具有依从性和/或服从性监视器的干粉吸入器的制作方法

1.本发明涉及用于包含用于吸入的活性物质的干粉的吸入器。特别地，本发明涉及用于监视患者依从性和/或服从性的吸入器和模块。


背景技术：

2.干粉吸入器(dpi)提供了具有吸引力的给药方法，例如用于治疗气道的局部疾病或通过肺部将药物输送到血流中。药物通常以单个剂量提供，比如具有多个泡罩的带。剂量通常通过使用者打开帽或盖以触及吸嘴，然后操作诸如按钮或杆的致动器以释放粉末，最后通过吸嘴吸入来分配。在一些吸入器(称为“打开-吸入-关闭”吸入器)中，盖本身就是致动器，因此没有单独的致动杆或按钮。吸入器通常具有允许空气流入的通风口和剂量计数器，该剂量计数器显示已经使用的或剩余待用的剂量数。
3.治疗效果取决于患者是否按照处方正确使用吸入器。因此，对监视患者依从性(即患者是否每天服用规定数量的剂量，例如每天一次或两次)和服从性(即患者是否正确使用其吸入器，例如他们是否强有力地吸入以携带粉末并将其分散成到达肺部的颗粒)的兴趣日益增加。
4.dpi通常包含一个月药物供应。因为依从性/服从性监视器通常包含昂贵的传感器、电子设备等，所以它们通常作为可拆卸地联接到吸入器的独立附加模块提供。因此，当吸入器中的药物用完时，可以拆下监视器，然后重新附接到新吸入器。
5.然而，监视器不得干扰吸入器的操作。例如，为了确保吸入器的正确致动和成功的剂量输送，盖和致动器(如果有的话)的运动必须是不间断的。此外，通风口和剂量计数器必须畅通无阻。这些约束限制了将监视器附接到吸入器的可能位置。因此，通常情况下，监视器必须安装在使用者在操作过程中握持的部件上。例如，wo2016/111633和wo2014/204511公开了用于特定干粉吸入器的可拆卸依从性监视器。然而，监视器的存在影响患者在操作吸入器时如何以及在哪里握住吸入器，这导致与吸入器本身相比不同的使用者界面。这可能会使一些患者感到困惑，并可能导致患者选择移除监视器。此外，由于这些约束，附接和拆卸监视器可能并不简单。


技术实现要素：

6.本发明解决了这个问题，并且在第一方面，提供了一种干粉吸入器，其具有外壳和盖，该盖可相对于外壳从关闭位置枢转到打开位置以露出吸嘴，其中吸入器设计成与具有一个或多个传感器的监视器一起使用，其中外壳具有用于将监视器安装到吸入器上的一个或多个结构，并且其中当盖处于打开位置时，它至少部分地覆盖结构。因此，在打开位置，盖至少部分地覆盖安装监视器的位置。换句话说，当监视器安装到吸入器上并且盖完全打开时，盖至少部分地覆盖监视器。
7.在第二方面，本发明提供了一种设计成与第一方面的吸入器一起使用的监视器，该监视器具有传感器和用于将监视器附接到吸入器的结构，从而当监视器安装到吸入器上
并且盖完全打开时，盖至少部分地覆盖监视器。
8.本发明的优点在于，当使用吸入器时，患者不需要触摸监视器。事实上，当盖处于用于吸入的打开位置时，患者被劝阻或阻止接触监视器，因为监视器至少部分地位于盖下面。因此，盖保护监视器，例如防止无意中移除和意外损坏。当盖处于关闭位置时，外壳上的结构优选是可触及的。
9.外壳和监视器上的结构执行将监视器定位在吸入器上并将监视器附接到吸入器上的功能。结构可以是机械的，例如一个或多个夹子连接，比如监视器上的栓或夹子和吸入器上的相应孔或槽，反之亦然。在一实施例中，吸入器的外壳具有一个或多个夹子，当盖处于关闭位置时可以触及夹子，当盖处于打开位置时至少部分被盖覆盖。结构可以便于通过一个或多个螺钉将监视器附接到吸入器。监视器也可以通过磁体定位在吸入器上和/或附接至其。
10.在优选实施例中，监视器可拆卸地安装到吸入器上。
11.传感器可以是光学传感器，用于确定盖的位置和/或运动方向。盖的内部可以具有标记，其设计成由监视器读取，以便确定盖的位置和/或运动方向。传感器可以配置成读取标记，使得监视器可以确定盖的位置和/或运动方向。可替代地，盖的内部可以具有一个或多个凸轮，其设计成操作监视器上的开关，以确定盖的位置和/或运动方向。
12.在一实施例中，盖的打开运动具有两个阶段：在第一阶段，将盖从关闭位置移动到中间位置导致泡罩带前进；并且在第二阶段，将盖从中间位置移动到打开位置导致穿刺器刺穿对准的泡罩。
13.监视器可以具有内表面和外表面，内表面与监视器将安装在其上的吸入器的外壳的形状相匹配，外表面对应于由盖的旋转所限定的曲线。
14.监视器可以具有传感器，优选为光学传感器，用于读取泡罩带上的代码。光学传感器可以配置成读取代码，使得监视器可以确定泡罩带的位置和/或运动方向。
15.监视器可以在盖打开运动的第一阶段通过读取泡罩带上的代码的传感器来确定泡罩带的位置和/或运动方向，并且在第二阶段通过读取盖内侧上的标记的传感器来确定盖的位置和/或运动方向。可替代地，监视器可以在其外侧具有开关，其由吸入器的盖内侧上的凸轮操作，并且监视器可以配置为基于开关的状态来确定在盖打开运动的第一和第二阶段中的盖的位置和/或运动方向。
16.监视器可以另外具有压力传感器，用于感测吸嘴上的患者吸入。
17.监视器可以具有用于处理和/或存储来自传感器的信息的控制器和存储器，以及用于将信息传输到外部设备比如计算机或智能手机的通信装置。
18.在第三方面，本发明提供了第一方面的吸入器和第二方面的监视器的组合，比如包括吸入器和监视器的套件。优选地，监视器安装到吸入器上。
附图说明
19.现在将参考附图进一步描述本发明，其中：
20.图1a示出了现有技术中用于吸入器的依从性监视器。
21.图1b示出了图1a的监视器在上的位置。
22.图2a示出了现有技术中用于吸入器的依从性监视器。
23.图2b示出了图2a的监视器在上的位置。
24.图3a示出了现有技术中用于吸入器的依从性监视器。
25.图3b示出了图3a的监视器在上的位置。
26.图4a示出了根据本发明的吸入器和监视器，其中盖处于关闭位置，从而吸嘴被覆盖。
27.图4b示出了图4a的吸入器，其中盖处于打开位置，使得吸嘴暴露并且监视器被覆盖。
28.图4c示出了图4a的吸入器，其中监视器被移除并且盖打开。
29.图4d和4e示出了从吸入器移除的监视器。
30.图5a示出了在其外侧具有开关的监视器的第二实施例。
31.图5b示出了吸嘴盖的第二实施例，该吸嘴盖在其内侧具有致动开关的凸轮。
具体实施方式
32.在干粉吸入器的情况下，术语“依从性”通常用于指患者是否每天服用规定数量的剂量，例如每天一次或两次。术语“服从性”通常用于指患者是否正确使用他们的吸入器，例如他们是否强有力地吸入以携带粉末并将其分散成到达肺部的颗粒。因此，根据其使用的传感器的类型以及它们是如何配置的，监视器可以设计成测量依从性和/或服从性。在本技术中，术语“监视器”因此指的是具有一个或多个传感器的模块，其设计成测量和捕获与依从性和/或服从性相关的信息。然而，监视器不执行任何与给药相关的功能，比如刺穿或打开泡罩/胶囊、使粉末解聚或提供呼吸致动机构。因此，无论监视器是否存在，吸入器都操作以分配粉末。
33.wo2016/111633公开了可拆卸的依从性监视器，其已被回顾性地设计用于特定的干粉吸入器，即分别在图1和图2中示出的和wo2014/204511公开了用于干粉吸入器的依从性监视器，如图3所示。图1a、2a、3a单独示出了监视器100、200、300；图1b、2b、3b分别示出了它们附接到吸入器110、210、310。
34.为了将监视器100附接到110，使用者必须以一定角度将吸入器滑入监视器中，首先是致动器按钮130，使得吸入器的顶部边缘安装在保持卡钩下面。然后向外的压力被施加到监视器上，使得进一步保持卡钩弯曲并允许吸入器装配到监视器中。然后，盖和吸嘴可以枢转打开，以插入包含粉末的胶囊。然后按压致动器按钮130以刺穿胶囊。监视器具有在盖打开/关闭时被激活的开关140和记录盖打开和关闭之间的时间的计时器。如果该时间在限定的范围内(比如在3到10秒之间)，则认为已经发生了吸入。
35.监视器200通过干涉配合附接到吸入器210。监视器具有在盖打开/关闭时被激活的开关240和记录盖打开和关闭之间的时间的计时器。它还具有透明部分250，使得吸入器上的标签不被隐藏。为了操作吸入器，盖220被枢转，这暴露出吸嘴，并且还致动泡罩分度和打开机构。监视器还可以具有用于检测致动或吸入的声学传感器。
36.用于吸入器310的监视器300可以配置为安装在吸入器的顶部和底部的
夹子。为了操作吸入器，打开盖320，然后按压致动杆330。监视器具有运动传感器，其确定运动是否是典型吸入器使用的特征。监视器还具有温度传感器340，其可以检测患者嘴存在于吸嘴处。
37.在每种情况下，由于监视器不得干扰盖或致动器按钮/杆，因此它们设计成装配到吸入器的另一部分上，即使用者在操作期间握持的部分。因此，患者在操作吸入器时必须手持监视器，这导致了与吸入器本身相比不同的使用者体验。此外，患者在吸入过程中握住监视器的事实会导致监视器的意外移动或对其的意外损坏。
38.图4示出了本发明的吸入器和监视器。图4a示出了带有所附监视器且吸嘴盖处于关闭位置的吸入器。图4b示出了吸入器，其中吸嘴盖处于打开位置，使得吸嘴可见并且监视器被覆盖。图4c示出了移除监视器且吸嘴盖处于打开位置的吸入器。图4d和4e示出了从吸入器拆下的监视器。
39.图4所示的吸入器是wo13/175177中所述类型的“打开-吸入-关闭”吸入器，其具有齿轮机构，该齿轮机构选择性地将吸嘴盖联接到泡罩带分度机构以及穿刺器。将盖从关闭位置移动到中间位置(打开的第一阶段)导致分度机构推进泡罩带。然后，一旦未使用的泡罩处于穿刺器下方的位置，分度机构脱离。将吸嘴盖从中间位置移动到完全打开位置(第二阶段)导致穿刺器刺穿对准的泡罩。使用者然后通过吸嘴吸入，吸嘴将粉末雾化在刺穿的泡罩中。然而，本发明并不局限于这种类型的吸入器，例如同样可以用于具有被动吸嘴盖和单独致动杆的吸入器，例如在wo13/175176中所述，或者用于具有泡罩盘而不是泡罩带的吸入器。
40.本发明的吸入器优选地具有包含粉末药物的泡罩带，以及由致动器操作的用于推进泡罩带和打开泡罩的机构。打开机构合适地是安装在吸嘴下侧的穿刺器。致动器驱动分度机构以将泡罩移动成与穿刺器对准，然后相对于外壳移动吸嘴，使得穿刺器刺穿对准的泡罩。致动器可以是导致泡罩带分度和泡罩刺穿的杆。然而，优选地，致动器形成为盖的一部分或者连接到盖，使得盖的旋转导致泡罩带的分度和泡罩的刺穿。吸入器可以配置成在每次致动时分度和刺穿一个泡罩。可替代地，它可以在每次致动时分度和刺穿两个(或更多个)泡罩。例如，它可以同时输送两种(或更多种)不同的制剂或药物。
41.图4所示的吸入器1由两个壳部2、3构成，壳部结合在一起以形成包含泡罩带的外壳。可拆卸的监视器40附接到吸入器的一侧。吸嘴盖4安装到外壳上。盖4可以从关闭位置(图4a)旋转约100度至完全打开位置(图4b)，在关闭位置，盖4覆盖并保护吸嘴，在完全打开位置，吸嘴5露出，从而使用者可以吸入一剂药物。
42.一旦监视器附接到吸入器，使用者就不需要触摸它。当盖处于关闭位置时，监视器位于吸入器的一部分上，当打开盖时，患者不握住该部分(如果吸入器被握在该区域，患者的手指会阻碍盖的打开运动)。因此，使用者界面与监视器不存在时完全相同。此外，当盖处于吸入的打开位置时，监视器位于盖下，从而防止其意外损坏或意外移除。
43.监视器的内表面与其安装的吸入器外壳的形状相匹配。外表面设计成对应于由盖的旋转所限定的曲线。换句话说，它成形为以盖的旋转轴线为中心的圆弧，其半径略小于盖的内表面的半径。因此，当盖打开时，盖的内表面和监视器的外表面之间有小间隙(约0.5-1毫米)。这在监视器必须安装在盖下的约束下最大化了监视器的体积。通过表现为盖弯曲的延续，外表面还提供了视觉提示，以帮助使用者将监视器安装在正确的位置。
44.图4c示出了移除了监视器的吸入器。在附接监视器的外壳的壁12中可以看到孔11；其目的如下所述。用于安装监视器的槽13也是可见的。有第二槽位于壁12的底部，但在图4c中不可见，因为它被盖4隐藏。
45.如图4d所示，监视器具有位于其外侧上的凹部中的外部光学传感器44。该传感器用于确定吸嘴盖是否已经完全打开。盖在其内表面上具有标记(例如模制或压印)，这些标记在打开的第二阶段由外部光学传感器读取。因此，监视器可以确定盖是否已经完全打开，使得泡罩被刺穿，或者在刺穿之前致动是否被中止。这为“打开-吸入-关闭”吸入器提供了进一步优点：使监视器位于盖下面(当它处于打开位置时)提供了简单的方法来确定患者是否已经实际致动吸入器，或者他们是否仅仅部分地打开了盖，然后再关闭它。可以使用两个这样的传感器，结合盖内侧的两部分代码。这使得监视器能够区分四种状态，从而可以确定盖的运动方向及其位置。
46.图4e中示出了监视器的内表面(即当监视器被附接时邻接吸入器的一侧)。监视器40具有两个夹子41，其装配到外壳中的相应槽13中(在图4c中只能看到其中一个)，从而当附接到吸入器时将监视器保持在适当位置。监视器具有压力传感器42，其位于内表面上的凹部中。压力传感器邻接孔11，其经由外壳中的通道通向吸嘴。因此，监视器可以测量吸嘴中的压力，以检测使用者吸入。监视器还具有三个内部光学传感器46(例如显微光学传感器)。它们读取泡罩带上的代码(例如印刷的条形码)，从而可以确定已经分配的剂量数或剩余待分配的剂量数。
47.监视器可以与吸入器分开提供，从而一个监视器可以与许多不同的吸入器一起使用。夹子和槽允许监视器通过干涉配合可拆卸地安装在吸入器上。可替代地，监视器可以固定地附接到吸入器，在这种情况下，夹子可以焊接到槽上，例如通过超声波焊接。
48.在打开的第一阶段，盖的位置可以通过位于监视器内侧的光学传感器46来监视，该光学传感器检测泡罩带上的代码的运动。对于泡罩带不移动的第二阶段，监视被移交给外部光学传感器。在分度机构脱离之前不久，外部光学传感器被接通，此时盖已经枢转足够远以覆盖外部光学传感器。这可以节省电池电量，因为外部光学传感器仅在需要时打开。它还防止错误读数，否则例如如果使用者将手指放在外部传感器上，就会出现错误读数。
49.在图5a和5b所示的另一实施例中，监视器没有外部光学传感器，而是具有两个开关81、82。盖的内部具有两个相应的凸轮91、92，当盖打开时，凸轮91、92与开关接触或脱离接触，从而使开关改变状态。每个凸轮在每个开关中引起两次状态变化，因此当盖完全打开时，开关状态有八次变化。这提供了两个完整的正交逻辑周期，允许监视器确定盖的运动方向(打开或关闭)。开关和凸轮布置成使得开关状态的每次改变发生在跨越打开/关闭运动的第一和第二阶段的不同打开角度。监视器计算开关状态的变化，并根据变化发生的已知角度确定盖的位置。因此，在打开的第一阶段，不需要利用泡罩带的运动来确定盖的位置。尽管如此，监视器可以具有内部光学传感器，用于读取泡罩带上的代码，使得监视器可以确定剂量数。凸轮和开关允许监视器确定盖是否已经完全打开，以便泡罩被刺穿，或者在刺穿之前致动是否被中止。监视器还可以具有用于检测吸入的压力传感器。
50.该实施例的优点在于，由于在所有打开角度下盖的内侧和监视器的外侧之间的紧密配合，凸轮和开关的布置易于实现。此外，监视器的功耗由于两个原因而降低。首先，不需要外部光学传感器。第二，只要其中一个开关改变状态，监视器就可被打开，或者从睡眠状
态被唤醒。这避免了监视器需要永久打开。
51.监视器可具有控制器和存储器(例如合适的微处理器),其配置为处理和/或存储从传感器读取的与患者使用吸入器相关的信息。监视器还可以包括通信装置，用于将依从性/服从性信息(例如通过蓝牙)传输到外部设备，比如计算机或智能手机。然后，可以通过合适的软件，例如智能手机应用程序，将该信息示出给患者和/或医疗专业人员。另外或可替代地，该信息可以存储在监视器上用于后续询问，或者无线传输到例如在线健康平台。
52.该药物适合通过吸入给药，例如用于治疗呼吸系统疾病。它可能包括以下一种或多种药物活性物质：抗胆碱能药、腺苷a2a受体激动剂、β2-激动剂、钙阻滞剂、il-13抑制剂、磷酸二酯酶-4-抑制剂、激酶抑制剂、类固醇、cxcr2、蛋白质、肽、免疫球蛋白比如抗-ig-e、核酸特别是dna和rna、单克隆抗体、小分子抑制剂和白三烯b4拮抗剂。药物可以包括赋形剂，比如精细赋形剂和/或载体颗粒(例如乳糖)，和/或添加剂(比如硬脂酸镁、磷脂或亮氨酸)。
53.合适的β2-激动剂包括舒喘灵(沙丁胺醇)，优选硫酸沙丁胺醇；卡莫特罗，优选卡莫特罗盐酸盐；非诺特罗；福莫特罗；米维特罗，优选米维特罗盐酸盐；间丙肾上腺素，优选间丙肾上腺素硫酸盐；奥达特罗；丙卡特罗；沙美特罗，优选昔萘酸沙美特罗；卡莫特罗；特布他林，优选硫酸特布他林；维兰特罗，优选三芬那特维兰特罗或茚达特罗，优选马来酸茚达特罗。
54.合适的类固醇包括布地奈德；倍氯米松，优选二丙酸倍氯米松；环索奈德；氟替卡松，优选糠酸氟替卡松；莫米松，优选糠酸莫米松。一方面，该方法包括在液体气溶胶存在下喷射研磨莫米松，优选糠酸莫米松。
55.合适的抗胆碱能药包括：阿地铵，优选阿地溴铵；格隆铵，优选格隆溴铵；异丙托铵，优选异丙托溴铵；氧托铵，优选氧托溴铵；噻托铵，优选噻托溴铵；乌美铵，优选乌美溴铵；达罗托溴铵；或他非那新。
56.活性物质可以包括二重或三重组合，比如昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松；布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物格隆溴铵和马来酸茚达特罗；格隆溴铵、马来酸茚达特罗和糠酸莫米松；糠酸氟替卡松和维兰特罗；维兰特罗和乌美溴铵；糠酸氟替卡松、维兰特罗和乌氯溴铵。