包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂（FAS）或FAS配体（FASL）抑制剂、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或TNF受体抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物递送系统的制作方法

包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂（fas）或fas配体（fasl）抑制剂、肿瘤坏死因子-α
（tnf-α
）或tnf受体抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物递送系统
[0001][0002]
序列表
[0003]
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技术实现要素：

[0004]
本公开涉及一种药物递送系统，所述药物递送系统包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(fragment inhibitor，fas)或fas配体(fas-ligand，fasl)抑制剂、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-u，tnf-α)或tnf受体(tnf receptor，tnfr)抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶、或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶抑制剂，包括这些化合物的任何组合，以及任选地持续递送组分。这种类型的药物递送系统可用于治疗医学病症，例如遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜、视神经疾患或视神经变性(degeneration)；耳部疾病；神经系统或 cns疾患；或相关病症；或与血管或血液循环的闭塞或阻塞有关的病症，例如中风、心肌或肾梗死。
[0005]
一些实施方式包括药物递送系统，所述药物递送系统包含：第一活性药物成分(activepharmaceutical ingredient，api)和持续递送组分，其中所述第一api为神经营养剂、fas/fasl抑制剂、tnf-α/tnfr抑制剂、线粒体肽、趋化因子抑制剂、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶抑制剂，或它们的组合。
[0006]
一些实施方式包括一种治疗医学病症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用本文所述的药物递送系统，其中所述医学病症包括：1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或cns疾患。
[0007]
一些实施方式包括神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(fas)或fas配体(fasl)抑制剂、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)或tnf受体(tnfr)抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶抑制剂或其组合在制造用于治疗以下疾病的药物递送系统中的用途：1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或cns疾患，其中所述药物递送系统还包含持续递送组分。
[0008]
一些实施方式包括一种试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的药物递送系统和具有所述药物递送系统用于治疗以下疾病的使用说明的标签：1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或cns疾患。
具体实施方式
[0009]
关于主题药物递送系统，神经营养剂可包括cntf化合物或另一种神经营养剂，cntf化合物包括任何具有与睫状神经营养因子(ciliaryneurotrophicfactor，cntf)相似的结构或活性的化合物，包括cntf、cntf的蛋白衍生物、或cntf肽。示例包括cntf；含有cntf序列的一部分的肽，如含有序列dggl(seqidno:18)的神经营养肽，如6号肽(p6；ac-vgdgglfekkl-nh2(seqidno:1))和21号肽(p21；ac-dgglag-nh2(seqidno:2))，重组cntf(rhcntf)，或美国专利号8,592,374中鉴定的神经营养肽，该美国专利中与神经营养肽有关的公开内容(包括在c末端和/或n末端具有金刚烷基(adamantlygroup)的神经营养肽，或任何其他具有与cntf相似的生物活性的肽)以引用方式并入本文。其他神经营养剂包括神经生长因子(nervegrowthfactor，ngf)、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，bdnf)、神经胶质细胞源性神经营养因子(glialcell-derivedneurotrophicfactor,gdnf)等。
[0010]
可以在药物递送系统中使用任何合适量的神经营养剂，例如cntf化合物、ngf、bdnf、gdnf等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如与另一种药物或持续递送组分以共价结合的形式存在的情况。
[0011]
在药物递送系统中使用上述给定量的神经营养剂(例如cntf化合物、ngf、bdnf、gdnf等)可以提供这样的药物递送系统：所述药物递送系统提供治疗水平的神经营养剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。
[0012]
有用的fas或fasl抑制剂包括双环醇、flip；met12(hhiylgavnyiy(seqidno:3)、hhiylgatnyiy(seqidno:4)或h
60
hiylgatnyiy
71
(seqidno:4))或其较短的片段，例如具有序列ylga(seqidno:5)的四聚体，或与met12具有至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％序列同源性的片段，包括具有下表1中所示序列的化合物(例如化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11)、met4-8(ylga(seqidno:5)、ylgav(seqidno:7)、iylga(seqidno:6)、hiylga(seqidno:8)、iylgav(seqidno:9)、ylgavn(seqidno:19)、iylgavn(seqidno:11)、hiylgav(seqidno:10)、或hiylgavn(seqidno:20))、met8(hiylgavn)、met4(ylga(seqidno:5))、onl1204(例如，包含序列hhiylgatnyiy(seqidno:4)或由其组成的肽)；其他met12衍生物，例如具有以下序列的化合物：h
60
hiylgatnyiy
71-nh2(seqidno:4)，fas凋亡抑制分子[faim]；nol3[核仁蛋白3(具有card结构域[arc]的凋亡抑制因子)等]；人诱饵受体1
(dcr1)；人诱饵受体2(dcr2)；或人诱饵受体3(dcr3)。
[0013][0014]
表1
[0015]
化合物序列seq id no:1ylga52iylga63ylgav74hiylga85iylgav96hiylgav107iylgavn118hhiylga129ylgavny1310hhiylgav1411ylgavnyi15
[0016]
可以在药物递送系统中使用任何合适量的fas或fasl抑制剂，例如双环醇、flip、化合物 1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11、onl1204、h
60
hiylgatnyiy
71-nh2(seq id no:4)、faim、nol3、dcr1、 dcr2、dcr3等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约 3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于所述药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。
[0017]
在药物递送系统中使用上述给定量的fas或fasl抑制剂(例如双环醇、flip、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、或化合物11、onl1204、h
60
hiylgatnyiy
71-nh2(seq id no:4)、faim、nol3、dcr1、dcr2、 dcr3
18个月、约18-24 个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。
[0024]
有用的寡核苷酸包括dna、rna等。在一些实施方式中，寡核苷酸为短抑制性rna或“sirna”。sirna可诱导rna干扰(rnai)途径。sirna的长度可变化(通常为20-25个碱基对) 并且在反义链中含有与其靶mrna的不同程度的互补。一些但不是全部sirna在有义链和/或反义链的5'或3'末端具有未配对的悬垂碱基。sirna包括两条单独链的双链体，以及可以形成包含双链体区的发夹结构的单条链。在一些实施方式中，sirna靶向fas(称为靶向fas的sirna)，例如fas sirna有义(5'-gaaacgaacugcacccggau-3'(seq id no:16))；或阴性sirna有义(5'-uagcgacuaaacacaucaa-3'(seq id no:17))。在一些实施方式中，sirna是靶向tnf-α的。
[0025]
可以在药物递送系统中使用任何合适量的寡核苷酸，例如dna、rna、sirna、靶向fas 的sirna、fas sirna有义、阴性sirna有义、靶向tnf-α的sirna等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约 8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约 0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约 4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于所述药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。
[0026]
在药物递送系统中使用上述给定量的寡核苷酸(例如dna、rna、sirna、靶向fas的sirna、 fas sirna有义、阴性sirna有义、靶向tnf-α的sirna等)可提供这样的药物递送系统：所述药物递送系统提供治疗水平的寡核苷酸约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12 个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。
[0027]
有用的趋化因子抑制剂包括nr58.3-14-3。
[0028][0029]
可以在药物递送系统中使用任何合适量的趋化因子抑制剂，例如nr58.3-14-3等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约 30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于所述药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。
[0030]
在药物递送系统中使用上述给定量的趋化因子抑制剂(例如nr58.3-14-3等)可提供这样的药物递送系统：所述药物递送系统提供治疗水平的趋化因子抑制剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。
[0031]
有用的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(半胱天冬酶)抑制剂，包括半胱天冬酶2抑制剂、半胱天冬酶3抑制剂、半胱天冬酶8抑制剂、半胱天冬酶9抑制剂等。
[0032]
可以在药物递送系统中使用任何合适量的半胱天冬酶或半胱天冬酶抑制剂，例如半胱天冬酶2抑制剂、半胱天冬酶3抑制剂、半胱天冬酶8抑制剂、半胱天冬酶9抑制剂等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约 30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约
1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于所述药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。
[0033]
在药物递送系统中使用上述给定量的半胱天冬酶或半胱天冬酶抑制剂(例如半胱天冬酶2抑制剂、半胱天冬酶3抑制剂、半胱天冬酶8抑制剂、半胱天冬酶9抑制剂等)可提供这样的药物递送系统：所述药物递送系统提供治疗水平的半胱天冬酶抑制剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9 个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。
[0034]
药物递送系统可含有两种不同的化合物，该两种不同的化合物为神经营养剂、fas/fasl抑制剂、tnf-α/tnfr抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶抑制剂。例如，第一化合物和第二化合物可为表2中标识的那些化合物。
[0035]
表2
[0036][0037][0038]
关于表2中标识的每种组合中的两者，在一些实施方式中，第一化合物和第二化合物彼此共价结合。在一些实施方式中，第一化合物和第二化合物通过连接基团与彼此共价结合。
[0039]
例如，通过连接基团结合的一些组合以式1、i、2、a、b、d、e、f、g、h、j、k、m、n、 o、p、q、r、s、t和u表示：
[0040][0041]
在一些实施方式中，药物递送系统包含以下药物组合中的一者：包括药物的盐类、游离酸或游离碱，共价连接的(例如通过连接基团l，包括由式l-1、l-2、l-3、l-4、l-5、l-6、l-7或l-8 表示的基团)或非共价连接的：cntf和cntf的蛋白衍生物；cntf和cntf肽；cntf和21号肽； cntf和21号肽；cntf和rhcntf；cntf和ngf；cntf和bdnf；cntf和gdnf；cntf和双环醇；cntf和flip；cntf和met12；cntf和来自表1的化合物1；cntf和来自表1的化合物2； cntf和来自表1的化合物3；cntf和来自表1的化合物4；cntf和来自表1的化合物5；cntf和来自表1的化合物6；cntf和来自表1的化合物7；cntf和来自表1的化合物8；cntf和来自表1的化合物9；cntf和来自表1的化合物10；cntf和来自表1的化合物11；cntf和onl1204；cntf和 h
60
hiylgatnyiy
71-nh2(seq id no:4)；cntf和faim；cntf和nol3；cntf和dcr1；cntf 和dcr2；cntf和dcr3；cntf和依那西普；cntf和英夫利昔单抗；cntf和戈利木单抗；cntf 和赛妥珠单抗；cntf和阿达木单抗；cntf和r1anttnf；cntf和dms5540；cntf和tros；cntf 和atrosab；cntf和护脑素；cntf和护脑素类似物；cntf和s14g-护脑素；cntf和mtp101；cntf和醋酸拉米普肽；cntf和dna；cntf和rna；cntf和sirna；cntf和靶向fas的sirna； cntf和fas sirna有义；cntf和阴性sirna有义；cntf和靶向tnf-α的sirna；cntf和 nr58.3-14-3；cntf和半胱天冬酶2抑制剂；cntf和半胱天冬酶3抑制剂；cntf和半胱天冬酶8 抑制剂；cntf和半胱天冬酶9抑制剂；cntf的蛋白衍生物和cntf肽；cntf的蛋白衍生物和21 号肽；cntf的蛋白衍生物和21号肽；cntf的蛋白衍生物和rhcntf；cntf的蛋白衍生物和ngf； cntf的蛋白衍生物和bdnf；cntf的蛋白衍生物和gdnf；cntf的蛋白衍生物和双环醇；cntf 的蛋白衍生物和flip；cntf的蛋白衍生物和met12；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物1； cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物2；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物3；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物4；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物5；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物6；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物7；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物8；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物9；cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物10； cntf的蛋白衍生物和来自表1的化合物11；cntf的蛋白衍生物和onl1204；cntf的蛋白衍生物和h60
hiylgatnyiy
71-nh2(seq id no:4)；cntf的蛋白衍生物和faim；cntf的蛋白衍生物和 nol3；cntf的蛋白衍生物和dcr1；cntf的蛋白衍生物和dcr2；cntf的蛋白衍生物和dcr3； cntf的蛋白衍生物和依那西普；cntf的蛋白衍生物和英夫利昔单抗；cntf的蛋白衍生物和戈利木单抗；cntf的蛋白衍生物和赛妥珠单抗；cntf的蛋白衍生物和阿达木单抗；cntf的蛋白衍生物和r1anttnf；cntf的蛋白衍生物和dms5540；cntf的蛋白衍生物和tros；cntf的蛋白衍生物和atrosab；cntf的蛋白衍生物和护脑素；cntf的蛋白衍生物和护脑素类似物；cntf 的蛋白衍生物和s14g-护脑素；cntf的蛋白衍生物和mtp101；cntf的蛋白衍生物和醋酸拉米普肽；cntf的蛋白衍生物和dna；cntf的蛋白衍生物和rna；cntf的蛋白衍生物和sirna；cntf 的蛋白衍生物和靶向fas的sirna；cntf的蛋白衍生物和fas sirna有义；cntf的蛋白衍生物和阴性sirna有义；cntf的蛋白衍生物和靶向tnf-α的sirna；cntf的蛋白衍生物和nr58.3-14-3； cntf的蛋白衍生物和半胱天冬酶2抑制剂；cntf的蛋白衍生物和半胱天冬酶3抑制剂；cntf的蛋白衍生物和半胱天冬酶8抑制剂；cntf的蛋白衍生物和半胱天冬酶9抑制剂；cntf肽和21号肽；cntf肽和rhcntf；cntf肽和ngf；cntf肽和bdnf；cntf肽和gdnf；cntf肽和双环醇；cntf肽和flip；cntf肽和met12；cntf肽和来自表1的化合物1；cntf肽和来自表1的化合物2；cntf肽和来自表1的化合物3；cntf肽和来自表1的化合物4；cntf肽和来自表1的化合物5；cntf肽和来自表1的化合物6；cntf肽和来自表1的化合物7；cntf肽和来自表1的化合物8； cntf肽和来自表1的化合物9；cntf肽和来自表1的化合物10；cntf肽和来自表1的化合物11； cntf肽和onl1204；cntf肽和h
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71-nh2(seq id no:4)；cntf肽和faim；cntf 肽和nol3；cntf肽和dcr1；cntf肽和dcr2；cntf肽和dcr3；cntf肽和依那西普；cntf 肽和英夫利昔单抗；cntf肽和戈利木单抗；cntf肽和赛妥珠单抗；cntf肽和阿达木单抗；cntf 肽和r1anttnf；cntf肽和dms5540；cntf肽和tros；cntf肽和atrosab；cntf肽和护脑素；cntf肽和护脑素类似物；cntf肽和s14g-护脑素；cntf肽和mtp101；cntf肽和醋酸拉米普肽；cntf肽和dna；cntf肽和rna；cntf肽和sirna；cntf肽和靶向fas的sirna；cntf 肽和fas sirna有义；cntf肽和阴性sirna有义；cntf肽和靶向tnf-α的sirna；cntf肽和 nr58.3-14-3；cntf肽和半胱天冬酶2抑制剂；cntf肽和半胱天冬酶3抑制剂；cntf肽和半胱天冬酶8抑制剂；cntf肽和半胱天冬酶9抑制剂；21号肽和rhcntf；21号肽和ngf；21号肽和bdnf； 21号肽和gdnf；21号肽和双环醇；21号肽和flip；21号肽和met12；21号肽和来自表1的化合物 1；21号肽和来自表1的化合物2；21号肽和来自表1的化合物3；21号肽和来自表1的化合物4；21 号肽和来自表1的化合物5；21号肽和来自表1的化合物6；21号肽和来自表1的化合物7；21号肽和来自表1的化合物8；21号肽和来自表1的化合物9；21号肽和来自表1的化合物10；21号肽和来自表1的化合物11；21号肽和onl1204；21号肽和h
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71-nh2(seq id no:4)；21号肽和faim；21号肽和nol3；21号肽和dcr1；21号肽和dcr2；21号肽和dcr3；21号肽和依那西普； 21号肽和英夫利昔单抗；21号肽和戈利木单抗；21号肽和赛妥珠单抗；21号肽和阿达木单抗；21 号肽和r1anttnf；21号肽和dms5540；21号肽和tros；21号肽和atrosab；21号肽和护脑素； 21号肽和护脑素类似物；21号肽和s14g-护脑素；21号肽和mtp101；21号肽和醋酸拉米普肽；21 号肽和dna；21号肽和rna；21号肽和sirna；21号肽和靶向fas的sirna；21号肽和fas sirna 有义；21号肽和阴性sirna有义；21号肽和靶向tnf-α的sirna；21号肽和nr58.3-14-3；21号肽和半胱天冬酶2抑制剂；21号肽和半胱天冬酶3抑制剂；21号肽和半胱天冬酶8抑制剂；21号肽和半胱天冬酶9抑制剂；rhcntf和ngf；rhcntf和bdnf；
rhcntf和gdnf；rhcntf和双环醇； rhcntf和flip；rhcntf和met12；rhcntf和来自表1的化合物1；rhcntf和来自表1的化合物2； rhcntf和来自表1的化合物3；rhcntf和来自表1的化合物4；rhcntf和来自表1的化合物5； rhcntf和来自表1的化合物6；rhcntf和来自表1的化合物7；rhcntf和来自表1的化合物8； rhcntf和来自表1的化合物9；rhcntf和来自表1的化合10；rhcntf和来自表1的化合物11；rhcntf和onl1204；rhcntf和h
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71-nh2(seq id no:4)；rhcntf和faim；rhcntf 和nol3；rhcntf和dcr1；rhcntf和dcr2；rhcntf和dcr3；rhcntf和依那西普；rhcntf和英夫利昔单抗；rhcntf和戈利木单抗；rhcntf和赛妥珠单抗；rhcntf和阿达木单抗；rhcntf 和r1anttnf；rhcntf和dms5540；rhcntf和tros；rhcntf和atrosab；rhcntf和护脑素； rhcntf和护脑素类似物；rhcntf和s14g-护脑素；rhcntf和mtp101；rhcntf和醋酸拉米普肽； rhcntf和dna；rhcntf和rna；rhcntf和sirna；rhcntf和靶向fas的sirna；rhcntf和fassirna有义；rhcntf和阴性sirna有义；rhcntf和靶向tnf-α的sirna；rhcntf和nr58.3-14-3； rhcntf和半胱天冬酶2抑制剂；rhcntf和半胱天冬酶3抑制剂；rhcntf和半胱天冬酶8抑制剂； rhcntf和半胱天冬酶9抑制剂；ngf和bdnf；ngf和gdnf；ngf和双环醇；ngf和flip；ngf 和met12；ngf和来自表1的化合物1；ngf和来自表1的化合物2；ngf和来自表1的化合物3；ngf 和来自表1的化合物4；ngf和来自表1的化合物5；ngf和来自表1的化合物6；ngf和来自表1的化合物7；ngf和来自表1的化合物8；ngf和来自表1的化合物9；ngf和来自表1的化合物10；ngf 和来自表1的化合物11；ngf和onl1204；ngf和h
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71-nh2(seq id no:4)；ngf 和faim；ngf和nol3；ngf和dcr1；ngf和dcr2；ngf和dcr3；ngf和依那西普；ngf和英夫利昔单抗；ngf和戈利木单抗；ngf和赛妥珠单抗；ngf和阿达木单抗；ngf和r1anttnf； ngf和dms5540；ngf和tros；ngf和atrosab；ngf和护脑素；ngf和护脑素类似物；ngf 和s14g-护脑素；ngf和mtp101；ngf和醋酸拉米普肽；ngf和dna；ngf和rna；ngf和sirna； ngf和靶向fas的sirna；ngf和fas sirna有义；ngf和阴性sirna有义；ngf和靶向tnf-α的 sirna；ngf和nr58.3-14-3；ngf和半胱天冬酶2抑制剂；ngf和半胱天冬酶3抑制剂；ngf和半胱天冬酶8抑制剂；ngf和半胱天冬酶9抑制剂；bdnf和gdnf；bdnf和双环醇；bdnf和flip； bdnf和met12；bdnf和来自表1的化合物1；bdnf和来自表1的化合物2；bdnf和来自表1的化合物3；bdnf和来自表1的化合物4；bdnf和来自表1的化合物5；bdnf和来自表1的化合物6； bdnf和来自表1的化合物7；bdnf和来自表1的化合物8；bdnf和来自表1的化合物9；bdnf和来自表1的化合物10；bdnf和来自表1的化合物11；bdnf和onl1204；bdnf和 h
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71-nh2(seq id no:4)；bdnf和faim；bdnf和nol3；bdnf和dcr1；bdnf 和dcr2；bdnf和dcr3；bdnf和依那西普；bdnf和英夫利昔单抗；bdnf和戈利木单抗；bdnf 和赛妥珠单抗；bdnf和阿达木单抗；bdnf和r1anttnf；bdnf和dms5540；bdnf和tros；bdnf和atrosab；bdnf和护脑素；bdnf和护脑素类似物；bdnf和s14g-护脑素；bdnf和 mtp101；bdnf和醋酸拉米普肽；bdnf和dna；bdnf和rna；bdnf和sirna；bdnf和靶向 fas的sirna；bdnf和fas sirna有义；bdnf和阴性sirna有义；bdnf和靶向tnf-α的sirna； bdnf和nr58.3-14-3；bdnf和半胱天冬酶2抑制剂；bdnf和半胱天冬酶3抑制剂；bdnf和半胱天冬酶8抑制剂；bdnf和半胱天冬酶9抑制剂；gdnf和双环醇；gdnf和flip；gdnf和met12； gdnf和来自表1的化合物1；gdnf和来自表1的化合物2；gdnf和来自表1的化合物3；gdnf和来自表1的化合物4；gdnf和来自表1的化合物5；gdnf和来自表1的化合物6；gdnf和来自表1 的化合物7；gdnf和来自表1的化合物8；gdnf和来自表1的化合物9；gdnf和来自表1的化合物 10；gdnf和来自表1的化合物11；
met12和rna；met12和sirna；met12和靶向fas的sirna；met12和fas sirna有义；met12 和阴性sirna有义；met12和靶向tnf-α的sirna；met12和nr58.3-14-3；met12和半胱天冬酶 2抑制剂；met12和半胱天冬酶3抑制剂；met12和半胱天冬酶8抑制剂；met12和半胱天冬酶9 抑制剂；来自表1的化合物1和来自表1的化合物2；来自表1的化合物1和来自表1的化合物3；来自表1的化合物1和来自表1的化合物4；来自表1的化合物1和来自表1的化合物5；来自表1的化合物1 和来自表1的化合物6；来自表1的化合物1和来自表1的化合物7；来自表1的化合物1和来自表1的化合物8；来自表1的化合物1和来自表1的化合物9；来自表1的化合物1和来自表1的化合物10；来自表1的化合物1和来自表1的化合物11；来自表1的化合物1和onl1204；来自表1的化合物1和 h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物1和faim；来自表1的化合物1和nol3；来自表1的化合物1和dcr1；来自表1的化合物1和dcr2；来自表1的化合物1和dcr3；来自表1的化合物1和依那西普；来自表1的化合物1和英夫利昔单抗；来自表1的化合物1和戈利木单抗；来自表1的化合物1和赛妥珠单抗；来自表1的化合物1和阿达木单抗；来自表1的化合物1和r1anttnf；来自表1的化合物1和dms5540；来自表1的化合物1和tros；来自表1的化合物1和atrosab；来自表1的化合物1和护脑素；来自表1的化合物1和护脑素类似物；来自表1的化合物1和s14g-护脑素；来自表1的化合物1和mtp101；来自表1的化合物1和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物1和dna；来自表1的化合物1和rna；来自表1的化合物1和sirna；来自表1的化合物1和靶向fas的sirna；来自表1的化合物1和fas sirna有义；来自表1的化合物1和阴性sirna有义；来自表1的化合物1 和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物1和nr58.3-14-3；来自表1的化合物1和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物1和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物1和半胱天冬酶8抑制剂；来自表 1的化合物1和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物2和来自表1的化合物3；来自表1的化合物2 和来自表1的化合物4；来自表1的化合物2和来自表1的化合物5；来自表1的化合物2和来自表1的化合物6；来自表1的化合物2和来自表1的化合物7；来自表1的化合物2和来自表1的化合物8；来自表1的化合物2和来自表1的化合物9；来自表1的化合物2和来自表1的化合物10；来自表1的化合物2和来自表1的化合物11；来自表1的化合物2和onl1204；来自表1的化合物2和 h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物2和faim；来自表1的化合物2和nol3；来自表1的化合物2和dcr1；来自表1的化合物2和dcr2；来自表1的化合物2和dcr3；来自表1的化合物2和依那西普；来自表1的化合物2和英夫利昔单抗；来自表1的化合物2和戈利木单抗；来自表1的化合物2和赛妥珠单抗；来自表1的化合物2和阿达木单抗；来自表1的化合物2和r1anttnf；来自表1的化合物2和dms5540；来自表1的化合物2和tros；来自表1的化合物2和atrosab；来自表1的化合物2和护脑素；来自表1的化合物2和护脑素类似物；来自表1的化合物2和s14g-护脑素；来自表1的化合物2和mtp101；来自表1的化合物2和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物2和dna；来自表1的化合物2和rna；来自表1的化合物2和sirna；来自表1的化合物2和靶向fas的sirna；来自表1的化合物2和fas sirna有义；来自表1的化合物2和阴性sirna有义；来自表1的化合物2 和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物2和nr58.3-14-3；来自表1的化合物2和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物2和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物2和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物2和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物3和来自表1的化合物4；来自表1的化合物3 和来自表1的化合物5；来自表1的化合物3和来自表1的化合物6；来自表1的化合物3和来自表1的化合物7；来自表1的化合物3
和来自表1的化合物8；来自表1的化合物3和来自表1的化合物9；来自表1的化合物3和来自表1的化合物10；来自表1的化合物3和来自表1的化合物11；来自表1的化合物3和onl1204；来自表1的化合物3和h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物3和faim；来自表1的化合物3和nol3；来自表1的化合物3和dcr1；来自表1的化合物3和dcr2；来自表1的化合物3和dcr3；来自表1的化合物3和依那西普；来自表1的化合物3和英夫利昔单抗；来自表1的化合物3和戈利木单抗；来自表1的化合物3和赛妥珠单抗；来自表1的化合物3和阿达木单抗；来自表1的化合物3和r1anttnf；来自表1的化合物3和dms5540；来自表1的化合物3和tros；来自表1的化合物3和atrosab；来自表1的化合物3和护脑素；来自表1的化合物3和护脑素类似物；来自表1的化合物3和s14g-护脑素；来自表1的化合物3和mtp101；来自表1的化合物3和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物3和dna；来自表1的化合物3和rna；来自表1的化合物3和sirna；来自表1的化合物3和靶向fas的sirna；来自表1的化合物3和fas sirna有义；来自表1的化合物3 和阴性sirna有义；来自表1的化合物3和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物3和nr58.3-14-3；来自表1的化合物3和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物3和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物3和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物3和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物4和来自表1的化合物5；来自表1的化合物4和来自表1的化合物6；来自表1的化合物4和来自表1的化合物7；来自表1的化合物4和来自表1的化合物8；来自表1的化合物4和来自表1的化合物9；来自表1的化合物4和来自表1的化合物10；来自表1的化合物4和来自表1的化合物11；来自表1的化合物4和onl1204；来自表1的化合物4和h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物 4和faim；来自表1的化合物4和nol3；来自表1的化合物4和dcr1；来自表1的化合物4和dcr2；来自表1的化合物4和dcr3；来自表1的化合物4和依那西普；来自表1的化合物4和英夫利昔单抗；来自表1的化合物4和戈利木单抗；来自表1的化合物4和赛妥珠单抗；来自表1的化合物4和阿达木单抗；来自表1的化合物4和r1anttnf；来自表1的化合物4和dms5540；来自表1的化合物4和tros；来自表1的化合物4和atrosab；来自表1的化合物4和护脑素；来自表1的化合物4和护脑素类似物；来自表1的化合物4和s14g-护脑素；来自表1的化合物4和mtp101；来自表1的化合物4和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物4和dna；来自表1的化合物4和rna；来自表1的化合物4和sirna；来自表1的化合物4和靶向fas的sirna；来自表1的化合物4和fas sirna有义；来自表1的化合物4 和阴性sirna有义；来自表1的化合物4和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物4和nr58.3-14-3；来自表1的化合物4和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物4和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物4和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物4和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物5和来自表1的化合物6；来自表1的化合物5和来自表1的化合物7；来自表1的化合物5和来自表1的化合物8；来自表1的化合物5和来自表1的化合物9；来自表1的化合物5和来自表1的化合物10；来自表1的化合物5和来自表1的化合物11；来自表1的化合物5和onl1204；来自表1的化合物5和 h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物5和faim；来自表1的化合物5和nol3；来自表1的化合物5和dcr1；来自表1的化合物5和dcr2；来自表1的化合物5和dcr3；来自表1的化合物5和依那西普；来自表1的化合物5和英夫利昔单抗；来自表1的化合物5和戈利木单抗；来自表1的化合物5和赛妥珠单抗；来自表1的化合物5和阿达木单抗；来自表1的化合物5和r1anttnf；来自表1的化合物5和dms5540；来自表1的化合物5和tros；来自表1的化合物5和atrosab；来自表1的化合物5和护脑素；来自表1的化合
物5和护脑素类似物；来自表1的化合物5和s14g-护脑素；来自表1的化合物5和mtp101；来自表1的化合物5和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物5和dna；来自表1的化合物5和rna；来自表1的化合物5和sirna；来自表1的化合物5和靶向fas的sirna；来自表1的化合物5和fas sirna有义；来自表1的化合物5和阴性sirna有义；来自表1的化合物5 和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物5和nr58.3-14-3；来自表1的化合物5和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物5和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物5和半胱天冬酶8抑制剂；来自表 1的化合物5和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物6和来自表1的化合物7；来自表1的化合物6 和来自表1的化合物8；来自表1的化合物6和来自表1的化合物9；来自表1的化合物6和来自表1的化合物10；来自表1的化合物6和来自表1的化合物11；来自表1的化合物6和onl1204；来自表1的化合物6和h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物6和faim；来自表1的化合物6和nol3；来自表1的化合物6和dcr1；来自表1的化合物6和dcr2；来自表1的化合物6和dcr3；来自表1的化合物6和依那西普；来自表1的化合物6和英夫利昔单抗；来自表1的化合物6和戈利木单抗；来自表1的化合物6和赛妥珠单抗；来自表1的化合物6和阿达木单抗；来自表1的化合物6和 r1anttnf；来自表1的化合物6和dms5540；来自表1的化合物6和tros；来自表1的化合物6和 atrosab；来自表1的化合物6和护脑素；来自表1的化合物6和护脑素类似物；来自表1的化合物 6和s14g-护脑素；来自表1的化合物6和mtp101；来自表1的化合物6和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物6和dna；来自表1的化合物6和rna；来自表1的化合物6和sirna；来自表1的化合物6和靶向fas的sirna；来自表1的化合物6和fas sirna有义；来自表1的化合物6和阴性sirna有义；来自表1的化合物6和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物6和nr58.3-14-3；来自表1的化合物6 和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物6和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物6和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物6和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物7和来自表1的化合物8；来自表1的化合物7和来自表1的化合物9；来自表1的化合物7和来自表1的化合物10；来自表1的化合物7和来自表1的化合物11；来自表1的化合物7和onl1204；来自表1的化合物7和 h
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71-nh2(seq idno:4)；来自表1的化合物7和faim；来自表1的化合物7和nol3；来自表1的化合物7和dcr1；来自表1的化合物7和dcr2；来自表1的化合物7和dcr3；来自表1的化合物7和依那西普；来自表1的化合物7和英夫利昔单抗；来自表1的化合物7和戈利木单抗；来自表1的化合物7和赛妥珠单抗；来自表1的化合物7和阿达木单抗；来自表1的化合物7和r1anttnf；来自表1的化合物7和dms5540；来自表1的化合物7和tros；来自表1的化合物7和atrosab；来自表1的化合物7和护脑素；来自表1的化合物7和护脑素类似物；来自表1的化合物7和s14g-护脑素；来自表1的化合物7和mtp101；来自表1的化合物7和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物7和dna；来自表1的化合物7和rna；来自表1的化合物7和sirna；来自表1的化合物7和靶向fas的sirna；来自表1的化合物7和fas sirna有义；来自表1的化合物7和阴性sirna有义；来自表1的化合物7 和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物7和nr58.3-14-3；来自表1的化合物7和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物7和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物7和半胱天冬酶8抑制剂；来自表 1的化合物7和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物8和来自表1的化合物9；来自表1的化合物8 和来自表1的化合物10；来自表1的化合物8和来自表1的化合物11；来自表1的化合物8和onl1204；来自表1的化合物8和h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物8和faim；来自表1的化合物8和nol3；来自表1的化合物8和dcr1；来
自表1的化合物8和dcr2；来自表1的化合物8和dcr3；来自表1的化合物8和依那西普；来自表1的化合物8和英夫利昔单抗；来自表1的化合物8和戈利木单抗；来自表1的化合物8和赛妥珠单抗；来自表1的化合物8和阿达木单抗；来自表1 的化合物8和r1anttnf；来自表1的化合物8和dms5540；来自表1的化合物8和tros；来自表1的化合物8和atrosab；来自表1的化合物8和护脑素；来自表1的化合物8和护脑素类似物；来自表 1的化合物8和s14g-护脑素；来自表1的化合物8和mtp101；来自表1的化合物8和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物8和dna；来自表1的化合物8和rna；来自表1的化合物8和sirna；来自表1的化合物8和靶向fas的sirna；来自表1的化合物8和fas sirna有义；来自表1的化合物8和阴性 sirna有义；来自表1的化合物8和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物8和nr58.3-14-3；来自表1的化合物8和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物8和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物8和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物8和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物9和来自表1的化合物10；来自表1的化合物9和来自表1的化合物11；来自表1的化合物9和onl1204；来自表1的化合物9和h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物9和faim；来自表1 的化合物9和nol3；来自表1的化合物9和dcr1；来自表1的化合物9和dcr2；来自表1的化合物9 和dcr3；来自表1的化合物9和依那西普；来自表1的化合物9和英夫利昔单抗；来自表1的化合物9 和戈利木单抗；来自表1的化合物9和赛妥珠单抗；来自表1的化合物9和阿达木单抗；来自表1的化合物9和r1anttnf；来自表1的化合物9和dms5540；来自表1的化合物9和tros；来自表1的化合物9和atrosab；来自表1的化合物9和护脑素；来自表1的化合物9和护脑素类似物；来自表1 的化合物9和s14g-护脑素；来自表1的化合物9和mtp101；来自表1的化合物9和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物9和dna；来自表1的化合物9和rna；来自表1的化合物9和sirna；来自表1的化合物9和靶向fas的sirna；来自表1的化合物9和fas sirna有义；来自表1的化合物9和阴性 sirna有义；来自表1的化合物9和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物9和nr58.3-14-3；来自表1的化合物9和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物9和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物9和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物9和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物10和来自表1的化合物11；来自表1的化合物10和onl1204；来自表1的化合物10和 h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物10和faim；来自表1的化合物10和 nol3；来自表1的化合物10和dcr1；来自表1的化合物10和dcr2；来自表1的化合物10和dcr3；来自表1的化合物10和依那西普；来自表1的化合物10和英夫利昔单抗；来自表1的化合物10和戈利木单抗；来自表1的化合物10和赛妥珠单抗；来自表1的化合物10和阿达木单抗；来自表1的化合物10和r1anttnf；来自表1的化合物10和dms5540；来自表1的化合物10和tros；来自表1的化合物10和atrosab；来自表1的化合物10和护脑素；来自表1的化合物10和护脑素类似物；来自表1的化合物10和s14g-护脑素；来自表1的化合物10和mtp101；来自表1的化合物10和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物10和dna；来自表1的化合物10和rna；来自表1的化合物10和sirna；来自表1的化合物10和靶向fas的sirna；来自表1的化合物10和fas sirna有义；来自表1的化合物10和阴性sirna有义；来自表1的化合物10和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物10和 nr58.3-14-3；来自表1的化合物10和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物10和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物10和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物10和半胱天冬酶9抑制剂；来自表1的化合物11和onl1204；来自表1的化合物11和h
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71-nh2(seq id no:4)；来自表1的化合物11和faim；来自表1的化
合物11和nol3；来自表1的化合物11和dcr1；来自表1的化合物11和dcr2；来自表1的化合物11和dcr3；来自表1的化合物11和依那西普；来自表1的化合物 11和英夫利昔单抗；来自表1的化合物11和戈利木单抗；来自表1的化合物11和赛妥珠单抗；来自表1的化合物11和阿达木单抗；来自表1的化合物11和r1anttnf；来自表1的化合物11和dms5540；来自表1的化合物11和tros；来自表1的化合物11和atrosab；来自表1的化合物11和护脑素；来自表1的化合物11和护脑素类似物；来自表1的化合物11和s14g-护脑素；来自表1的化合物11和 mtp101；来自表1的化合物11和醋酸拉米普肽；来自表1的化合物11和dna；来自表1的化合物11 和rna；来自表1的化合物11和sirna；来自表1的化合物11和靶向fas的sirna；来自表1的化合物11和fas sirna有义；来自表1的化合物11和阴性sirna有义；来自表1的化合物11和靶向tnf-α的sirna；来自表1的化合物11和nr58.3-14-3；来自表1的化合物11和半胱天冬酶2抑制剂；来自表1的化合物11和半胱天冬酶3抑制剂；来自表1的化合物11和半胱天冬酶8抑制剂；来自表1的化合物11和半胱天冬酶9抑制剂；onl1204和h
60
hiylgatnyiy
71-nh2(seq id no:4)；onl1204和 faim；onl1204和nol3；onl1204和dcr1；onl1204和dcr2；onl1204和dcr3；onl1204 和依那西普；onl1204和英夫利昔单抗；onl1204和戈利木单抗；onl1204和赛妥珠单抗； onl1204和阿达木单抗；onl1204和r1anttnf；onl1204和dms5540；onl1204和tros； onl1204和atrosab；onl1204和护脑素；onl1204和护脑素类似物；onl1204和s14g-护脑素； onl1204和mtp101；onl1204和醋酸拉米普肽；onl1204和dna；onl1204和rna；onl1204 和sirna；onl1204和靶向fas的sirna；onl1204和fas sirna有义；onl1204和阴性sirna有义；onl1204和靶向tnf-α的sirna；onl1204和nr58.3-14-3；onl1204和半胱天冬酶2抑制剂； onl1204和半胱天冬酶3抑制剂；onl1204和半胱天冬酶8抑制剂；onl1204和半胱天冬酶9抑制剂；h
60
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71-nh2(seq id no:4)和faim；h
60
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71-nh2(seq id no:4) 和nol3；h
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71-nh2(seq id no:4)和dcr1；h
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71-nh2(seq idno:4)和dcr2；h
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71-nh2(seq id no:4)和dcr3；h
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71-nh2(seqid no:4)和依那西普；h
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71-nh2(seq id no:4)和英夫利昔单抗； h
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71-nh2(seq id no:4)和戈利木单抗；h
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71-nh2(seq id no:4) 和赛妥珠单抗；h
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71-nh2(seq id no:4)和阿达木单抗； h
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71-nh2(seq id no:4)和r1anttnf；h
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71-nh2(seq id no:4) 和dms5540；h
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71-nh2(seq id no:4)和tros；h
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71-nh2(seq idno:4)和atrosab；h
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71-nh2(seq id no:4)和护脑素； h
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71-nh2(seq id no:4)和护脑素类似物；h
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71-nh2(seq id no:4) 和s14g-护脑素；h
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71-nh2(seq id no:4)和mtp101； h
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71-nh2(seq id no:4)和醋酸拉米普肽；h
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71-nh2(seq id no:4) 和dna；h
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71-nh2(seq id no:4)和rna；h
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71-nh2(seq id no:4) 和sirna；h
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71-nh2(seq id no:4)和靶向fas的sirna； h
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71-nh2(seq id no:4)和fas sirna有义；h
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71-nh2(seq idno:4)和阴性sirna有义；h
60
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71-nh2(seq id no:4)和靶向tnf-α的sirna； h
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71-nh2(seq id no:4)和nr58.3-14-3；h
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71-nh2(seq id no:4) 和半胱天冬酶2抑制剂；h
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71-nh2(seq id no:4)和半胱天冬酶3抑制剂； h
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71-nh2(seq id no:4)和半胱天冬酶8抑制剂；h
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71-nh2(seq idno:4)和半胱天冬酶9抑制剂；faim和nol3；faim和dcr1；faim和dcr2；faim和dcr3；faim 和
依那西普；faim和英夫利昔单抗；faim和戈利木单抗；faim和赛妥珠单抗；faim和阿达木单抗；faim和r1anttnf；faim和dms5540；faim和tros；faim和atrosab；faim和护脑素；faim和护脑素类似物；faim和s14g-护脑素；faim和mtp101；faim和醋酸拉米普肽；faim 和dna；faim和rna；faim和sirna；faim和靶向fas的sirna；faim和fas sirna有义；faim 和阴性sirna有义；faim和靶向tnf-α的sirna；faim和nr58.3-14-3；faim和半胱天冬酶2抑制剂；faim和半胱天冬酶3抑制剂；faim和半胱天冬酶8抑制剂；faim和半胱天冬酶9抑制剂；nol3 和dcr1；nol3和dcr2；nol3和dcr3；nol3和依那西普；nol3和英夫利昔单抗；nol3和戈利木单抗；nol3和赛妥珠单抗；nol3和阿达木单抗；nol3和r1anttnf；nol3和dms5540； nol3和tros；nol3和atrosab；nol3和护脑素；nol3和护脑素类似物；nol3和s14g-护脑素；nol3和mtp101；nol3和醋酸拉米普肽；nol3和dna；nol3和rna；nol3和sirna；nol3和靶向fas的sirna；nol3和fas sirna有义；nol3和阴性sirna有义；nol3和靶向tnf-α的sirna；nol3和nr58.3-14-3；nol3和半胱天冬酶2抑制剂；nol3和半胱天冬酶3抑制剂； nol3和半胱天冬酶8抑制剂；nol3和半胱天冬酶9抑制剂；dcr1和dcr2；dcr1和dcr3；dcr1 和依那西普；dcr1和英夫利昔单抗；dcr1和戈利木单抗；dcr1和赛妥珠单抗；dcr1和阿达木单抗；dcr1和r1anttnf；dcr1和dms5540；dcr1和tros；dcr1和atrosab；dcr1和护脑素； dcr1和护脑素类似物；dcr1和s14g-护脑素；dcr1和mtp101；dcr1和醋酸拉米普肽；dcr1和 dna；dcr1和rna；dcr1和sirna；dcr1和靶向fas的sirna；dcr1和fas sirna有义；dcr1 和阴性sirna有义；dcr1和靶向tnf-α的sirna；dcr1和nr58.3-14-3；dcr1和半胱天冬酶2抑制剂；dcr1和半胱天冬酶3抑制剂；dcr1和半胱天冬酶8抑制剂；dcr1和半胱天冬酶9抑制剂；dcr2 和dcr3；dcr2和依那西普；dcr2和英夫利昔单抗；dcr2和戈利木单抗；dcr2和赛妥珠单抗； dcr2和阿达木单抗；dcr2和r1anttnf；dcr2和dms5540；dcr2和tros；dcr2和atrosab； dcr2和护脑素；dcr2和护脑素类似物；dcr2和s14g-护脑素；dcr2和mtp101；dcr2和醋酸拉米普肽；dcr2和dna；dcr2和rna；dcr2和sirna；dcr2和靶向fas的sirna；dcr2和fas sirna 有义；dcr2和阴性sirna有义；dcr2和靶向tnf-α的sirna；dcr2和nr58.3-14-3；dcr2和半胱天冬酶2抑制剂；dcr2和半胱天冬酶3抑制剂；dcr2和半胱天冬酶8抑制剂；dcr2和半胱天冬酶9 抑制剂；dcr3和依那西普；dcr3和英夫利昔单抗；dcr3和戈利木单抗；dcr3和赛妥珠单抗； dcr3和阿达木单抗；dcr3和r1anttnf；dcr3和dms5540；dcr3和tros；dcr3和atrosab； dcr3和护脑素；dcr3和护脑素类似物；dcr3和s14g-护脑素；dcr3和mtp101；dcr3和醋酸拉米普肽；dcr3和dna；dcr3和rna；dcr3和sirna；dcr3和靶向fas的sirna；dcr3和fas sirna 有义；dcr3和阴性sirna有义；dcr3和靶向tnf-α的sirna；dcr3和nr58.3-14-3；dcr3和半胱天冬酶2抑制剂；dcr3和半胱天冬酶3抑制剂；dcr3和半胱天冬酶8抑制剂；dcr3和半胱天冬酶9 抑制剂；依那西普和英夫利昔单抗；依那西普和戈利木单抗；依那西普和赛妥珠单抗；依那西普和阿达木单抗；依那西普和r1anttnf；依那西普和dms5540；依那西普和tros；依那西普和 atrosab；依那西普和护脑素；依那西普和护脑素类似物；依那西普和s14g-护脑素；依那西普和mtp101；依那西普和醋酸拉米普肽；依那西普和dna；依那西普和rna；依那西普和sirna；依那西普和靶向fas的sirna；依那西普和fas sirna有义；依那西普和阴性sirna有义；依那西普和靶向tnf-α的sirna；依那西普和nr58.3-14-3；依那西普和半胱天冬酶2抑制剂；依那西普和半胱天冬酶3抑制剂；依那西普和半胱天冬酶8抑制剂；依那西普和半胱天冬酶9抑制剂；英夫利昔单抗和戈利木单抗；英夫利昔单抗和赛妥珠单抗；英夫利昔单抗和阿达木单
抗；英夫利昔单抗和r1anttnf；英夫利昔单抗和dms5540；英夫利昔单抗和tros；英夫利昔单抗和atrosab；英夫利昔单抗和护脑素；英夫利昔单抗和护脑素类似物；英夫利昔单抗和s14g-护脑素；英夫利昔单抗和mtp101；英夫利昔单抗和醋酸拉米普肽；英夫利昔单抗和dna；英夫利昔单抗和rna；英夫利昔单抗和sirna；英夫利昔单抗和靶向fas的sirna；英夫利昔单抗和fas sirna有义；英夫利昔单抗和阴性sirna有义；英夫利昔单抗和靶向tnf-α的sirna；英夫利昔单抗和nr58.3-14-3；英夫利昔单抗和半胱天冬酶2抑制剂；英夫利昔单抗和半胱天冬酶3抑制剂；英夫利昔单抗和半胱天冬酶8抑制剂；英夫利昔单抗和半胱天冬酶9抑制剂；戈利木单抗和赛妥珠单抗；戈利木单抗和阿达木单抗；戈利木单抗和r1anttnf；戈利木单抗和dms5540；戈利木单抗和tros；戈利木单抗和atrosab；戈利木单抗和护脑素；戈利木单抗和护脑素类似物；戈利木单抗和s14g-护脑素；戈利木单抗和mtp101；戈利木单抗和醋酸拉米普肽；戈利木单抗和dna；戈利木单抗和rna；戈利木单抗和sirna；戈利木单抗和靶向fas的sirna；戈利木单抗和fas sirna有义；戈利木单抗和阴性sirna有义；戈利木单抗和靶向tnf-α的sirna；戈利木单抗和nr58.3-14-3；戈利木单抗和半胱天冬酶2抑制剂；戈利木单抗和半胱天冬酶3抑制剂；戈利木单抗和半胱天冬酶8抑制剂；戈利木单抗和半胱天冬酶9抑制剂；赛妥珠单抗和阿达木单抗；赛妥珠单抗和r1anttnf；赛妥珠单抗和dms5540；赛妥珠单抗和tros；赛妥珠单抗和atrosab；赛妥珠单抗和护脑素；赛妥珠单抗和护脑素类似物；赛妥珠单抗和s14g-护脑素；赛妥珠单抗和mtp101；赛妥珠单抗和醋酸拉米普肽；赛妥珠单抗和dna；赛妥珠单抗和rna；赛妥珠单抗和sirna；赛妥珠单抗和靶向fas 的sirna；赛妥珠单抗和fas sirna有义；赛妥珠单抗和阴性sirna有义；赛妥珠单抗和靶向tnf-α的sirna；赛妥珠单抗和nr58.3-14-3；赛妥珠单抗和半胱天冬酶2抑制剂；赛妥珠单抗和半胱天冬酶3抑制剂；赛妥珠单抗和半胱天冬酶8抑制剂；赛妥珠单抗和半胱天冬酶9抑制剂；阿达木单抗和r1anttnf；阿达木单抗和dms5540；阿达木单抗和tros；阿达木单抗和atrosab；阿达木单抗和护脑素；阿达木单抗和护脑素类似物；阿达木单抗和s14g-护脑素；阿达木单抗和mtp101；阿达木单抗和醋酸拉米普肽；阿达木单抗和dna；阿达木单抗和rna；阿达木单抗和sirna；阿达木单抗和靶向fas的sirna；阿达木单抗和fas sirna有义；阿达木单抗和阴性sirna有义；阿达木单抗和靶向tnf-α的sirna；阿达木单抗和nr58.3-14-3；阿达木单抗和半胱天冬酶2抑制剂；阿达木单抗和半胱天冬酶3抑制剂；阿达木单抗和半胱天冬酶8抑制剂；阿达木单抗和半胱天冬酶 9抑制剂；r1anttnf和dms5540；r1anttnf和tros；r1anttnf和atrosab；r1anttnf和护脑素；r1anttnf和护脑素类似物；r1anttnf和s14g-护脑素；r1anttnf和mtp101；r1anttnf和醋酸拉米普肽；r1anttnf和dna；r1anttnf和rna；r1anttnf和sirna；r1anttnf和靶向fas的 sirna；r1anttnf和fas sirna有义；r1anttnf和阴性sirna有义；r1anttnf和靶向tnf-α的 sirna；r1anttnf和nr58.3-14-3；r1anttnf和半胱天冬酶2抑制剂；r1anttnf和半胱天冬酶3抑制剂；r1anttnf和半胱天冬酶8抑制剂；r1anttnf和半胱天冬酶9抑制剂；dms5540和tros； dms5540和atrosab；dms5540和护脑素；dms5540和护脑素类似物；dms5540和s14g-护脑素；dms5540和mtp101；dms5540和醋酸拉米普肽；dms5540和dna；dms5540和rna； dms5540和sirna；dms5540和靶向fas的sirna；dms5540和fas sirna有义；dms5540和阴性sirna有义；dms5540和靶向tnf-α的sirna；dms5540和nr58.3-14-3；dms5540和半胱天冬酶2抑制剂；dms5540和半胱天冬酶3抑制剂；dms5540和半胱天冬酶8抑制剂；dms5540和半胱天冬酶9抑制剂；tros和atrosab；tros和护脑素；tros和护脑素类似
物；tros和s14g-护脑素；tros和mtp101；tros和醋酸拉米普肽；tros和dna；tros和rna；tros和sirna； tros和靶向fas的sirna；tros和fas sirna有义；tros和阴性sirna有义；tros和靶向tnf-α的sirna；tros和nr58.3-14-3；tros和半胱天冬酶2抑制剂；tros和半胱天冬酶3抑制剂；tros 和半胱天冬酶8抑制剂；tros和半胱天冬酶9抑制剂；atrosab和护脑素；atrosab和护脑素类似物；atrosab和s14g-护脑素；atrosab和mtp101；atrosab和醋酸拉米普肽；atrosab 和dna；atrosab和rna；atrosab和sirna；atrosab和靶向fas的sirna；atrosab和 fas sirna有义；atrosab和阴性sirna有义；atrosab和靶向tnf-α的sirna；atrosab和 nr58.3-14-3；atrosab和半胱天冬酶2抑制剂；atrosab和半胱天冬酶3抑制剂；atrosab和半胱天冬酶8抑制剂；atrosab和半胱天冬酶9抑制剂；护脑素和护脑素类似物；护脑素和s14g
‑ꢀ
护脑素；护脑素和mtp101；护脑素和醋酸拉米普肽；护脑素和dna；护脑素和rna；护脑素和 sirna；护脑素和靶向fas的sirna；护脑素和fas sirna有义；护脑素和阴性sirna有义；护脑素和靶向tnf-α的sirna；护脑素和nr58.3-14-3；护脑素和半胱天冬酶2抑制剂；护脑素和半胱天冬酶3抑制剂；护脑素和半胱天冬酶8抑制剂；护脑素和半胱天冬酶9抑制剂；护脑素类似物和 s14g-护脑素；护脑素类似物和mtp101；护脑素类似物和醋酸拉米普肽；护脑素类似物和dna；护脑素类似物和rna；护脑素类似物和sirna；护脑素类似物和靶向fas的sirna；护脑素类似物和fas sirna有义；护脑素类似物和阴性sirna有义；护脑素类似物和靶向tnf-α的sirna；护脑素类似物和nr58.3-14-3；护脑素类似物和半胱天冬酶2抑制剂；护脑素类似物和半胱天冬酶3 抑制剂；护脑素类似物和半胱天冬酶8抑制剂；护脑素类似物和半胱天冬酶9抑制剂；s14g-护脑素和mtp101；s14g-护脑素和醋酸拉米普肽；s14g-护脑素和dna；s14g-护脑素和rna；s14g
‑ꢀ
护脑素和sirna；s14g-护脑素和靶向fas的sirna；s14g-护脑素和fas sirna有义；s14g-护脑素和阴性sirna有义；s14g-护脑素和靶向tnf-α的sirna；s14g-护脑素和nr58.3-14-3；s14g-护脑素和半胱天冬酶2抑制剂；s14g-护脑素和半胱天冬酶3抑制剂；s14g-护脑素和半胱天冬酶8抑制剂；s14g-护脑素和半胱天冬酶9抑制剂；mtp101和醋酸拉米普肽；mtp101和dna；mtp101和 rna；mtp101和sirna；mtp101和靶向fas的sirna；mtp101和fas sirna有义；mtp101和阴性sirna有义；mtp101和靶向tnf-α的sirna；mtp101和nr58.3-14-3；mtp101和半胱天冬酶 2抑制剂；mtp101和半胱天冬酶3抑制剂；mtp101和半胱天冬酶8抑制剂；mtp101和半胱天冬酶 9抑制剂；醋酸拉米普肽和dna；醋酸拉米普肽和rna；醋酸拉米普肽和sirna；醋酸拉米普肽和靶向fas的sirna；醋酸拉米普肽和fas sirna有义；醋酸拉米普肽和阴性sirna有义；醋酸拉米普肽和靶向tnf-α的sirna；醋酸拉米普肽和nr58.3-14-3；醋酸拉米普肽和半胱天冬酶2抑制剂；醋酸拉米普肽和半胱天冬酶3抑制剂；醋酸拉米普肽和半胱天冬酶8抑制剂；醋酸拉米普肽和半胱天冬酶9抑制剂；dna和rna；dna和sirna；dna和靶向fas的sirna；dna和fas sirna有义； dna和阴性sirna有义；dna和靶向tnf-α的sirna；dna和nr58.3-14-3；dna和半胱天冬酶2 抑制剂；dna和半胱天冬酶3抑制剂；dna和半胱天冬酶8抑制剂；dna和半胱天冬酶9抑制剂； rna和sirna；rna和靶向fas的sirna；rna和fas sirna有义；rna和阴性sirna有义；rna 和靶向tnf-α的sirna；rna和nr58.3-14-3；rna和半胱天冬酶2抑制剂；rna和半胱天冬酶3 抑制剂；rna和半胱天冬酶8抑制剂；rna和半胱天冬酶9抑制剂；sirna和靶向fas的sirna； sirna和fas sirna有义；sirna和阴性sirna有义；sirna和靶向tnf-α的sirna；sirna和nr58.3-14-3；sirna和半胱天冬酶2抑制剂；sirna和半胱天冬酶3抑制剂；sirna和半胱天冬酶8 抑制剂；sirna和半胱天
冬酶9抑制剂；靶向fas的sirna和fas sirna有义；靶向fas的sirna和阴性sirna有义；靶向fas的sirna和靶向tnf-α的sirna；靶向fas的sirna和nr58.3-14-3；靶向fas的sirna和半胱天冬酶2抑制剂；靶向fas的sirna和半胱天冬酶3抑制剂；靶向fas的sirna 和半胱天冬酶8抑制剂；靶向fas的sirna和半胱天冬酶9抑制剂；fas sirna有义和阴性sirna有义；fas sirna有义和靶向tnf-α的sirna；fas sirna有义和nr58.3-14-3；fas sirna有义和半胱天冬酶2抑制剂；fas sirna有义和半胱天冬酶3抑制剂；fas sirna有义和半胱天冬酶8抑制剂； fas sirna有义和半胱天冬酶9抑制剂；阴性sirna有义和靶向tnf-α的sirna；阴性sirna有义和 nr58.3-14-3；阴性sirna有义和半胱天冬酶2抑制剂；阴性sirna有义和半胱天冬酶3抑制剂；阴性sirna有义和半胱天冬酶8抑制剂；阴性sirna有义和半胱天冬酶9抑制剂；靶向tnf-α的sirna 和nr58.3-14-3；靶向tnf-α的sirna和半胱天冬酶2抑制剂；靶向tnf-α的sirna和半胱天冬酶3 抑制剂；靶向tnf-α的sirna和半胱天冬酶8抑制剂；靶向tnf-α的sirna和半胱天冬酶9抑制剂； nr58.3-14-3和半胱天冬酶2抑制剂；nr58.3-14-3和半胱天冬酶3抑制剂；nr58.3-14-3和半胱天冬酶8抑制剂；nr58.3-14-3和半胱天冬酶9抑制剂；半胱天冬酶2抑制剂和半胱天冬酶3抑制剂；半胱天冬酶2抑制剂和半胱天冬酶8抑制剂；半胱天冬酶2抑制剂和半胱天冬酶9抑制剂；半胱天冬酶3 抑制剂和半胱天冬酶8抑制剂；半胱天冬酶3抑制剂和半胱天冬酶9抑制剂；半胱天冬酶8抑制剂和半胱天冬酶9抑制剂；或met12(seq id no:3)和6号肽(seq id no:1)。
[0042]
关于任何相关的结构表示，例如式1、i、2、d、e或f，neu—h为神经营养剂，例如上述神经营养剂。
[0043]
关于任何相关的结构表示，例如式1、a、g、h、j或k，fas—h为fas/fasl抑制剂，例如上述fas/fasl抑制剂。
[0044]
关于任何相关的结构表示，例如式i、b、g、m、n或o，tnf—h为tnf-α/tnfr抑制剂，例如上述tnf-α/tnfr抑制剂。
[0045]
关于任何相关的结构表示，例如式2、h、m、p、q或r，mit—h为线粒体肽，例如上述线粒体肽。
[0046]
关于任何相关的结构表示，例如式a、b、d、p、s或t，nuc—h为寡核苷酸，例如上述寡核苷酸。
[0047]
关于任何相关的结构表示，例如式e、j、n、q、s或u，ck—h为趋化因子抑制剂，例如上述趋化因子抑制剂。
[0048]
关于任何相关的结构表示，例如式f、k、o、r、t或u，cas—h为半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，例如上述半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。
[0049]
关于任何相关的结构表示，即包括l的结构，例如1、i、2、3、4、5、6、7、a、b、c、c1、 d、e、f、g、h、j、k、m、n、o、p、q、r、s、t、u、ii、iid、3d、4d、5d、6d或7d(如下所示式c、ii、iid、3-7和3d-7d)，l为由经验式cahbocnd或cahboc表示的连接基团。
[0050]
关于任何l，a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或20。在一些实施方式中，a为1-5、5-10、10-15、15-20、1-10或10-20。
[0051]
关于任何l，b为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42或43。在一些实施方式中，b为1-10、10-20、20-30、30-40、40-43、1-15、15-30或30-43。
[0052]
关于任何l，c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，c为0-2、2-4、4-6、 6-8、8-10、0-3、3-6或6-10。
[0053]
关于任何l，d为0、1或2。在一些实施方式中，d为0。在一些实施方式中，d为1。在一些实施方式中，d为2。
[0054]
在一些实施方式中，l可以由式l-1、l-2、l-3、l-4、l-5、l-6、l-7或l-8表示：
[0055]
[0056][0057]
关于任何相关的结构表示，例如式l-1、l-2、l-3、l-4、l-5、l-6、l-7或l-8，l1可由经验式cehfognh或cehfog表示。
[0058]
关于任何l1，e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。在一些实施方式中，e为1-5、5-10、10-15、15-20、1-10或10-18。
[0059]
关于任何l1，f为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、
22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38。在一些实施方式中，f为1-10、10-20、20-30、30-38、1-15、15-30或30-38。
[0060]
关于任何l1，g为0、1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方式中，g为0-2、2-4、4-6、 6-8、0-3、3-6或6-8。
[0061]
关于任何l1，h为0、1或2。在一些实施方式中，h为0。在一些实施方式中，h为1。在一些实施方式中，h为2。
[0062]
关于任何相关的结构表示，例如式l-1、l-2、l-3、l-4、l-5、l-6、l-7或l-8，在一些实施方式中，l1可为：
[0063]-(ch2)
i-(och2ch2)
j-o-(ch2)
k-[式l
1-1],
[0064]-(ch2)
i-(och2ch2)
j-o-conh-(ch2)
k-[式l
1-2],
[0065]-(c
ih2i
)-(och2ch2)
j-o-(c
kh2k
)-[式l
1-3],或
[0066]-(c
ih2i
)-(och2ch2)
j-o-conh-(c
kh2k
)-[式l
1-4].
[0067]-nh2(ch2)
i-(och2ch2)
j-o-(ch2)
k-[式l
1-5],
[0068]-nh2(ch2)
i-(och2ch2)
j-o-conh-(ch2)
k-[式l
1-6],
[0069]-nh2(c
ih2i
)-(och2ch2)
j-o-(c
kh2k
)-[式l
1-7],或
[0070]-nh2(c
ih2i
)-(och2ch2)
j-o-conh-(c
kh2k
)-[式l
1-8]
[0071]
关于任何相关的结构表示，例如式l
1-1、l
1-2、l
1-3、l
1-4、l
1-5、l
1-5、l
1-6、l
1-7或l
1-8， i为0、1、2、3或4。在一些实施方式中，i为2。
[0072]
关于任何相关的结构表示，例如式l
1-1、l
1-2、l
1-3、l
1-4、l
1-5、l
1-5、l
1-6、l
1-7或l
1-8， j为0、1、2、3、4或5。
[0073]
对于任何相关的结构表示，例如l
1-1、l
1-2、l
1-3、l
1-4、l
1-5、l
1-5、l
1-6、l
1-7或l
1-8，k 为0、1、2、3或4。
[0074]
关于式l
1-1、l
1-2、l
1-3、l
1-4、l
1-5、l
1-5、l
1-6、l
1-7或l
1-8，nh或nh2部分中的任何 h原子可以被取代基取代，所述取代基例如c
1-12
烃基、c
1-6
烃基或c
1-3
烃基，包括苯基、c
1-12
烷基、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、c
3-6
环烷基、c
1-3
烷基、c
2-12
烯基、c
2-6
烯基、c
3-12
环烯基、c
3-6
环烯基、c
2-3
烯基、c
2-12
炔基、c
2-6
炔基、c
8-12
环炔基、c
2-3
炔基等。
[0075]
在一些实施方式中，h—l—h、ho—l—h、ho—l—oh、h2n—l—h或h2n—l—nh2或ho—l—nh2是以下的一个或多个:
[0076]
[0077][0078]
包含基于o-aeeac、o-dpeg12、lal1或lal2的连接剂的化合物在哺乳动物体内或人体内可能是不稳定的。
[0079]
一些共价连接的组合由以下结构式表示:
[0080]
式c-1.p6—met12
[0081]
式c-2.p6—met12—p6
[0082]
式c-3.met12—p6—met12
[0083]
式c-4.p6—ggg—met12
[0084]
式c-5.met12—ggg—p6
[0085]
式c-6.p6—ggg—met12—ggg—p6
[0086]
式c-7.met12—ggg—p6—ggg—met12
[0087]
式c-8.p6—(n—aeac)
x
—met12
[0088]
式c-9.met12—(n—aeeac)
x
—p6
[0089]
式c-10.met12—(n—aeeac)
x
—p6—(n—aeeac)y—met12
[0090]
式c-11.p6—(n—aeeac)
x
—met12—(n—aeeac)y—p6
[0091]
式c-12.p6—(n—dpeg12)
x
—met12
[0092]
式c-13.p21—met12
[0093]
式c-14.p21—met12—p21
[0094]
式c-15.met12—p21—met12
[0095]
式c-16.p21—ggg—met12
[0096]
式c-17.met12—ggg—p21
[0097]
式c-18.p21—ggg—met12—ggg—p21
[0098]
式c-19.met12—ggg—p21—ggg—met12
[0099]
式c-20.p21—(n—aeac)
x
—met12
[0100]
式c-21.met12—(n—aeeac)
x
—p21
[0101]
式c-22.met12—(n—aeeac)
x
—p21—(n—aeeac)y—met12
[0102]
式c-23.p21—(n—aeeac)
x
—met12—(n—aeeac)y—p21
[0103]
式c-24.p21—(n—dpeg12)
x
—met12
[0104]
式c-25.p6—(o—aeac)
x
—met12
[0105]
式c-26.met12—(o—aeeac)
x
—p6
[0106]
式c-27.met12—(o—aeeac)
x
—p6—(o—aeeac)y—met12
[0107]
式c-28.p6—(o—aeeac)
x
—met12—(o—aeeac)y—p6
[0108]
式c-29.p6—(o—dpeg12)
x
—met12
[0109]
式c-30.p21—(o—aeac)
x
—met12
[0110]
式c-31.met12—(o—aeeac)
x
—p21
[0111]
式c-32.met12—(o—aeeac)
x
—p21—(o—aeeac)y—met12
[0112]
式c-33.p21—(o—aeeac)
x
—met12—(o—aeeac)y—p21
[0113]
式c-34.p21—(o—dpeg12)
x
—met12
[0114]
式c-35.p6—met12—bc
[0115]
式c-36.p6—met12—p6—bc
[0116]
式c-37.met12—p6—met12—bc
[0117]
式c-38.p6—ggg—met12—bc
[0118]
式c-39.met12—ggg—p6—bc
[0119]
式c-40.p6—ggg—met12—ggg—p6—bc
[0120]
式c-41.met12—ggg—p6—ggg—met12—bc
[0121]
式c-42.p6—(n—aeac)
x
—met12—bc
[0122]
式c-43.met12—(n—aeeac)
x
—p6—bc
[0123]
式c-44.met12—(n—aeeac)
x
—p6—(n—aeeac)y—met12—bc
[0124]
式c-45.p6—(n—aeeac)
x
—met12—(n—aeeac)y—p6—bc
[0125]
式c-46.p6—(n—dpeg12)
x
—met12—bc
[0126]
式c-47.p21—met12—bc
[0127]
式c-48.p21—met12—p21—bc
[0128]
式c-49.met12—p21—met12—bc
[0129]
式c-50.p21—ggg—met12—bc
[0130]
式c-51.met12—ggg—p21—bc
[0131]
式c-52.p21—ggg—met12—ggg—p21—bc
[0132]
式c-53.met12—ggg—p21—ggg—met12—bc
[0133]
式c-54.p21—(n—aeac)
x
—met12—bc
[0134]
式c-55.met12—(n—aeeac)
x
—p21—bc
[0135]
式c-56.met12—(n—aeeac)
x
—p21—(n—aeeac)y—met12—bc
[0136]
式c-57.p21—(n—aeeac)
x
—met12—(n—aeeac)y—p21—bc
[0137]
式c-58.p21—(n—dpeg12)
x
—met12—bc
[0138]
式c-59.p6—(o—aeac)
x
—met12—bc
[0139]
式c-60.met12—(o—aeeac)
x
—p6—bc
[0140]
式c-61.met12—(o—aeeac)
x
—p6—(o—aeeac)y—met12—bc
[0141]
式c-62.p6—(o—aeeac)
x
—met12—(o—aeeac)y—p6—bc
[0142]
式c-63.p6—(o—dpeg12)
x
—met12—bc
[0143]
式c-64.p21—(o—aeac)
x
—met12—bc
[0144]
式c-65.met12—(o—aeeac)
x
—p21—bc
[0145]
式c-66.met12—(o—aeeac)
x
—p21—(o—aeeac)y—met12—bc
[0146]
式c-67.p21—(o—aeeac)
x
—met12—(o—aeeac)y—p21—bc
[0147]
式c-68.p21—(o—dpeg12)
x
—met12—bc
[0148]
式c-69.bc—p6—met12
[0149]
式c-70.bc—p6—met12—p6
[0150]
式c-71.bc—met12—p6—met12
[0151]
式c-72.bc—p6—ggg—met12
[0152]
式c-73.bc—met12—ggg—p6
[0153]
式c-74.bc—p6—ggg—met12—ggg—p6
[0154]
式c-75.bc—met12—ggg—p6—ggg—met12
[0155]
式c-76.bc—p6—(n—aeac)
x
—met12
[0156]
式c-77.bc—met12—(n—aeeac)
x
—p6
[0157]
式c-78.bc—met12—(n—aeeac)
x
—p6—(n—aeeac)y—met12
[0158]
式c-79.bc—p6—(n—aeeac)
x
—met12—(n—aeeac)y—p6
[0159]
式c-80.bc—p6—(n—dpeg12)
x
—met12
[0160]
式c-81.bc—p21—met12
[0161]
式c-82.bc—p21—met12—p21
[0162]
式c-83.bc—met12—p21—met12
[0163]
式c-84.bc—p21—ggg—met12
[0164]
式c-85.bc—met12—ggg—p21
[0165]
式c-86.bc—p21—ggg—met12—ggg—p21
[0166]
式c-87.bc—met12—ggg—p21—ggg—met12
[0167]
式c-88.bc—p21—(n—aeac)
x
—met12
[0168]
式c-89.bc—met12—(n—aeeac)
x
—p21
[0169]
式c-90.bc—met12—(n—aeeac)
x
—p21—(n—aeeac)y—met12
[0170]
式c-91.bc—p21—(n—aeeac)
x
—met12—(n—aeeac)y—p21
[0171]
式c-92.bc—p21—(n—dpeg12)
x
—met12
[0172]
式c-93.bc—p6—(o—aeac)
x
—met12
[0173]
式c-94.bc—met12—(o—aeeac)
x
—p6
[0174]
式c-95.bc—met12—(o—aeeac)
x
—p6—(o—aeeac)y—met12
[0175]
式c-96.bc—p6—(o—aeeac)
x
—met12—(o—aeeac)y—p6
[0176]
式c-97.bc—p6—(o—dpeg12)
x
—met12
[0177]
式c-98.bc—p21—(o—aeac)
x
—met12
[0178]
式c-99.bc—met12—(o—aeeac)
x
—p21
[0179]
式c-100.bc—met12—(o—aeeac)
x
—p21—(o—aeeac)y—met12
[0180]
式c-101.bc—p21—(o—aeeac)
x
—met12—(o—aeeac)y—p21
[0181]
式c-102.bc—p21—(o—dpeg12)
x
—met12
[0182]
式c-103.p6—met4-8
[0183]
式c-104.p6—met4-8—p6
[0184]
式c-105.met4-8—p6—met4-8
[0185]
式c-106.p6—ggg—met4-8
[0186]
式c-107.p6—ggg—met4-8—ggg—p6
[0187]
式c-108.met4-8—ggg—p6—ggg—met4-8
[0188]
式c-109.p6—(n-aeeac)
x
—met4-8
[0189]
式c-110.met4-8—(n-aeeac)
x
—p6—(n-aeeac)y—met4-8
[0190]
式c-111.p6—(n-aeeac)
x
—met4-8—(n-aeeac)y—p6
[0191]
式c-112.p6-(n-dpeg12)
x
—met4-8
[0192]
式c-113.p6—(o-aeeac)
x
—met4-8
[0193]
式c-114.met4-8—(o-aeeac)
x
—p6—(o-aeeac)y—met4-8
[0194]
式c-115.p6—(o-aeeac)
x
—met4-8—(o-aeeac)y—p6
[0195]
式c-116.p6—(o-dpeg12)
x
—met4-8
[0196]
式c-117.p6—(lal1)
x
—met4-8
[0197]
式c-118.met4-8—(lal1)
x
—p6—(lal1)y—met4-8
[0198]
式c-119.p6—(lal1)
x
—met4-8—(lal1)
y—
p6
[0199]
式c-120.p6—(lal2)
x
—met4-8
[0200]
式c-121.met4-8—(lal2)
x
—p6—(lal2)y—met4-8
[0201]
式c-122.p6—(lal2)
x
—met4-8—(lal2)y—p6
[0202]
式c-123.bc—p6
[0203]
对于以上结构式c-1至c-123，x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且y是1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10。结合可以发生在met12、met4-8、p6、p21或bc的任一端或任何位置。例如，“p6-met12”表示p6-met12和met12-p6 p6、met12、ggg、n-aeeac、n-dpeg12 等，表示相应的化合物，其结构经过修饰以适应所代表的键合。例如，
[0204]
p6是ac-vgdgglfekkl-nh2(seq id no:1)。
[0205]
met12是
[0206]
p6-met12(p6和met12分别作为seq id nos 1和3被公开)的一个潜在结构是:
[0207][0208]
持续递送组分为药物递送系统的一部分，允许药物在体内保持达持续的时间段，例如长到超过药物被代谢或从体内排出所花费的时间。通常，持续递送组分为植入物，例如固体植入物，所述植入物通过将药物封装或以其他方式包埋到植入物中来起作用。如果植入物是可生物降解的或可生物蚀解的，则药物可随着植入物生物降解或生物蚀解而被释放出来。植入物也可为多孔的，使得在一段时间内，药物可以扩散出植入物。可生物降解或可生物蚀解的植入物可为多孔的或无孔的。通常，不可生物降解或不可生物蚀解的植入物为多孔的，并且药物通过扩散释放。然而，其他机制也可运行，例如渗透泵。
[0209]
可以将药物物理捕获在持续递送组分中和/或可以使药物与作为持续递送组分的一部分的分子共价结合。
[0210]
用于多孔或非多孔可生物降解植入物的可生物降解材料的典型示例通常包括基于二氧化硅的材料或有机可生物降解材料，例如聚合物，包括聚(d,l-乳酸)(pla)和聚(d,l-乳酸-共聚-乙醇酸)(plga)、聚酯酰胺(pea，dsm chemical)和聚己内酯(pcl)；水凝胶，例如聚乙烯醇(pva)、peg 胺、peg-n-羟基琥珀酰胺酯(如ocular therapeutix)等；基于胶原蛋白的材料(例如euclid systems)；或它们的组合。
[0211]
有许多合适的基于二氧化硅的持续递送组分。
[0212]
一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包括通过将包含经包封的药物的二氧化硅粒子与二氧化硅溶胶混合而可获得的二氧化硅水凝胶复合物，其中所获得的水凝胶复合物为剪切稀化的。这种类型的递送系统是可注射的、基于全二氧化硅的微粒-二氧化硅水凝胶控释系统，所述系统使用不同类型的经包封的治疗剂和生物活性剂来显著减少暴释(burst)。在2018年4月24日授予 jokinen等人的美国专利no.9,949,922中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该专利的全部内容以引用方式并入本文。
[0213]
另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包括包含药物的流动二氧化硅组合物和凝胶，所述二氧化硅组合物和凝胶可通过生产包含溶胶-凝胶转换的流动二氧化硅组合物的方法获得，其中进行再分散。再分散包括在已经达到溶胶-凝胶转换的凝胶点之后将液体添加到通过溶胶-凝胶转换形成的凝胶中，并且添加在达到凝胶点之后足够短的时间内进行，以在混合所述凝胶和所述液体后产生流变学上均匀流动的二氧化硅组合物，所述组合物是可注射的并且可通过22g细针保持原样注射或可通过22g细针注射通过《30s的短暂搅拌而注射。这些流动并且可注射的持续递送二氧化硅组合物可增加经包封的治疗剂的
7mg、约7-8mg、约 8-9mg、约9-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg、约90-100mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800mg、约800-900mg、约900-1,000mg、约1-2g、约2-3g、约3-4g、约4-5g、约5-6g、约6-7g、约7-8g、约8-9g、约9-10g、约10-20g、约20-30g、约30-40g、约40-50g、约50-60g、约60-70g、约70-80g、约80-90g、约90-100g、约100-200g、约200-300g、约300-400g、约400-500g、约500-600g、约600-700g、约700-800g、约800-900g、约900-1,000g、约10-100μg、约100-1,000μg、约1-10mg、约10-100mg、约100-1,000mg、约1-10g、约10-100g、或约100-1,000g。对于递送到眼睛上或眼睛内的药物递送系统，约1g或更少、或100mg或更少的上述范围可为特别感兴趣的。
[0219]
用于植入物的不可生物降解或不可生物蚀解的材料的典型示例包括硅酮(silicone)或pva 作为半透膜(如psivida)。
[0220]
其他潜在的持续递送组分可以根据基于细胞的方法，如包封细胞技术；和储层型方法(reservoirtype approach)(forsight4；replenish)。
[0221]
神经营养剂、fas/fasl抑制剂、tnf-α/tnfr抑制剂和/或线粒体肽可以共价附接到或可以不共价附接到持续递送组分。
[0222]
在一些实施方式中，神经营养剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，神经营养剂不共价附接到持续递送组分。
[0223]
在一些实施方式中，fas/fasl抑制剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中， fas/fasl抑制剂不共价附接到持续递送组分。
[0224]
在一些实施方式中，tnf-α/tnfr抑制剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中， tnf-α/tnfr抑制剂不共价附接到持续递送组分。
[0225]
在一些实施方式中，线粒体肽共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，线粒体肽不共价附接到持续递送组分。
[0226]
在一些实施方式中，寡核苷酸共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，寡核苷酸不共价附接到持续递送组分。
[0227]
例如，可以使用由下式表示的化合物将神经营养剂共价附接到持续递送组分：
[0228][0229]
其中neu—h为神经营养剂，例如上述神经营养剂。
[0230]
可以使用由下式表示的化合物将寡核苷酸共价附接到持续递送组分：
[0231][0232]
其中nuc—h为寡核苷酸，例如上述寡核苷酸。
[0233]
可以使用由下式表示的化合物将fas/fasl抑制剂共价附接到持续递送组分：
[0234][0235][0236]
其中fas—h为fas/fasl抑制剂，例如上述fas/fasl抑制剂。
[0237]
可以使用由下式表示的化合物将tnf-α/tnfr抑制剂共价附接到持续递送组分：
[0238][0239]
其中tnf—h为tnf-α/tnfr抑制剂，例如上述tnf-α/tnfr抑制剂。
[0240]
可以使用由下式表示的化合物将线粒体肽共价附接到持续递送组分：
[0241][0242]
其中mit—h为线粒体肽，例如上述线粒体肽。
[0243]
可以使用由下式表示的化合物将趋化因子抑制剂共价附接到持续递送组分：
[0244][0245]
其中ck—h为趋化因子抑制剂，例如上述趋化因子抑制剂。
[0246]
可以使用由下式表示的化合物将半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶共价附接到持续递送组分：
[0247][0248]
其中cas—h为半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，例如上述半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。
[0249]
关于任何相关的结构表示，例如式c、3、4、ii、5、6或7，r1独立地为h或c
1-6
烷基，例如ch3、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、或c6烷基。
[0250]
关于任何相关的结构表示，例如式c、3、4、ii、5、6或7，r2独立地为h或c
1-6
烷基，例如ch3、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、或c6烷基。
[0251]
关于任何相关的结构表示，例如式c、3、4、ii、5、6或7或以下化合物，r3独立地为h或c
1-6
烷基，例如ch3、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、或c6烷基。
[0252]
式3的化合物的示例为：vgdgglfekkl-peg-si(oh)3(“vgdgglfekkl”，被公开为seqidno:1)或vgdgglfekkl-peg-sior1or2or3(“vgdgglfekkl”，被公开为seqidno:1)，其中peg为聚乙二醇链(例如-(och2ch2)
n-，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等)。在体内，酯键可水解以释放出vgdgglfekkl(seqidno:1)。
[0253]
式c或3-5的sior1or2or3基团可以共价结合至基于二氧化硅的药物递送系统中的二氧化硅，例如以形成由式c1、3d、4d或5d表示的化合物，其中d为包含式c、3、4、5、6或7的sior1or2or3中的si的持续递送组分。
[0254]
nuc—l—d
[0255]
式c1
[0256]
neu—l—d
[0257]
式3d
[0258]
fas—l—d
[0259]
式4d
[0260]
tnf—l—d
[0261]
式iid
[0262]
mit—l—d
[0263]
式5d
[0264]
ck—l—d
[0265]
式6d
[0266]
cas—l—d
[0267]
式7d
[0268]
药物递送系统还可任选地含有抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素e、3,4-二羟基苯甲酸、半胱氨酸等。
[0269]
对于一些治疗，可以在降低的温度下注射药物递送系统以改善所述药物递送系统的性能，所述降低的温度为例如约-7℃至约17℃、约-7℃至约0℃、约0℃至约5℃、约5℃至约10℃、约 10℃至约17℃等。例如，这可以提供更持久的药物递送、更一致的药物水平、改善的药物效力等。
[0270]
可以通过任何合适的方法(例如通过注射到或手术植入到身体的任何部分中、口服施用或局部施用至眼睛或皮肤)将含有神经营养剂、fas/fasl抑制剂、tnf-α/tnfr抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶和任选的持续递送组分的药物递送系统(在本文中称为“主题药物递送系统”)施用于哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，将主题药物递送系统注射或以其他方式植入到眼睛中，包括：前房、后房、结膜下间隙(subconjunctival space) 或眼球筋膜下间隙(subtenon’s space)。在一些实施方式中，主题药物递送系统可以皮下、静脉、动脉、和/或直接注射到组织(例如心脏、大脑或耳蜗中或耳蜗周围)、血管结构(例如冠状动脉或脑动脉)中、或脑脊髓液(cerebral spinal fluid，csf)中、或与csf连通的贮库(reservoir)(如蛛网膜下隙)中，或玻璃体中。
[0271]
在一些实施方式中，主题药物递送系统可以直接注射到心脏中，通过动脉(冠状动脉)内、静脉内注射或植入到心室内、或通过导管递送到心肌梗死区域。
[0272]
在一些实施方式中，主题药物递送系统可以直接注射到脑中，通过动脉内(通常是颈动脉、脑或椎动脉)注射或植入，或通过导管递送到梗死(中风)区域。
[0273]
可以将用于递送主题药物递送系统的导管与用于执行机械栓子切除术/血栓切除术或支架置入的装置组合。
[0274]
主题药物递送系统可以例如在栓子切除术/血栓切除术或支架置入之后作为丸剂(bolus)施用，或者可以在0.1分钟至30天、0.1-10分钟、10-20分钟、20-40分钟、40-60分钟、1-2小时、 2-3小时、3-4小时、4-5小时、5-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-18小时、18-24 小时、1-2天、2-3天、3-4天、4-5天、5-6天、6-7天、1-2周、2-3周或约3-4周的时段内持续输注至感兴趣的区域。
[0275]
主题药物递送系统可延长药物在体内保持的时间量。例如，药物递送系统可提供治疗水平的药物至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约1.5年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、约1-6个月、约6-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约24-36个月、长达约2年、长达约3年、长达约 4年、长达约5年、或长达约10年。可以上述任何范围一次注射、植入或更换药物递送系统。
[0276]
在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于哺乳动物，例如人类，以治疗影响脉络膜或视网膜的病症或疾病，例如年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)、视网膜动脉阻塞(retinal artery occlusion)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)、视网膜脱离(retinaldetachment)、浆液性中心性(central serous)、脉络膜视网膜病变(chorioretinopathy)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、黄斑毛细血管扩张症(macular telangiectasia)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)、玻璃体黄斑牵拉(vitreomacular traction)、黄斑裂孔/皱褶(macular hole/pucker)、眼外伤(oculartrauma)、病理性近视(pathologic myopia)、葡萄膜炎
(uveitis)(匍行性脉络膜病变(serpiginouschoroidopathy)、交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshotretinochoroidopathy)、急性多病灶性盾鳞状色素上皮病变(acute multifocal placoid pigmentepitheliopathy)(amppe)、白塞氏病(behcet’s disease)、结节病(sarcoidosis)、伏格特-小柳-原田氏病(vogt-koyanagi-harada’s disease，vkh))、眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism)、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，rp)、无脉络膜症(choroideremia)、莱伯氏先天性黑蒙症(leber’s congenital amaurosis，lca)、usher综合征(usher syndrome)、斯特格氏病(stargardt’s disease)、青少年x连锁视网膜劈裂症(juvenile x-linked retinoschisis)、leber遗传性视神经病变(leber’s hereditary optic neuropathy)、贝斯特病(best disease)、全色盲(achromatopsia)、锥杆细胞营养不良(cone-rod dystrophies)、脑回状萎缩(gyrate atrophy)、青少年黄斑变性(juvenile maculardegeneration)、卡恩斯-塞尔综合征(kearne-sayre syndrome)等，或它们的组合。
[0277]
在一些实施方式中，可以将主题组合物施用于哺乳动物，例如人类，以治疗影响视神经的病症或疾病，例如青光眼(glaucoma)(原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，poag)、急性原发性闭角型青光眼(acute primary angle close glaucoma，apacg)、慢性闭角型青光眼 (chronic angle closure glaucoma)、色素性青光眼(pigmentary glaucoma)、假性剥脱性青光眼 (pseudoexfoliation glaucoma)、正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma)、小儿青光眼(pediatricglaucoma)和继发性青光眼(the secondary glaucomas)、缺血性视神经病变(ischemic opticneuropathy)、视神经炎/视神经脊髓炎(optic neuritis/neuromyelitis optica)、leber遗传性视神经病变、视神经萎缩(optic atrophy)、视神经水肿(optic nerve edema)、颅内高压(intracranialhypertension)(假性脑瘤(pseudotumor cerebri))等，或它们的组合。
[0278]
在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于或植入哺乳动物，例如人类，以治疗耳部疾患，例如美尼尔氏病(meniere’s disease)、感觉神经性听力丧失(sensorineural hearing loss)，包括涉及耳毒性(ototoxicity)、与耳毒性相关或由耳毒性造成的听力丧失)；免疫介导的听力丧失(immune-mediated hearing loss)；基因性/遗传性(包括usher氏、alport氏、waardenburg氏)听力丧失；涉及噪声、与噪声相关或由噪声造成的听力丧失；老年性耳聋(presbycusis)；创伤性听力丧失 (traumatic hearing loss)；涉及血管损伤、与血管损伤相关或由血管损伤造成的听力丧失；涉及感染、与感染相关或由感染造成的听力丧失等，或它们的组合。
[0279]
在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于或植入哺乳动物，例如人类，以治疗中枢神经系统(central nervous system，cns)疾患，例如阿尔茨海默氏病/痴呆症(alzheimer’s disease/dementias)、缺氧症(anoxia)、中风(stroke)、弗里德希氏共济失调(friedreich’s ataxia)、共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia)、阿斯伯格综合征(asperger syndrome)(自闭症 (autism))、颅内高压(intracranial hypertension)(假性脑瘤)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脑震荡(concussion)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)、肌张力障碍(dystonias)、原发性颤抖症(essential tremor)、癫痫(epilepsy)、赖利-戴综合征(riley day syndrome)、神经节苷脂沉积症 (gangliosidoses)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、格林-巴
利综合征(guillain-barre syndrome)、亨廷顿病(huntington disease)、雷夫叙姆病(refsum disease)、卡恩斯-塞尔综合征(kearne-sayresyndrome)和其他线粒体肌病包括leber视神经病变(leber's optic neuropathy)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多系统萎缩症(multisystem atrophy)、重症肌无力 (myasthenia gravis)、aids的神经系统并发症、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)(德维克病 (devic’s disease))、自身免疫性脑炎/脊髓炎(autoimmune encephalitis/myelitis)、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy)、帕金森氏病(parkinson’s disease)、周围神经病变(peripheralneuropathies)、庞贝病(pompe disease)、摇晃婴儿综合征(shaken baby syndrome)、泰-萨二氏病 (tay-sachs disease)、瓦伦堡综合征(wallenburg’s syndrome)、血管炎(vasculitis)等，或它们的组合。
[0280]
实施例1：特征为酰胺连接的6号肽-l-met12的固相合成：
[0281]
使用本领域已知的方法，将6号肽在nh2末端处与树脂连接，用boc基团和t-bu酯基保护，并在羧酸末端处连接至nh2封端的peg，以提供树脂— l-k(boc)-k(boc)-e(tbu)-f-l-g-g-d(tbu)-g-v-co2(ch
2-ch
2-o)
n-ch
2-ch
2-nh2(seq id no:21)。可以改变起始材料的性质和反应次序以提高效率和选择性，并且所有反应均使用本领域已知的方法进行。对met12进行类似保护。被保护的6号肽化合物的游离胺和被保护的met12的游离酸可以通过本领域已知的任何合适的肽偶联方法来偶联。在偶联反应后，可以使用tfa或本领域已知的其他酸催化方法使被保护的酰胺完全脱保护，以释放6号肽-l-met12衍生物。如本领域中已知的，可以根据需要采用不同的正交保护基团策略，以优化整个工序的效率。
[0282]
实施例2：特征为酯连接的p6-l-cntf的固相合成：
[0283]
使用本领域已知的方法，将6号肽在nh2末端处与树脂连接，用游离胺基上的cbz基团和游离酸基上的苄基基团保护，并在羧酸末端处与聚乙二醇偶联，以提供树脂— l-k(cbz)-k(cbz)-e(bn)-f-l-g-g-d(bn)-g-v-co2(ch
2-ch
2-o)
n-ch
2-ch
2-oh(seq id no:22)。可以改变起始材料的性质和反应次序以提高选择性，并且所有反应均使用本领域已知的方法进行。对met12进行类似保护。被保护的6号肽化合物的游离醇末端和被保护的met12的游离酸可以通过本领域已知的任何合适的酯偶联方法来偶联。在偶联反应后，可以使用氢化方法或本领域已知的其他脱苄基方法使被保护的酯完全脱保护，以释放6号肽-l-met12衍生物。如本领域中已知的，可以根据需要采用不同的正交保护基团策略，以优化整个工序的效率。
[0284]
发明人具体设想了以下实施方式：
[0285]
实施方式1.一种药物递送系统，包含：神经营养剂、fas/fasl抑制剂、tnf-α/tnfr 抑制剂、线粒体肽、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶；以及任选的持续递送组分。
[0286]
实施方式2.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述神经营养剂。
[0287]
实施方式3.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述fas/fasl抑制剂。
[0288]
实施方式4.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述tnf-α/tnfr抑制剂。
[0289]
实施方式5.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述线粒体肽。
[0290]
实施方式6.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述神经营养剂和所述 fas/fasl抑制剂两者。
[0291]
实施方式7.根据实施方式6所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述 fas/fasl抑制剂彼此共价结合。
[0292]
实施方式8.根据实施方式7所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述 fas/fasl抑制剂通过连接基团彼此共价结合。
[0293]
实施方式9.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述神经营养剂和所述 tnf-α/tnfr抑制剂两者。
[0294]
实施方式10.根据实施方式9所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述 tnf-α/tnfr抑制剂彼此共价结合。
[0295]
实施方式11.根据实施方式10所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述 tnf-α/tnfr抑制剂通过连接基团彼此共价结合。
[0296]
实施方式12.根据实施方式1所述的药物递送系统，包含所述神经营养剂和所述线粒体肽两者。
[0297]
实施方式13.根据实施方式12所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述线粒体肽彼此共价结合。
[0298]
实施方式14.根据实施方式13所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述线粒体肽通过连接基团彼此共价结合。
[0299]
实施方式15.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括cntf肽。
[0300]
实施方式16.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括6号肽。
[0301]
实施方式17.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或 16所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括21号肽。
[0302]
实施方式18.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16或17所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括重组cntf。
[0303]
实施方式19.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17或18所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括bdnf。
[0304]
实施方式20.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18或19所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括gdnf。
[0305]
实施方式21.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19或20所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂包括flip。
[0306]
实施方式22.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20或21所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂包括met12。
[0307]
实施方式23.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21或22所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂包括onl1204。
[0308]
实施方式24.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22或23所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂包括 fas凋亡抑制分子。
[0309]
实施方式25.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23或24所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂包括核仁蛋白3。
[0310]
实施方式26.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、
19、20、21、22、23、24或25所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂包括dcr1。
[0311]
实施方式27.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl 抑制剂包括dcr2。
[0312]
实施方式28.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl 抑制剂包括dcr3。
[0313]
实施方式29.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的药物递送系统，其中所述 tnf-α/tnfr抑制剂包括依那西普。
[0314]
实施方式30.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括英夫利昔单抗。
[0315]
实施方式31.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括戈利木单抗。
[0316]
实施方式32.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括赛妥珠单抗。
[0317]
实施方式33.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括阿达木单抗。
[0318]
实施方式34.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括r1anttnf。
[0319]
实施方式35.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括dms5540。
[0320]
实施方式36.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35 所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括tros。
[0321]
实施方式37.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂包括atrosab。
[0322]
实施方式38.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36或37所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括护脑素。
[0323]
实施方式39.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37或38所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括护脑素类似物。
[0324]
实施方式40.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38或39所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括s14g-护脑素。
[0325]
实施方式41.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39或40所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括mtp101。
[0326]
实施方式42.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40或41所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分是基于二氧化硅的。
[0327]
实施方式43.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41或42所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分是多孔的。
[0328]
实施方式44.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41或42所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分是非多孔的。
[0329]
实施方式45.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43或44所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂共价附接到所述持续递送组分。
[0330]
实施方式46.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44或45所述的药物递送系统，其中所述fas/fasl抑制剂共价附接到所述持续递送组分。
[0331]
实施方式47.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或46所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr 抑制剂共价附接到所述持续递送组分。
[0332]
实施方式48.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽共价附接到所述持续递送组分。
[0333]
实施方式49.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、47或48所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂不共价附接到所述持续递送组分。
[0334]
实施方式50.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、47、48或49所述的药物递送系统，其中所述 fas/fasl抑制剂不共价附接到所述持续递送组分。
[0335]
实施方式51.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、49或50所述的药物递送系统，其中所述tnf-α/tnfr抑制剂不共价附接到所述持续递送组分。
[0336]
实施方式52.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽不共价附接到所述持续递送组分。
[0337]
实施方式53.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2018年4月24日授予jokinen等人的美国专利no. 9,949,922中所述的类型。
[0338]
实施方式54.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为jokinen等人的于2014年2月27日公开的美国专利申请公开文本no.20140057996中所述的类型。
[0339]
实施方式55.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2017年3月28日授予barnett等人的美国专利no. 9,603,801中所述的类型。
[0340]
实施方式56.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2017年11月7日授予ashton等人的美国专利no. 9,808,421中所述的类型。
[0341]
实施方式57.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2016年5月10日授予ashton等人的美国专利no. 9,333,173中所述的类型。
[0342]
实施方式58.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为ashton等人的于2014年9月28日公开的美国专利公开文本no.20140271764中所述的类型。
[0343]
实施方式59.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、 56、57或58所述的药物递送系统，还包含寡核苷酸。
[0344]
实施方式60.一种药物递送系统，包含寡核苷酸和持续递送组分。
[0345]
实施方式61.根据实施方式59或60所述的药物递送系统，其中所述寡核苷酸包含小干扰rna(sirna)。
[0346]
实施方式62.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、 56、57、58或59所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括神经生长因子(ngf)。
[0347]
实施方式63.一种治疗医学病症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、 42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或 62所述的药物递送系统，其中所述医学病症包括：1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或cns疾患。
[0348]
实施方式64.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、55、56、 57、58、59、60、61、62或63所述的药物递送系统或方法，其中所述fas抑制剂包括双环醇。
[0349]
实施方式65.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、55、 56、57、58、59、60、61、62或63所述的药物递送系统或方法，其中所述趋化因子抑制剂包括nr58.3-14-3。