治疗剂。在一个方面，另外的治疗剂是氟维司群。使用上述一种或多种联合疗法来治疗本文所述的病症也包括在本公开的范围内。
[0145]
示例
[0146]
在以下非限制性方法、方案和实例中说明了所公开化合物的代表性实例。
[0147]
除非另有说明，否则所用的一般起始材料均获自商业来源或在其他实例中制备。
[0148]
下列缩写具有指定的含义：
[0149]
ac＝乙酰基；acn＝乙腈；aco乙酸盐；boc＝叔丁氧羰基；cbz＝苄氧羰基；cdi＝羰基二咪唑；dbu＝1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯；dcc＝1,3-二环己基碳二亚胺；dce＝1,2-二氯乙烷；di＝去离子；diad＝偶氮二甲酸二异丙酯；dibal＝二异丁基氢化铝；dipa＝二异丙胺；dipea或diea＝n,n-二异丙基乙胺，也称为hunig碱；dma＝二甲基乙酰胺；dmap＝4-(二甲氨基)吡啶；dmf＝二甲基甲酰胺；dmp＝戴斯-马丁高碘烷；dppa＝叠氮磷酸二苯酯；dppp＝1,3-双(二苯基膦基)丙烷；dtbbpy＝4,4'-二-/e/7-丁基-2,2'-联吡啶；edc或edci＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；edta＝乙二胺四乙酸，四钠盐；etoac＝乙酸乙酯；fab＝快原子轰击；fmoc＝9-芴基甲氧羰基；hmpa＝六甲基磷酰胺；hatu＝(9-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n,n-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；hoat＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇；hobt＝1-羟基苯并三唑；hrms＝高分辨率质谱；khmds＝六甲基二硅氮烷钾；lc-ms＝液相色谱-质谱；lda＝二异丙基氨基锂；lihmds＝六甲基二硅氮烷锂；mcpba＝间氯过苯甲酸；mmpp＝单过氧邻苯二甲酸镁六水合物；ms＝甲烷磺酰基＝甲磺酰基；mso＝甲烷磺酸酯＝甲磺酸酯；mtbe＝甲基叔丁基醚；nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺；nmm＝4-甲基吗啉；nmp＝n-甲基吡咯烷酮；nmr＝核磁共振；pcc＝氯铬酸吡啶鎓；pdc＝重铬酸吡啶鎓；ph＝苯基；ppts＝对甲苯磺酸吡啶鎓；ptsa＝对甲苯磺酸；r.t./rt＝室温；rac.＝外消旋体；t3p＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物；tea＝三乙胺；tfa＝三氟乙酸；tfo＝三氟甲烷磺酸酯＝三氟甲磺酸酯；thf＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱；tmscl＝三甲基氯硅烷。
[0150]
除非另有说明，否则未确定以下实例中每种洗脱立体异构体的绝对构型。
[0151]
反应进程通常通过tlc或lc-ms监测。使用以下方法中的一种记录lc-ms。
[0152]
方法-c3:
[0153][0154]
pds方法-j：
[0155][0156]
方法-h：
[0157][0158]
方法-f：
[0159][0160]
方法-g：
[0161][0162][0163]
除非另有说明，否则nmr在室温下在varian inova 400或500mhz光谱仪上使用溶剂峰作为参考，或者在bruker 300或400mhz光谱仪上使用tms峰作为内部参考记录。
[0164]
本文所述的化合物可以使用以下方法和方案制备。除非另有说明，否则所使用的所有起始材料都是可商购的。
[0165]
方法1
[0166][0167]
方法1是由与2-溴酰氯的酰化反应和随后与取代的乙胺的烷基化反应组成的两步方案，用于制备n-(卤代芳基)-2-(芳基乙基氨基)-2-取代的乙酰胺或n-(卤代杂芳基)-2-(芳基乙基氨基)-2-取代的乙酰胺，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0168]
方法2
[0169][0170]
方法2是由suzuki交叉偶联反应和钯催化氢化反应组成的两步方案，用于从卤代苯胺和烯基硼酸酯开始制备甲基4-烷基苯胺，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0171]
方法3
[0172][0173]
方法3是由suzuki交叉偶联反应和酰胺偶联组成的两步方案，用于从卤代苯胺和杂芳基硼酸酯开始制备2-溴-n-(4-杂芳基)-2-取代的乙酰胺，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0174]
方法4、5和6
[0175][0176]
方法4、5和6是用于取代硝基吡啶或氨基吡啶与脂族和杂芳族胺的偶联以用于制备取代吡啶的方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0177]
方法7
[0178][0179]
方法7是用于制备取代吡啶的方案，即吡啶硼酸和酯与芳基和杂芳基卤化物的suzuki交叉偶联反应或卤代吡啶与芳基或杂芳基硼酸和酯的suzuki交叉偶联反应，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0180]
方法8
[0181][0182]
方法8是用于通过钯催化的氢化反应从2-硝基吡啶制备取代的2-氨基吡啶的方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0183]
方法9
[0184][0185]
方法9是用于使用取代的苯甲醛或酮制备取代的2-芳基乙胺和2-杂芳基乙胺的五步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0186]
方法10
[0187][0188]
方法10是用于从2-卤代硝基吡啶和胺制备2-取代的硝基吡啶的方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0189]
方法11
[0190][0191]
方法11是用于从取代的苯乙酸衍生物制备取代的2-溴-2-苯基乙酸乙酯的两步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0192]
方法12
[0193][0194]
方法12是用于从4-溴-1h-吡唑合成甲基2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的三步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0195]
方法13
[0196][0197]
方法13是用于从5-碘吡啶-2-胺制备5-(4-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-胺的方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0198]
方法14
[0199][0200]
方法14是用于从取代的苯甲醛开始制备取代的苯乙基氨基-2-苯基乙酸乙酯的三步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0201]
方法15
[0202][0203]
方法15是用于从取代苯甲酸开始制备取代的苯乙酮的两步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0204]
方法16
[0205][0206]
方法16是用于从取代的6-氨基烟腈开始制备5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺的四步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0207]
方法17
[0208][0209]
方法17是用于从2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮开始制备4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的七步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0210]
方法18
[0211][0212]
方法18是用于从芳基乙胺和取代的硼酸酯(或硼酸)吡唑开始制备取代的2-(芳基
乙基氨基)-2-(1-取代的-1h-吡唑-4-基)乙酸乙酯的两步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0213]
方法19
[0214][0215]
方法19是用于从胺开始制备取代的1-(氨基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮的两步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0216]
方法20
[0217][0218]
方法20是用于从4-(6-氨基吡啶-3-基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯开始制备5-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0219]
方法21
[0220][0221]
方法21是用于从苯甲酸甲酯衍生物制备三氟甲基苯乙基丙氨酸乙酯衍生物的七步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0222]
方法22
[0223][0224]
方法22是用于从芳基和杂芳基溴化物合成乙基芳基(杂芳基)丙基丙氨酸衍生物的六步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0225]
方法23
[0226][0227]
方法23是用于从2-((2-氯乙基)氨基)-乙酸乙酯合成2-((2-(1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-乙酸乙酯衍生物的方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0228]
方法24
[0229][0230]
方法24是用于从2-溴-5-氰基吡啶合成2-((2-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-乙酸乙酯衍生物的两步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0231]
方法25
[0232][0233]
方法25是用于从芳基或杂芳基溴化物合成乙基芳基(杂芳基)丙基丙氨酸衍生物的四步方案，该方法可用于合成本文所述化合物的途中中间体。
[0234]
方案1
[0235][0236]
方案1说明了通过用α-溴酮或α-溴酰胺烷基化胺来合成本发明化合物的一般方法，其中b、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所述。
[0237]
方案2
[0238][0239]
方案2说明了通过多种芳基或杂芳基硼酸酯和酸与取代的式i化合物子集的suzuki反应合成本文所述化合物子集的一般方法，其中b、r1、r2、r3、r4和r5如本文所述。
[0240]
方案3
[0241][0242]
方案3说明了可用于合成本文所述化合物的子集的两步序列，该方案由式i的化合物的钯催化硼基化反应组成，其中b、r1、r2、r3、r4和r5如本文所述。
[0243]
方案4
[0244][0245]
方案4说明了通过多种唑类与取代的式i化合物家族的铜催化偶联反应合成本文所述化合物子集的一般方法，其中b、ra、r1、r2、r3、r4和r5如本文所述。
[0246]
方案5
[0247][0248]
方案5说明了通过胺与取代的式i化合物家族的钯催化c-n偶联反应合成本发明化合物子集的方法，其中b、ra、r1、r2、r3、r4和r5如本文所述。
[0249]
方案6
[0250][0251]
方案6说明了用于将α-溴酯转化为n-芳基-2-(烷基氨基)乙酰胺的两步合成序列。该方法可用于合成式i的化合物子集，其中r1是取代的苯基并且b、ra、r2、r3、r4和r5如本文所述。
[0252]
方案7
[0253][0254]
方案7说明了用于将卤代胺如溴四氢喹啉(n＝1)或溴吲哚啉(n＝0)转化为式i的化合物子集的合成序列，其中r1是取代的苯基并且b、r2、r3、r4和r5如本文所述。
[0255]
方法1
[0256][0257]
n-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺
[0258]
方法1，步骤1. 2-溴-n-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0259]
在0℃下向2-溴-2-苯基乙酸(1g，2.32mmol)在干燥dcm(10ml)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(1.1ml，3.95mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应完成后，在减压下蒸发多余的亚硫酰氯和dcm。然后向其中加入thf(10ml)和4-溴苯胺(0.79g，4.64mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，缓慢加入1n hcl水溶液，并分离dcm层。水层用dcm(2
×
30ml)萃取，并且合并的有机层用2n naoh水溶液洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，以得到标题化合物(1g，65％)。lcms:m/z＝367.98[m+1]。
[0260]
方法1，步骤2.n-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺：
[0261]
将2-溴-n-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺(0.8g，2.17mmol)、2-(4-氯苯基)乙-1-胺(0.680g，4.35mmol)和tea(0.7ml，4.35mmol)在dmf(15ml)中的混合物在60℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(10ml)中并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到为灰白色固体的标题化合物(0.7g，67％)。lcms:m/z＝443.5[m+1]和445.5[m+2]。
[0262]
方法2
[0263][0264]
1-(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[0265]
方法2，步骤1. 1-(4-(4-氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮：
[0266]
将4-溴苯胺(0.3g，1.74mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮(0.525g，2.09mmol)和碳酸铯(1.70g，5.23mmol)在4:1的二噁烷:水(15ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。然后加入s-phos pd预催化剂g3(0.066g，0.087mmol)并继续用氩气吹扫另外10分钟。将反应混合物在90℃下加热过夜。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(6ml)处理，并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到为固体的标题化合物(0.35g，92％)。lcms:m/z＝217.32[m+1]。
[0267]
方法2，步骤2. 1-(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
[0268]
将1-(4-(4-氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮(350mg，1.62mmol)在高压釜中溶于1:1的meoh:乙酸乙酯(3.5ml)中，并加入10％pd/c(35mg，50％水分)。在100psi的氢气压力下，将反应在50℃下加热2小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩滤液以得到标题化合物(300mg，85％)。lcms:m/z＝219.3[m+1]。
[0269]
方法3
[0270][0271]
2-溴-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
[0272]
方法3，步骤1. 4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯胺：
[0273]
将4-溴苯胺(1.0g，5.81mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.3g，6.39mmol)和碳酸铯(5.68g，17.43mmol)在4:1的二噁烷:水(20ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入s-phos pd预催化剂g3(0.213g，0.29mmol)，并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物倒入水(15ml)中并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(0.965g，95％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):3.81(s,3h),5.01(s,2h,-nh2),6.54(d,j＝8.0hz,2h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),7.63(s,1h),7.86(s,1h)。lcms:m/z＝174.2[m+1]。
[0274]
方法3，步骤2. 2-溴-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0275]
向4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯胺(0.95g，5.48mmol)和2-溴-2-苯基乙酸(1.3g，6.03mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的搅拌溶液中加入t3p(5.22g，8.22mmol；50％于乙酸乙酯中)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。30分钟后，加入dipea(1.41g，10.96mmol)，并且将反应混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物倒入水(15ml)中并用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(1.2g，59％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):3.85(s,3h),5.79(s,1h),7.38-7.44(m,3h),7.52-7.59(m,4h),7.65(d,j＝6.8hz,2h),7.82(s,1h),8.09(s,1h),10.54(s,1h,-nh)。lcms:m/z＝370.1[m+1]和372.4[m+2]。
[0276]
方法4
[0277][0278]
1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
[0279]
方法4，步骤1. 1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪:
[0280]
在室温下向5-溴-2-硝基吡啶(0.5g，2.46mmol)在dmso(5ml)中的搅拌溶液中加入1-甲基哌嗪(0.369g，3.69mmol)、k2co3(0.679g，4.92mmol)和tbab(0.079g，0.0246mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应用1n hcl(15ml)淬灭并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。水层用1n naoh溶液处理并用乙酸乙酯(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩以得到标题化合物(0.5g，91％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):2.39(s,3h),2.61(t,j＝5.2hz,4h),3.50(t,j＝5.2hz,4h),7.22(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h),8.15-8.20(m,2h)。
[0281]
方法5
[0282][0283]
5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-2-胺
[0284]
方法5，步骤1. 5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-2-胺：
[0285]
在室温下向5-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基-1h-咪唑(1.19g，14.45mmol)、cs2co3(0.94g，2.89mmol)、cui(0.276g，1.45mmol)和1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酮(0.11g，0.58mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30分钟并在135℃下加热过夜。反应完成后，加入水(15ml)，并且混合物用乙酸乙酯(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.23g，46％)。lcms:m/z＝175.3[m+1]。
[0286]
方法6
[0287][0288]
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶
[0289]
方法6，步骤1. 5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶：
[0290]
在室温下向5-溴-2-硝基吡啶(0.55g，4.44mmol)在1,4-二噁烷(2.5ml)中的搅拌溶液中加入3-甲氧基氮杂环丁烷(1.08g，5.33mmol)、cs2co3(4.38g，13.49mmol)、pd2(dba)3(0.162g，0.17mmol)和xantphos(0.257g，0.44mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30分钟并在100℃下加热3小时。反应完成后，加入水(15ml)，并且水层用乙酸乙酯(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.77g，74％)。lcms:m/z＝210.1[m+1]。
[0291]
方法7
[0292][0293]
5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
[0294]
方法7. 5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺：
[0295]
将5-溴吡啶-2-胺(18.0g，104.04mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(32.47g，156.06mmol)和碳酸铯(101.75g，312.12mmol)在二噁烷:水(4:1，360ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。向该混合物中加入pd(dppf)cl2(7.61g，10.40mmol)，并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在80℃下加热1.5小时。将反应混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(2
×
200ml)萃取。合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产品通过柱色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(15g，82％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):3.83(s,3h),5.86(s,2h,-nh2),6.44(d,j＝8.4hz,1h),7.20(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),7.70(s,1h),7.95(s,1h),8.14(d,j＝2.09hz,1h)。lcms:m/z＝175.1[m+1]。
[0296][0297]
5-环丙基吡啶-2-胺
[0298]
方法7. 5-环丙基吡啶-2-胺：
[0299]
将5-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89mmol)、环丙基硼酸(0.49g，5.78mmol)和k3po4(1.84g，8.67mmol)在甲苯:水(4:1，10ml)的混合物中合并，并且将混合物用氩气脱气20分钟。向反应混合物中加入乙酸钯(0.032g，0.144mmol)和三环己基膦(0.081g，0.289mmol)，并且继续脱气另外10分钟。将反应混合物在密封管中于100℃下加热16小时。反应混合物用水(15ml)稀释并且用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(0.3g，77％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ0.49-0.56(m,2h),0.75-0.83(m,2h),1.70-1.77(m,1h),5.65(s,2h,-nh2),6.36(d,j＝8.4hz,1h),7.04(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),7.74(d,j＝1.6hz,1h)。lcms:m/z＝135.2[m+1]。
[0300]
方法8
[0301][0302]
方法8. 5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺：
[0303]
向5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-硝基吡啶(1.0g，4.78mmol)在甲醇(10ml)混合物中的搅拌溶液中加入10％pd/c(0.10g，10％w/w，50％水分)。然后将反应混合物在室温下在h2气体气氛下搅拌3小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(2
×
25ml)洗涤硅藻土垫。合并滤液经减压浓缩以得到为固体的标题化合物(0.22g，44％)。lcms:m/z＝180.3[m+1]。
[0304]
方法9
[0305][0306]
(s)-4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐
[0307]
方法9，步骤1.(e,z)-3-(4-氰基苯基)丁-2-烯酸乙酯：
[0308]
在氮气气氛下，于0℃下向叔丁醇钾(10.09g，89.7mmol)在干燥thf(90ml)中的搅拌溶液中加入磷酰乙酸三乙酯(20.08g，89.7mmol)。然后将反应混合物在同一温度下搅拌15分钟。然后将反应物温热到室温并搅拌1小时。然后将4-乙酰基苯甲腈(10.0g，69.0mmol)作为溶液加入到thf(50ml)中，并将反应加热到70℃，持续3小时。反应完成后(通过tlc监测)，用1n hcl将反应混合物的ph调整到3至4。减压除去thf，并且水层用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(8.5g，58％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.15(t,j＝6.8hz,1.5h),1.36(t,j＝6.8hz,3h),2.21(s,1.5h),2.60(s,3h),4.05(q,j＝7.1hz,1h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),6.01(s,0.5h),6.19(s,1h),7.30-7.71(m,6h)。
[0309]
方法9，步骤2. 3-(4-氰基苯基)丁酸乙酯：
[0310]
向(e,z)3-(4-氰基苯基)丁-2-烯酸乙酯(8.0g，37.2mmol)在甲醇:乙酸乙酯(1:4，140ml)中的搅拌溶液中加入pd/c(0.8g，10％w/w，50％水分)。将反应在室温下在氢气气氛下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。合并的有机层经减压浓缩以得到标题化合物(4.5g，56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):1.23(t,j＝7.2hz,3h),1.33(d,j＝6.8hz,3h),2.62(dd,j＝7.6hz,1.2hz,2h),3.70(q,j＝7.2hz,1h),4.07-4.15(m,2h),
7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h)。
[0311]
方法9，步骤3. 3-(4-氰基苯基)丁酸：
[0312]
在5℃至10℃下向3-(4-氰基苯基)丁酸乙酯(4.5g，20.71mmol)在meoh:thf:h2o(4:2:1，100ml)的混合物中的搅拌溶液中加入lioh(3.48g，82.95mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后(通过tlc监测)，蒸发反应溶剂。将残余物溶于水(10ml)并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。用浓hcl将水层的ph调整到3至4。滤出形成的沉淀以得到为白色固体的标题化合物(3.8g，97％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.23(d,j＝6.8,3h),2.58(d,j＝7.6hz,2h),3.24(q,j＝7.2,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),12.15(s,1h)。
[0313]
方法9，步骤4.(2-(4-氰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：
[0314]
在室温下向3-(4-氰基苯基)丁酸(5.0g，26.45mmol)在叔丁醇(65ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(11.0ml，79.36mmol)。然后将反应混合物冷却到5-10℃，并滴加dppa(12.30g，44.97mmol)。形成酰叠氮后，将反应在90℃下搅拌过夜。反应混合物用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
40ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(4.5g，66％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.17(d,j＝6.8hz,2h),1.33(s,9h),2.90-3.00(m,1h),3.04-3.15(m,2h),6.91(t,j＝5.2hz,1h,-nh),7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝7.2hz,2h)。
[0315]
方法9，步骤5. 4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐：
[0316]
在0℃下向(2-(4-氰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，17.29mmol)在甲醇(9ml)中的搅拌溶液中滴加4m hcl/二噁烷(10.8ml，2.4vol.)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经减压浓缩以得到为固体的标题化合物(2.81g，83％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.28(d,j＝6.8hz,2h),3.03(d,j＝5.6hz,2h),3.15-3.26(m,1h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.83(d,j＝8.0hz,2h),8.21(s,3h)。lcms:m/z＝161.6[m+1]。
[0317]
方法9，步骤6. 4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈：
[0318]
用饱和碳酸氢钠水溶液处理4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐，并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取，得到为液体的粗化合物，通过硅胶色谱法将其进一步纯化(dcm:meoh＝90:10)以得到为稠油的外消旋标题化合物(2.29g，83％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):1.28(d,j＝6.8hz,3h),2.85(d,j＝5.6hz,3h),7.34(d,j＝7.2hz,2h),7.63(d,j＝7.2hz,2h)。lcms:m/z＝161.5[m+1]。外消旋胺可以使用chiralpak ad-h柱(250mm，50mm，5微米；流动相25％乙腈:甲醇:二甲胺(80:20:0.1)溶解于75％co2中)通过制备手性sfc来拆分为对映体纯的标题化合物。早期洗脱的异构体已通过获得p300的截断形式与实例22(异构体1；(s)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺)和实例33(异构体4；(r,s)-2-((2-(4-氰基苯基)-丙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺)二者的x射线共晶体结构而被明确指定为(s)-4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈。
[0319]
方法10
[0320][0321]
5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
[0322]
方法10. 5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶：
[0323]
在室温下，向2-溴-5-硝基吡啶(0.5g，2.46mmol)在dmso(2ml)中的搅拌溶液中加入吡咯烷(0.262g，3.69mmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃，持续1小时。反应完成后，加入冰水(15ml)并通过布氏漏斗过滤所得的沉淀以得到粗化合物。所得的粗化合物通过使用正己烷(10ml)研磨纯化以得到标题化合物(0.370g，77％)。lcms:m/z＝194.01[m+1]。
[0324]
方法11
[0325][0326]
2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯
[0327]
方法11，步骤1. 2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
[0328]
在0℃下向3-甲氧基-2-苯乙酸(5g，30mmol)在纯乙醇(50ml)中的搅拌溶液中加入硫酸(0.3ml)并且将反应混合物在70℃下回流2小时。通过tlc监测反应进展。反应完成后，通过减压蒸发除去乙醇。然后用碳酸氢钠的饱和溶液中和反应混合物，并用dcm(2
×
15ml)萃取，经无水na2so4干燥，并减压浓缩以得到为无色液体的标题化合物(3.82g，81％)。lcms:m/z＝195.26[m+1]。
[0329]
方法11，步骤2. 2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
[0330]
将2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.5g，2.5mmol)、n-溴代琥珀酰胺(0.50g，2.80mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.02，0.12mmol)在ccl4(10ml)中的混合物回流2小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物用正己烷稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得化合物通过硅胶色谱法纯化以得到为淡黄色液体的标题化合物(0.8g，99％)。lcms:m/z＝273.2[m+1]。
[0331]
方法12
[0332][0333]
2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
[0334]
方法12，步骤1. 2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯：
[0335]
在室温下在氮气气氛下，向4-溴-1h-吡唑(3.0g，20.41mmol)在干燥dmf(30ml)的搅拌溶液中加入cs2co3(19.95g，61.23mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(3.96ml，30.61mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌18小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用冰水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(3.0g，60％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.76(s,6h),4.63(s,3h),7.61(s,1h),8.21(s,1h)。
[0336]
方法12，步骤2. 2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺：
[0337]
在烘箱干燥的高压釜中装入溶于甲醇(10ml)中的2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.0g，4.05mmol)和cacl2(0.5g，4.46mmol)。将反应混合物冷却到-78℃，并向
其中吹入nh3气体。然后将反应在室温下搅拌20小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.55g，59％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.70(s,6h),6.96(s,nh,1h),7.22(s,nh,1h),7.60(s,1h),8.09(s,1h)。
[0338]
方法12，步骤3. 2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈：
[0339]
将2-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(0.5g，2.16mmol)在pocl3(5ml)中的溶液加热到90℃，持续1.5小时。反应完成后(通过tlc确认)，用饱和nahco3水溶液淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用水(2
×
20ml)洗涤，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩以得到为固体的标题化合物(0.35g，75％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.98(s,6h),7.78(s,1h),8.34(s,1h)。
[0340]
方法13
[0341][0342]
5-(4-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶2-胺
[0343]
方法13. 5-(4-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶2-胺：
[0344]
5-碘-2-氨基吡啶(0.5g，2.28mmol)、nan3(0.22g，3.41mmol)、k2co3(0.38g，2.76mmol)、cuso4.5h2o(0.06g，0.23mmol)、抗坏血酸钠(0.09g，0.46mmol)、l-脯氨酸(0.06g，0.46mmol)和2-丁炔酸(0.28g，3.41mmol)在室温下合并于dmso(6ml)中。然后将反应混合物在65℃下加热6小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(4
×
25ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并经减压浓缩以得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.25g，71％)。lcms:m/z＝176.1[m+1]。
[0345]
方法14
[0346][0347]
2-((4-氰基-2,6-二氟苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
[0348]
方法14，步骤1.(e)-3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲腈：
[0349]
在0℃下向甲氧基甲基三苯基氯化膦(1.47g，4.31mmol)在thf(6ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.594g，4.31mmol)，并在室温下搅拌30分钟。在室温下向其中加入3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(0.6g，3.59mmol)并在60℃下加热至回流，持续16小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.24g，34％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.72-7.72(m,2h),6.65(d,j＝6.4hz,1h),5.20(d,j＝6.4hz,1h),3.74(s,3h)。
[0350]
方法14，步骤2. 3,5-二氟-4-(2-氧代乙基)苯甲腈：
[0351]
将(e)-3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲腈(0.120g，0.614mmol)溶解在thf(3ml)中并向其中加入6n hcl(0.6ml)。将反应混合物在60℃下加热2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中和并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗标题化合物，将其用于下一步骤而不经进一步纯化(0.120g)。1h nmr(400mhz,
dmso-d6):δ9.71(s,1h),7.84-7.86(m,2h),4.10(s,2h)。
[0352]
方法14，步骤3. 2-((4-氰基-2,6-二氟苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
[0353]
向3,5-二氟-4-(2-氧代乙基)苯甲腈(0.120g,0.66mmol)和2-氨基-2-苯基乙酸乙酯(0.171g，0.79mmol)在1:1的甲醇:dce(4ml)的混合物中加入乙酸(4滴)，然后加入粉末状分子筛(0.1g)。在室温下搅拌反应混合物1小时。向其中加入氰基硼氢化钠(0.061g，0.99mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用碳酸氢钠溶液(5ml)淬灭并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.1g，44％)。lcms:m/z＝345.5[m+1]。
[0354]
方法15
[0355][0356]
4-乙酰基-3-氟苯甲腈
[0357]
方法15，步骤1. 4-氰基-2-氟-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺：
[0358]
向4-氰基-2-氟苯甲酸(15g，90.84mmol)在dmf(100ml)中的搅拌溶液中加入hatu(51.81g，136.36mmol)和dipea(58.70g，454.21mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下向其中加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(26.60g，272.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用冷水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
250ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(12.5g，66％)。lcms:m/z＝209.1[m+1]。
[0359]
方法15，步骤2. 4-乙酰基-3-氟苯甲腈：
[0360]
在0℃下向4-氰基-2-氟-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(15g，72.11mmol)在thf(150ml)中的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(154.53ml，1.4m，在3:1的thf:甲苯中，216.34mmol)并搅拌30分钟。反应混合物用冰水(150ml)淬灭并用乙酸乙酯(2
×
250ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(8.1g，69％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05-8.07(m,1h),7.94-7.96(m,1h),7.82-7.84(m,1h),2.62(s,3h)。
[0361]
方法16
[0362][0363]
5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
[0364]
方法16，步骤1.n-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺：
[0365]
在0℃下，向6-氨基烟腈(1g，8.39mmol)在干燥吡啶(30ml)中的搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.2g，16.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。30分钟后，将反应混合物加热至90℃过夜。除去溶剂并将残余物用水(25ml)处理。过滤以收集得到的沉淀，并用水(25ml)洗涤以得到纯的标题化合物(1.1g，50％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.36(s,3h),7.11(d,j＝8.8hz,1h),7.39(d,j＝8hz,2h),7.78-7.88(m,2h),8.10(dd,j＝8.8hz,j＝6.8hz,1h),8.62(s,1h),11.89(s,1h)。lcms:m/z＝274.26[m+1]。
[0366]
方法16，步骤2.(z)-n'-羟基-6-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-烟酰胺：
[0367]
将盐酸羟胺(0.106g，1.53mmol)和碳酸钾(0.11g，0.80mmol)在水(2ml)中的混合物加入n-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(0.2g，0.732mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中。将反应混合物加热至回流过夜。浓缩反应混合物并将残余物用水(10ml)处理。过滤以收集沉淀的固体并用水洗涤以得到纯的标题化合物(0.14g，62％)。lcms:m/z＝307.61[m+1]。
[0368]
方法16，步骤3. 4-甲基-n-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺：
[0369]
向(z)-n'-羟基-6-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-烟酰胺(0.72g，2.35mmol)在dmso(15ml)中的搅拌溶液中加入乙酸乙酯(0.35ml，3.52mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。向其中一次性加入naoh(0.141g，3.52mmol)粉末。反应完成后，反应用冰水(20ml)淬灭，并且水层用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到标题化合物(0.25g，33％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.36(s,3h),2.65(s,3h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),7.39(d,j＝8hz,2h),7.85(d,j＝8hz,2h),8.21(dd,j＝8.8hz,j＝6.4hz,1h),8.67(s,1h),11.74(s,1h)。lcms:m/z＝331.66[m+1]。
[0370]
方法16，步骤4. 5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺：
[0371]
将4-甲基-n-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.25g，0.75mmol)装入小瓶中，并在0℃下加入浓h2so4(2.5ml)。反应完成后，将反应倒入冷却的50％naoh(水)溶液中。将得到的沉淀过滤并用冷水(20ml)洗涤。将固体在高真空下干燥以得到标题化合物(0.12g，90％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.60(s,3h),6.53(d,j＝8.8hz,1h),6.62(s,2h),7.86(dd,j＝8.4hz,6.4hz,1h),8.50(d,j＝2hz,1h)。lcms:m/z＝177.51[m+1]。
[0372]
方法17
[0373][0374]
4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
[0375]
方法17，步骤1. 4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯：
[0376]
在室温下向(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.5g，2.85mmol)在dcm中的搅拌溶液中加入2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(0.62g，4.28mmol)和dmap(0.52g，4.28mmol)。将反应混合物搅拌15分钟并在0℃下加入edc hcl(0.82g，4.28mmol)。将反应混合物在室温下进一步搅拌5小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并且有机层用盐水(50ml)、20％柠檬酸水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并蒸发以获得粗产物。将得到的粗产物在乙酸乙酯(50ml)中回流1小时。1小时后，浓缩反应混合物以得到纯的所需化合物(0.5g，88％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.45-1.47(m,9h),4.16(s,2h),4.89(s,1h),12.17(s,1h)。lcms:m/z＝144.25[m-56]。
[0377]
方法17，步骤2. 2-氧代-4-(甲苯磺酰基氧基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯：
[0378]
在室温下向4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.51mmol)
在dcm(25ml)中的搅拌溶液中加入dipea(0.86ml，5.02mmol)。将反应混合物搅拌15分钟并冷却至0℃。然后向反应混合物中分批加入对甲苯磺酰氯(0.47g，2.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(50ml)稀释，并且产物用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.42g，48％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.44(s,9h),2.46(s,3h),4.36(s,2h),5.80(s,1h),7.56-7.58(m,2h),8.01-8.03(m,2h)。lcms:m/z＝298.36[m-56]。
[0379]
方法17，步骤3. 4-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯：
[0380]
在室温下向2-氧代-4-(甲苯磺酰基氧基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.83mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.598g，4.24mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30ml)中的混合物中加入pd(dppf)cl
2-dcm络合物(0.41g，0.56mmol)。向反应混合物中加入2m碳酸钠溶液(10ml)并将反应混合物用氩气吹扫30分钟。将反应混合物加热至90℃并搅拌3小时。反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.36g，57％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.52(s,9h),4.84(s,2h),6.82(s,1h),7.37(dd,j＝8.4hz,6.0hz,1h),8.37-8.42(m,1h),8.67(s,1h)。lcms:m/z＝223.07[m-56]。
[0381]
方法17，步骤4. 4-(6-氟吡啶-3-基)-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮：
[0382]
在室温下向4-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.39mmol)在dcm(25ml)中的搅拌溶液中滴加tfa(5ml)。将反应混合物在室温下进一步搅拌3小时。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯共蒸馏两次以得到标题化合物，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。lcms:m/z＝179.16[m+1]。
[0383]
方法17，步骤5. 4-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮：
[0384]
向4-(6-氟吡啶-3-基)-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮(0.25g，1.40mmol)在甲醇(2.5ml)中的搅拌溶液中加入10％pd/c(0.25g，50％水分)。然后将反应在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。反应混合物用甲醇稀释并通过硅藻土垫过滤。洗脱液经减压浓缩以得到标题化合物(0.16g，44％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):2.33-2.40(m,1h),3.18-3.27(m,2h),3.60-3.74(m,2h),7.17(dd,j＝8.4hz,j＝6.0hz,1h),7.78(s,1h),7.98-8.02(m,1h),8.19(s,1h)。lcms:m/z＝181.16[m+1]。
[0385]
方法17，步骤6. 4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮：
[0386]
在0℃下，向4-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.16g，0.88mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中加入60％nah(0.053g，1.32mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟并加入碘甲烷(0.25g，1.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外2小时。用冷水(30ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.12g，70％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.38-2.44(m,1h),2.63-2.70(m,1h),2.78(s,3h),3.33-3.37(m,1h),3.61-3.74(m,2h),7.17-7.19(m,1h),7.96-8.01(m,1h),8.19(s,1h)。lcms:m/z＝195.56[m
+
+1]。
[0387]
方法17，步骤7. 4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮：
[0388]
将4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.30g，1.54mmol)在氢氧化铵溶液(3ml)中的溶液在140℃下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，并且残余物通过反相hplc纯
化以得到标题化合物(0.10g，34％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.23-2.29(m,1h),2.54-2.56(m,1h),2.74(s,3h),3.19-3.24(m,1h),3.36-3.41(m,1h),3.58-3.62(m,1h),5.79(s,2h,-nh2),6.40(d,j＝8.4hz,1h),7.33(dd,j＝8.8hz,j＝2.4hz,1h),7.79(d,j＝2.4hz,1h)。lcms:m/z＝192.20[m+1]。
[0389]
方法18
[0390][0391]
2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸乙酯
[0392]
方法18，步骤1. 2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸：
[0393]
在室温下向4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐(5g，30.86mmol)在dcm(75ml)中的搅拌溶液中加入tea(3.12g，30.86mmol)、2-氧代乙酸(2.28g，30.86mmol)和(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(3.80g，30.86mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。之后加入hfip(13.48g，80.24mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应浓缩并将残余物与dcm:戊烷(3:7；150ml)一起搅拌30分钟。在布氏漏斗上过滤沉淀的固体并用正戊烷洗涤以得到标题化合物(5.5g，59％)。lcms:m/z＝299[m+1]。
[0394]
方法18，步骤2. 2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸乙酯：
[0395]
将2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸(5g，16.77mmol)在dmf(100ml)中的混合物在80℃下加热，直到反应混合物变成澄清溶液。在相同温度下加入k2co3(5.79g，41.94mmol)和碘乙烷(2.61g，16.77mmol)并将混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。用冰水(200ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(2
×
75ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为粘稠液体的标题化合物(2.5g，45％)。lcms:m/z＝327.7[m+1]。
[0396]
方法19
[0397][0398]
1-(吡咯烷-1-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮
[0399]
方法19，步骤1. 2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮：
[0400]
将氯乙酰氯(3.4ml，42.18mmol)滴加到冷却至0℃的吡咯烷(2g，28.12mmol)和三乙胺(11.7ml，84.36mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冷的1n hcl溶液(20ml)中并用dcm(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(1.1g，26％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ4.30(s,2h),3.44-3.47(m,2h),3.30-3.35(m,2h),1.86-1.93(m,2h),1.77-1.82(m,2h)。lcms:m/z＝148.05[m+1]。
hcl将反应混合物的ph调节至3至4，然后减压除去thf。水层用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取，并且合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.1g，37％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ1.16(t,j＝7.2hz,3h),4.08-4.14(m,2h),6.71(s,1h),7.45(d,j＝7.6hz,2h),7.76(d,j＝8.0hz,2h)。
[0415]
方法21，步骤3. 3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯：
[0416]
向(z)-3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(0.1g，0.37mmol)在1:4的甲醇:乙酸乙酯(1.5ml)中的搅拌溶液中小心加入pd/c(0.02g，20％w/w，50％水分)。将反应混合物在氢气气氛下于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土垫用乙酸乙酯(2
×
10ml)洗涤。合并的滤液经减压浓缩以得到标题化合物(0.1g，定量)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ1.07(t,j＝6.8hz,3h),3.13-3.15(m,2h),3.95-4.04(m,2h),4.27-4.33(m,1h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.89(d,j＝8.4hz,2h)。
[0417]
方法21，步骤4. 3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸：
[0418]
在5至10℃下向3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(0.28g，1.03mmol)在meoh:thf:h2o(4:2:1，10ml)的混合物中的搅拌溶液中加入lioh
.
h2o(0.08g，1.93mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后通过蒸发除去有机溶剂。将粗物质溶解在水(10ml)中并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。用浓hcl将水层的ph调节至3至4。在该过程期间所需化合物沉淀并滤出固体产物以得到为白色固体的标题化合物(0.2g，74％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ3.02(d,j＝7.6hz,2h),4.21-4.25(m,1h),7.68(d,j＝8.4,2h),7.87(d,j＝8.0hz,2h),12.52(s,1h)。
[0419]
方法21，步骤5.(2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯：
[0420]
在室温下向3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸(0.5g，2.05mmol)在叔丁醇(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.86ml，5.96mmol)。然后将反应混合物冷却至5-10℃并滴加dppa(0.96g，3.49mmol)。在通过tlc确认形成酰叠氮后(1小时后)，将反应在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(0.3g，46％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.33(s,9h),2.90-3.00(m,1h),3.04-3.15(m,2h),6.91(t,j＝5.2hz,1h,-nh),7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝7.2hz,2h)。
[0421]
方法21，步骤6. 4-(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲腈盐酸盐：
[0422]
在0℃下向(2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.31mmol)在甲醇(1ml)中的搅拌溶液中滴加4m hcl在二噁烷中的溶液(0.24ml，2.4vol.)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经减压浓缩以得到为固体的标题化合物(0.05g，63％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ3.52-3.57(m,2h),4.33-4.41(m,1h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.97(d,j＝8.4hz,2h),8.36(s,3h,-hcl)。lcms:m/z＝215.1[m+1]。
[0423]
方法21，步骤7. 2-((2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
[0424]
将2-溴-2-苯乙酸乙酯(0.40g，1.44mmol)、4-(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲腈盐酸盐(0.3g，1.20mmol)和三乙胺(0.58ml，4.20mmol)在dmf(3ml)中的混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得
到为稠黄色油的标题化合物(0.40g，76％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.08-1.11(m,3h),2.59-2.61(m,2h),2.99-3.10(m,3h),4.01-4.11(m,3h),4.40-4.47(m,1h),7.23-7.36(m,5h),7.55-7.61(m,2h),7.88(t,j＝8hz,2h)。lcms:m/z＝377.62[m+1]。
[0425]
方法22
[0426][0427]
2-((2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
[0428]
方法22，步骤1.(z)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁-2-烯酸甲酯：
[0429]
在室温下向5-溴-2-甲基嘧啶(5g，28.9mmol)在干燥dmf(3ml)中的搅拌溶液中加入巴豆酸甲酯(3.75g，37.57mmol)。在室温下向该混合物中加入pd(oac)2(0.64g，2.89mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.88g，2.89mmol)和三乙胺(4.80ml，34.68mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫20分钟。然后将混合物加热至100℃过夜。然后将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(1.8g，32％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.61(s,3h),2.80(s,3h),3.82(s,3h),6.20(s,1h),8.77(s,2h)。lcms:m/z＝193.3[m+1]。
[0430]
方法22，步骤2. 3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸甲酯：
[0431]
在室温下向(z)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁-2-烯酸甲酯(1.8g，9.37mmol)在1:1的甲醇:乙酸乙酯(20ml)中的搅拌溶液加入10％pd/c(0.18g，10％w/w，50％水分)。将反应混合物在氢气压力(100psi)下搅拌过夜。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用1:1的甲醇:乙酸乙酯(50ml)洗涤。滤液经减压浓缩以得到标题化合物(1.2g，66％)。lcms:m/z＝195.5[m+1]。
[0432]
方法22，步骤3. 3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸：
[0433]
在5至10℃下向3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(1.2g，6.18mmol)在meoh:thf:h2o(4:2:1，10ml)混合物中的搅拌溶液中加入lioh h2o(0.38g，9.23mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发反应溶剂并将所得残余物溶解在水(10ml)中并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。用浓hcl将水层的ph调节至3至4。在此过程期间所需化合物沉淀并滤出固体以得到为白色固体的标题化合物(0.6g，54％)。lcms:m/z＝181.2[m+1]。
[0434]
方法22，步骤4.(2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：
[0435]
在室温下向3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸(0.6g，3.33mmol)在叔丁醇(6ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.37ml，9.99mmol)。然后将反应混合物冷却至5-10℃并滴加dppa(1.5g，5.45mmol)。在通过tlc确认形成酰叠氮后，将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为稠油的标题化合物(0.4g，47％)。lcms:m/z＝252.2[m+1]。
[0436]
方法22，步骤5. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺盐酸盐：
[0437]
在0℃下向(2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，1.59mmol)在甲醇(4ml)中的搅拌溶液中滴加4m hcl在二噁烷中的溶液(0.96ml，2.4vol.)。将所得混合物在
室温下搅拌2小时。反应混合物经减压浓缩以得到为固体的标题化合物(0.26g)。lcms:m/z＝152.1[m+1]。
[0438]
方法22，步骤6. 2-((2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
[0439]
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.37g，1.52mmol)、2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺盐酸盐(0.26g，1.38mmol)和三乙胺(0.41ml，3.04mmol)在dmf(3ml)中的混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗产物(0.32g)。lcms:m/z＝314.6[m+1]。
[0440]
方法23
[0441][0442]
2-((2-(4-氰基-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
[0443]
方法23. 2-((2-(4-氰基-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
[0444]
在25℃下向2-((2-氯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.10g，0.413mmol)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(0.114g，0.827mmol)。搅拌15分钟后，在25℃下加入1h-吡唑-4-甲腈(0.046g，0.496mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时。然后将反应混合物倒入冰水(15ml)中并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取产物。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.050g，40％)。lcms:m/z＝299.76[m+1]。
[0445]
方法24
[0446][0447]
2-((2-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
[0448]
方法24，步骤1. 6-乙烯基烟腈：
[0449]
将6-溴烟腈(2.0g，10.92mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5g，16.39mmol)和碳酸钠(1.4g，13.50mmol)在4:1的二噁烷:水(25ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。向反应混合物中加入pd(pph3)4(0.63g，0.54mmol)并继续用氩气吹扫另外10分钟。将反应混合物在90℃下加热12小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(0.7g，49％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ5.72(d,j＝10.8hz,1h),6.42(d,j＝17.2hz,1h),6.82-6.89(m,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.93(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),8.85(s,1h)。lcms:m/z＝131.3[m+1]。
[0450]
方法24，步骤2. 2-((2-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
[0451]
在25℃下向6-乙烯基烟腈(0.20g，15.0mmol)在乙醇(2ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.0ml，15.0mmol)和2-氨基-2-苯基乙酸乙酯(0.30g，16.7mmol)。将反应混合物在90℃下加热5小时。减压浓缩反应混合物，并向残余物中加入水(25ml)。水层用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.3g，40％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.23(t,j＝7.2hz,3h),2.93-2.98(m,1h),3.03-3.11(m,3h),4.12-4.26(m,2h),4.40(s,1h),7.30-7.43(m,7h),7.89(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),lcms:m/z＝310.36[m+1]。
[0452]
方法25
[0453][0454]
2-((2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
[0455]
方法25，步骤1. 2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶：
[0456]
将5-溴-2-甲基吡啶(2.0g，11.62mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(2.5g，17.43mmol)和碳酸铯(11.3g，34.88mmol)在4:1的异丙醇:水(50ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。向反应混合物中加入pd(dppf)cl2·
dcm(0.84g，1.16mmol)并继续用氩气吹扫另外10分钟。将反应混合物在100℃下加热2-3小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(1.03g，49％)。lcms:m/z＝134.5[m+1]。
[0457]
方法25，步骤2.(e)-2-甲基-5-(1-硝基丙-1-烯-2-基)吡啶：
[0458]
在氮气气氛下，在室温下向1-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯(0.5g，3.73mmol)在干燥dce(5.0ml)中的搅拌溶液中加入agno2(1.72g，11.19mmol)、tempo(0.23g，1.49mmol)、分子筛(1.5g)。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后将其加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷(50ml)将其稀释。然后将混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(50ml)洗涤该垫。然后减压浓缩洗脱液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到为浅黄色固体的标题化合物(0.4g，30％)。lcms:m/z＝179.5[m+1]。
[0459]
方法25，步骤3. 2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺：
[0460]
在氮气气氛下，在0℃下向(e)-1-氯-4-(1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.45g，2.52mmol)在干燥thf(5ml)中的溶液中滴加lah(5.0ml，1m于thf中，5.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，并且反应混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到为黄色油的标题化合物(0.35g)。将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
[0461]
方法25，步骤4. 2-((2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
[0462]
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.37g，1.55mmol)、2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺(0.35g，2.32mmol)和三乙胺(0.58ml，3.10mmol)在dmf(5ml)中的混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，将无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.15g，20％)。lcms:m/z＝313.1[m+1]。
[0463]
方案1
[0464]
合成使用方案1制备的实例所需的起始材料是可商购的或使用方法1至3制备的。
[0465]
实例1
[0466][0467]
(s)-和(r)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
[0468]
方案1.(s)-和(r)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0469]
将2-溴-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺(0.5g，1.35mmol)、4-(2-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐(0.296g，2.7mmol)和tea(0.6ml，4.05mmol)在dmf(5ml)中的混合物在60℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(15ml)中并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋形式的固体的标题化合物(0.35g，59％)。
[0470]
通过手性hplc(chiralpak ad-h；30％(50:50的acn:ipa于液体co2中+0.1％dea)拆分外消旋的标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.76-2.78(m,2h),2.86-2.88(m,2h),3.85(s,3h),4.38(s,1h),7.28-7.37(m,3h),7.45-7.49(m,6h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.79(s,1h),8.06(s,1h),10.04(s,1h)。lcms:m/z＝436.5[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.76-2.79(m,2h),2.86-2.89(m,2h),3.85(s,3h),4.38(s,1h),7.28-7.37(m,3h),7.44-7.49(m,6h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.79(s,1h),8.06(s,1h),10.03(s,1h)。lcms:m/z＝436.5[m+1]。
[0471]
使用与实例1所述的那些类似的程序，使用合适的起始材料制备以下化合物。每种化合物的分离异构体按它们洗脱的顺序列出。例如，在存在两种异构体的情况下，异构体1是较快洗脱的异构体，而异构体2是较慢洗脱的异构体。在存在四种异构体的情况下，异构体1是最快洗脱的异构体，其次是异构体2，然后是异构体3，然后是异构体4。此外，当列出多于一个手性柱时，该些柱按所列顺序依次使用。例如，如果列出了用于纯化具有2个立体中心的化合物的三个柱，则第一个柱用于将混合物分离为两种混合物，即立体异构体1和2的混合物以及立体异构体3和4的混合物。然后通过列出的第二个柱将立体异构体1和2的混合物进一步分离成纯立体异构体，并且通过列出的第三个柱将立体异构体3和4的混合物分离成纯立体异构体。在某些情况下，单个手性柱可以拆分所有四种立体异构体。此外，一个柱可以将混合物拆分为纯立体异构体1、纯立体异构体2以及立体异构体3和4的混合物，并使用第二个手性柱拆分该混合物。化合物的每个异构体的立体化学表示(即r或s)未在表中绘制，而是命名以明确表示旨在对两者的支持。手性碳原子由星号(*)表示。在某些情况下，手性结构单元用于制备具有多个立体中心的化合物，并且某些立体异构体尚未制备。在其中一个立体中心的立体化学是已知的这些情况下，它将被原样绘制，并且其他未明确指定的立体中心将由星号(*)指定。在其中化合物是外消旋体的情况下，它已被原样指出。在一个方面中，本公开涉及本文所述的任何化合物的外消旋形式。本技术整体通篇都遵循这些约定。
[0472]
表1
[0473][0474]
方案2
[0475]
合成使用方案2制备的实例所需的起始材料是可商购的或使用方法1至3制备的。
[0476]
实例5
[0477][0478]
(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
[0479]
方案2.(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0480]
将n-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.2g，0.90mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.205g，0.99mmol)和碳酸铯(0.9g，2.69mmol)在4:1的二噁烷:水(5ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入s-phos pd预催化剂g3(0.070g，0.089mmol)并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在密封管中在100℃下加热2小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(10ml)处理并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋形式的固体的标题化合物(0.090g，55％)。
[0481]
通过手性hplc(chiralpak ib；30％(50:50的meoh:ipa)于己烷中+0.1％dea)拆分外消旋的标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映
8.30(m,2h),8.74(s,1h),9.06(s,2h),10.55(s,1h).lcms:m/z＝463.5[m+1]；以固体形式获得标题化合物的第四洗脱对映异构体(异构体4)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.23(d,j＝6.8hz,3h),2.68(s,3h),2.70-2.72(m,2h),3.04-3.06(m,1h),4.51(d,j＝6.4hz,1h),7.25-7.49(m,7h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),8.14-8.24(m,2h),8.76(s,1h),9.07(s,2h),10.55(s,1h).lcms:m/z＝463.4[m+1]。
[0487]
使用与实例5和6所述的那些相似的程序，使用合适的起始材料制备表2中的化合物。
[0488]
表2
[0489][0490]
方案3
[0491]
合成使用方案3制备的实例所需的起始材料是可商购的或使用方法1至3制备的。
[0492]
实例9
[0493][0494]
(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
[0495]
方案3，步骤1. 2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺：将n-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(1.5g，3.39mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.2g，5.09mmol)和koac(0.83g，8.47mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。向该混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)(0.248g，0.33mmol)，并且继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在密封管中在90℃下加热6小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(20ml)处理并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓
缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(1.2g，72％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.28(s,12h),2.69-2.76(m,4h),4.38(s,1h),7.25-7.30(m,3h),7.33-7.36(m,4h),7.44(d,j＝6.8hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.4hz,2h),10.09(s,-nh)。lcms:m/z＝491.5[m+1]。
[0496]
方案3，步骤2.(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0497]
将2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(0.2g，0.40mmol)、2-溴-5-甲基-1h-咪唑(0.131g，0.81mmol)和碳酸铯(0.332g，1.02mmol)在4:1的二噁烷:水(10ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(ii)(0.029g，0.04mmol)并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在密封管中用微波辐射在135℃下加热2小时。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(20ml)处理并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋形式的固体的标题化合物(0.080g，44％)。
[0498]
通过手性hplc(chiralpak ad-h；(50:50的acn:ipa)于液体co2中+0.1％dea)拆分外消旋的标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.13-2.21(m,3h),2.67-2.77(m,4h),4.37(s,1h),6.64-6.88(m,1h),7.25-7.29(m,3h),7.33-7.36(m,4h),7.44(d,j＝7.6hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.78(t,j＝5.6hz,2h),10.08(s,1h,-nh),12.06-12.12(m,1h,-nh)。lcms:m/z＝445.4[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.13-2.21(m,3h),2.73-2.77(m,4h),4.37(s,1h),6.64-6.88(m,1h),7.25-7.29(m,3h),7.33-7.36(m,4h),7.44(d,j＝7.2hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.78-7.80(m,2h),10.08(s,1h,-nh),12.06-12.13(m,1h,-nh)。lcms:m/z＝445.5[m+1]。
[0499]
使用与实例9所述的那些类似的程序，使用合适的起始材料制备以下化合物。
[0500]
表3
[0501][0502]
方案4
[0503]
合成使用方案4制备的实例所需的起始材料是可商购的或使用方法1至3制备的。
[0504]
实例16
[0505][0506]
(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)-2-苯基
乙酰胺
[0507]
方案4.(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0508]
将n-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.15g，0.33mmol)、4-甲基-1h-咪唑(0.14g，1.69mmol)、cui(0.032g，0.16mmol)和碳酸铯(0.11g，0.33mmol)在dmf(3ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酮(0.011g，0.06mmol)并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在密封管中在135℃下加热16小时。反应完成后(通过tlc监测)，混合物用水(10ml)处理并用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋形式的固体的标题化合物(0.1g，66％)。
[0509]
通过手性hplc(chiralpak oj-h；20％meoh于液体co2中+0.1％dea)拆分外消旋标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.15(s,3h),2.68-2.78(m,4h),4.39(d,j＝7.6hz,1h),7.25-7.31(m,3h),7.33-7.37(m,4h),7.45-7.47(m,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.66-7.77(m,3h),8.05(s,1h),10.21(s,-nh)。lcms:m/z＝445.4[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):2.15(s,3h),2.72-2.82(m,4h),4.40(s,1h),7.25-7.30(m,3h),7.33-7.37(m,4h),7.46(d,j＝7.2hz,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),7.66-7.70(m,3h),8.05(s,1h),10.26(s,-nh)。lcms:m/z＝445.4[m+1]。
[0510]
方案5
[0511]
合成使用方案5制备的实例所需的起始材料是可商购的或使用方法1至3制备的。
[0512]
实例17
[0513][0514]
(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
[0515]
方案6.(s)-和(r)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
[0516]
将n-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.4g，0.79mmol)、1-甲基哌嗪(0.1g，1.01mmol)和碳酸铯(0.55g，1.69mmol)在二噁烷(4ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入brett-phos pd预催化剂g3(0.061g，0.067mmol)并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在密封管中用微波辐射在135℃下加热2小时。反应完成后(通过tlc监测)，混合物用水(15ml)处理并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋形式的固体的标题化合物(0.08g，25％)。
[0517]
通过手性hplc(chiralcel ox-h；35％(50:50的meoh:ipa)于己烷中+0.1％dea)拆分外消旋标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.21(s,3h),2.42-2.45(m,4h),2.68-2.77
(m,5h),3.04-3.06(m,4h),4.32(d,j＝7.2hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),7.24-7.44(m,11h),9.83(s,1h)。lcms:m/z＝463.1[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.23(s,3h),2.46-2.51(m,4h),2.69-2.77(m,5h),3.04-3.06(m,4h),4.33(s,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),7.24-7.44(m,11h),9.83(s,1h)。lcms:m/z＝463.5[m+1]。
[0518]
使用与实例17所述的那些类似的程序，使用合适的起始材料制备以下化合物。
[0519]
表4
[0520][0521]
方案6
[0522]
合成使用方案7制备的实例所需的起始材料通常是使用方法1至3制备的或可商购的。
[0523]
实例19
[0524][0525]
(s)-和(r)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺
[0526]
方案6，步骤1. 2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
[0527]
2-溴-2-苯基乙酸乙酯(2.0g，8.22mmol)、4-(2-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐(2.25g，12.33mmol)和tea(2.50g，24.66mmol)在dmf(20ml)中的混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为粘稠液体的标题化合物(2.2g，86％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.10(t,j＝7.2hz,3h),2.62-2.82(m,4h),4.02-4.09(m,2h),4.39(d,j＝8.4hz,1h),7.28-7.35(m,5h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.72(d,j＝8.4hz,2h)。lcms:m/z＝309.28[m+1]。
[0528]
方案6，步骤2，程序1.(s)-和(r)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺：
[0529]
在氮气气氛下，在室温下向6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(250mg，1.44mmol)和2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(531mg，1.72mmol)在甲苯中的混合物中加入三甲基铝(2.9ml，2.870mmol；1m于甲苯中)。将所得反应混合物加热至100℃，持续2小时。反应完成后(通过tlc监测)，混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并在室温下用水(20ml)缓慢淬灭。水层用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到外消旋形式的标题化合
物(150mg，30％)。
[0530]
通过手性hplc(chiralpak ib；55％(50:50的meoh:ipa)于己烷中+0.1％dea)拆分外消旋的标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.61-2.82(m,2h),2.87-2.89(m,2h),3.87(s,3h),4.43(s,1h),7.27-7.31(m,1h),7.34-7.39(m,2h),7.44-7.48(m,4h),7.57-7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.74-7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.92(s,1h),8.01(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h),8.20(s,1h),8.66(d,j＝2.4hz,1h),10.34(s,1h,-nh)。lcms:m/z＝437.24[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.77-2.78(m,2h),2.87-2.89(m,2h),3.87(s,3h),4.42(s,1h),7.27-7.31(m,1h),7.34-7.39(m,2h),7.44-7.48(m,4h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.92(s,1h),8.01(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),8.20(s,1h),8.66(d,j＝2.0hz,1h),10.34(s,1h,-nh)。lcms:m/z＝437.24[m+1]。
[0531]
实例22
[0532][0533]
(s)-和(r)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
[0534]
方案6，步骤2，程序1.(s)-和(r)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
[0535]
在0℃下向5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.0g，5.74mmol)、2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(2.12g，6.88mmol)在干燥甲苯(10ml)中的搅拌溶液中加入三甲基铝(5.8ml，2m于甲苯中，11.48mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋混合物的标题化合物(0.30g，12％)。
[0536]
通过手性hplc(chiralcel oj-h；14％meoh于液体co2中+0.1％dea)拆分外消旋标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(下表5和8中的实例22，异构体1)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.73-2.80(m,2h),2.85-2.88(m,3h),3.86(s,3h),4.53(d,j＝8.8hz,1h),7.25-7.29(m,1h),7.32-7.35(m,2h),7.44(d,j＝8.0hz,4h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.89(s,1h),7.92-7.95(m,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),8.17(s,1h),8.55(d,j＝1.6hz,1h),10.48(s,1h)。lcms:m/z＝437.22[m+1]。
[0537]
实例100
[0538][0539]
方案6，步骤2，程序1.(r,s)-、(s,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
[0540]
在0℃下向5-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(0.1g，0.56mmol)、(s,r)-和(s,s)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯的1:1混合物(0.27g，0.85mmol)在干燥甲苯(2ml)中的搅拌溶液中加入三甲基铝(0.6ml，2m于甲苯中，1.13mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(25ml)中并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为混合物的标题化合物(0.078g，31％)。
[0541]
通过手性hplc(chiralpak ic；10％(70:30的ipa:acn)于正己烷中+0.1％dea)拆分标题化合物。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(下表5和8中的实例100，异构体2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.24(d,j＝5.6hz,1h),2.51-2.66(m,3h),3.04(d,j＝7.2hz,1h),4.10(s,3h),4.50(d,j＝7.6hz,1h),7.28-7.47(m,7h),7.76(d,j＝7.2hz,2h),8.12-8.18(m,2h),8.57(s,1h),8.79(s,1h),10.64(s,1h)。lcms:m/z＝452.52＝[m+1]。
[0542]
实例20
[0543][0544]
(s,r)-、(r,s)-、(s,s)-、(r,r)-(2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
[0545]
方案6，步骤2，程序2.(s,r)-、(r,s)-、(s,s)-、(r,r)-(2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
[0546]
在0℃下向5-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.35g，1.67mmol)、2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.59g，1.83mmol)在干燥thf(4ml)中的搅拌溶液中加入lihmds(2ml，1m于thf中，3.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物倒入冰水(15ml)中并用乙酸乙酯(2
×
25ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物的混合物(0.5g，61％)。
[0547]
通过手性hplc(chiralcel ox-h；45％(50:50的meoh:ipa)于己烷中+0.1％dea)然后(chiralpak ic；30％(50:50的meoh:ipa)于己烷中+0.1％dea)拆分混合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的第一洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.22(d,j＝6.8hz,3h),2.69-2.71(m,3h),3.03-3.07(m,1h),4.49(d,j＝6.8hz,1h),7.26-7.49(m,7h),7.72-7.78(m,2h),7.87(s,1h),8.02-8.12(m,2h),8.33(s,1h),8.71(d,j＝1.2hz,1h),8.79(s,1h),10.46(s,1h).lcms:m/z＝487.7[m+1]；以固体形式获得标题化合物的第二洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.24(d,j＝6.8hz,3h),2.60-2.71(m,3h),3.01-3.07(m,1h),4.50(d,j＝8.4hz,1h),7.21-7.49(m,
7h),7.72-7.80(m,2h),7.87(s,1h),8.02-8.12(m,2h),8.33(s,1h),8.72(s,1h),8.79(s,1h),10.61(s,1h).lcms:m/z＝487.7[m+1]；以固体形式获得标题化合物的第三洗脱对映异构体(异构体3)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.22(d,j＝6.8hz,3h),2.69-2.71(m,3h),3.04-3.07(m,1h),4.49(d,j＝7.6hz,1h),7.26-7.49(m,7h),7.72-7.78(m,2h),7.87(s,1h),8.02-8.12(m,2h),8.33(s,1h),8.71(s,1h),8.79(s,1h),10.46(s,1h).lcms:m/z＝487.7[m+1]；以固体形式获得标题化合物的第四洗脱对映异构体(异构体4)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.24(d,j＝6.4hz,3h),2.62-2.70(m,3h),3.01-3.07(m,1h),4.50(d,j＝8.8hz,1h),7.22-7.49(m,7h),7.72-7.78(m,2h),7.87(s,1h),8.02-8.13(m,2h),8.33(s,1h),8.72(s,1h),8.79(s,1h),10.61(s,1h).lcms:m/z＝487.7[m+1]。
[0548]
实例33
[0549][0550]
(r,s)-、(s,s)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
[0551]
方案6，步骤1.(r,s)-、(s,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(9.11g，37.5mmol)、(s)-4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈(5.0g，31.2mmol)和tea(13.1ml，93.7mmol)在dmf(50ml)中的混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物倒入冰水(150ml)中并用乙酸乙酯(2
×
150ml)萃取。合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为粘稠液体的标题化合物的混合物(7.0g，70％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.08(t,j＝6.8hz,3h),1.16(d,j＝6.8hz,3h),2.35-2.44(m,1h),2.49-2.66(m,1h),2.96(q,j＝6.8hz,1h),3.96-4.06(m,2h),4.32(s,1h),7.26-7.42(m,7h),7.74(t,j＝7.6hz,2h)。lcms:m/z＝323.6[m+1]。
[0552]
方案6，步骤2，程序2.(r,s)-、(s,s)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：在0℃下向5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(2.5g，14.4mmol)、(s,r)-和(s,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯的1:1混合物(7.0g，21.7mmol)在干燥thf(50ml)中的搅拌溶液中加入lihmds(37ml，1m于thf中，36.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯(2
×
75ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物的混合物(5.0g，51％)。
[0553]
通过手性hplc(chiralcel oj-h；15％meoh于液体co2中+0.1％dea)拆分标题化合物以获得较慢洗脱的异构体(下表5和8中的实例33，异构体4)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.23(d,j＝6.8hz,3h),2.64-2.69(m,3h),3.02(q,j＝6.8hz,1h),3.86(s,3h),4.47(d,j＝7.6hz,1h),7.24-7.45(m,7h),7.75(d,j＝8.4hz,2h)；7.90(s,1h),7.92-8.03(m,2h),8.18(s,1h),8.56(d,j＝1.6hz,1h),10.52(s,-nh,1h)。lcms:m/z＝451.5[m+1]。
[0554]
实例84
[0555][0556]
(s,s)-、(r,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
[0557]
方案6，步骤2，程序2.(s,s)-、(r,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-n-(5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
[0558]
在0℃下向2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺(2.0g，8.15mmol)、(s,r)-和(s,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯的1:1混合物(3.94g，12.23mmol)在干燥thf(30ml)中的搅拌溶液中加入lihmds(16.3ml，1m于thf中，16.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物的混合物(2.5g，59％)。
[0559]
通过手性hplc(chiralcel oj-h；15％meoh于液体co2中+0.1％dea)拆分混合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(下表5和8中的实例84，异构体2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.24(d,j＝6.8hz,3h),2.67(d,j＝6.4hz,3h),2.87(s,3h),3.01-3.05(m,4h),4.48(d,j＝7.2hz,1h),5.14(s,2h),7.25-7.46(m,7h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.93-8.05(m,3h),8.12(s,1h),8.59(d,j＝1.6hz,1h),10.50(s,1h).lcms:m/z＝522.61[m+1]。
[0560]
实例104
[0561][0562]
(r,s)-、(s,s)-n-(5-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酰胺
[0563]
方案6，步骤2，程序2.(r,s)-、(s,s)-n-(5-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酰胺：
[0564]
在0℃下向4-(6-氨基吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.07mmol)、(s,r)-和(s,s)-乙基2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸酯的1:1混合物(1.38g，4.30mmol)在干燥thf(20ml)中的搅拌溶液中加入lihmds(7.6ml，1m于thf中，7.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物的混合物(0.52g，40％)。
[0565]
通过手性hplc(chiralpak ig；100％(70:30的meoh:can)拆分混合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(下表5和8中的实例104，异构体2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.24(d,j＝8.0hz,3h),2.66(s,3h),3.01-3.06(s,1h),4.49(s,1h),7.25-7.46(m,7h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.97-8.04(m,3h),8.25(s,
1h),8.62(s,1h),10.51(s,1h),13.02(s,1h).lcms:m/z＝437.46[m+1]。
[0566]
实例127
[0567][0568]
(r,s)-、(s,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺：
[0569]
方案6，步骤2，程序2.(r,s)-、(s,s)-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺：
[0570]
在0℃下向5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.5g，8.61mmol)、(s,r)-和(s,s)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酸乙酯的1:1混合物(3.37g，10.33mmol)在干燥thf(30ml)中的搅拌溶液中加入lihmds(22.0ml，1m于thf中，21.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物的混合物(2.9g，74％)。
[0571]
通过手性hplc(chiralcel oj-h；10％meoh于液体co2中+0.1％dea)拆分混合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(下表5和8中的实例127，异构体4)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.24(d,j＝6.8hz,3h),2.68(s,2h),2.97-3.03(s,1h),3.57(s,1h),3.77(s,3h),3.87(s,3h),4.36(s,1h),7.34(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.59(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.91(s,1h),7.95(dd,j＝2.0hz,8.4hz,2h),8.18(s,1h),8.57(d,j＝1.6hz,1h),10.36(s,1h).lcms:m/z＝455.51[m+1]。
[0572]
使用与实例19、22、100、20、33、84、104和127所述的那些相似的程序，使用合适的起始材料制备以下化合物。
[0573]
表5
[0574]
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583]
[0584]
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592][0593][0594]
方案7
[0595]
合成使用方案8制备的实例所需的起始材料。该些实施例通常是使用方法1至16制
备的或可商购的。
[0596]
实例151
[0597][0598]
(s)-和(r)-4-(2-((2-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)乙基)苯甲腈
[0599]
方案7，步骤1. 6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酸叔丁酯：
[0600]
将6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酸叔丁酯(0.55g，1.76mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.439g，2.11mmol)和碳酸铯(1.43g，4.40mmol)在4:1的二噁烷:水的混合物(10ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入s-phos pd-g3预催化剂(0.066g，0.08mmol)并继续吹扫另外10分钟。将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物倒入水(25ml)中并用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的标题化合物(0.55g，99％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1.08(s,9h),1.81-1.87(m,2h),2.74(t,j＝6.4hz,2h),3.63(t,j＝6.0hz,2h),3.85(s,3h),7.29-7.31(m,2h),7.54(d,j＝9.2hz,1h),7.80(s,1h),8.07(s,1h)；lcms:m/z＝314.2[m+1]。
[0601]
方案7，步骤2. 6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉：
[0602]
在0℃下向6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酸叔丁酯(0.1g，0.31mmol)在干燥1,4-二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中滴加溶解于二噁烷的4m hcl(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用饱和碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，以得到标题化合物(0.050g，73％)。lcms:m/z＝214.2[m+1]。
[0603]
方法7，步骤3.(s)-和(r)-4-(2-((2-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)乙基)苯甲腈：
[0604]
在氮气气氛下，在0℃下向6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.05g，0.23mmol)和2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.060g，0.19mmol)在甲苯(0.6ml)中的混合物中加入tma(0.19ml，2m于甲苯中，0.39mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后(通过tlc监测)，混合物用饱和碳酸氢钠(10ml)缓慢淬灭，并且水层用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋混合物的标题化合物(0.03g，32％)。通过手性hplc(chiralcel oj-h；15％(50:50的acn:ipa)于液体co2中+0.1％dea)拆分外消旋化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.71-1.77(m,2h),2.58-2.79(m,6h),3.36-3.52(m,1h),3.79-3.85(m,1h),3.86(s,3h),4.86(s,1h),6.85-7.19(m,2h),7.25-7.35(m,6h),7.41(d,,j＝7.6hz,2h),7.75(d,,j＝8.0hz,2h),7.85(s,1h),8.12(s,1h)。lcms:m/z＝476.3[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ1.71-1.77(m,2h),2.65-2.79(m,6h),3.36-3.46(m,1h),3.79-3.81
(m,1h),3.86(s,3h),4.86(s,1h),6.85-7.15(m,2h),7.25-7.35(m,6h),7.41(d,,j＝8.0hz,2h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.85(s,1h),8.12(s,1h)。lcms:m/z＝476.3[m+1]。
[0605]
使用与实例151所述的那些类似的程序，使用合适的起始材料制备以下化合物。
[0606]
表6
[0607][0608]
实例153
[0609][0610]
(s)-和(r)-4-(2-((2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)乙基)苯磺酰胺
[0611]
在0℃下，向吲哚啉(0.5g，4.19mmol)和tea(0.849g，8.39mmol)在dmf(10ml)中的溶液中滴加2-氯-2-苯基乙酰氯(0.79g，4.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将上述反应混合物在室温下经10分钟时间滴加到4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(1.67g，8.38mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(15ml)中并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到为外消旋形式的固体的标题化合物(0.25g，14％)。
[0612]
通过手性hplc(chiralpak ib；40％(50:50的meoh:ipa)于己烷中+0.1％dea)拆分外消旋的标题化合物以提供对映体纯化合物。以固体形式获得标题化合物的较快洗脱对映异构体(异构体1)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.61-2.84(m,4h),2.99-3.15(m,2h),3.68-3.75(m,1h),4.31-4.38(m,1h),4.69(s,1h),7.01(t,j＝8.0hz,1h),7.12
–
7.25(m,2h),7.28
–
7.44(m,8h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),8.15(d,j＝8.0hz,1h)。lcms:(方法c-3)：r
t 1.54min；m/z 436.5[m+1]。以固体形式获得标题化合物的较慢洗脱对映异构体(异构体2)：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ2.64-2.83(m,4h),2.99-3.18(m,2h),3.68-3.75(m,1h),4.31-4.38(m,1h),4.69(s,1h),7.01(t,j＝8.0hz,1h),7.14
–
7.22(m,2h),7.28
–
7.41(m,8h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),8.15(d,j＝8.0hz,1h)。lcms:m/z＝436.5[m+1]。
[0613]
使用与实例153所述的那些类似的程序，使用合适的起始材料制备以下化合物。
[0614]
表7
[0615][0616]
虽然已经描述了多个实施例，但显然我们的基本实例可以改变以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求限定，而不是由已经通过举例表示的特定实施例限定。
[0617]
本技术通篇引用的所有参考文献(包括文献参考文献、已授权专利、已公布专利申请和共同未决专利申请)的内容在此通过引用明确地以其整体并入本文。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均符合本领域普通技术人员通常已知的含义。