基于免疫记忆的新型的疾病治疗及预防的制作方法

1.本发明涉及基于免疫记忆的新型的疾病治疗及预防，在一个实施方式中，涉及基于机制的癌症预防及治疗。在特定的例子中，涉及将由结核杆菌提取物等源自既往感染症的病原体的非肿瘤抗原作出的记忆应答用于个别化标记的癌治疗法及预防法。


背景技术：

2.通过各种方法开发了疾病的治疗技术。
3.例如，就癌症的治疗而言，现在的癌免疫疗法大致分为以下三种。(1)将癌的特异抗原(wt1、癌症特异性的新抗原)与佐剂基质一起移入治疗疫苗或癌抗原依赖性的嵌合体t细胞的治疗法、移入抗原呈递细胞(dc)的治疗法。这些治疗法除了需要高额的医疗费以外还需要每个患者的癌抗原。由于使用特定的癌抗原，因此能够发挥具有特异性的免疫疗法，但是，只有具有一定癌抗原的患者能成为治疗对象。另外，由于需要癌抗原，因此不能用于健康者，因而不能预防性地利用。(2)针对抑制癌免疫的检查点分子的抑制剂。免疫检查点分子是控制生物体内的t细胞应答的分子。检查点分子抑制剂会抑制在宿主的癌细胞、调节性t细胞中表达的免疫抑制系分子而促进抗肿瘤免疫。然而，这些药剂虽然显示有用的效果，但是存在如下问题：应被抑制的免疫反应也解除，因此引起自身免疫疾病的风险上升等，副作用也强。因此，不适用于以健康者为对象的预防性处置。另外，显示效果的患者尽管为一部分，但不存在选择患者的适当的诊断药。(3)通过预防感染来预防致癌的疫苗。虽然存在以预防与宫颈癌相关的hpv的感染为目的的疫苗，但是成为对象的癌症受限制。


技术实现要素：

4.用于解决课题的技术手段
5.本发明的发明人们进行了深入研究，结果以至开发出基于免疫记忆的新型的疾病治疗及预防。作为其一个实施方式，本发明提供基于机制的癌症预防及治疗。作为其代表例，可列举将由结核杆菌提取物等来自既往感染症的病原体的非肿瘤抗原作出的记忆应答用于个别化标记的癌治疗法及预防法。
6.因此，本发明提供以下技术方案作为具代表性的实施方式。
7.(方案1)一种组合物，其包含靶标以外抗原成分，所述组合物用于使在受试者中受到抑制的、且对该靶标以外抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)对靶标活化。
8.(方案2)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物通过活化上述treg而赋予对上述靶标的杀伤能力或对上述靶标的免疫赋活作用。
9.(方案3)一种组合物，其包含非肿瘤抗原成分，所述组合物用于使在受试者中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化。
10.(方案4)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物通过活化上述treg而赋予肿瘤杀伤能力或对肿瘤的免疫赋活作用。
11.(方案5)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述treg为记忆t细胞。
12.(方案6)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述treg为cd4阳性。
13.(方案7)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分包含蛋白。
14.(方案8)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分包含选自由感染症的病原体或其一部分、与既往病史相关的抗原及与疫苗接种史相关的抗原组成的组中的抗原。
15.(方案9)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物或流感病毒抗原。
16.(方案9a)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含1个或多个上述方案中任意一个方案或下述方案中任意一个或多个方案所述的特征。
17.(方案10)一种组合物，其特征在于，所述组合物被用于下述方法，所述方法包括以下步骤：检查上述抗原成分在该受试者中是否具有treg的免疫记忆；在该受试者对该抗原成分具有免疫记忆的情况下，对该受试者施用该抗原成分。
18.(方案11)一种组合物，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分。
19.(方案12)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症，优选上述抗原成分为非肿瘤抗原成分。
20.(方案13)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分对上述受试者的记忆t细胞具有特异性。
21.(方案14)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述记忆t细胞为记忆型调节性t细胞(il-2产生性)。
22.(方案15)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有免疫赋活作用。
23.(方案16)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞。
24.(方案17)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。
25.(方案18)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加。
26.(方案19)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
27.(方案20)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述ifn-γ产生性t细胞包含1型辅助t细胞。
28.(方案21)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有使th1细胞的存在比率发生偏向的活性。
29.(方案22)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。
30.(方案23)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述具有特异性的抗原成分具有在来自上述受试体的试样中使选自由ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生
能力组成的组中的至少一者亢进的能力。
31.(方案24)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分为蛋白。
32.(方案25)一种生物标记，其用于判定非肿瘤抗原成分对受试者是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、及(iv)是否使il-2产生能力发生变动、(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
33.(方案26)一种组合物或试剂盒，其包含用于检测生物标记的试剂或手段，所述生物标记用于判定非肿瘤抗原成分对受试者是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动、及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
34.(方案27)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述(非肿瘤)抗原成分包含与既往病史或疫苗接种史相关的抗原。
35.(方案28)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述受试者是具有感染症的患病史的受试者，上述抗原成分包含针对该感染症的抗原。
36.(方案29)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘(chicken pox))、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
37.(方案30)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述受试者为具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物。
38.(方案31)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述受试者为具有流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含流感病毒。
39.(方案32)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述疾病、障碍或症状包含黑素瘤。
40.(方案33)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分包含蛋白、蛋白的一部分或肽。
41.(方案34)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分包含能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的成分。
42.(方案35)根据上述方案中任一项所述的组合物，其特征在于，对上述受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用上述组合物。
43.(方案36)一种组合物，其特征在于，其用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同
的成分具有特异性的抗原成分，
44.该疾病、障碍或症状包含黑素瘤，
45.该抗原成分为蛋白、蛋白一部分或肽，并且能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答，
46.该癌症包含能通过由cd4阳性t细胞介导的免疫应答来治疗或预防的癌症，
47.其中，对该受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用该组合物。
48.(方案37)一种组合物，其用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤，该组合物包含非肿瘤抗原成分，该非肿瘤抗原成分使在该受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化，该treg对癌症或肿瘤具有调节活性或抗肿瘤免疫作用的促进效果。
49.(方案38)一种方法，其是制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者的癌症的组合物的方法，该方法包括：
50.a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
51.b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；以及
52.c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。
53.(方案39)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
54.(方案40)一种方法，其是确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法，该方法包括：
55.b)鉴定该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，鉴定为能预防或治疗该受试者的癌症。
56.(方案41)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
57.(方案42)一种用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括：
58.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
59.b)根据抗原应答性概况来特定出抗原成分或抗原成分的组合的步骤，其中，基于该受试者对该抗原成分或该抗原成分现在呈现免疫应答性或过去呈现过免疫应答性，特定出该抗原成分或抗原成分的组合；
60.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
61.(方案43)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
62.(方案44)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
63.(方案45)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得
包括：特定出引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的抗原成分或抗原成分的组合。
64.(方案46)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，
65.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者；和/或
66.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子，另外对其他生物标记进行测定。
67.(方案47)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述方法还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
68.(方案48)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
69.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
70.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子，另外对其他生物标记进行测定的步骤；以及
71.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
72.(方案49)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
73.(方案50)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含针对该感染症的抗原成分或抗原成分的组合。
74.(方案51)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
75.(方案52)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含人结核杆菌热水提取物。
76.(方案53)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含流感病毒。
77.(方案54)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
78.(方案55)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
79.(方案56)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌以及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
80.(方案57)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
81.(方案58)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
82.(方案59)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
83.(方案60)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
84.(方案61)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为流感感染史以及流感病毒。
85.(方案62)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
86.(方案63)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，
87.上述受试者为已确认到bcg接种史、结核感染史或抗原应答性的受试者，
88.上述结核杆菌提取物是在发病前预防性地施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，基于以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
89.(方案64)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到流感疫苗接种史、流感感染史或抗原应答性的受试者，
90.上述流感疫苗在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，进行流感疫苗的皮下施用或皮内施用。
91.(方案65)一种方法，其是基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方法，其中，所述方法包括再次接种上述抗原成分或抗原成分的组合。
92.(方案66)一种方法，其是利用非肿瘤成分进行的受试者的癌预防或治疗方法，其特征在于，
93.该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，
94.该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，
95.该成分在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、在发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，以及根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
96.(方案67)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
97.(方案68)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
98.(方案69)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述应答性的特定是
针对既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
99.(方案70)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
100.(方案71)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述流感病毒为人流感病毒、或者来自其他流感病毒的提取物(安全性高的提取物)。
101.(方案72)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分为蛋白。
102.(方案73)一种疫苗制剂，其包含上述方案中任一项所述的抗原和佐剂基质。
103.(方案74)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述佐剂基质包含促进th1型免疫应答的物质。
104.(方案75)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。
105.(方案76)一种组合物，其特征在于，其用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分，以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)进行皮下施用或肿瘤内施用。
106.(方案77)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，每单位制剂中含有约0.001μg以上的上述抗原成分。
107.(方案78)一种方法，其是用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括：
108.a)基于抗原性应答概况来特定出对该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
109.b)特定出该受试者对该非肿瘤抗原是否具有免疫记忆、并特定出具有该免疫记忆的受试者的步骤；以及
110.c)对特定出具有该免疫记忆的该受试者施用该非肿瘤抗原的步骤。
111.(方案79)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原性应答概况包含疫苗接种史、和/或感染史。
112.(方案80)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，特定出具有上述免疫记忆的受试者的步骤是：用上述非肿瘤抗原对从该受试者分离的末梢血单核细胞(pbmc)或从肿瘤块分离的浸润免疫细胞进行刺激，测定细胞因子的产生，将细胞因子的产生量相比于刺激前上升了规定倍数的受试者特定为具有上述免疫记忆的受试者。
113.(方案81)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述非肿瘤抗原以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)施用。
114.(方案82)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述非肿瘤抗原以约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量施用。
115.(方案83)一种用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，其中，所述组合物包含mhsp10和/或mtb12和/或脂蛋白lpqh。
116.(方案84)根据上述方案中任一项所述的组合物、试剂盒、生物标记、疫苗制剂、或方法，其特征在于，其含有包含上述抗原成分的多种药剂。
117.(方案85)根据上述方案中任一项所述的组合物、试剂盒、生物标记、疫苗制剂、或方法，其特征在于，上述多种药剂的各成分以单独的组合物的形式提供。
118.(方案a1)一种方法，其用于使在受试者中受到抑制的、且对靶标以外抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)对靶标活化，所述方法包括对该受试者施用有效量的该靶标以外抗原成分的步骤。
119.(方案a2)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法通过活化上述treg而赋予对上述靶标的杀伤能力或对上述靶标的免疫赋活作用。
120.(方案a3)一种方法，其用于使在受试者中受到抑制的、且对非肿瘤抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化，所述方法包括对该受试者施用有效量的该非肿瘤抗原成分的步骤。
121.(方案a4)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法通过活化上述treg而赋予肿瘤杀伤能力或对肿瘤的免疫赋活作用。
122.(方案a5)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述treg为记忆t细胞。
123.(方案a6)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述treg为cd4阳性。
124.(方案a7)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分包含蛋白。
125.(方案a8)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分包含选自由感染症的病原体或其一部分、与既往病史相关的抗原及与疫苗接种史相关的抗原组成的组中的抗原。
126.(方案a9)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物或流感病毒抗原。
127.(方案a9a)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法还包含1个或多个上述方案中任意一个方案或下述方案中任意一个或多个方案所述的特征。
128.(方案a10)一种方法，其中，所述方法包括：
129.检查上述抗原成分在该受试者中是否具有treg的免疫记忆；
130.在该受试者对该抗原成分具有免疫记忆的情况下，对该受试者施用有效量的该抗原成分。
131.(方案a11)一种方法，其用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状，所述方法包括对该受试者施用有效量的抗原成分，所述抗原成分在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性。
132.(方案a12)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症，优选上述抗原成分为非肿瘤抗原成分。
133.(方案a13)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分对上述受试者的记忆t细胞具有特异性。
134.(方案a14)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述记忆t细胞为记忆型调节性t细胞(il-2产生性)。
135.(方案a15)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分具有免疫赋活作用。
136.(方案a16)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞。
137.(方案a17)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。
138.(方案a18)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加。
139.(方案a19)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
140.(方案a20)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述ifn-γ产生性t细胞包含1型辅助t细胞。
141.(方案a21)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分具有使th1细胞的存在比率发生偏向的活性。
142.(方案a22)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。
143.(方案a23)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述具有特异性的抗原成分在上述源自受试体的试样中具有使选自由ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能力组成的组中的至少一者亢进的能力。
144.(方案a24)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分为蛋白。
145.(方案a25)一种方法，其用于判定非肿瘤抗原成分对受试者是否具有抗癌作用，所述方法包括通过生物标记进行判定，所述生物标记包含选自由该抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、及(iv)是否使il-2产生能力发生变动、(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
146.(方案a26)一种方法，其是用于检测生物标记的方法，所述生物标记用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动、及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
147.(方案a27)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述(非肿瘤)抗原成分包含与既往病史或疫苗接种史相关的抗原。
148.(方案a28)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为具有感染症的患病史的受试者，上述抗原成分包含针对该感染症的抗原。
149.(方案a29)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
150.(方案a30)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物。
151.(方案a31)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为具有流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含流感病毒。
152.(方案a32)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含黑素瘤。
153.(方案a33)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分包含蛋白、蛋白的一部分或肽。
154.(方案a34)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分包含能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的成分。
155.(方案a35)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，对上述受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用上述组合物。
156.(方案a36)一种方法，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，所述方法包括对该受试者施用有效量的抗原成分的步骤，所述抗原成分在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性，
157.该疾病、障碍或症状包含黑素瘤，
158.该抗原成分为蛋白、蛋白的一部分或肽，并且能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答，
159.该癌症包含能通过由cd4阳性t细胞介导的免疫应答来治疗或预防的癌症，
160.其中，对该受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用该抗原成分。
161.(方案a37)一种方法，其是用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括施用有效量的非肿瘤抗原成分的步骤，该非肿瘤抗原成分使在该受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化，该treg对癌症或肿瘤具有调节活性或抗肿瘤免疫作用的促进效果。
162.(方案a38)一种方法，其是制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者的癌症的组合物的方法，该方法包括：
163.a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
164.b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；
165.c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。
166.(方案a39)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
167.(方案a40)一种方法，其是确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法，该方法包括：
168.b)特定出该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，特定为能预防或治疗该受试者的癌症。
169.(方案a41)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
170.(方案a42)一种用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，其包
括：
171.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
172.b)根据抗原应答性概况来特定出抗原成分或抗原成分的组合的步骤，其中，基于该受试者对该抗原成分或该抗原成分现在呈现免疫应答性或过去呈现过免疫应答性，特定出该抗原成分或抗原成分的组合；
173.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
174.(方案a43)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
175.(方案a44)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
176.(方案a45)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：特定出引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的抗原成分或抗原成分的组合。
177.(方案a46)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，
178.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者；和/或
179.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定。
180.(方案a47)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述方法还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
181.(方案a48)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
182.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
183.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定的步骤；以及
184.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
185.(方案a49)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
186.(方案a50)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含针对该感染症的抗原成分或抗原成分的组合。
187.(方案a51)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
188.(方案a52)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含bcg接种
史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含人结核杆菌热水提取物。
189.(方案a53)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含流感病毒。
190.(方案a54)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
191.(方案a55)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
192.(方案a56)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
193.(方案a57)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
194.(方案a58)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
195.(方案a59)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
196.(方案a60)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
197.(方案a61)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为流感感染史以及流感病毒。
198.(方案a62)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
199.(方案a63)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，
200.上述受试者为已确认到bcg接种史、结核感染史或抗原应答性的受试者，
201.上述结核杆菌提取物是在发病前预防性地施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，基于以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
202.(方案a64)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到流感疫苗接种史、流感感染史或抗原应答性的受试者，
203.上述流感疫苗在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，进行流感疫苗的皮下施用或皮内施用。
204.(方案a65)一种方法，其是基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方
法，其中，所述方法包括再次接种上述抗原成分或抗原成分的组合。
205.(方案a66)一种方法，其是利用非肿瘤成分进行的受试者的癌预防或治疗方法，该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该方法包括：
206.治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用有效量的该成分，以及
207.根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用有效量的该成分。
208.(方案a67)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
209.(方案a68)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
210.(方案a69)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述应答性的特定是针对既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
211.(方案a70)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
212.(方案a71)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述流感病毒为人流感病毒、或者来自其他流感病毒的提取物(安全性高的提取物)。
213.(方案a72)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分为蛋白。
214.(方案a73)一种疫苗制剂，其包含上述方案中任一项所述的抗原和佐剂基质。
215.(方案a74)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述佐剂基质包含促进th1型免疫应答的物质。
216.(方案a75)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。
217.(方案a76)一种方法，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，所述方法包括以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)皮下施用或肿瘤内施用有效量的抗原成分，所述抗原成分在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性。
218.(方案a77)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，每单位制剂中含有约0.001μg以上的上述抗原成分。
219.(方案a78)一种方法，其是用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括：
220.a)基于抗原性应答概况来特定出对该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
221.b)特定出该受试者对该非肿瘤抗原是否具有免疫记忆、并特定出具有该免疫记忆的受试者的步骤；
222.c)对特定出具有该免疫记忆的该受试者施用有效量的该非肿瘤抗原的步骤。
223.(方案a79)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原性应答概况包含疫苗接种史、和/或感染史。
224.(方案a80)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，特定出具有上述免疫记忆的受试者的步骤是：用上述非肿瘤抗原对从该受试者分离的末梢血单核细胞(pbmc)或从肿瘤块分离的浸润免疫细胞进行刺激，测定细胞因子的产生，将细胞因子的产生量相比于刺激前上升了规定倍数的受试者特定为具有上述免疫记忆的受试者。
225.(方案a81)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述非肿瘤抗原以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)施用。
226.(方案a82)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述非肿瘤抗原以约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量施用。
227.(方案a83)一种方法，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，所述方法包括施用mhsp10和/或mtb12和/或脂蛋白lpqh的步骤。
228.(方案a84)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，所述方法包括施用包含上述抗原成分的多种药剂。
229.(方案a85)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述多种药剂的各成分以单独的组合物的形式施用。
230.(方案b1)一种靶标以外抗原成分，其用于使在受试者中受到抑制的、且对该靶标以外抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)对靶标活化。
231.(方案b2)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，所述抗原成分通过活化上述treg而赋予对上述靶标的杀伤能力或对上述靶标的免疫赋活作用。
232.(方案b3)一种非肿瘤抗原成分，其用于使在受试者中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化。
233.(方案b4)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，所述抗原成分通过活化上述tre而赋予肿瘤杀伤能力或对肿瘤的免疫赋活作用。
234.(方案b5)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述treg为记忆t细胞。
235.(方案b6)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述treg为cd4阳性。
236.(方案b7)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分包含蛋白。
237.(方案b8)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分包含选自由感染症的病原体或其一部分、与既往病史相关的抗原及与疫苗接种史相关的抗原组成的组中的抗原。
238.(方案b9)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物或流感病毒抗原。
239.(方案b9a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其特征在于，所述抗原成分还包含1个或多个上述方案中任意一个方案或下述方案中任意一个或多个方案所述的特征。
240.(方案b9b)一种提取物，其包含上述方案中任一项所述的抗原成分。
241.(方案b10)一种抗原成分，其特征在于，所述抗原成分被用于下述方法，该方法包括以下步骤：
242.检查上述抗原成分在该受试者中是否具有treg的免疫记忆；
243.在该受试者对该抗原成分具有免疫记忆的情况下，对该受试者施用该抗原成分。
244.(方案b11)一种用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的抗原成分，其中，所述抗原成分在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性。
245.(方案b12)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症，优选上述抗原成分为非肿瘤抗原成分。
246.(方案b13)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分对上述受试者的记忆t细胞具有特异性。
247.(方案b14)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述记忆t细胞为记忆型调节性t细胞(il-2产生性)。
248.(方案b15)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分具有免疫赋活作用。
249.(方案b16)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞。
250.(方案b17)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。
251.(方案b18)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加。
252.(方案b19)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
253.(方案b20)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述ifn-γ产生性t细胞包含1型辅助t细胞。
254.(方案b21)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分具有使th1细胞的存在比率发生偏向的活性。
255.(方案b22)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。
256.(方案b23)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述具有特异性的抗原成分具有在上述源自受试体的试样中使选自由ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能力组成的组中的至少一者亢进的能力。
257.(方案b24)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分为蛋白。
258.(方案b25)一种生物标记，其是用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用的生物标记，该生物标记包含选自由该抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、及(iv)是否使il-2产生能力发生变动、(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
259.(方案b26)一种组合物或试剂盒，其包含用于检测生物标记的试剂或手段，所述生物标记用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动、及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
260.(方案b27)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述(非肿瘤)抗原成分包含与既往病史或疫苗接种史相关的抗原。
261.(方案b28)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述受试者为具有感染症的患病史的受试者，上述抗原成分包含针对该感染症的抗原。
262.(方案b29)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
263.(方案b30)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述受试者为具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物。
264.(方案b31)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述受试者为具有流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含流感病毒。
265.(方案b32)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述疾病、障碍或症状包含黑素瘤。
266.(方案b33)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分包含蛋白、蛋白的一部分或肽。
267.(方案b34)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原成分包含能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的成分。
268.(方案b35)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其特征在于，对上述受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用上述抗原成分。
269.(方案b36)一种抗原成分，其特征在于，其用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状，该抗原成分为在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分，
270.该疾病、障碍或症状包含黑素瘤，
271.该抗原成分为蛋白、蛋白的一部分或肽，并且能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答，
272.该癌症包含能通过由cd4阳性t细胞介导的免疫应答来治疗或预防的癌症，
273.其中，对该受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用该抗原成分。
274.(方案b37)一种抗原成分，其是用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的抗原成分，该抗原成分包含非肿瘤抗原成分，该非肿瘤抗原成分使在该受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化，该treg对癌症或肿瘤具有调节活性或抗肿瘤免疫作用的促进效果。
275.(方案b38)一种方法，其是制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者的癌症
的组合物的方法，该方法包括：
276.a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
277.b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；
278.c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。
279.(方案b39)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
280.(方案b40)一种方法，其是确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法，该方法包括：
281.b)特定出该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，特定为能预防或治疗该受试者的癌症。
282.(方案b41)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
283.(方案b42)一种用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括：
284.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
285.b)根据抗原应答性概况来特定出抗原成分或抗原成分的组合的步骤，其中，基于该受试者对该抗原成分或该抗原成分现在呈现免疫应答性或过去呈现过免疫应答性，特定出该抗原成分或抗原成分的组合；
286.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
287.(方案b43)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
288.(方案b44)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
289.(方案b45)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：特定出引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的抗原成分或抗原成分的组合。
290.(方案b46)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，
291.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者；和/或
292.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定。
293.(方案b47)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述方法还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
294.(方案b48)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
295.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
296.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定的步骤；以及
297.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
298.(方案b49)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
299.(方案b50)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含对针该感染症的抗原成分或抗原成分的组合。
300.(方案b51)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
301.(方案b52)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含人结核杆菌热水提取物。
302.(方案b53)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含流感病毒。
303.(方案b54)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
304.(方案b55)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
305.(方案b56)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
306.(方案b57)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
307.(方案b58)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
308.(方案b59)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
309.(方案b60)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
310.(方案b61)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为流感感染史以及流感病毒。
311.(方案b62)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、
脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
312.(方案b63)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到bcg接种史、结核感染史或抗原应答性的受试者，
313.上述结核杆菌提取物是在发病前预防性地施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，基于以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
314.(方案b64)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到流感疫苗接种史、流感感染史或抗原应答性的受试者，
315.上述流感疫苗在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，进行流感疫苗的皮下施用或皮内施用。
316.(方案b65)一种方法，其是基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方法，所述方法包括再次接种上述抗原成分或抗原成分的组合。
317.(方案b66)一种方法，其特征在于，其是利用非肿瘤成分进行的受试者的癌预防或治疗方法，该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
318.(方案b67)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
319.(方案b68)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
320.(方案b69)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述应答性的特定是对于既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
321.(方案b70)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
322.(方案b71)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述流感病毒为人流感病毒、或者来自其他流感病毒的提取物(安全性高的提取物)。
323.(方案b72)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分为蛋白。
324.(方案b73)一种疫苗制剂，其包含上述方案中任一项所述的抗原和佐剂基质。
325.(方案b74)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述佐剂基质包含促进th1型免疫应答的物质。
326.(方案b75)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。
327.(方案b76)一种抗原成分，其特征在于，其用于治疗或预防与受试者的免疫异常相
关的疾病、障碍或症状，所述抗原成分在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性，所述抗原成分以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)进行皮下施用或肿瘤内施用。
328.(方案b77)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，每单位制剂中含有约0.001μg以上的上述抗原成分。
329.(方案b78)一种抗原成分，其是为了在用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的方法中使用的非肿瘤抗原成分，该方法包括：
330.a)基于抗原性应答概况来特定出对该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
331.b)特定出该受试者对该非肿瘤抗原是否具有免疫记忆、并特定出具有该免疫记忆的受试者的步骤；
332.c)对特定出具有该免疫记忆的该受试者施用该非肿瘤抗原的步骤。
333.(方案b79)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述抗原性应答概况包含疫苗接种史、和/或感染史。
334.(方案b80)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，特定出具有上述免疫记忆的受试者的步骤是：用上述非肿瘤抗原对从该受试者分离的末梢血单核细胞(pbmc)或从肿瘤块分离的浸润免疫细胞进行刺激，测定细胞因子的产生，将细胞因子的产生量相比于刺激前上升了规定倍数的受试者特定为具有上述免疫记忆的受试者。
335.(方案b81)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述非肿瘤抗原以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)施用。
336.(方案b82)根据上述方案中任一项所述的抗原成分，其中，上述非肿瘤抗原以约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量施用。
337.(方案b83)用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的、mhsp10和/或mtb12和/或脂蛋白lpqh。
338.(方案b84)根据上述方案中任一项所述的组合物、抗原成分、试剂盒、生物标记、疫苗制剂、或方法，其特征在于，其施用包含上述抗原成分的多种药剂。
339.(方案b85)根据上述方案中任一项所述的组合物、抗原成分、试剂盒、生物标记、疫苗制剂、或方法，其特征在于，上述多种药剂的各成分以单独的组合物的形式施用。
340.(方案c1)靶标以外抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于使在受试者中受到抑制的、且对该靶标以外抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)对靶标活化。
341.(方案c2)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，通过活化上述treg而赋予对上述靶标的杀伤能力或对上述靶标的免疫赋活作用。
342.(方案c3)非肿瘤抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于使在受试者中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化。
343.(方案c4)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，通过活化上述tre而赋予肿瘤杀伤能力或对肿瘤的免疫赋活作用。
344.(方案c5)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述treg为记忆t细胞。
345.(方案c6)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述treg为cd4阳性。
346.(方案c7)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分包含蛋白。
347.(方案c8)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分包含选自由感染症的病原体或其一部分、与既往病史相关的抗原及与疫苗接种史相关的抗原组成的组中的抗原。
348.(方案c9)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物或流感病毒抗原。
349.(方案c9a)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，所述用途还包含1个或多个上述方案中任意一个方案或下述方案中任意一个或多个方案所述的特征。
350.(方案c10)抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物在包括以下步骤的方法中使用，所述步骤为：
351.检查上述抗原成分在该受试者中是否具有treg的免疫记忆；和
352.在该受试者对该抗原成分具有免疫记忆的情况下，对该受试者施用该抗原成分。
353.(方案c11)抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该抗原成分为在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分。
354.(方案c12)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症，上述抗原成分优选为非肿瘤抗原成分。
355.(方案c13)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分对上述受试者的记忆t细胞具有特异性。
356.(方案c14)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述记忆t细胞为记忆型调节性t细胞(il-2产生性)。
357.(方案c15)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分具有免疫赋活作用。
358.(方案c16)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞。
359.(方案c17)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。
360.(方案c18)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加。
361.(方案c19)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
362.(方案c20)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述ifn-γ产生性t细胞包含1型辅助t细胞。
363.(方案c21)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分具有使th1细胞的存在比率发生偏向的活性。
364.(方案c22)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。
365.(方案c23)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述具有特异性的抗原成分在上述源自受试体的试样中具有使选自由ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能
力组成的组中的至少一者亢进的能力。
366.(方案c24)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分为蛋白。
367.(方案c25)一种生物标记，其是用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用的生物标记，该生物标记包含选自由该抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、及(iv)是否使il-2产生能力发生变动、(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
368.(方案c26)一种组合物或试剂盒，其包含用于检测生物标记的试剂或手段，所述生物标记用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动、及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
369.(方案c27)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述(非肿瘤)抗原成分包含与既往病史或疫苗接种史相关的抗原。
370.(方案c28)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述受试者为具有感染症的患病史的受试者，上述抗原成分包含针对该感染症的抗原。
371.(方案c29)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
372.(方案c30)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述受试者为具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物。
373.(方案c31)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述受试者为具有流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含流感病毒。
374.(方案c32)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述疾病、障碍或症状包含黑素瘤。
375.(方案c33)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分包含蛋白、蛋白的一部分或肽。
376.(方案c34)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原成分包含能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的成分。
377.(方案c35)根据上述方案中任一项所述的用途，其特征在于，对上述受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用上述组合物。
378.(方案c36)抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状，该抗原成分为在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分，
379.该疾病、障碍或症状包含黑素瘤，
380.该抗原成分为蛋白、蛋白的一部分或肽，并且能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答，
381.该癌症包含能通过由cd4阳性t细胞介导的免疫应答来治疗或预防的癌症，
382.其中，对该受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用该组合物。
383.(方案c37)非肿瘤抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤，该非肿瘤抗原成分使在该受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化，该treg对癌症或肿瘤具有调节活性或抗肿瘤免疫作用的促进效果。
384.(方案c38)一种方法，其是制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者的癌症的组合物的方法，该方法包括：
385.a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
386.b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；
387.c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。
388.(方案c39)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
389.(方案c40)一种方法，其是确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法，该方法包括：
390.b)特定出该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，特定为能预防或治疗该受试者的癌症。
391.(方案c41)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
392.(方案c42)一种用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，其中，所述方法包括：
393.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
394.b)根据抗原应答性概况来特定出抗原成分或抗原成分的组合的步骤，其中，基于该受试者对该抗原成分或该抗原成分现在呈现免疫应答性或过去呈现过免疫应答性，特定该抗原成分或抗原成分的组合；
395.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
396.(方案c43)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
397.(方案c44)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
398.(方案c45)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：特定出引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的抗原成分或抗原成分的组合。
399.(方案c46)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，
400.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者；和/或
401.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定。
402.(方案c47)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述方法还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
403.(方案c48)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
404.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
405.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定的步骤；以及
406.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
407.(方案c49)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
408.(方案c50)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含针对该感染症的抗原成分或抗原成分的组合。
409.(方案c51)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
410.(方案c52)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含人结核杆菌热水提取物。
411.(方案c53)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含流感病毒。
412.(方案c54)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
413.(方案c55)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
414.(方案c56)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
415.(方案c57)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
416.(方案c58)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
417.(方案c59)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
418.(方案c60)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
419.(方案c61)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为流感感染史以及流感病毒。
420.(方案c62)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
421.(方案c63)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到bcg接种史、结核感染史或抗原应答性的受试者，
422.上述结核杆菌提取物是在发病前预防性地施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，基于以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
423.(方案c64)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到流感疫苗接种史、流感感染史或抗原应答性的受试者，
424.上述流感疫苗在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，进行流感疫苗的皮下施用或皮内施用。
425.(方案c65)一种方法，其是基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方法，所述方法包括再次接种上述抗原成分或抗原成分的组合。
426.(方案c66)一种方法，其特征在于，其是利用非肿瘤成分进行的受试者的癌预防或治疗方法，该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
427.(方案c67)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
428.(方案c68)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
429.(方案c69)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述应答性的特定是对于既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
430.(方案c70)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
431.(方案c71)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述流感病毒为人流感病毒、或者来自其他流感病毒的提取物(安全性高的提取物)。
432.(方案c72)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原成分为蛋白。
433.(方案c73)一种疫苗制剂，其包含上述方案中任一项所述的抗原和佐剂基质。
434.(方案c74)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述佐剂基质包含促进th1型免疫应答的物质。
435.(方案c75)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。
436.(方案c76)抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状，所述抗原成分在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性，其特征在于，该组合物以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)进行皮下施用或肿瘤内施用。
437.(方案c77)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，每单位制剂中含有约0.001μg以上的上述抗原成分。
438.(方案c78)非肿瘤抗原成分在组合物的制造中的用途，所述组合物用于下述方法，该方法用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤，该方法包括：
439.a)基于抗原性应答概况来特定出对该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
440.b)特定出该受试者对该非肿瘤抗原是否具有免疫记忆、并特定出具有该免疫记忆的受试者的步骤；
441.c)对已特定为具有该免疫记忆的该受试者施用该非肿瘤抗原的步骤。
442.(方案c79)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述抗原性应答概况包含疫苗接种史、和/或感染史。
443.(方案c80)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，特定出具有上述免疫记忆的受试者的步骤是：用上述非肿瘤抗原对从该受试者分离的末梢血单核细胞(pbmc)或从肿瘤块分离的浸润免疫细胞进行刺激，测定细胞因子的产生，将细胞因子的产生量相比于刺激前上升了规定倍数的受试者特定为具有上述免疫记忆的受试者。
444.(方案c81)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述非肿瘤抗原以1天1次(第1周)及1周1次(第2周及以后)施用。
445.(方案c82)根据上述方案中任一项所述的用途，其中，上述非肿瘤抗原以约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量施用。
446.(方案c83)mhsp10和/或mtb12和/或脂蛋白lpqh在组合物的制造中的用途，所述组合物用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状。
447.(方案c84)根据上述方案中任一项所述的用途或方法，其特征在于，上述抗原成分与多种药剂一起施用。
448.(方案c85)根据上述方案中任一项所述的使用或方法，其特征在于，上述多种药剂的各成分以单独的组合物的形式提供。
449.(方案x1)一种组合物，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的(或该受试者具有免疫记忆的)抗原成分。
450.(方案x2)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
451.(方案x3)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述非肿瘤抗原成分对上述受试者的记忆t细胞具有特异性。
452.(方案x4)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述记忆t细胞为记忆型调节性t细胞(il-2产生性)。
453.(方案x5)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述非肿瘤抗原成分具有免疫赋活作用。
454.(方案x6)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述非肿瘤抗原成分抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞。
455.(方案x7)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述非肿瘤抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。
456.(方案x8)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加。
457.(方案x9)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述非肿瘤抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
458.(方案x10)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述ifn-γ产生性t细胞包含1型辅助t细胞。
459.(方案x11)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述非肿瘤抗原成分具有使th1细胞的存在比率发生偏向的活性。
460.(方案x12)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。
461.(方案x13)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述具有特异性的(或该受试者具有免疫记忆的)非肿瘤抗原成分具有在上述源自受试体的试样中使选自由ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能力组成的组中的至少一者亢进的能力。
462.(方案x14)一种生物标记，其是用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用的生物标记，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
463.(方案x15)一种组合物或试剂盒，其包含用于检测生物标记的试剂或手段，所述生物标记用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动及(iv)是否使il-2产生能力发生变动、组成的组中的至少一者。
464.(方案x16)根据上述方案中任一项所述的方法、生物标记、组合物或试剂盒，其中，
上述(非肿瘤)抗原成分包含与既往病史及疫苗接种史相关的抗原。
465.(方案x17)根据上述方案中任一项所述的方法、生物标记、组合物或试剂盒，其中，上述受试者为具有感染症的患病史的受试者，上述抗原成分包含针对该感染症的抗原。
466.(方案x18)根据上述方案中任一项所述的方法、生物标记、组合物或试剂盒，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
467.(方案x19)根据上述方案中任一项所述的方法、生物标记、组合物或试剂盒，其中，上述受试者为具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物。
468.(方案x20)一种方法，其是制造用于预防或治疗受试者的癌症的组合物的方法，该方法包括：
469.a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
470.b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；
471.c)制造所选出的该非肿瘤抗原的步骤。
472.(方案x21)根据方案x20所述的方法，其中，在b)中具有方案x2～x20中任一项所述的1个或多个特征。
473.(方案x22)一种方法，其是确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法，该方法包括：
474.b)特定出该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，特定为能预防或治疗该受试者的癌症。
475.(方案x23)根据方案x22所述的方法，其中，在b)中具有方案x2～x21中任一项所述的1个或多个特征。
476.(方案x23a)一种方法，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，该方法包括对该受试者施用有效量的抗原成分的步骤，所述抗原成分是在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性(或该受试者具有免疫记忆)的抗原成分。
477.(方案x23aa)根据方案x23a所述的方法，其中，所述方法具有在方案x2～x23中任一项所述的1个或多个特征。
478.(方案x23b)一种抗原成分，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的抗原成分，该抗原成分是在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的(或该受试者具有免疫记忆的)抗原成分。
479.(方案x23bb)根据方案x23b所述的抗原成分，其中，所述抗原成分具有方案x2～x23中任一项所述的1个或多个特征。
480.(方案x23c)抗原成分在制造用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障
碍或症状的药品的方法中的用途，该抗原成分是在该受试者中对与疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的(或该受试者具有免疫记忆的)的抗原成分。
481.(方案x23cc)根据方案x23c所述的用途，其中，所述用途具有方案x2～x23中任一项所述的1个或多个特征。
482.(方案x24)一种用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，其中，所述方法包括：
483.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
484.b)基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤；以及
485.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该成分的步骤。
486.(方案x25)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
487.(方案x26)根据方案x24或x25所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
488.(方案x27)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，
489.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者，和/或
490.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子(il-2、ifn-γ、tnf-α、等)，并对其他生物标记进行测定。
491.(方案x28)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述方法还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
492.(方案x29)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
493.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
494.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子(il-2、ifn-γ、tnf-α等)，并对其他生物标记进行测定的步骤；以及
495.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原或其组合的步骤。
496.(方案x30)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
497.(方案x31)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含针对该感染症的抗原。
498.(方案x32)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨
细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
499.(方案x33)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原或其组合包含人结核杆菌热水提取物。
500.(方案x34)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
501.(方案x35)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
502.(方案x36)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
503.(方案x37)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
504.(方案x38)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
505.(方案x39)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
506.(方案x40)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述成分为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
507.(方案x41)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述成分为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
508.(方案x42)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，
509.上述受试者为具有个别化治疗法疫苗接种史、感染史的人、具有结核杆菌感染史的人或bcg接种史的受试者，所述个别化治疗法以具有bcg接种史或结核感染史的患者或已确认到抗原应答性的健康者为对象，
510.上述结核杆菌提取物是在发病前预防性地施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
511.(方案x43)一种方法，其是基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方法，所述方法包括再次接种上述抗原。
512.(方案x44)一种方法，其特征在于，其是利用非肿瘤成分进行的受试者的癌预防或治疗方法，该成分为与既往病史及疫苗接种史相关的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在发病前预防性地对该受试者进行施用、在治疗后为预防复发而施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
513.(方案x45)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
514.(方案x46)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
515.(方案x47)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述应答性的特定是对于既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
516.(方案x48)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
517.(方案x49)一种疫苗制剂，其包含上述方案中任一项所述的抗原和佐剂基质。
518.(方案x49a)一种疫苗制剂，其包含抗原和佐剂基质，所述抗原是对选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者的抗原。
519.(方案x49b)根据方案x49a所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂的受试者的身体状态包含具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原包含人结核杆菌热水提取物。
520.(方案x50)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述佐剂基质包含促进th1型免疫应答的物质(例如cpg等核酸系的基质)。
521.(方案x50a)一种组合物，其是用于预防或治疗与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该组合物以足以在该受试者中引起免疫应答的量包含通过以下步骤鉴定出的成分，所述步骤为：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤。
522.(方案x50a1)一种组合物，其特征在于，其是用于预防或治疗包含非肿瘤成分的受试者的癌的组合物，该成分为与既往病史及疫苗接种史相关的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在发病前预防性地对该受试者进行施用、在治疗后为预防复发而施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
523.(方案x50aa)根据方案x50a或x50a1所述的成分，其具有方案x1～x50中任一项所述的1个或多个特征。
524.(方案x50b)一种成分，其是用于预防或治疗与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的成分，该成分通过以下步骤来鉴定，所述步骤为：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤。
525.(方案x50b1)一种成分，其特征在于，其是用于预防或治疗受试者的癌的非肿瘤成分，该成分为与既往病史及疫苗接种史相关的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中
的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在发病前预防性地对该受试者进行施用、在治疗后为预防复发而施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
526.(方案x50bb)根据方案x50b或x50b1所述的成分，其中，所述成分具有方案x1～x50aa中任一项所述的1个或多个特征。
527.(方案x50c)成分在制造用于预防或治疗与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的药物中的用途，该成分通过以下步骤来鉴定，所述步骤为：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤。
528.(方案x50c1)非肿瘤成分在制造用于预防或治疗受试者的癌的药物中的用途，该成分为与既往病史及疫苗接种史相关的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在发病前预防性地对该受试者进行施用、在治疗后为预防复发而施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
529.(方案x50cc)根据方案x50c或x50c1所述的用途，其中，所述用途具有方案x1～x50bb中任一项所述的1个或多个特征。
530.本发明还提供以下技术方案。
531.(方案1)一种组合物，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分。
532.(方案2)根据上述方案所述的组合物，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症，优选上述抗原成分为非肿瘤抗原成分。
533.(方案3)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分对上述受试者的记忆t细胞具有特异性。
534.(方案4)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述记忆t细胞为记忆型调节性t细胞(il-2产生性)。
535.(方案5)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有免疫赋活作用。
536.(方案6)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞。
537.(方案7)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。
538.(方案8)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加。
539.(方案9)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
540.(方案10)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述ifn-γ产生性t细胞包含1型辅助t细胞。
541.(方案11)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述抗原成分具有使th1细
胞的存在比率发生偏向的活性。
542.(方案12)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。
543.(方案13)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述具有特异性的抗原成分具有在上述源自受试体的试样中使选自由ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能力组成的组中的至少一者亢进的能力。
544.(方案14)一种生物标记，其是用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用的生物标记，该生物标记包含选自由该抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
545.(方案14a)一种方法，其是判定非肿瘤抗原成分对受试者是否具有抗癌作用的方法，该方法包括如下步骤：判定该抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动中的至少一者步骤。
546.(方案15)一种组合物或试剂盒，其包含用于检测生物标记的试剂或手段，所述生物标记用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用，该生物标记包含选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
547.(方案15a)一种组合物或试剂盒，其用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用，该组合物或试剂盒包含试剂或器件，所述试剂或器件判定选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者。
548.(方案16)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述(非肿瘤)抗原成分包含与既往病史及疫苗接种史相关的抗原。
549.(方案17)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述受试者为具有感染症的患病史的受试者，上述抗原成分包含针对该感染症的抗原。
550.(方案18)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
551.(方案19)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述受试者为具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含人结核杆菌热水提取物。
552.(方案20)根据上述方案中任一项所述的组合物，其中，上述受试者为具有流感疫
苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性的受试者，上述抗原成分包含流感病毒。
553.(方案21)一种方法，其是制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者的癌症的组合物的方法，该方法包括：
554.a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；
555.b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；
556.c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。
557.(方案22)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
558.(方案23)一种方法，其是确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法，该方法包括：
559.b)特定出该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，特定为能预防或治疗该受试者的癌症。
560.(方案24)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，在b)中具有上述方案中任一项所述的1个或多个特征。
561.(方案25)一种用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，其中，所述方法包括：
562.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
563.b)根据抗原应答性概况来特定出抗原成分或抗原成分的组合的步骤，其中，基于该受试者对该抗原成分或该抗原成分现在呈现免疫应答性或过去呈现过免疫应答性，特定出该抗原成分或抗原成分的组合；
564.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
565.(方案26)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
566.(方案27)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
567.(方案28)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，
568.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者；和/或
569.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定。
570.(方案29)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述方法还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
571.(方案30)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
572.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
573.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定的步骤；以及
574.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
575.(方案31)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
576.(方案32)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含针对该感染症的抗原成分或抗原成分的组合。
577.(方案33)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
578.(方案34)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含人结核杆菌热水提取物。
579.(方案35)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述身体状态包含流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含流感病毒。
580.(方案36)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
581.(方案37)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
582.(方案38)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
583.(方案39)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
584.(方案40)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
585.(方案41)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
586.(方案42)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
587.(方案43)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为流感感染史以及流感病毒。
588.(方案44)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述过去的身体状态以及上述成分选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感
嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
589.(方案45)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为具有bcg接种史或结核感染史的患者或已确认到抗原应答性的受试者，
590.上述结核杆菌提取物在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，基于以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
591.(方案46)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述受试者为已确认到流感疫苗接种史、流感感染史或抗原应答性的受试者，
592.上述流感疫苗在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，进行流感疫苗的皮下施用或皮内施用。
593.(方案47)一种方法，其是基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方法，所述方法包括再次接种上述抗原成分或抗原成分的组合。
594.(方案48)一种方法，其特征在于，其是利用非肿瘤成分进行的受试者的癌预防或治疗方法，该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
595.(方案49)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
596.(方案50)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
597.(方案51)根据上述方案中任一项所述的方法，其特征在于，上述应答性的特定是针对既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
598.(方案52)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
599.(方案53)根据上述方案中任一项所述的方法，其中，上述流感病毒为人流感病毒、或者来自其他流感病毒的提取物(安全性高的提取物)、。
600.(方案54)一种疫苗制剂，其包含上述方案中任一项所述的抗原和佐剂基质。
601.(方案54a)一种疫苗制剂，其包含抗原和佐剂基质，所述抗原为对选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者的抗原。
602.(方案54b)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂的受试者
的身体状态包含具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原包含人结核杆菌热水提取物。
603.(方案55)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述佐剂基质包含促进th1型免疫应答的物质。
604.(方案56)根据上述方案中任一项所述的疫苗制剂，其中，上述疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。
605.(方案25a)一种用于在预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法中使用的抗原成分或抗原成分的组合、或者包含该抗原成分或抗原成分的组合的用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，其中，所述方法包括：
606.a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；
607.b)根据抗原应答性概况来特定出抗原成分或抗原成分的组合的步骤，其中，基于该受试者对该抗原成分或该抗原成分现在呈现免疫应答性或过去呈现过免疫应答性，特定出该抗原成分或抗原成分的组合；
608.c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
609.(方案26a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述疾病、障碍或症状包含癌症。
610.(方案27a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述抗原应答性概况的取得包括：确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
611.(方案28a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，
612.i)上述抗原性应答概况包含选自由基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及它们的组合组成的组中的至少一者；和/或
613.ii)是否具有所述应答性的确认包括：从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定。
614.(方案29a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，还包括定期地检查上述抗原的应答性来确认应答性的维持的步骤。
615.(方案30a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述a)及b)通过以下的步骤来实施：
616.i)取得受试者的过去的身体状态的步骤；
617.ii)采集该受试者的血液，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该身体状态对应的抗原反应而产生细胞因子，并对其他生物标记进行测定的步骤；以及
618.iii)根据ii)的结果来特定出适当的抗原成分或抗原成分的组合的步骤。
619.(方案31a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。
620.(方案32a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述身体状态包含感染症的患病史，上述癌症疫苗包含针对该感染症的抗原成分
或抗原成分的组合。
621.(方案33a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述感染症包含选自由结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉组成的组中的至少一者。
622.(方案34a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含人结核杆菌热水提取物。
623.(方案35a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述身体状态包含流感疫苗接种史、流感感染史或对流感病毒的抗原应答性，上述抗原成分或抗原成分的组合包含流感病毒。
624.(方案36a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或组合物，其中，上述施用包含皮下施用或皮内施用。
625.(方案37a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述受试者处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态。
626.(方案38a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
627.(方案39a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述受试者显示免疫抵抗性。
628.(方案40a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述步骤ii)包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
629.(方案41a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述抗原应答性概况通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断来得到。
630.(方案42a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为结核感染史以及人结核杆菌热水提取物。
631.(方案43a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述过去的身体状态以及上述抗原成分或抗原成分的组合为流感感染史以及流感病毒。
632.(方案44a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其中，上述过去的身体状态及上述成分为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑
炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
633.(方案45a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其特征在于，
634.上述受试者为已确认到bcg接种史、结核感染史或抗原应答性的受试者，
635.上述结核杆菌提取物是在发病前预防性地施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，基于以往方法皮下施用或皮内施用来自结核杆菌的提取物。
636.(方案46a)根据上述方案中任一项所述的抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其特征在于，
637.上述受试者为已确认到流感疫苗接种史、流感感染史或抗原应答性的受试者，
638.上述流感疫苗在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，进行流感疫苗的皮下施用或皮内施用。
639.(方案47a)一种抗原成分或抗原成分的组合、或者组合物，其用于在基于上述方案中的任意一项的、癌免疫的预防或治疗方法中使用，该方法包括再次接种该抗原成分或抗原成分的组合。
640.(方案48a)一种非肿瘤成分，其特征在于，其是用于在受试者的癌预防或治疗方法中使用的非肿瘤成分，该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为具有上述方案中的任一项所述的感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、在发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
641.(方案49a)根据上述方案中任一项所述的非肿瘤成分，其中，上述癌选自：通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症、对免疫系统敏感性低的癌症、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症。
642.(方案50a)根据上述方案中任一项所述的非肿瘤成分，其中，上述受试者为显示免疫抵抗性的患者。
643.(方案51a)根据上述方案中任一项所述的抗原或抗原的组合、或者非肿瘤成分，其特征在于，上述应答性的特定是针对既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或同时产生这些细胞因子中的多种细胞因子的细胞的诱导进行测定。
644.(方案52a)根据上述方案中任一项所述的抗原或抗原的组合，其中，上述结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。
645.(方案53a)根据上述方案中任一项所述的抗原或抗原的组合，其中，上述流感病毒为人流感病毒、或其他的流感病毒(安全性高的提取物)。
646.在本发明中，除了已写明的组合以外，上述的一个或多个特征还可进一步组合来提供。本领域技术人员只要根据需要阅读以下的详细而加以理解，便可认识到本发明的进一步的实施方式及优点。
647.发明效果
648.本发明提供能够以宿主所具有的免疫记忆有效地预防或治疗癌症等疑难病的技术。
649.对于癌免疫疗法，正盛行对使用肿瘤抗原的免疫疗法进行研究，但是尚未得到明确的治疗效果，而本发明能够解决该问题。另外，本发明意外地发现以往被认为是使用非肿瘤成分的“非特异性”免疫疗法的人型结核杆菌的热水提取物还有作为“特异性”免疫疗法的一面，以至想到提供其作为特异性免疫疗法。由此，不仅提供特异性治疗的用途，而且还提供了预防性的用途。另外发现：通过明确该特异性免疫疗法的作用机序，从而证实作为个别化医疗而选择适当的患者来提供适当的治疗，能够进行各种应用。
650.调节性t细胞(treg细胞)参与大多的免疫控制、特别是免疫抑制，一部分检查点分子抑制剂通过解除调节性t细胞的免疫抑制来增强免疫。然而，这些药剂存在虽然显示有用的效果、但是副作用也强的课题，显示效果的患者局限于一部分，而且也没有能够筛选患者的明确的诊断药，不能适当筛选时的副作用也强，因此需要进行筛选，但这在以往是几乎不可能的，而本发明利用免疫记忆的机制来筛选患者，并对该患者筛选并施用适当的药剂，由此能够提供适当的治疗及预防方法。该情况可通过以下方式来确认，即，使用作为代表例使用的(在人身上确认了安全性)人型结核杆菌热水提取物等，证实了根据由过去疫苗接种产生的非肿瘤抗原依赖性调节性t细胞(treg细胞)的控制作用而将由非肿瘤抗原作出的记忆应答用于个别化标记的新型免疫疗法以及癌治疗及预防法，因此本发明提供新型的免疫疗法。
附图说明
651.图1是对结核杆菌感染与记忆t细胞的相关性进行验证的图。其是在实施例1记载的条件下进行实验的结果。附图中，上段从左侧开始依次为表示就ifn-γ、il-2及tnf-α而言由ppd诱导的产生细胞与由提取物a诱导的产生细胞的相关性的图。中段从左侧开始依次为表示就ifn-γ、il-2及tnf-α而言由cmv诱导的产生细胞与由提取物a诱导的产生细胞的相关性的图。下段从左侧开始依次为表示就ifn-γ、il-2及tnf-α而言由mhsp10诱导的产生细胞与由提取物a诱导的产生细胞的相关性的图。
652.图2是根据免疫状态的不同而对提取物a的抗肿瘤效果进行验证的图。在实施例2中记载了其内容。图2a表示bcg或提取物a+弗氏不完全佐剂(e+fia)、肿瘤细胞及提取物a的施用时间表(schedule)。图2b的上段从左侧开始依次表示对(b)初始小鼠、(c)bcg感染小鼠、(d)提取物a乳剂免疫小鼠移植b16bl6时的结果。下段从左侧开始依次表示对(e)初始小鼠、(f)bcg感染小鼠、(g)提取物a乳剂免疫小鼠移植b16f10时的结果。横轴表示肿瘤移植后的经过天数，纵轴表示肿瘤体积的推移。＊表示具有统计学上的显著差异。
653.图3-1及图3-2表示对具有模型抗原特异性的记忆细胞的动物施用模型抗原时的肿瘤增殖的抑制效果的实验结果。图3-1从左侧开始依次表示对初始小鼠(a)及卵白蛋白+fia+提取物a免疫小鼠(b)施用卵白蛋白时的b16bl6的肿瘤增殖的推移。
654.图3-2从左侧开始依次表示对rag2缺失小鼠(左)及il2rγ链rag2双缺失小鼠(右)移入分化为卵白蛋白特异性的th1的cd4t细胞、并施用卵白蛋白时的b16bl6的肿瘤体积的推移。
655.图4表示对用配合有各种佐剂基质的疫苗制剂进行了免疫的小鼠施用提取物a时的b16bl6的肿瘤重量。在实施例4中进行了详细的说明。从左侧开始依次表示在4周前及2周前用于免疫的疫苗。分别为施用了磷酸缓冲化生理盐水(pbs)、fia、作为佐剂的k3-spg(参照kouji kobiyama,et al.,proceedings of the national academy of sciences feb 2014,111(8)3086-3091；doi:10.1073/pnas.1319268111)、k3+cyclic gmp-amp(cgamp)、提取物a的皮内施用(id)、提取物a+fia、提取物a+k3-spg、提取物a+k3+cgamp、提取物a+k3+明矾(alum)的小鼠中的结果，黑色圆圈表示施用生理盐水，红色圆圈表示提取物a的施用动物中的结果。
656.图5表示利用流式细胞仪对在移植肿瘤中提取物a给肿瘤浸润淋巴细胞(til)带来的影响进行评价的结果。其内容将在实施例5中进行详细叙述。左面从左侧开始依次表示t-bet阳性foxp3阴性、t-bet阳性foxp3阳性及t-bet阴性foxp3阳性的til。右面是表示典型的流式细胞仪的结果的图。
657.图6表示利用流式细胞仪对在移植肿瘤中提取物a给肿瘤浸润淋巴细胞(til)带来的影响进行评价的结果。其内容将在实施例6中进行详细叙述。从左侧开始依次表示t-bet阳性foxp3阴性、t-bet阳性foxp3阳性、t-bet阴性foxp3阳性及t-bet阴性foxp3阴性的通过提取物a刺激产生ifn-γ的til。
658.图7表示用于鉴定对于基于提取物a的抗肿瘤效果而言必须的细胞的相关联实验的结果。其内容将在实施例8中进行详细叙述。图7a是表示对小鼠施用bcg、肿瘤细胞、提取物a、抗cd4抗体及抗ifn-γ抗体的时间表的图。图7b～图7d分别表示对于在bcg感染后使用抗cd4抗体使cd4阳性细胞枯竭的小鼠(图7b)、或者对于cd4敲除小鼠(图7c)、mhc class ii敲除小鼠(图7d)在使其感染bcg后施用生理盐水(s)或提取物a(e)时的皮下移植的b16bl6的体积的推移。图7e表示对感染bcg的小鼠施用生理盐水或提取物a并回收脾脏细胞后，用提取物a进行刺激，对细胞内细胞因子进行染色，再进行facs分析的结果。图7f表示对在bcg感染后使用抗ifn-γ抗体使ifn-γ枯竭的小鼠施用生理盐水(s)或提取物a(e)时的肿瘤体积。图7g是表示利用提取物a对感染bcg的野生型小鼠(wt)、cd4敲除小鼠(cd4 ko)、mhc class ii敲除小鼠(mhcii ko)的脾脏细胞进行刺激时产生的ifn-γ的量的图。图7h是表示利用提取物a对感染bcg的野生型小鼠(wt)、cd1d1敲除小鼠(cd1d1)的脾脏细胞进行刺激时产生的ifn-γ的量的图。图7i是表示利用提取物a对使cd4或cd8枯竭的小鼠的脾脏细胞进行刺激时产生的ifn-γ的量的图。
659.图8表示在bcg感染小鼠中施用提取物a时的b16bl6的肿瘤体积的推移。其内容将在实施例9中进行详细叙述。图8a是表示实验时间表的图。图8b～g分别表示对于rag2缺失小鼠(图8b)、使cd8阳性细胞枯竭的小鼠(图8c)、cd1d1缺失小鼠及fcr缺失小鼠(图8d)、使nk1.1阳性细胞枯竭的小鼠(图8e)、il12p40缺失小鼠(图8f)及batf3缺失小鼠(图8g)在使其感染bcg后施用生理盐水(s)或提取物a(e)时的肿瘤体积。
660.图9表示对bcg感染小鼠施用了非肿瘤抗原时的抗肿瘤效果的结果。其内容将在实施例10中进行详细叙述。图9a中，以将提取物a刺激时的ifn-γ的产生量设为100％的相对值来表示分别以用枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)处理的提取物a(sub)、用热失活处理枯草杆菌蛋白酶处理的提取物a(hi-sub)、用胰蛋白酶处理的提取物a(trp)或用热失活处理胰蛋白酶处理的提取物a(hi-trp)对从感染bcg的小鼠分离的脾脏细胞进行处置时分泌的
ifn-γ的量。图9b表示用提取物a或lpqh对从bcg感染小鼠分离的脾脏细胞进行刺激时产生的ifn-γ的量。图9c表示对初始小鼠及bcg感染小鼠施用生理盐水或lpqh时的肿瘤体积。
661.图10是表示施用提取物a后的肿瘤微环境的分析结果的图。其内容将在实施例11中进行详细叙述。图10a的左面表示施用了生理盐水或提取物a的初始小鼠的每1mg肿瘤的til细胞数，右面表示施用了生理盐水或提取物a的bcg感染小鼠的每1mg肿瘤的til细胞数。图10b表示肿瘤重量与每1mg肿瘤的til细胞数的相关性。图10c表示施用了生理盐水或提取物a的bcg感染小鼠的每1mg肿瘤的cd3阳性til细胞数、cd3阳性cd8阳性til细胞数及cd3阳性cd4阳性til细胞数。图10d是表示利用流式细胞仪对于施用了生理盐水或提取物a的初始小鼠的til的t-bet及foxp3的表达进行分析的典型的结果的图。图10e～g表示t-bet阳性foxp3阴性til细胞(图10e)、t-bet阳性foxp3阳性til细胞(图10f)及t-bet阴性foxp3阳性til细胞(图10g)与肿瘤重量的相关性。
662.图11是表示由提取物a产生的抗肿瘤效果与产生ifn-γ的til的相关性的图。其内容将在实施例12中进行详细叙述。图11a的左面表示实验规程，右面的图表示在施用生理盐水或提取物a的bcg感染小鼠中的关于til中的ifn-γ及t-bet的表达的典型的流式细胞仪的结果。图11b表示在非刺激条件下的、每1mg肿瘤的ifn-γ阳性til细胞数。图11c表示在提取物a或lpqh刺激条件下的、每1mg肿瘤的ifn-γ阳性til细胞数。图11d～f表示在非刺激条件下的ifn-γ阳性til细胞数(图11d)、在提取物a刺激条件下的ifn-γ阳性til细胞数(图11e)及在lpqh刺激条件下的ifn-γ阳性til细胞数与肿瘤重量的相关性。
663.图12是对根据免疫状态的不同得到的流感疫苗的抗肿瘤效果进行验证的图。其内容将在实施例13中进行详细叙述。图12a表示流感病毒pr8、肿瘤细胞及流感疫苗的施用时间表。图12b表示对初始小鼠移植b16bl6时的结果，图12c表示对pr8感染小鼠移植b16bl6时的结果。横轴表示肿瘤移植后的经过天数，纵轴表示肿瘤体积的推移。＊表示具有统计学上的显著差异。
664.图13a是临床规程示意图的一例。
665.图13b是临床规程示意图的另一例。
具体实施方式
666.以下，对本发明进行说明。在整个说明书中，只要没有特别说明，单数形式的表达应理解为也包括其复数形式的概念。因此，只要没有特别说明，单数形式的冠词(例如，在英语的情况下为"a"、"an"、"the"等)应理解为也包括其复数形式的概念。另外，只要没有特别说明，本说明书中所使用的术语应理解为以该领域中通常所用的含义使用。因此，只要没有其他定义，本说明书中所使用的所有专业术语和科技术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在矛盾的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
667.(定义)
668.以下，对本说明书中的术语进行说明。
669.在本说明书中，对于某些物质或成分，“特异性”这一术语是指在某一受试者中该物质或成分具有对该受试者引起特别反应的性质。作为本说明书中的具代表性的例子，尤其在治疗、预防的领域中提及“特异性”的情况是指该受试者具有免疫记忆。尤其，该术语可意味着对受试者的记忆t细胞具有特异性。
670.在本说明书中，对于某些成分或物质，某一受试者是否“具有免疫记忆”可以通过以下方式进行评价，即，测定在该受试者或源自该受试者的生物体成分(例如细胞等)中该成分或物质(i)是否对记忆cd4阳性t细胞抗原依赖性地使细胞因子的产生亢进或者是否具有增殖促进作用、(ii)是否使记忆型调节性t细胞的表面抗原的表达发生变动、(iii)是否使treg和th1的比率发生变化、(iv)是否诱导来自t-bet阳性th1细胞的ifn-γ产生、(v)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(vi)是否使il-2产生能力发生变动及(vii)是否使tnf-α产生能力发生变动、(viii)是否具有对血液中存在的成分或物质具有特异性的抗体，确认到产生以上的至少一者为阳性的结果。
671.在本说明书中，“抗原成分”是指在某一受试者中可引起抗原抗体反应的成分，在本说明书中有时也称作“抗原”。可以为单一成分(物质)，也可以为复合体。抗原成分可以以多种不同组合来提供，在该情况下，称作“抗原成分的组合”。在本说明书中，抗原成分可以以分离出的单一成分或这些成分的复合物、或者包含它们的提取物的形式来提供。
672.在本说明书中，“非肿瘤抗原成分”是指不为癌症抗原的抗原成分。在本说明书中，某一成分或物质是否为“非肿瘤抗原成分”例如可以通过网罗性地鉴定并比较肿瘤部位及除肿瘤部位以外的部位的蛋白或mrna来确认。该鉴定主要使用质谱分析、微阵列、新一代测序仪，可通过调查序列信息等来确认。“抗体”是指具有识别并排除异物的作用的蛋白。在该情况下，将该异物称作“抗原”。通常将对癌症具有特异性或过度存在的蛋白等成分称作“癌症抗原”。因此，非肿瘤抗原(成分)可以称作除癌症抗原以外的任意成分。在本说明书中，非肿瘤抗原成分可以具有免疫赋活作用(或佐剂活性)。
673.在本说明书中，本发明中所使用的抗原成分可以为与既往病史及疫苗接种史相关的抗原、针对感染症的抗原。
674.在本说明书中，“与既往病史及疫苗接种史相关的抗原”是指既往病史或疫苗中所包含的抗原成分，可以通过调查是否具有特异性的抗体的elisa的方法或确认是否具有抗原特异性的t细胞的facs或elispot的方法来进行确认。
675.在本说明书中，“针对感染症的抗原”是指可引起来自成为感染症原因的生物或病毒的免疫应答的成分，可通过调查是否具有特异性的抗体的elisa的方法或确认是否具有抗原特异性的t细胞来进行确认。
676.在本说明书中，“感染症”可以为任意的感染症，例如可以为结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉等。感染症优选为结核。在采用结核作为感染症的情况下，受试者优选具有bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性。
677.在本说明书中，“抗原应答性”与该领域中公知的意义同样，是指对于某一受试者而言该受试者对某一特定物质等引起抗原抗体反应。
678.在本说明书中，“抗原应答性概况”是指：在提及某一受试体时，将该受试者对各种物质等具有的抗原应答性总结的总称(概况)。抗原应答性概况可以通过各种方法取得，例如，可以通过确认既往病史(例如感染症的患病史)及疫苗接种史等过去的身体状态、或者
通过实际使用抗原的panel确认抗原应答性来取得概况。它们例如可以通过基于问诊、母子健康手册或其同等物等的既往病史、疫苗接种史及两者的组合来实现。另外，是否具有应答性的确认可以通过以下方式进行确认，即，从该受试者采集体液(例如血液)，分离末梢血细胞后，测定该末梢血细胞是否对与该抗原概况相关的抗原反应而产生细胞因子(il-2、ifn-γ、tnf―α及它们中的2种以上的组合等)，并对其他生物标记进行测定。
679.在本说明书中，“记忆t细胞”是指通过长期存在于生物体内而发挥维持免疫学记忆的功能的细胞。在身体内，只要相同的抗原不持续暴露，则效应t细胞在1～2周后死亡90％的细胞。一部分残留的t细胞在之后大致分开而分化成两个细胞集团，它们通过长期存在于生物体内而发挥维持免疫学记忆的功能，因此作为“记忆细胞”发挥功能。若对记忆细胞大致分类，则包含中央记忆t细胞(t
cm
)和效应记忆t细胞(t
em
)。通过使这样的两类记忆t细胞长期生存，从而在同一病原体再次侵入的情况下能够启动迅速的免疫应答。不仅最初遇到抗原时所生成的记忆t细胞会一直生存，而且在再次遭遇相同的抗原的情况下也会每次都形成新的记忆t细胞的细胞池。
680.t
cm
细胞就细胞表面标记而言接近初始t细胞，表达作为趋化因子受体之一的ccr7和作为粘着因子之一的cd62l等，主要存在于次级淋巴组织的t细胞区域。在再次暴露于同一抗原的情况下，产生il-2而迅速地增殖，一部分被分化为t
em
细胞。
681.另一方面，t
em
细胞中ccr7、cd62l等粘着因子的表达降低，不仅存在于次级淋巴组织，而且还主要存在于炎症的局部(例如肺、肝脏、肠道等)，通同一抗原刺激，大量地产生il-4、ifn-γ、il-5等细胞因子。
682.在优选的实施方式中，本发明的成分作为对象的记忆t细胞也可以是记忆型调节性t细胞(il-2产生)。调节性t细胞(treg)是阻断过度的免疫应答的类型的t细胞。treg细胞大致分为在胸腺内自然产生的内源性treg(natural treg；ntreg)细胞和在末梢组织中通过细胞因子等的刺激而产生的诱导性treg(induced treg；itreg)细胞两类。“记忆型调节性t细胞(il-2产生)”是指同时具有“记忆t细胞”和“调节性t细胞”的特征的细胞。
683.在本说明书中，“免疫赋活作用”是指使生物体的免疫功能非特异性地活化而使已降低的防御力增强的作用。某一物质是否具有“免疫赋活作用”可以通过进行如下试验来确认，即，使用自然免疫受体的报道基因测定、淋巴细胞等，以细胞因子等的产生作为指标而对免疫细胞的活化进行评价。
684.在本说明书中，“活化”是指细胞(例如t细胞)、蛋白、多肽、基因等的功能增大的状态。“活化”包括确认到细胞功能的变化或增大的状态、提高细胞增殖的状态、蛋白、多肽、基因等的表达增大的状态或表达的模式发生变化的状态、具有抑制能力的细胞受到抑制的状态、以及受到抑制的功能得到解除的状态等。尤其在本发明中是指调节性t细胞(treg)的活化。调节性t细胞(treg)的活化有时也被称作调节性t细胞(treg)的转化(转换)，但两者同义。在本说明书中，对于treg的活化而言，有时也对某一靶标提及，在该情况下是指treg随着对靶标的活化而发挥疾病的预防、治疗效果。此时的靶标可列举癌症或源自癌症的因子，但是并不限定于此。
685.免疫细胞是否被“活化”可以通过“免疫赋活作用”中记载的试验等来确认。基因的“活化”可以使用实时pcr法、rna-seq法、northern杂交或利用dna阵列的杂交法等来进行定量，多肽的表达量可以使用识别多肽的抗体、与多肽具有结合性的染色化合物等来进行定
量。另外，除上述列举的定量方法以外，还可以为本技术领域中使用的以往方法。
686.在本说明书中，“靶标以外抗原成分”是指在假定某一靶标(例如癌症)时除该靶标以外的成分(例如在靶标为癌症的情况下为非肿瘤成分)。
687.在本说明书中，“佐剂”是指与疫苗(抗原)等药剂一起施用而为了提高其效果(免疫原性)而使用的物质，这一术语来源于拉丁语“adjuvare”(含义为“帮助”)这一单词。某一物质是否对其他物质(例如抗原)作为“佐剂”发挥功能可通过进行以下试验来确认，即，与抗原一起施用于小鼠而对抗原特异性抗体的产生进行评价。
688.在本说明书中，关于某一成分的“抗原依赖性”的“作用”是指在提及t细胞等对象时该成分对该对象产生作用而结果使其发生抗原抗体反应，可通过在阻碍抗原抗体反应的情况下作用消失等来确认。
689.在本说明书中，“记忆cd4阳性t细胞”是指在记忆t细胞中cd4为阳性的细胞。此处，在本说明书中，关于cd4阳性，通过免疫染色法(使用经荧光色素等标记的对cd4具有特异性的抗体)等，以与作为阴性对照使用的非特异性抗体中的染色水平相比更高的水平进行染色，由此设定为阳性。
690.在本说明书中，“foxp3阳性treg细胞”是指在treg细胞中foxp3为阳性的细胞。此处，在本说明书中，关于foxp3阳性，通过免疫染色法(使用经荧光色素等标记的对foxp3具有特异性的抗体)等，以与作为阴性对照使用的非特异性抗体中的染色水平相比更高的水平进行染色，由此设定为阳性。
691.在本说明书中，“ifn-γ产生性t细胞”是指在t细胞中具有干扰素γ(ifn-γ)的产生能力的细胞。此处，在本说明书中，ifn-γ产生性t细胞可通过以下方式来鉴定，即，通过免疫染色法(使用经荧光色素等标记的对ifn-γ具有特异性的抗体)等，以与作为阴性对照使用的非特异性抗体中的染色水平相比更高的水平进行染色。
692.在本说明书中，“1型辅助t细胞”也表示为“th1细胞”，是在胸腺中成熟的初始cd4阳性初始cd4阳性t细胞等cd4阳性t细胞(所谓的辅助t细胞)的亚群，其是迅速地进入血流并移动至感染部位、分泌ifn-γ或il-2等细胞因子而引起巨噬细胞的活化或炎症反应的类型的细胞。th1细胞通过在局部引起的免疫反应而担负ctl或巨噬细胞直接攻击细胞的免疫反应即细胞性免疫。cd4阳性t细胞的亚群也包括2型辅助t细胞(th2细胞)，th2细胞分泌il-4、il-5等细胞因子，使在次级淋巴组织中识别相同抗原的初始b细胞活化。th2细胞担负b细胞和抗体成为中心的免疫反应即液性免疫。
693.在本说明书中，“t-bet阳性th1细胞”是指在th1细胞中t-bet为阳性的细胞。此处，在本说明书中，关于t-bet阳性，通过免疫染色法(使用经荧光色素等标记的对t-bet具有特异性的抗体)等，以与作为阴性对照使用的非特异性抗体中的染色水平相比更高的水平进行染色，由此设定为阳性。在th1细胞中被编码为tbx21基因的转录因子t-bet作为系统决定性转录因子直接正向地前馈控制干扰素γ的产生。已知：干扰素γ作为具有抗病原性及抗肿瘤性的效果的干扰素家族之一被分类为ii型干扰素，其诱导作为规定th1细胞的转录因子的t-bet的表达，通过前馈控制来维持干扰素γ的产生。
694.在本说明书中，关于ifn-γ产生能力、il-2产生能力、tnf-α产生能力等能力“亢进”，通过免疫染色法(使用经荧光色素等标记(物质等)进行了标记的对ifn-γ、il-2、tnf-α具有特异性的抗体)等，基于抗原等的刺激的ifn-γ及il-2的产生量、产生细胞数与阴性
对照相比显著地增加，由此判定为亢进。所产生的细胞因子量可以通过elisa进行测定，细胞因子产生细胞数可以通过facs进行测定。
695.在本说明书中，“生物标记”是指：其存在与否或浓度或水平反映了疾病等特定的身体状态的存在或进展度，在血液等生物体试样中测定的蛋白等物质或事项。因此可理解为：在本说明书中，作为生物标记，包括是否对抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、是否使记忆型调节性t细胞发生变动、是否使treg和th1的比率发生变化、是否诱导来自t-bet阳性th1细胞的ifn-γ产生、是否使ifn-γ产生能力发生变动、是否使il-2产生能力发生变动、是否使tnf-α产生能力发生变动等事项。
696.是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞可通过根据facs分析而在染色中使用的抗体的阳性细胞数在统计学上显著增加来判断。
697.是否使记忆型调节性t细胞发生变动可通过根据facs分析而在染色中使用的抗体的阳性细胞数在统计学上显著增加来判断。
698.是否使treg和th1的比率发生变化、是否诱导来自t-bet阳性th1细胞的ifn-γ产生可通过在细胞内细胞因子染色及转录因子染色后利用facs进行测定、或者对所产生的细胞因子利用elisa进行测定来判断。
699.是否使ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能力发生变动可通过在细胞内细胞因子染色及转录因子染色后利用facs进行测定、或者对所产生的细胞因子利用elisa进行测定来判断。
700.在本说明书中，细胞的“存在比率”的“偏向”是指：对于多种细胞而言，相对于在通常状态下存在的比率，变成在统计学上有显著性差异的比率。是否发生偏向可通过参照在对细胞进行分析的任意方法(例如facs等)中得到的细胞分析结果来决定。
701.在本说明书中，“人型结核杆菌的热水提取物”具代表性的为由人型结核杆菌生产的物质，其是包含以阿拉伯糖、甘露糖及葡萄糖作为主成分的多糖类的混合物。基于人型结核杆菌的热水提取物的抗癌效果很早就被进行过研究，但是其作用机序的详情未必明确，并且没有被作为预防药来使用。除此以外，也可适当地包含蛋白、肽、氨基酸、核酸、脂质(糖脂质)等微量成分。
702.人型结核杆菌的热水提取物的具代表性的制造方法如以下所示。
703.将人型结核杆菌在37℃的恒温槽内培养3～7周，之后滤取在培养基上形成的膜状的菌体，对培养基成分进行水洗，将除去培养基成分后的湿菌体作为提取原料。使菌体悬浊于湿重量的15-40倍量的蒸馏水中，加热90～120℃、80～180分钟，进行提取，用除菌过滤器除去菌体残留物，将提取液浓缩至60％以下后，以成为0.5-3％(w/v)的方式向其中添加丙酮、三氯乙酸、硫酸铵或磺基水杨酸等，进行搅拌、静置后，将所析出的沉淀离心分离并除去，对上清液进行流水透析。将透析内液减压浓缩而制成1/20～1/4量，以成为0.5～1％(w/v)的方式向浓缩液中添加氯化钠后，添加2～4倍容量的乙醇，静置后，进行离心分离而除去沉淀。再向上清液中添加2～6倍量的乙醇，静置后，进行离心分离而对沉降的多糖体进行收集等，从而得到人型结核杆菌的热水提取物。本领域技术人员可以理解：即使将上述的各条件进行适当变更，也能得到同样的生成物。
704.本发明中的“预防”是指对成为对象的疾病未发病的人施用本发明的有效成分的行为，例如以防止疾病发病为目的。
705.本发明中的“治疗”是指对于被医生或其同等的从业者诊断为疾病发病的人(受试者、患者)例如施用本发明的有效成分的行为，其目的在于，例如减轻疾病或症状、使癌症不扩大或恢复到疾病发病前的状态。另外，即使施用的目的为防止疾病或症状的恶化、或者防止癌症的扩大，只要施用的对象是患者，则也为治疗行为。
706.在本说明书中，“免疫异常”是指至少局部因免疫系统的异常而产生或疑似产生的任意的疾病、障碍或状态。免疫异常可列举癌症、自身免疫疾病等，但并不限定于此。
707.免疫异常的预防或治疗包括预防免疫异常、从免疫异常中恢复、或者使免疫异常防患于未然。
708.(优选的实施方式的说明)
709.以下对本发明的优选实施方式进行说明。以下提供的实施方式是为了更好地理解本发明而提供的，不应理解为本发明的范围受到以下记载的限定。因此，本领域技术人员明显能够参考本说明书中的记载在本发明的范围内进行适当地改变。另外，可理解为本发明的以下的实施方式可以单独使用、或者将它们组合来使用。
710.本发明是基于如下发现而完成的，即，通过使用受试者具有免疫记忆的非肿瘤抗原成分，从而发挥对癌症等恶性新生物具有特异性且有效的治疗及预防效果。
711.＜基于免疫记忆机制的疾病的预防及治疗＞
712.本发明总体上提供用于基于免疫记忆机制来预防或治疗受试者的疾病、障碍或症状的组合物或使用相同原理的治疗或预防法。此处，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分或者该受试者具有免疫记忆的抗原成分。
713.在一个具代表性的实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含靶标以外抗原成分，所述组合物用于使在受试体中受到抑制的、且对该靶标以外抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)对靶标活化(或者转化或转换)。或者，本发明提供一种方法，所述方法包括对受试体施用有效量的靶标以外抗原成分，所述方法用于使在该受试体中受到抑制的、且对该靶标以外抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)对靶标活化(或者转化或转换)。
714.在本发明中发现可通过活化treg能赋予对上述靶标的杀伤能力或对上述靶标的免疫赋活作用。由赋予这样的免疫能力带来的治愈力的提高是不能从通常的免疫记忆中所预见的。
715.在本发明中，发现与非特异性免疫作用不同而包含的成分(靶标以外成分)发挥与靶标(抗原)同样或比其更优异的抗靶标免疫作用，并且发现在其他成分中也确认到该作用，由此可广泛地将对受试者具有特异性的(或者受试者具有免疫记忆的)靶标以外抗原成分用于靶标(例如癌症)的处置或预防。例如证明了在作为模型使用的bcg感染动物(即，可评价为对于作为抗原的结核杆菌的成分具有免疫记忆的动物)或流感病毒感染动物中，包含该抗原的人型结核杆菌热水提取物或流感病毒抗原显示出除结核或流感以外的疾病(例如癌)发病的预防效果以及治疗效果。另外，新发现：对于在如bcg感染动物或流感病毒感染动物那样的对特定成分具有免疫记忆的受试者中的由该特定成分(在bcg的情况下为人型结核杆菌热水提取物)带来的治疗和/或预防效果，除了以往认为的由免疫赋活作用所引起的淋巴细胞等向靶标(例如肿瘤)部位的浸润促进作用以外，该特定成分(例如结核杆菌热
提取物)所具有的抗原应答性也至关重要，作为其机制，唤起因过去所接种的疫苗(抗原)等而产生的免疫记忆的抗原应答，该靶标以外抗原的抗原应答促进对靶标的免疫作用。
716.在一个实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含非肿瘤抗原成分，所述组合物用于使在受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化。或者，本发明提供一种方法，其包括对受试体施用有效量的非肿瘤抗原成分，所述方法用于使在该受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原成分具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化。在本发明中，可通过活化treg而赋予肿瘤杀伤能力或对肿瘤的免疫赋活作用。
717.在一个实施方式中，上述treg为记忆t细胞、和/或cd4阳性。虽然不期望受到理论束缚，但其原因在于：发现还存在与免疫记忆的关系以及由cd4阳性细胞介导的活性。
718.在另一个实施方式中，上述抗原成分包含蛋白、蛋白的一部分或肽。
719.在一个实施方式中，抗原成分包含选自由感染症的病原体或其一部分、与既往病史相关的抗原及与疫苗接种史相关的抗原组成的组中的抗原。在一个具体实施方式中，抗原成分包含人结核杆菌热水提取物或流感病毒抗原。
720.在另一个实施方式中，其特征在于，被使用在包括以下步骤的方法中，所述步骤为：
721.检查上述抗原成分在该受试体中是否具有treg的免疫记忆，和
722.在该受试体对该抗原成分具有免疫记忆的情况下，对该受试体施用该抗原成分。
723.可理解为：在本发明的转化技术中，各种构成要件可采用本说明书中记载的同种构成要件的各种实施方式，它们的组合也在本发明的范围内。
724.在一个实施方式中，本发明提供一种组合物，其是用于预防或治疗受试者的癌症的组合物，该组合物包含对该受试者具有特异性的非肿瘤抗原成分、或者该受试者具有免疫记忆的非肿瘤抗原成分。
725.如上所述，本发明通过以下方式来预防或治疗癌症，即，基于受试者的过去的身体状态，特定出该受试者对作为癌症疫苗而有效的成分的应答性，对该受试者施用对其身体状态呈现应答性的该成分。
726.因此，在另一实施方式中，本发明提供一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括：a)取得受试者的过去的身体状态的步骤；b)基于该身体状态，特定出该受试者对作为癌症疫苗而有效的成分的应答性的步骤；以及c)对该受试者施用对该身体状态呈现应答性的该成分的步骤。
727.在一个实施方式中，在本发明中，非肿瘤抗原成分等的有效成分优选为对上述受试者的记忆t细胞具有特异性的成分。对记忆t细胞具有特异性是指该受试者对某一特定抗原具有免疫记忆。
728.在一个实施方式中，作为本发明中所发现的具体例，可列举癌治疗药，在该情况下，在本发明中发现人型结核杆菌的热水提取物的抗肿瘤作用受到关注。以往，对于人型结核杆菌的热水提取物而言，被认为存在非特异性免疫疗法，并且免疫赋活作用为主要的作用机序，但是，本发明的发明人们进行了深入研究，结果发现与非特异性免疫作用不同而包含的成分发挥与癌抗原同样或比其更优异的抗肿瘤免疫作用，并且发现在其他成分中也确认到该作用，由此可广泛地将对受试者具有特异性的(或者受试者具有免疫记忆的)非肿瘤
抗原成分用于癌症的处置或预防。例如证明了在作为模型使用的bcg感染动物(即，可评价为对于作为抗原的结核杆菌的成分具有免疫记忆的动物)中，包含该抗原的人型结核杆菌热水提取物显示出癌发病的预防效果以及治疗效果。另外，新发现：对于在如bcg感染动物那样的对特定成分具有免疫记忆的受试者中的由该特定成分(在bcg的情况下为人型结核杆菌热水提取物)带来的治疗和/或预防效果，除了以往认为的由免疫赋活作用所引起的淋巴细胞等向肿瘤部位的浸润促进作用以外，该特定成分(例如结核杆菌热提取物)所具有的抗原应答性也至关重要，作为其机制，唤起因过去所接种的疫苗(抗原)等而产生的免疫记忆的抗原应答，该非肿瘤抗原的抗原应答促进抗肿瘤免疫作用。
729.在一个实施方式中，本发明的作为靶标的与免疫记忆相关的记忆t细胞为记忆型调节性t细胞，作为其指标，例如可观察il-2产生。作为指标，除il-2产生以外，还可列举ifn-γ产生、tnf-α产生、它们中的2个或3个的组合。即，在判定为存在免疫记忆的情况下，将成为对象的抗原添加到包含t细胞的试验体系中，之后，除观察il-2产生的亢进以外，还观察ifn-γ产生、tnf-α产生、它们中的2个或3个的组合的亢进，由此可以判定为存在对该抗原的免疫记忆。
730.在一个实施方式中，本发明的非肿瘤抗原成分等特定成分具有免疫赋活作用(例如佐剂活性)。免疫赋活作用可通过该领域中公知的任意方法来确认。例如可以使用对自然免疫受体的作用、特异性抗体产生诱导能力的评价等。
731.在一个实施方式中，本发明的非肿瘤抗原成分等特定成分为抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞的成分。是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞可通过该领域中公知的任意方法来确认。例如可以使用：使用了mhcii四聚体和特异性抗原肽的流式细胞仪分析、在用特异性抗原刺激后用流式细胞仪分析ifn-γ产生细胞。
732.在一个实施方式中，本发明的非肿瘤抗原成分等特定成分具有使foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的活性。foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向可以通过对细胞进行分析的任意技术(例如facs)来确认，具代表性地，例如可以使用在细胞内细胞因子染色及转录因子染色后用facs进行测定的方法。作为此时的判断基准，例如，foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向是相比于foxp3阳性treg细胞而使ifn-γ产生性t细胞增加，但并不限定于此。ifn-γ产生性t细胞可以包含1型辅助t细胞。或者，在另一个实施方式中，本发明的非肿瘤抗原成分等特定成分具有使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞的存在比率发生偏向的活性。
733.虽然不期望受到理论束缚，但是，作为foxp3阳性treg细胞和ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向的一个重要方面，可考虑其作用机序，作为其作用机序，本发明的发明人们发现：人型结核杆菌的热水提取物等特定成分(引起免疫记忆的成分)抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞，使foxp3阳性treg细胞和1型辅助t细胞(th1细胞)等ifn-γ产生性t细胞的存在比率发生偏向，由此使其变化为抗肿瘤免疫，并且使肿瘤内的ifn-γ产生性t细胞增加。即，本发明除了促进淋巴细胞向肿瘤内浸润的作用以外，还通过主剂中所包含的非肿瘤抗原成分等使休眠中的t细胞活化，使抑制性t细胞与抗肿瘤免疫的平衡发生变化，由此可期待使生物体内的肿瘤抗原依赖性的抗肿瘤免疫更强地表达。在一个实施方式中，本发明的抗原成分包含引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答的成分。在一个实施方式中，本发明的特征在于：对受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确
认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用上述组合物。在又一实施方式中，上述免疫应答是不由cd8阳性t细胞介导的免疫应答。
734.在一个实施方式中，在本发明中，作为靶标的ifn-γ产生性t细胞可包含1型辅助t细胞。虽然不期望受到理论束缚，但是其原因在于：通过抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞，使其变成1型辅助t细胞(th1细胞)等的抗肿瘤免疫，并且使肿瘤内的ifn-γ产生性t细胞增加，从而能够增强抗癌作用。
735.在另一个实施方式中，在本发明中ifn-γ产生性t细胞为t-bet阳性th1细胞。虽然不期望受到理论束缚，但是其原因在于：已知在宿主的防御中干扰素γ诱导t-bet(为规定th1细胞的转录因子)的表达，并通过前馈控制来维持干扰素γ的产生。在识别th1细胞自泌的干扰素方面，还对t-bet发挥的新作用进行了研究，在不存在t-bet的条件下，干扰素γ引起异常的i型干扰素应答。t-bet优先抑制因i型干扰素的自泌而活化的基因及路径，抑制i型干扰素信号传递系统的异常放大。因此，可以说t-bet不仅积极地诱导向th1细胞的分化，而且还发挥在th1细胞中抑制i型干扰素的异常自泌及其下游的信号传递系统的作用(参照harms pritchard,g.,hall,a.o.,christian,d.a.et al.:diverse roles for t-bet in the effector responses required for resistance toinfection.j.immunol.,194,1131-1140(2015)等)。
736.在一个实施方式中，在本发明中，对于特异性的(或该受试者具有免疫记忆的)非肿瘤抗原成分，优选在源自上述受试体的试样中具有使ifn-γ产生能力及il-2产生能力及tnf-α产生能力组成的组中的至少一者亢进的能力。虽然不期望受到理论束缚，但是其原因在于ifn-γ产生能力及il-2产生能力及tnf-α产生能力在抗癌作用中有利。
737.在本说明书中可使用的bcg感染模型为与疫苗接种史、既往病史同样的感染模型，因此，作为可基于由此所证实的数据而推导出的事实，认为：利用过去的疫苗接种而确立并休眠的记忆t细胞通过被特异性的抗原刺激而再活化，该细胞肿瘤抗原非依赖性地促进抗肿瘤免疫应答。而且，该假设可通过在其他免疫记忆模型中进行实验来证实。因此，可理解为基于本发明的免疫记忆模型的疾病的治疗不仅限于实施例，还可对任意疾病进行应用。另外，即使在临床试验水平，也能观察到同样的效果。
738.另外，虽然不期望受到理论束缚，但是，作为本发明的作用机序，认为：除了在动物模型中th1细胞和foxp3阳性treg细胞比率发生偏向和ifn-γ的产生较为重要以外，源自(人等的)末梢血的细胞中，本发明的特定成分的初期应答是基于疫苗接种史、既往病史的记忆型调节性t细胞(il-2产生性)、本发明的特定成分引起ifn-γ产生、通过经日的实验而使foxp3阳性调节性t细胞(treg)和t-bet阳性th1细胞的比率发生变化、或者诱导来自t-bet阳性th1细胞的ifn-γ产生也作为功能机制而发挥一个重要的作用。与基于疫苗接种史、既往病史等的受试者的免疫记忆的来自记忆型调节性t细胞的ifn-γ产生、il-2产生以及tnf-α产生有关的发现是本发明人等进行深入研究的结果而得出的，这在以往是不被获知的。因此，可以说通过本发明证实了使用源自人等的末梢血的细胞的ifn-γ产生、il-2产生以及tnf-α产生可成为用于选择应答者的生物标记。
739.即，表明可针对各个受试者预先利用源自人末梢血的细胞来确认主剂的ifn-γ产生能力、il-2产生能力及tnf-α产生能力，暗示了可成为伴随式诊断的可能性。另外，本生物标记并非癌抗原的应答，因此也可以用于不具有癌抗原的健康者，因而能够进行预防性的
γ、il-2及tnf-α产生能力发生变动的手段即可，可以利用各种公知及市售的试剂盒。因此，本发明还提供用于判定非肿瘤抗原成分在受试者中是否具有抗癌作用的组合物或试剂盒，该组合物或试剂盒包含判定选自由该非肿瘤抗原成分(i)是否抗原依赖性地作用于记忆cd4阳性t细胞、(ii)是否使记忆型调节性t细胞发生变动、(iii)是否使ifn-γ产生能力发生变动、(iv)是否使il-2产生能力发生变动及(v)是否使tnf-α产生能力发生变动所组成的组中的至少一者的试剂或装置。
747.在具体的实施方式中，可列举：从受试者中分离末梢单核细胞，用各种抗原对其中所包含的记忆cd4阳性细胞进行刺激，对细胞内细胞因子或转录因子进行染色，由此得到抗原应答性概况等。在另一个实施方式中，在实施本发明的生物标记时可以将＜基于免疫记忆机制的疾病的预防及治疗＞中记载的任意的特征应用一个或组合应用多个。
748.＜制造法、以其他方式的提供法＞
749.在另一个实施方式中，本发明提供一种方法，其制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者所具有的疾病或障碍的组合物。该方法包括：a)特定出对该受试者而言具有特异性、但是对该疾病或障碍而言具有非特异性的抗原的步骤；b)特定出该非特异性抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非特异性抗原的步骤；以及c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。在本说明书中所使用的“或以其他方式提供”是指除新制造某一对象以外的任意提供方法，例如可以为从该对象的适当的供给源分离、纯化或获得的方法等。在c)步骤中，可以新制造非肿瘤抗原，也可以通过从其他供给源分离等来提供。
750.在另一个实施方式中，本发明提供一种方法，其制造或以其他方式提供用于预防或治疗受试者的癌症的组合物。该方法包括：a)特定出对于该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；b)特定出该非肿瘤抗原在受试者中是否具有免疫记忆、并选出具有该免疫记忆的该非肿瘤抗原的步骤；c)制造或以其他方式提供所选出的该非肿瘤抗原的步骤。在c)步骤中，可以新制造非肿瘤抗原，也可以通过从其他供给源分离等来提供。
751.在本发明的制造法中，可以适当应用＜基于免疫记忆机制的疾病的预防及治疗＞中记载的任意1个或多个特征。
752.＜治疗、预防法、伴随式诊断、治疗及药品＞
753.在一个实施方式中，本发明提供用于疾病的预防或治疗的方法，所述方法包括：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤；以及c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该成分的步骤。在一个实施方式中，本发明提供用于预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法，所述方法包括：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)根据该抗原应答性概况来特定出抗原或抗原的组合的步骤，其中，在该抗原或抗原的组合曾经显示或目前显示对该受试者呈现免疫应答性；以及c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该步骤b)中鉴定出的抗原或抗原的组合的步骤。进而，本发明提供用于在预防或治疗与免疫异常相关的疾病、障碍或症状的方法中使用的抗原或抗原的组合，所述方法包括：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)根据该抗原应答性概况来特定出抗原或抗原的组合的步骤，其中，该抗原或抗原的组合曾经显示或目前显示对该受试者呈现免疫应答性；以及c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用在该步骤
b)中特定出的抗原或抗原的组合的步骤。
754.在特定的实施方式中，本发明提供用于癌症的预防或治疗的方法，所述方法包括：a)取得受试者的抗原应答性概况的步骤；b)基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤；以及c)以足以在该受试者中引起免疫应答的量对该受试者施用该成分的步骤。
755.在一个实施方式中，本发明提供确定受试者的非肿瘤抗原是否能预防或治疗该受试者的癌症的方法。该方法包括：b)特定出该非肿瘤抗原在该受试者中是否具有免疫记忆的步骤，其中，在具有该免疫记忆的情况下，特定为能预防或治疗该受试者的癌症。在本发明的该方法中，可以适当应用＜基于免疫记忆机制的疾病的预防及治疗＞中记载的任意1个或多个特征。
756.本发明还提供包含基于这样的抗原应答性概况而得到的对受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的组合物或药品组合物。或者，本发明还提供用于治疗或预防疾病或障碍的、基于这样的抗原应答性概况而得到的对受试者具有应答性的抗原或抗原的组合。或者，本发明还提供基于这样的抗原应答性概况而得到的对受试者具有应答性的抗原或抗原的组合在用于治疗或预防疾病或障碍的药品中的用途。
757.因此，本发明提供用于使用通过上述方法特定出的成分来预防或治疗受试者的疾病、障碍或症状的组合物。该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的(或者该受试者具有免疫记忆的)抗原成分。
758.在一个实施方式中，本发明的预防或治疗的方法可以包括：a)取得受试者的过去的身体状态的步骤；b)基于该身体状态来特定出该受试者对作为癌症疫苗而有效的成分的应答性的步骤；以及c)对该受试者施用对该身体状态呈现应答性的该成分的步骤。
759.在特定的实施方式中，本发明中的抗原应答性概况的取得也可通过包括以下步骤的方法来确认，即，确认受试者的过去的身体状态；确认1个或多个抗原候补在来自该受试者的样品中是否具有应答性；或者以上两者。
760.在另一个实施方式中，本发明提供用于癌症的预防或治疗的方法，所述方法包括：a)取得受试者的过去的身体状态的步骤；b)基于该身体状态来特定出该受试者对作为癌症疫苗而有效的成分的应答性的步骤；以及c)对该受试者施用对该身体状态呈现应答性的该成分的步骤。
761.在具体的实施方式中，可利用的过去的身体状态包含既往病史及疫苗接种史。既往病史、疫苗接种史例如可参考母子健康手册或其同等物或病例、其他医疗信息(包括储存于云端或电子芯片等中的、受试者的电子化记录的信息)等来获得。母子健康手册(mch hand book)是由家族维持的包含必需信息的手册(book)，其用于促进及维持母亲和孩子的健康((2009internationalcommitteeon mch handbook:icmchh)。
762.在具体的实施方式中，可利用的身体状态包含感染症的患病史，可利用的癌症疫苗包含针对该感染症的抗原。可利用的感染症的种类可以为任意的感染症，可列举例如结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨
细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感、mars、狂犬病及白喉等。
763.本发明中所利用的感染症可以为本说明书中记载的任意感染症。因此，在本说明书中记载身体状态的上下文中，在记载为“bcg接种史”、“结核感染史”或“对结核杆菌的抗原应答性”等的情况下，这些身体状态也可以置换为本说明书中记载的任意感染症。虽然不受到限定，但是，作为任意感染症的一例，在实施例13中记载并证实了在具有“流感感染史”的情况下也可使用本发明的治疗法、预防法及药品。
764.在优选的实施方式中，所利用的感染症为结核。在该情况下，身体状态包含bcg接种史、结核感染史或对结核杆菌的抗原应答性。在优选的实施方式中，在感染症为结核的情况下，作为抗原成分或癌症疫苗，可以说包含人结核杆菌热水提取物是有利的。本发明可以用于治疗，而且本发明还可以用于预防。
765.本发明的抗原或癌症疫苗可以以药品组合物的剂型来提供。在特定的实施方式中，药品组合物可以包含1种以上的化合物及至少1种药学上可接受的载体，此处，1种以上的化合物在受试体中可转化为例如提取物a(参照实施例)的至少1种化合物(即，前药)。在特定的实施方式中，药品组合物可以包含1种以上的化合物及至少1种药学上可接受的载体，此处，1种以上的化合物在受试体中可转化为至少1种(非肿瘤性)抗原成分(即，前药)。在包含多种药剂的情况下，可以包含在单一组合物中(合剂)，也可以包含在不同的组合物中。在以单一组合物的形式进行制剂化的情况下，作为制剂，可以使用包含本说明书中例示的方式在内的本技术领域中公知的形态进行制剂化。多种药剂除了本发明的抗原(成分)或癌症疫苗以外，还可与1种以上的其他药品(例如手术、化学疗法剂、免疫检查点抑制剂等抗癌剂)一起提供，或者以实现治疗法(例如抗癌剂施用、放射线治疗等)的方式来提供。本发明的抗原(成分)或癌症疫苗可以与1种以上的其他的药品或治疗法(例如手术、化学疗法剂、放射线治疗、免疫检查点抑制剂等抗癌剂)组合来提供或施用。在一个实施方式中，1种以上的其他的药品或治疗法(例如手术、化学疗法剂、放射线治疗、抗癌剂)可以在施用本发明的抗原或癌症疫苗后、经过适当的时间后再施用。在分开施用的情况下，2种以上的药品可以以试剂盒的形式提供。作为抗癌剂，不期望受到限定，但是可列举：免疫检查点抑制剂(pd-1抑制剂(例如抗pd-1抗体)、pd-l1抑制剂(例如抗pd-l1抗体)、ctla-4抑制剂(例如抗ctla-4抗体)等)、代谢拮抗剂、烷基化剂等化学疗法剂、增殖抑制剂、细胞毒杀剂(cytotoxic agents)、放射线疗法中所使用的药剂、抗血管新生剂、细胞凋亡剂、抗微管蛋白剂、抗癌性抗生素、微管作用药、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、间变性淋巴瘤激酶抑制剂、janus激酶抑制剂、cdk抑制剂、mek抑制剂、raf激酶抑制剂、parp抑制剂、抗体药等分子靶标治疗药、铂制剂、树状细胞疗法等免疫疗法、基因疗法、其他低分子药、用于治疗癌症的其他药剂等。
766.本说明书中所使用的术语“载体”是指关于例如将对象药品化合物从身体的一个器官或部分搬运或输送到身体的另一个器官或部分或者使其成为可能的、如液体或固体增量剂、稀释剂、添加剂、溶剂、或胶囊化剂等之类的药学上可接受的物质、组合物、或赋形剂。“药学上可接受”是指具有与制剂中的其他原料的相容性、并且对患者无害。药学上可接受的载体、载体、和/或稀释剂的非限定例包括：乳糖、葡萄糖及蔗糖之类的糖；玉米淀粉及马铃薯淀粉之类的淀粉；羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素之类的纤维素及其衍生物；粉末黄耆胶、麦芽、明胶、滑石、可可脂及栓剂蜡之类的赋形剂；花生油、棉籽油、红花油、
芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油之类的油；丙二醇之类的二醇；甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇之类的多元醇；油酸乙酯及月桂酸乙酯之类的酯；琼脂、氢氧化镁及氢氧化铝之类的缓冲剂；海藻酸；不含发热物质的水；等渗性生理盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸缓冲液；以及药品制剂中所使用的其他非毒性相容性物质。在组合物中也可包含湿润剂、乳化剂、以及月桂基硫酸钠、硬脂酸镁及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物之类的润滑剂，同样也可以包含着色剂、释放剂、包衣剂、甜味料、香味料和香料、保存剂、以及抗氧化剂。
767.在本说明书中“非经口(parenteral)施用”是指不是经口施用的任意路径的施用形态，可采用以对癌症治疗或预防等目的的疾病的治疗或预防有效的形态及水平进行施用的任意形态，作为非经口施用的手段，可列举采用经皮吸收或经粘膜吸收的施用，包括注射或注入、两者的组合。例如，作为采用经皮吸收或经粘膜吸收的施用，使涂布剂、贴附剂、喷雾剂等经皮吸收制剂与皮肤或粘膜接触，制剂中的药物通过皮肤或粘膜而转移至体内，由此发挥效果。作为采用注射或注入的施用，可列举静脉内、皮内、皮下、肌肉内、经肠(注肠)施用，也可以弹丸(bolus)注射和/或持续注入。它们也可以使用包含悬浊化剂、稳定化剂和/或分散剂等其他制剂物质的、油性或水性介质中的悬浊剂、液剂、乳剂、植入剂。作为经肠(注肠)施用，可通过经皮的内视镜的胃造瘘术而使用管及便携式注入泵持续地送达至近端小肠。可进一步优选为皮下施用或皮内施用。也可通过胶带/贴剂、粉末、喷雾、软膏、糊剂、乳霜、乳液(lotion)、凝胶及溶液等来进行非经口施用(例如经皮施用)。适合于非经口施用的组合物可以包含至少1种作为药品而言可接受的无菌等渗性水性或非水性溶液、分散液、悬浊液、乳剂、植入剂、或者在即将使用前可再构成为无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。
768.适合于经口施用的本说明书中公开的组合物可以为胶囊、扁囊、丸剂、片剂、菱形片剂(通常使用香味基底，所述香味基底为蔗糖及阿拉伯胶(acacia)或黄蓍胶)、粉末、颗粒、水性或非水性液体的溶液、水性或非水性液体的悬浊液、水包油乳剂、油包水乳剂、酏剂、糖浆、含片(明胶、甘油、蔗糖、和/或阿拉伯胶之类的非活性基底)、和/或漱口剂(mouthwash)的剂型，各自包含规定量的本发明的至少1种化合物。
769.本说明书中所公开的组合物可以以弹丸(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂的形式施用。
770.本发明的抗原或癌症疫苗可以以任意的施用形态施用，可以为经口施用，也可以为非经口施用，只要能发挥其效果，则可利用任意的施用形态。优选为非经口施用。
771.用于经口施用的固体施用剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣片剂、粉末、颗粒等)可与下述任意物质混合：如柠檬酸钠或磷酸二钙那样的1种以上的药学上可接受的载体、和/或淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和/或如硅酸那样的填充剂或增量剂；羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯胶等粘合剂；甘油等保湿剂；琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的硅酸盐、碳酸钠及乙醇酸淀粉钠等崩解剂；石蜡等溶解延迟剂；季铵化合物等吸收促进剂；鲸蜡醇、单硬脂酸甘油及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物等湿润剂；高岭土及膨润土(bentonite clay)等吸收剂；滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及它们的混合物等润滑剂；以及着色剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，药品组合物还可包含缓冲剂。同样类型的固体组合物还可使用乳糖(lactose)或乳糖、以及高分子量聚乙二醇等添加剂作为软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂来使用。
772.用于经口施用的液体施用剂型可包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浊液、糖浆及酏剂。除有效成分以外，液体施用剂型还可包含现有技术中所使用的非活性稀释剂，例如为水或其他溶剂、可溶化剂及乳化剂等，可列举乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯及它们的混合物等。进而，可以使用羟基丙基-β-环糊精等环糊精来溶解化合物。
773.本发明的成分可以包含湿润剂、乳化及悬浊化剂、甜味料、香味剂、着色剂、香料及保存剂等辅助剂。悬浊液除本发明的1种以上的化合物以外还可以包含悬浊化剂，可列举例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶、以及它们的混合物等。
774.本说明书中所公开的组合物可以为了进行直肠或阴道施用而制成栓剂，可以将本发明的1种以上的化合物与包含可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯(salicylate)等的1种以上的适当的非刺激性添加剂或载体一起混合来制备栓剂，在室温下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化而释放本发明的化合物。适合于阴道施用的药品组合物也可以制成包含已知在现有技术中较为适合的载体的阴道栓(pessary)、棉塞(tampon)、乳霜、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
775.本发明的组合物的用于局部或经皮施用的施用剂型可以包括粉末、喷雾、软膏、糊剂、乳霜、乳液、凝胶、溶液、贴剂及吸入剂。药品组合物或药品片剂可以在无菌条件下与药学上可接受的载体及根据需要的保存剂、缓冲剂或高压气体一起混合。
776.软膏、糊剂、乳霜及凝胶除本发明的组合物外还可包含动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石、以及氧化锌、或者它们的混合物等添加剂。
777.粉末及喷雾除本发明的药品组合物或药品片剂以外还可以包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末等添加剂、或者这些物质的混合物。进而，喷雾可以包含氯氟烃之类的通常的高压气体、以及丁烷及丙烷之类的挥发性非取代烃。
778.眼科制剂、眼用软膏、粉末、溶液等也被解释为在本发明的范围内。
779.适合于非经口施用的组合物可以包含至少1种作为药品而言可接受的无菌等渗性水性或非水性溶液、分散液、悬浊液、乳剂、或者在即将使用前可再构成为无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。
780.本说明书中所使用的术语“盐”包含由无机和/或有机的酸及碱形成的酸和/或碱盐。在本说明书中使用时，术语“药学上可接受的盐”是指：在确切的医学判断的范围内，不伴有过度的毒性、刺激、过敏反应、和/或同样的事项而适合与受试体的组织接触来使用，在正当的效果/风险比方面已取得均衡的盐。药学上可接受的盐在现有技术中已经广为人知。例如在berge et al.，j.pharmaceutical sciences(1977)66：1-19中对药学上可接受的盐进行了详细地说明。
781.药学上可接受的盐可由无机或有机酸来生成。适当的无机酸的非限定例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸。适当的有机酸的非限定例包括乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸及丙二酸。适当的作为药品而言可接受的盐的其他非限定例包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、
丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。在若干实施方式中，可生成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸及水杨酸。
782.盐可在分离和纯化所公开的化合物时当场制备、或者可通过另外地使该化合物分别与适当的碱或酸反应等来制备。由碱得到的作为药品而言可接受的盐的非限定例包括碱金属、碱土金属、铵及n+(c1～4烷基)四盐。适当的碱或碱土金属盐的非限定例包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰及铝盐。进而，适当的药学上可接受的盐的非限定例根据需要包括非毒性铵、季铵、以及使用卤化物离子、氢氧化物离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子及芳基磺酸根离子等抗衡离子而形成的胺阳离子。可生成盐的适当的有机碱的非限定例包括伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环状胺、以及异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺及乙醇胺之类的碱性离子交换树脂。在特定的实施方式中，作为药品而言可接受的碱加成盐可以从铵、钾、钠、钙及镁盐中进行选择。
783.在本发明的实施方式中，成为对象的受试者可以为处于癌发病前、癌治疗后、癌发病初期或癌前状态的患者。或者，成为对象的受试者可以为健康者。在健康者为受试者的情况下，作为预防方法来实施。
784.作为在本发明中成为对象的癌症，并不受到限制，但可列举食道癌、胃食道结合部癌、肾细胞癌、肺癌、消化器官癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、脑癌、胰脏癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝脏癌、膀胱癌、胃食道腺癌、软骨肉瘤、结肠直肠腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肾细胞癌、卵巣癌、头颈部癌、黑素瘤、胃腺癌、肉瘤、泌尿生殖器癌、妇科癌及肾上腺皮质癌等。在特定的实施方式中，癌症为结肠直肠癌。在特定的实施方式中，癌症为结肠直肠腺癌。在特定的实施方式中，癌症为黑素瘤。在特定的实施方式中，癌症为乳腺癌。在特定的实施方式中，癌症为膀胱癌。在特定的实施方式中，癌症为肾细胞癌。在特定的实施方式中，癌症为胰脏癌。在特定的实施方式中，癌症为子宫内膜癌。在特定的实施方式中，癌可为不可切除。在特定的实施方式中，癌可为进展性。在特定的实施方式中，癌可为难治性。在特定的实施方式中，癌可为复发性。在特定的实施方式中，癌可为转移性。在本发明的各个实施方式中，成为对象的癌症可以包含通常的癌、进展度相对缓慢的癌症(例如对免疫系统敏感性低的癌症)、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌、cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌、免疫检查点抑制剂抵抗性的癌等。癌症患者是指罹患上述“癌症”的患者。在一个实施方式中，本发明中成为对象的疾病、障碍或症状包含黑素瘤。
785.本发明中成为对象的受试者可为显示免疫抵抗性的受试者。免疫检查点抑制剂的效果弱的受试者、对基于嵌合体抗原受体表达细胞的治疗呈现抵抗性的受试者、基于单克隆抗体的治疗不显示效果的受试者等也可作为本发明的对象。
786.在本发明中，实施基于该抗原应答性概况来特定出对该受试者具有应答性的抗原或抗原的组合的步骤。此处，对受试者的应答性只要是与疾病治疗或预防相关的应答性即可，尤其，只要为暗示了与免疫记忆的关联的应答性即可，因此，例如上述应答性可以包括对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或任意两者或三者的应答性中的任一种应答性。
787.在另一个实施方式中，本发明提供用于癌症的预防或治疗的伴随式诊断药或诊断方法以及基于其的治疗或预防方法或药品。
788.在一个具体的实施方式中，上述应答性的确认具有基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断的特征，在本说明书的实施例中已经证实能够进行这样的伴随式诊断。对于本领域技术人员而言，应该可以理解：基于这样的实施例或其他的具体记载，在其他的疾病或障碍中也能同样地事先进行伴随式诊断。
789.在本说明书中，“基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断”可以按照以下方式来实施。
790.·
通过非侵入性的方法、问诊、由母子健康手册或其同等物等得到的既往病史或疫苗接种史来取得抗原应答概况。
791.·
用抗原panel及从受试者分离的末梢单核细胞来确认实际上是否具有应答性
792.·
将上述显示出反应的抗原或其组合判断为预防药或治疗药
793.作为这样的伴随式诊断或治疗的一例，可列举判定能否利用结核感染史作为上述过去的身体状态、并使用人结核杆菌热水提取物作为抗原成分。虽然不期望受到理论束缚，但是，作为一例，通过利用结核感染史作为过去的身体状态来进行判断，从而能够特定出可使用人结核杆菌热水提取物来预防癌症等的受试者，由此能够实现癌的预防。或者，作为一例，通过利用结核感染史作为过去的身体状态来进行判断，从而能够特定出可使用人结核杆菌热水提取物来治疗癌症等的受试者，由此能够实现癌的治疗。
794.上述过去的身体状态以及上述成分可以为选自结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感病毒、mars、狂犬病、白喉中的1种以上。
795.在一个实施方式中，本发明中成为对象的受试者为具有bcg接种史或结核感染史的患者或能确认到抗原应答性的健康者，本发明的方法为个别化治疗法。此处，成为对象的受试者可以为具有疫苗接种史、感染史的人、具有结核杆菌感染史的人或具有bcg接种史的人。
796.另外，本发明中可使用的结核杆菌提取物在发病前预防性地施用、在治疗后为预防复发而施用或在癌发病初期施用，在癌发病初期或癌前状态下，除了通过本说明书中所例示的制法制造的提取物以外，还将通过改良的制法得到的来自结核杆菌的提取物也进行了皮下施用或皮内施用。
797.在一个特定的实施方式中，本发明提供一种癌免疫的预防或治疗方法，其是通过基于既往病史、疫苗接种史而事先进行伴随式诊断，从而进行癌免疫的预防或治疗，所述方法包括再次接种上述抗原。在实施例2中记载并证实了通过基于既往病史、疫苗接种史而事
先进行伴随式诊断，从而能够进行癌免疫的预防或治疗。
798.在一个特定的实施方式中，本发明提供基于非肿瘤成分的受试者的癌预防或治疗方法。该基于非肿瘤成分的方法的特征在于，此处所使用的该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为基于既往病史及疫苗接种史而已确认为具有感染史的人或具有疫苗接种史的受试者，该成分是在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、在发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。作为这样的方法的例子，可列举经过实施例1、2、3、10及13证实的方法。本发明还提供一种非肿瘤成分，其特征在于，其是用于在受试者的癌预防或治疗方法中使用的非肿瘤成分，该成分是通过问诊来鉴定的、和/或参照该受试者的既往病史及疫苗接种史来鉴定的抗原或提取物，该受试者为在本发明中记载的具有感染史的人或具有疫苗接种史的人，该成分是在治疗后为预防复发而对该受试者进行施用、在发病前预防性地施用或者在癌发病初期施用，并且根据需要在癌发病初期或癌前状态下施用该成分。
799.在一个实施方式中，本发明提供一种疫苗制剂，其包含本发明的任一抗原和佐剂基质。在一个实施方式中，该疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。在该个别化医疗中，可基于本发明中所提供的伴随式医疗而对各个患者或受试体适当地提高疫苗。在本发明的特定的实施方式中，本发明中成为对象的癌可以为通常的癌症、进展度相对缓慢的癌症(对免疫系统敏感性低的癌症)、口腔鳞状上皮细胞癌、宫颈癌等、以及通常cd8阳性t细胞难以显示效果的mhc class i阴性癌症等。另外，在特定的实施方式中，本发明的受试者为显示免疫抵抗性的患者。
800.在一个实施方式中，在本发明的治疗或预防中，受试者的应答性的特定可使用既往感染史、疫苗接种史、以及使用末梢血的对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或任意两者或三者的应答性中的任一种来进行。“使用末梢血的对ifn-γ产生、il-2产生、tnf-α产生或任意两者或三者的应答”可以按照以下方式来实施。
801.·
从受试者的血液分离末梢血单核细胞。
802.·
在该物质或ppd(purified protein derivative、纯化结核菌素)、结核抗原等刺激物质及布雷菲德菌素(brefeldin)a、莫能菌素(monensin)等蛋白输送抑制剂的存在下，培养末梢血单核细胞细胞。
803.·
在培养一定时间后回收末梢血单核细胞细胞，用细胞表面标记及细胞内细胞因子特异性的荧光标记抗体进行染色，使用流式细胞仪进行染色细胞的分析。
804.·
在记忆cd4t细胞(cd3阳性cd4阳性cd45ra阴性)中，将由提取物a或结核抗原刺激引起的各种细胞因子产生细胞的增加作为指标进行判定。关于提取物a，将在实施例1等中例示并详细叙述。
805.在一个特定的实施方式中，本发明中所使用的结核杆菌提取物为人结核杆菌的热水提取物、或者来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)。也优选为结核菌素等中所使用的组合物等。
806.在一个实施方式中，本发明提供一种疫苗制剂，其包含本发明提供的抗原和佐剂基质(例如促进th1型免疫应答的物质)。在一个特定的实施方式中，疫苗制剂是为了个别化医疗而使用的。在该个别化医疗中，基于本发明中所提供的伴随式医疗，准备适合于每个患
者或每个受试者的疫苗。在一个实施方式中，本发明所提供的药品或抗原成分可以以包含佐剂基质和人结核杆菌热水提取物或来自其他结核杆菌的提取物(安全性高的提取物)或提取成分、或抗原的疫苗制剂的形式来提供。这样的疫苗制剂的制造法可以通过以任意的浓度将各材料物质进行混合来制造，其结果如实施例4所示。在特定的实施方式中，该疫苗制剂是为了在个别化医疗的方法中使用的。
807.作为可用作疫苗制剂的佐剂基质，可列举以下物质。
808.·
自然免疫受体赋活型的佐剂基质(例如作为tlr激动剂的来自细菌膜的物质、dna、rna、二核苷酸、nod1、nod2激动剂)
809.·
氢氧化铝等含铝佐剂基质
810.·
可制作isa51、isa720这样的乳剂的佐剂基质。
811.·
含有细胞因子类(il-2、il-12、ifn-α、gm-csf)的佐剂基质。佐剂基质优选包含促进th1型免疫应答的物质(例如cpg等核酸系基质)。
812.在一个特定的实施方式中，本发明提供一种组合物，其特征在于，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分，该疾病、障碍或症状包含黑素瘤，该抗原成分包含蛋白、蛋白的一部分、肽等，并且能引起由cd4阳性t细胞介导的免疫应答，该癌症包含能通过由cd4阳性t细胞介导的免疫应答来治疗或预防的癌症，
813.其中，对该受试者是否能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答进行确认，在该受试者能引起由cd4阳性t细胞介导的抗肿瘤免疫应答的情况下，施用该组合物。本发明还提供与该组合物相关的预防方法及治疗方法。
814.在又一实施方式中，上述免疫应答不由cd8阳性t细胞介导。
815.在另一个实施方式中，本发明提供一种组合物，其是用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的组合物，该组合物包含非肿瘤抗原成分，该非肿瘤抗原成分使在该受试体中受到抑制的、且对该非肿瘤抗原具有免疫记忆的调节性t细胞(treg)活化，该treg对癌症或肿瘤具有调节活性或抗肿瘤免疫作用的促进效果。本发明还提供与该组合物相关的预防方法及治疗方法。
816.在另一个实施方式中，本发明提供一种组合物，其特征在于，其是用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，该组合物包含在该受试者中对与该疾病、障碍或症状的原因因子不同的成分具有特异性的抗原成分(抗原成分可以被分离，也可以为包含该抗原成分的提取物或其他形态。)，并且以适当的用法、用量进行施用(例如以1天1次(第1周)及1周约1次(第2周及以后)进行皮下施用或肿瘤内施用)。本发明还提供与该组合物相关的预防方法及治疗方法。在某一实施方式中，每单位制剂中含有约0.001μg以上的抗原成分。
817.在另一个实施方式中，本发明提供一种方法，其是用于在受试者中治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括：a)基于抗原性应答概况来特定出对该受试者而言具有特异性的非肿瘤抗原的步骤；b)特定出该受试者对该非肿瘤抗原是否具有免疫记忆、并特定出具有该免疫记忆的受试者的步骤；以及c)对特定出具有该免疫记忆的该受试者施用该非肿瘤抗原的步骤。本发明可包含与该方法相关的预防方法及治疗方法、药品组合物、抗原成分等。
818.在一个实施方式中，抗原性应答概况包含疫苗接种史、和/或感染史。
819.在另一个实施方式中，特定出具有免疫记忆的受试者的步骤是：用上述非肿瘤抗原对从该受试者分离的末梢血单核细胞(pbmc)或从肿瘤块分离的浸润免疫细胞进行刺激，测定细胞因子的产生，将细胞因子产生量相比于刺激前上升了规定倍数的受试者特定为具有上述免疫记忆的受试者(也称为responder。)。
820.在一个实施方式中，非肿瘤抗原以1天1次、1周3次、1周2次、1周1次、2周1次、或1月1次施用。首次为1天1次，第2次及以后可以适当增量或减量，例如1周1次等。
821.在另一个实施方式中，本发明中的非肿瘤抗原以约0.1pg/1次用量～约1mg/1次用量施用。
822.＜成分＞
823.在另一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防与受试者的免疫异常相关的疾病、障碍或症状的组合物，所述组合物包含mhsp10和/或mtb12和/或脂蛋白lpqh。本发明还提供与该组合物相关的预防方法及治疗方法。
824.在本说明书中，“或者”被使用在可以采用本文中所列举的事项的“至少1项以上”时。“或”也同样。在本说明书中明确记载为“两个值”的“范围内”的情况下，其范围也包括两个值本身。
825.在本说明书中所引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献其全部内容作为参考以与各自具体记载的情况相同的程度援用于本说明书中。
826.以上，为了便于理解而示出优选的实施方式来说明本发明。以下，基于实施例来说明本发明，但是，上述的说明及以下的实施例仅以例示的目的来提供，并不以限定本发明的目的来提供。因此，本发明的范围并不限定于本说明书中具体记载的实施方式和实施例，而仅受到权利要求书的限定。
827.实施例
828.以下记载实施例。在必要的情况下，以下的实施例中使用的动物的处理在必要时遵守药品基础研究所的机构准则及其他相关的伦理基准或准则，并基于赫尔辛基宣言来进行。试剂类具体使用了实施例中记载的制品，但是，也可由其他制造商(sigma-aldrich、和光纯药、nacalai、r&d systems、uscn life science inc等)的同等品来代替。
829.(制造例)
830.本实施例中所使用的提取物a按照以下方式来制造。
831.将经冻结干燥保存(-20℃)的人型结核杆菌青山b株(mycobacteriumtuberculosis strain aoyama b)在苏通马铃薯培养基(sauton potato medium)
(1)
中于37
±
1℃下进行种菌培养。将该种菌培养菌移植至制造用培养基
(2)
中，在37
±
1℃下培养5～7周(主培养)，将所得的菌体用注射用水清洗后，添加该湿菌体重量的20倍量的注射用水，在100℃加热120分钟，得到提取液。将该提取液用0.45μm的膜滤器进行过滤后，进行减压浓缩以使糖含量(以基于苯酚-硫酸法的d-阿拉伯糖换算)达到4.0～6.0mg/ml，制成浓缩液。接着，出于除蛋白的目的，向该浓缩液中添加1w/v％的磺基水杨酸，在10℃以下放置15～20分钟后，将析出物离心除去(10℃以下，1150
×
g，10分钟)，回收上清液。该上清液的蛋白质浓度为0.30mg/ml(lowry法，以酪氨酸换算)以下。进而，对上清液除去磺基水杨酸直至使其达到检测限以下(10ppm以下，氯化铁溶液法)。将该溶液减压浓缩以使糖含
量达到1.8～2.2mg/ml，向其中添加氯化钠(0.9w/v％)及与该浓缩物等容量的冷乙醇，在10℃以下放置40小时以上后，将析出物(高分子区域的多糖体)离心除去(10℃以下，2040
×
g，10分钟)。接着，向该上清液中添加4倍量的冷乙醇，在10℃以下放置40小时以上后，通过离心分离(10℃以下，2040
×
g，10分钟)，回收沉淀物。将该沉淀物溶解于注射用水，将糖含量调整为1.8～2.2mg/ml后，用0.45μm膜滤器过滤并进行高压蒸气灭菌(121℃，20分钟)，制成提取物a液。
832.(1)：苏通马铃薯培养基
833.使洗净的马铃薯片浸渍于苏通培养基中，在115℃灭菌15分钟后，用作苏通马铃薯培养基。
834.苏通培养基
[0835][0836][0837]
将以上成分溶解于水中而使其成为1000ml。ph值用氢氧化钠溶液调节至7.0～7.3。
[0838]
(2)：制造用培养基
[0839][0840]
将以上成分溶解于水中而使其成为1000ml，进行高压蒸气灭菌(121℃、20分钟)。ph值用氢氧化钠溶液调节至7.0～7.3。
[0841]
所得的提取物a液的物理化学性质如以下所示。
[0842]
(1)外观
[0843]
微黄色澄清液体
[0844]
(2)ph值
[0845]
4.50～5.30
[0846]
(3)蛋白含量
[0847]
冻结干燥品中为3.5重量％(以氨基酸来计)
[0848]
(4)核酸含量
[0849]
在冻结干燥品中为0.1重量％
[0850]
(5)多糖体的主要构成单糖
[0851]
甘露糖43.4重量％、阿拉伯糖18.2重量％、葡萄糖10.4重量％。(用2n三氟乙酸在100℃下水解2小时后，通过采用2-氰基乙酰胺荧光衍生物的液相色谱法进行测定(s.honda，et al，anal.chem.，52,1079(1980))
[0852]
通过上述制造例中记载的方法制备的提取物a可在使用前适当稀释来使用，在以下的实施例中，稀释成1～50,000倍，调整为适当浓度来使用。
[0853]
(实施例1：结核杆菌感染与记忆t细胞的相关性的验证)
[0854]
在本实施例中，以具有bcg接种史或结核感染史的患者或已确认到抗原应答性的健康者作为对象，进行基于抗原的刺激，对记忆t细胞的应答进行分析，由此验证个别化治疗的有效性。
[0855]
(方法)
[0856]
经冻结的人末梢血单核细胞(pbmc)购自ctl公司(美国)，使用ctl anti-aggregate wash(ctl europe，德国)进行清洗，将其悬浊于包含10％的胎牛血清(fbs)的rpmi1640(r10)中。将pbmc以1
×
106细胞/孔的浓度接种至96孔板中，在37℃、5％co2条件下培养一夜。之后，向各培养物中添加提取物a(100μg/ml)、ppd(3μg/ml)、cmv pp65 overlapping peptides(3μg/ml)或重组结核杆菌(tb)蛋白(各10μg/ml)，对pbmc进行刺激，与此同时，添加1μg/ml的抗cd28(cd28.2)、golgi stop及golgi plug(bd biosciences)。在从刺激开始6小时后回收pbmc，利用pbs进行清洗。接着，利用live/dead fixable blue stain kit(life technologies)对pbmc进行染色，利用human trustain fcx(biolegend)进行阻断，使用以下的荧光标记抗体：抗cd4(okt4)、抗cd8(rpa-t8)抗cd45ra(hi100)抗ccr7(g043h)进行了表面的染色。之后，利用bd cytofix/cytoperm(bd biosciences)进行固定及透过处理，利用抗cd3(sk7)、抗cd154(24-31)、抗il-2(mq1-17h12)、抗tnf-α(mab11)、抗ifn-γ(4sb3)进行染色。使用lsrii及flowjosoftware(bd biosciences)，对经染色的细胞进行流式细胞仪分析。
[0857]
(结果)
[0858]
将结果示于图1中。提取物a促进了从人pbmc的记忆t细胞分泌th1细胞因子(ifn-γ、il-2及tnf-α)。通过ppd的刺激也诱导了ifn-γ的分泌。而且，在人pbmc中确认到提取物a与ppd之间的较强的正相关性。另一方面，未确认到提取物a与cmv之间的相关性。进而，作为提取物a所包含的抗原中之一的mhsp10会诱导ifn-γ的产生，显示出与提取物a的正相关性。关于il-2、tnf-α的产生，也确认到提取物a与ppd之间、以及提取物a与mhsp10之间的相关性。
[0859]
(讨论)
[0860]
显示：在存在有对ppd进行应答而产生th1细胞因子的记忆t细胞的pbmc中，存在对提取物a进行应答的记忆t细胞。
[0861]
(实施例2：针对提取物a的抗肿瘤效果而言的免疫状态的不同)
[0862]
在本实施例中，使用免疫状态不同的小鼠，验证了提取物a的抗肿瘤效果。
biotec公司)，依照各自的说明书，使用automacs从ot-ii小鼠(对卵白蛋白表达mhcclassii限制性的特异性tcr的小鼠)或ot-ii rag1敲除(ko)小鼠中分离cd4 t细胞、从野生型小鼠中分离cd11c阳性细胞。cd4 t细胞按照每1ml107个来制备，cd11c阳性细胞按照每1ml1～2
×
106个来制备，添加10μg/ml的抗il-4抗体、7.5ng/ml的il-12p70、10ng/ml的il-2、10μg/ml的ova
323-339
肽，进行培养。在培养3～4天后，更换培养基，在6～7天后回收各细胞。使用lymphoryte(cedarlane公司)通过离心分离来除去死细胞。
[0882]
将在体外(in vitro)分化为th1细胞的来自ot-ii小鼠的cd4 t细胞移入至rag2ko小鼠或rag2、il-2受体γ链双重ko小鼠中，直至解剖日为止以隔天的方式共计施用11或15次卵白蛋白。在移植来自ot-ii小鼠的细胞后第8天或第16天，移植b16bl6细胞，继时性地测量肿瘤体积的推移。
[0883]
(结果)
[0884]
(基于模型抗原进行免疫后的肿瘤增殖抑制效果)
[0885]
在用包含卵白蛋白的乳剂进行免疫后的小鼠中，确认到卵白蛋白施用后的肿瘤增殖抑制作用(图3-1)。
[0886]
(通过对卵白蛋白特异性的th1移入小鼠施用卵白蛋白所带来的肿瘤增殖抑制效果)
[0887]
在从ot-ii小鼠中分离cd4 t细胞、并将其在体外分化出的th1细胞移植至rag2 ko小鼠的情况下，确认到由施用卵白蛋白带来的肿瘤增殖抑制(p＝0.017、图3-2左)。在rag2、il-2受体γ链双重ko小鼠中也同样确认到由施用卵白蛋白带来的肿瘤增殖抑制(p＝0.09、图3-2右)。
[0888]
(实施例4：由配合有各种佐剂基质的疫苗制剂所得到的抗肿瘤作用)
[0889]
在本实施例中，对由配合有各种佐剂基质的疫苗制剂所得到的抗肿瘤作用进行了验证。
[0890]
(方法)
[0891]
通过对小鼠施用与提取物a混配的fia、k3-spg、k3-cgamp及k3-alum佐剂，从而对小鼠进行了免疫。向对照小鼠单独施用了与生理盐水混配的pbs、fia、k3-spg及k3-cgamp佐剂。此处，关于各佐剂，k3按照以最终施用量计包含10μg的用量来制备，k3-spg按照以最终施用量计包含5μg的用量来制备，2，3-cgamp按照以最终施用量计包含10μg的用量来制备。关于fia及alum(alhydrogel、invivogen)，分别按照在100μl的溶液中包含50％或25％的方式来制备施用液。关于提取物a的皮内施用，将提取物a利用pbs稀释成1mg/ml，并对尾根部皮内施用了100μl(id)。之后，利用与实施例2的(提取物a乳剂免疫模型)及(肿瘤细胞的移植)同样的方法，进行肿瘤细胞的移植，测定了解剖日的小鼠中的肿瘤重量。
[0892]
(结果)
[0893]
将结果示于图4中。证实了在提取物a乳剂或提取物a与已有佐剂的并用处置后施用提取物a的情况下发挥出提取物a的抗肿瘤作用。
[0894]
(实施例5：利用流式细胞仪评价对肿瘤浸润淋巴细胞(til)造成的影响)
[0895]
在本实施例中，利用流式细胞仪评价了移植肿瘤中提取物a对肿瘤浸润淋巴细胞(til)造成的影响。
[0896]
(方法)
[0897]
使小鼠感染bcg，在bcg感染5周后将2
×
105个b16bl6细胞皮下移植至小鼠。此处，从肿瘤细胞移植的8天前开始每隔1天进行提取物a或生理盐水的皮下施用。在肿瘤细胞移植的14天后使小鼠安乐死并摘取肿瘤。使用肿瘤分离试剂盒(miltenyi biotec公司)使肿瘤分散后，进行密度梯度离心分离，分离出肿瘤细胞和淋巴细胞。将分离出的淋巴细胞清洗后，进行死细胞的染色及fc受体的阻断。用各种荧光标记抗体对细胞表面染色后，将细胞固定，进行透过处理，利用经荧光标记的抗体进行细胞内染色。
[0898]
(结果)
[0899]
将结果示于图5中。在bcg感染后施用了提取物a的小鼠中，与施用了生理盐水的小鼠相比，肿瘤内的t-bet阳性细胞数显著增大。
[0900]
(实施例6：利用流式细胞仪评价对肿瘤浸润淋巴细胞(til)的影响)
[0901]
在本实施例中，用流式细胞仪评价了在移植肿瘤中提取物a对肿瘤浸润淋巴细胞(til)造成的影响。
[0902]
(方法)
[0903]
利用与实施例5同样的方法，对bcg感染小鼠进行提取物a或生理盐水的施用以及肿瘤细胞的移植，并进行了肿瘤的摘取。使用肿瘤分离试剂盒(miltenyi biotec公司)使肿瘤分散后，进行密度梯度离心分离，分离出肿瘤细胞和淋巴细胞。在分离出的淋巴细胞的培养液中添加各抗原及布雷菲德菌素a，在37℃、5％二氧化碳气体条件下培养一夜。回收细胞并清洗后，进行死细胞的染色及fc受体的阻断。用各种荧光标记抗体对细胞表面进行染色后，固定细胞，进行透过处理，利用经荧光标记的抗体进行细胞内染色。
[0904]
(结果)
[0905]
将结果示于图6中。在bcg感染后施用了提取物a的小鼠中，与施用了生理盐水的小鼠相比，在肿瘤组织内表达ifn-γ的t-bet阳性细胞数显著增大。
[0906]
(实施例7：伴随式治疗、诊断。)
[0907]
关于伴随式治疗、诊断，可以按照以下方式来实施。
[0908]
·
通过非侵入性的方法、问诊、基于母子健康手册或其同等物等的既往病史或疫苗接种史取得抗原应答概况。
[0909]
·
使用抗原panel及从受试者中分离的末梢单核细胞来确认实际上是否具有应答性
[0910]
·
将上述显示出反应的抗原或其组合判断为预防药或治疗药并进行施用。
[0911]
(实施例8：提取物a的抗肿瘤效果所需的细胞鉴定)
[0912]
在本实施例中，进行了提取物a的抗肿瘤效果所需的细胞鉴定。
[0913]
(方法)
[0914]
(对cd4缺失小鼠施用提取物a)
[0915]
bcg、b16bl6细胞、提取物a、抗cd4抗体、抗ifn-γ抗体的施用时间表如图7a所示。详细而言，在肿瘤接种的35天前及14天前，对小鼠注射bcg，之后接种3.0
×
105个b16bl6黑素瘤细胞。从肿瘤接种的8天前开始隔天地皮下施用提取物a。在使cd4阳性细胞枯竭的实验中，在肿瘤接种的1天前、3天后、7天后及11天后，腹腔内注射200μg的抗cd4抗体。在使cd8枯竭的实验中，在肿瘤接种的1、2及3天前以及肿瘤接种的2、5、8及11天后，腹腔内注射200μg的抗cd8抗体。在使ifn-γ枯竭的实验中，在刚要肿瘤接种前及肿瘤接种的3、6、9及12天后，
腹腔内注射200μg的抗ifn-γ抗体。小鼠使用初始小鼠、cd4缺失小鼠及mhc class ii缺失小鼠。对对照动物施用等量的生理盐水。肿瘤体积利用与实施例2等同样的方法进行测定。
[0916]
(细胞内细胞因子的测定)
[0917]
使小鼠感染bcg，之后，从屠杀的8天前开始隔天地施用生理盐水或提取物a。从小鼠中分离脾脏，碾碎，进行离心分离，得到细胞的颗粒。将细胞的颗粒悬浊于pharm lysis buffer(bd)，15分钟后，将细胞悬浊液进行离心分离，使其悬浊于r10。利用z1 particle counter(beckman coulter)对细胞数进行计数，利用r10调整至2
×
107细胞/ml。将100μl的细胞悬浊液分注于96孔的圆底微孔板(asahi techno glass)，利用包含提取物a的100μl的r10对这些细胞进行刺激。在30分钟后添加golgi plug(bd biosciences)及golgi stop(bd biosciences)。在约6小时后回收细胞，用pbs进行清洗。利用live/dead fixable blue stain kit对细胞进行染色，利用抗小鼠cd16/32抗体(biolegend)阻断后，利用bd cytofix/cytoperm进行固定化和透过处理。使用对ifn-γ的抗体(xmg1.2)、对il-13的抗体(ebio13a)、对il-17的抗体(tc11-18h10.1)进行染色，使用lsrii及flowjosoftware(bd biosciences)对经染色的细胞进行流式细胞仪分析。
[0918]
(结果)
[0919]
(对cd4缺失小鼠施用提取物a)
[0920]
提取物a的施用在使用抗cd4抗体使cd4阳性细胞枯竭的小鼠中不显示抗肿瘤效果(图7b)。在使用了cd4缺失小鼠的实验(图7c)及使用了mhc class ii缺失小鼠的实验(图7d)中也确认到cd4 t细胞对提取物a的抗肿瘤效果的必要性。另一方面，在使用抗cd8抗体使cd8阳性细胞枯竭的小鼠(图8c)及cd8阳性dc缺失的batf3缺失小鼠(图8g)中也确认到提取物a的抗肿瘤效果，因此表明cd8阳性细胞对于提取物a的抗肿瘤效果而言不是必需的。
[0921]
(细胞内细胞因子的测定)
[0922]
在对bcg感染小鼠施用提取物a的情况下，记忆cd4 t细胞中的ifn-γ产生细胞的比例显著增大。在il-17及il-13中并未确认到这样的变化(图7e)。进而，在施用了ifn-γ中和抗体的小鼠中，提取物a的抗肿瘤效果消失，暗示了对于提取物a的抗肿瘤效果而言ifn-γ担负着重要的作用(图7f)。进而，由提取物a诱导的从bcg感染小鼠的脾脏细胞的ifn-γ的分泌也在cd4缺失小鼠及mhc class ii缺失小鼠的各自中消失(图7g)。另一方面，ifn-γ的产生在cd1d1缺失小鼠中得以维持(图7h)。进而，在从脾脏细胞中除去cd4阳性细胞的情况下，对提取物a的应答中的脾脏处的ifn-γ分泌完全消失(图7i)。这些结果暗示了：cd4 t细胞变成th1，这些细胞为由提取物a诱导的、bcg感染小鼠中的ifn-γ分泌的主要供给源。
[0923]
(实施例9：皮下注射实验模型中的实验)
[0924]
在本实施例中示出皮下注射实验模型中的抗肿瘤效果的分析。
[0925]
(方法)
[0926]
肿瘤内注射实验的时间表如图8a所示。详细而言，对rag2缺失小鼠、cd1d1缺失小鼠、fcr缺失小鼠、il12p40缺失小鼠及batf3缺失小鼠，在肿瘤细胞接种的35天前及14天前进行bcg感染，从肿瘤接种的8天前开始隔天地皮下施用提取物a。在与图8c对应的实验中，在肿瘤接种的3天前、2天前、1天前、3天后、7天后及11天后施用抗cd8抗体。在与图8e对应的实验中，在肿瘤接种的1天前、3天后、7天后及11天后施用抗nk1.1抗体。之后，按照实施例2中记载的方法，进行了肿瘤体积的测定。
[0927]
(结果)
[0928]
在已感染bcg的rag2缺失小鼠中未确认到提取物a的基于bcg感染的抗肿瘤效果(图8b)。在使cd8阳性细胞枯竭的小鼠中，确认到由施用提取物a带来的抗肿瘤效果(图8c)。进而，在batf3缺失小鼠中也确认到抗肿瘤活(图8g)，表明cd8阳性细胞对于抗肿瘤活性不是必需的。进而，在fcr缺失小鼠及使nk1.1阳性细胞枯竭的小鼠中也保持了提取物a的抗肿瘤活性，因此表明adcc活性对于提取物a的抗肿瘤效果而言不是必需的(图8d及8e)。进而，为了研究nkt细胞的贡献，在cd1d1缺失小鼠中也进行了评价，但是在该小鼠中也确认到提取物a的抗肿瘤效果(图8d)。因此确认到：虽然cd4t细胞对于提取物a的抗肿瘤效果而言是必须的，但是cd8 t细胞、nkt细胞、adcc活性对抗肿瘤效果而言不是必需的。
[0929]
(实施例10：对预免疫小鼠注射肿瘤非相关蛋白的实验)
[0930]
在本实施例中，示出对bcg感染小鼠施用提取物a中所含肿瘤非相关蛋白时的抗肿瘤效果。
[0931]
(方法)
[0932]
(提取物a的蛋白酶处理)
[0933]
作为蛋白酶，使用了edta-0.5％胰蛋白酶溶液(nakalai tesque)及枯草杆菌蛋白酶(p5380)(sigma-aldrich)。通过将这些蛋白酶在96℃下培养15分钟而进行了热失活(hi)处理。将未进行hi处理的蛋白酶或进行了hi处理的蛋白酶与提取物a混合，培养16小时。之后，将这些溶液在96℃下培养15分钟，使具有活性的酶失活。
[0934]
(通过经过蛋白酶处理的提取物a所产生的ifn-γ分泌及抗肿瘤活性)
[0935]
在bcg感染小鼠中，通过生理盐水、提取物a、经枯草杆菌蛋白酶处理后的提取物a(sub)、经热失活处理枯草杆菌蛋白酶处理后的提取物a(hi-sub)、经胰蛋白酶处理后的提取物a(trp)或经热失活处理胰蛋白酶处理后的提取物a(hi-trp)，诱导从脾脏细胞的ifn-γ的分泌。各蛋白酶以4种浓度来使用。由各刺激产生的ifn-γ的量除以通过提取物a的刺激而分泌的ifn-γ的量。
[0936]
(lpqh的抗肿瘤活性)
[0937]
从肿瘤细胞移植的8天前开始每隔1天对bcg感染小鼠皮下施用提取物a。在肿瘤细胞移植的14天后，使小鼠安乐死并摘取肿瘤。使用肿瘤分离试剂盒(miltenyi biotec公司)来消化肿瘤的小片。消化后，使用70μm的筛网将肿瘤的断片粉碎。使用lympholyte-m(cedarlane公司)进行密度梯度离心分离，除去肿瘤细胞、红细胞及死细胞。将离心分离后的中间层回收而用作til。之后，添加lpqh(10μg/ml)，与此同时，添加golgi plug及golgi stop。在10小时后回收细胞，用pbs清洗。利用live/dead fixable blue stain kit对细胞进行染色，利用抗小鼠cd16/32抗体(biolegend)进行阻断后，将细胞固定，利用bd cytofix/cytoperm进行透过处理。使用对ifn-γ的抗体(xmg1.2)进行染色，使用lsrii及flowjo software(bd biosciences)对经染色的细胞进行流式细胞仪分析。
[0938]
从肿瘤接种的8天前开始隔天地对初始小鼠及bcg感染小鼠皮下施用生理盐水、0.1μg的lpqh或1μg的lpqh。之后，按照实施例2等中记载的方法，使用电子游标卡尺进行肿瘤体积的测定。
[0939]
(结果)
[0940]
蛋白酶处理与热失活蛋白酶处理不同，其存在使基于提取物a的ifn-γ分泌活性
降低的倾向(图9a)。利用质谱对经处理的提取物a进行了分析，结果鉴定出mtb12和lpqh至少2种蛋白。
[0941]
在用lpqh对bcg感染小鼠进行了刺激的情况下，诱导了ifn-γ的分泌(图9b)。与提取物a的抗肿瘤效果同样，重组lpqh蛋白的注射在bcg感染小鼠中带来了抗肿瘤效果(图9c)。相对于此，在初始小鼠中未确认到由注射lpqh蛋白带来的抗肿瘤效果(图9c)。这些结果暗示了能够通过对bcg感染小鼠注射抗原来抑制肿瘤增殖、并且提取物a的活性成分之一为蛋白。
[0942]
(实施例11：提取物a的抗肿瘤效果与肿瘤浸润淋巴细胞的相关性的分析)
[0943]
在本实施例中，调查提取物a施用后的肿瘤微环境，进行了与肿瘤浸润淋巴细胞的相关性的分析。
[0944]
(方法)
[0945]
(til(肿瘤浸润淋巴细胞)的分离)
[0946]
从肿瘤细胞移植的8天前开始每隔1天对bcg感染小鼠皮下施用提取物a。在肿瘤细胞移植的14天后，使小鼠安乐死并摘取肿瘤。使用肿瘤分离试剂盒(miltenyi biotec公司)来消化肿瘤的小片。消化后，使用70μm的筛网将肿瘤的断片粉碎。使用lympholyte-m(cedarlane公司)进行密度梯度离心分离，除去肿瘤细胞、红细胞及死细胞。将离心分离后的中间层回收而用作til。til使用抗cd45抗体(30-f11、bd)、抗cd62l抗体(mel-14、bd)、抗foxp3抗体(fjk-16s、ebioscience)、抗t-bet抗体(4b10、biolegend)进行染色。对于对foxp3及t-bet的抗体，在使用了bd pharmingen transcription factor buffer(bd)的透过处理后进行染色。经染色的细胞利用lsrii(bd)及flowjosoftware进行分析。
[0947]
(结果)
[0948]
对bcg感染小鼠施用提取物a时，在肿瘤微环境中，使cd3阳性cd45阳性细胞的数量显著增大，肿瘤重量与肿瘤浸润cd3阳性cd45阳性细胞呈现显著的负相关性(图10a)。在bcg感染小鼠中，观察到肿瘤重量与til数的正相关形(图10b)。进而，对在肿瘤微环境中比例增大的细胞进行了调查，结果使cd4阳性细胞相对于cd3阳性cd45阳性细胞的比率增大，对于cd8阳性细胞相对于cd3阳性cd45阳性细胞的比率，未出现这样的变化(图10c)。进而，着眼于cd4阳性t细胞的表现型来测定t-bet阳性细胞及foxp3阳性细胞的数量时，可知t-bet阳性细胞的数量显著增大。t-bet阳性foxp3阴性细胞及t-bet阳性cd4阳性t细胞的比例在肿瘤微环境中增大，在肿瘤重量与肿瘤浸润t-bet阳性cd4阳性细胞数之间确认到显著的负相关性(图10e)。
[0949]
(实施例12：提取物a的抗肿瘤效果与产生ifn-γ的til的相关性的分析)
[0950]
在本实施例中，对提取物a的抗肿瘤效果与产生ifn-γ的til的相关性进行了分析。
[0951]
(方法)
[0952]
按照图11a记载的实验步骤，测定了在由提取物a产生的刺激下或无刺激下的细胞内ifn-γ。将分离出的til接种于培养板上，添加了抗原及蛋白输送抑制剂。培养过夜后，回收til，利用facs进行了分析。
[0953]
(结果)
[0954]
产生ifn-γ的cd4阳性记忆t细胞在非刺激下被检测到，表明被提取物a抗原非依
赖性地诱导(图11b及11d)。在该实验条件下，源自肿瘤的细胞及其碎片优选包含在培养基中，因此存在检测出对肿瘤抗原的t细胞应答的可能性。进而，可知能够对提取物a及lpqh进行应答而产生ifn-γ的cd4阳性t细胞存在于bcg感染小鼠及提取物a免疫小鼠的肿瘤组织中(图11c、11e及11f)。
[0955]
(实施例13：流感疫苗的抗肿瘤效果)
[0956]
在本实施例中，对由免疫状态的不同带来的流感疫苗的抗肿瘤效果进行了验证。
[0957]
(方法)
[0958]
(pr8感染模型)
[0959]
流感病毒pr8按照10pfu/ml悬浊于pbs中，制成病毒溶液。通过对小鼠经鼻施用30μl的病毒溶液，从而使其感染，制作成pr8感染模型。病毒的感染在麻醉下进行。
[0960]
(流感疫苗的施用)
[0961]
流感疫苗用生理盐水调整成1μg/ml，对小鼠的右侧腹股沟皮下施用100μl。
[0962]
(结果)
[0963]
在对初始小鼠施用流感疫苗的情况下，未确认到对所移植的b16bl6细胞具有抗肿瘤作用(图12b)。相对于此，在对感染流感的小鼠施用流感疫苗的情况下，确认到抗肿瘤作用(图12c)。
[0964]
(讨论)
[0965]
通过流感病毒感染而在小鼠中产生的变化暗示了：由于施用作为流感病毒抗原的疫苗，因此对非肿瘤抗原的获得性免疫有助于抗肿瘤作用。即使在感染了除结核以外的病原微生物的情况下，与该病原体相关的抗原也不受限于结核病，由各种感染诱导的获得性免疫通过再次暴露于相同病原体抗原而发挥抗肿瘤作用。
[0966]
(实施例14：癌症的预防、复发预防、及治疗)
[0967]
在本实施例中，进行了癌症的预防、复发预防、和/或治疗的临床试验。
[0968]
(方法)
[0969]
(非肿瘤抗原的特定)
[0970]
本实施例的规程参照图13a。
[0971]
从癌症得到缓解的和/或术后的受试者、以及正常的受试者中分离末梢血单核细胞(pbmc)。通过确认上述受试者的疫苗接种史、和/或感染史，从而特定出抗原应答概况。疫苗接种史及感染史可包含结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感(病毒)、mars、狂犬病、白喉等，但并不限定于此。
[0972]
用上述非肿瘤抗原(0.01μg/ml～1mg/ml)或包含非肿瘤抗原(0.01μg/ml～1mg/ml)的提取物对上述分离出的pbmc(例如1.0
×
104～1.0
×
106细胞)刺激约6～24小时，利用本技术领域中所惯用的检测方法(例如elisa、qpcr和/或facs等)，测定细胞因子(例如ifn-γ、il-2和/或tnf-α等)的产生。选择刺激后的细胞因子产生量为刺激前的细胞因子产生量的2倍以上的受试者作为responder。
[0973]
(非肿瘤抗原的施用)
[0974]
按照以下的施用方案来施用所特定出的非肿瘤抗原，并对临床的有效性进行评价。
[0975]
·
组构成：安慰剂或非肿瘤抗原(约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量)或者包含非肿瘤抗原的提取物(以非肿瘤抗原换算计为约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量)为2种用量
[0976]
·
受试者数：约100名
[0977]
·
施用路径：sc(皮下施用)或it(肿瘤内施用)
[0978]
·
施用次数：1天约1次(第1周)及1周约1次(第2周及以后)
[0979]
·
施用期间：约3个月～约1年
[0980]
·
主要评价项目：无进展生存期(pfs)及总生存期(os)
[0981]
·
次要评价项目：反应持续时间、病情控制率及安全性。
[0982]
(结果)
[0983]
关于主要评价目及次要评价项目，均是施用了非肿瘤抗原的组与安慰剂相比更显著地奏效，可观察到在经过试验的用量范围内奏效的例子。
[0984]
(实施例15：预防癌症的复发)
[0985]
在本实施例中，进行了癌症患者的预防癌症复发的临床试验。
[0986]
(方法)
[0987]
(非肿瘤抗原的特定)
[0988]
规程参照图13b。
[0989]
从术后的癌症患者中分离肿瘤块。在本实施例中，对于浸润至肿瘤块中的免疫细胞，通过确认上述癌症患者的疫苗接种史、和/或感染史，从而特定出抗原应答概况。疫苗接种史及感染史可包含结核病、疟疾、黄热病毒、天花病毒、种痘、麻疹/风疹、脊髓灰质炎、流行性腮腺炎(阿多福病)/mumps、轮状病毒感染、水痘(鸡痘)、黄热病、埃博拉病、西尼罗河热、b型流感嗜血杆菌感染症、肺炎球菌感染症、百日咳、日本脑炎、脑膜炎球菌感染症、沙门氏菌感染症、病原性大肠杆菌、弓形体病、寨卡病毒、疱疹病毒1型、ebv/爱泼斯坦-巴尔病毒(疱疹病毒4型)、cmv/巨细胞病毒(疱疹病毒5型)、流感(病毒)、mars、狂犬病、白喉等，但是并不限定于此。
[0990]
用上述非肿瘤抗原(0.01μg/ml～1mg/ml)或包含非肿瘤抗原(0.01μg/ml～1mg/ml)的提取物对上述肿瘤浸润免疫细胞(1.0
×
104～1.0
×
106细胞/样品)刺激约6～24小时，利用本技术领域中惯用的检测方法(例如elisa、qpcr和/或facs等)，测定细胞因子(例如ifn-γ、il-2和/或tnf-α等)的产生。选择刺激后的细胞因子产生量为刺激前的细胞因子产生量的2倍以上的受试者作为responder。
[0991]
(非肿瘤抗原的施用)
[0992]
按照以下的施用方案来施用所特定出的非肿瘤抗原，并对临床的有效性进行评价。
[0993]
·
组构成：安慰剂或非肿瘤抗原(约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量)或者包含非肿瘤抗原的提取物(以非肿瘤抗原换算计为约0.001μg/1次用量～约1mg/1次用量)为2种用量
[0994]
·
受试者数：约100名
[0995]
·
施用路径：sc(皮下施用)或it(肿瘤内施用)
[0996]
·
施用次数：1天约1次(第1周)及1周约1次(第2周及以后)
[0997]
·
施用期间：约3个月～约1年
[0998]
·
主要评价项目：无进展生存期(pfs)、及全生存期间(os)
[0999]
·
次要评价项目：反应持续时间、病情控制率及安全性。
[1000]
(结果)
[1001]
关于主要评价目及次要评价项目，均是施用了非肿瘤抗原的组与安慰剂相比更显著地奏效，可观察到在经过试验的用量范围内奏效的例子。
[1002]
(注释)
[1003]
综上所述，使用本发明的优选实施方式来例示了本发明，但是可理解为本发明应当仅通过权利要求书来解释其范围。在本说明书中引用的专利、专利申请及其他文献可理解为与其内容本身具体记载于本说明书的情况同样地援引该内容作为针对本说明书的参考。本技术对在2019年8月13日向日本国专利局申请的日本特愿2019-148551及在2019年12月6日向国际事务局提出的pct/jp2019/047945主张优先权，可理解为其全部内容均作为针对本说明书的参考而援引于本文中。
[1004]
产业上的可利用性
[1005]
本发明针对癌症等疾病提供基于以往没有的机制的预防及治疗法的方法。