一种丁溴东莨菪碱注射液的制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种丁溴东莨菪碱注射液及其制备方法。


背景技术：

2.东莨菪碱为从洋金花、颠茄以及莨菪等植物中提取的一种生物碱，临床上常用其氢溴酸盐和溴化丁基衍生物。其中，丁溴东莨菪碱是一种胆碱受体阻滞药，其化学名为：溴化6β，7β
‑
环氧
‑
3α
‑
羟基
‑8‑
丁基
‑
lα
‑
h，5αh
‑
托烷(
‑
)
‑ꢀ
托品酸酯，分子式：c21h30brno4，由德国boehringer公司于1950年研发，1956年2月上市。该化合物具有平滑肌解痉作用外，还可抑制神经节的传导，作用于副交感神经系统，用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛或胃肠道蠕动亢进等；此外，该药物临床上还用于胃、十二指肠、结肠纤维内窥镜检查的术前准备，内镜逆行胰胆管造影，和胃十二指肠、结肠的气钡低张造影或ct扫描的术前准备，可减少或抑制胃肠蠕动，是一种常用的消化系统解痉药物。
3.相较于阿托品、山莨菪碱等药物，丁溴东莨菪碱引起的不良反应率低，临床上应用广范。中国药典2000年版、2005年、2010版均收载了丁溴东莨菪碱原料、胶囊、注射剂。由于丁溴东莨菪碱含有酯键，对ph、温度、光照较为敏感，存储稳定性差；目前注射制剂以冻干粉剂为主，对注射液的相关研究较少。而冻干粉剂存在制备工艺复杂，使用时需要复溶，操作繁琐等不足。
4.因此，制备一种稳定性高的丁溴东莨菪碱注射液，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明旨在提出一种丁溴东莨菪碱注射液及其制备方法，以克服现有技术的不足，提供一种稳定性高，尤其是光照及存储条件下的稳定性，杂质少、成本低的丁溴东莨菪碱注射液。
6.为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
7.一种丁溴东莨菪碱注射液，包括丁溴东莨菪碱200mg，ph缓冲对 10
‑
100mg，稳定剂1.2
‑
36mg，注射用水加至10ml，注射液ph值为4.8
‑
5.4。所述丁溴东莨菪碱注射液的ph可以是4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4。优选的，所述丁溴东莨菪碱注射液的ph为4.9
‑
5.1。
8.优选的，所述ph缓冲对是由弱酸与强碱弱酸根的盐组成的酸碱缓冲对，占溶液总量的0.1
‑
1％，可以是枸橼酸
‑
磷酸氢二钠、枸橼酸
‑
枸橼酸钠、磷酸
‑ꢀ
磷酸氢二钠中的任意一种或几种。优选的，所述弱酸含量为4
‑
12mg/10ml，所述强碱弱酸根的盐含量为12
‑
18mg/10ml。优选的，所述ph缓冲对为枸橼酸
‑ꢀ
磷酸氢二钠。优选的，所述ph缓冲对的用量为15
‑
60mg/10ml，更优选的，所述ph缓冲对的18
‑
36mg/10ml。
9.优选的，所述稳定剂包括缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、苏氨酸、赖氨酸、酪氨酸中的至少一种。优选的，所述氨基酸单体为芳香族氨基酸，如色氨
酸、酪氨酸、苯丙氨酸。优选的，所述稳定剂的用量为15
‑
25mg/10ml，更优选的，所述稳定剂的用量为18
‑
22.2mg/10ml。
10.优选的，所述稳定剂还包括谷胱甘肽。
11.更优选的，所述稳定剂包括色氨酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽＝25:5:7。优选的，所述所述稳定剂由色氨酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽、葡萄糖亚硒酸酯组成，其中色氨酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽、葡萄糖亚硒酸酯的重量比为75:15:11:10。优选的，其中，所述葡萄糖亚硒酸酯采用下述方法制备：s31、称取0.45g葡萄糖，加1.2％(w/v)硝酸溶100ml、240rpm搅拌15min，静置8h；反应中进行氮气保护；s32、超声下加入1.1g氯化钡和0.3g亚硒酸，升温至68℃反应24min，降至室温；其中超声条件为：功率4.8kw，频率为25khz；s33、减压抽滤，滤液搅拌滴加1.5mol/l的硫酸20ml，静置5min，30℃、4000rpm 离心10min；s34、取上清液调ph至6～7后进行超滤，用纯化水置换15
‑
30 倍体积至2％(m/m)抗坏血酸溶液检测无红色出现，减压浓缩(50℃、0.06mpa) 至原体积的1/10，在加入0.8倍(v/v)乙醇沉淀，静置3h后离心，沉淀物冻干即得。优选的，所述冻干条件为
‑
50℃、0.01mpa。
12.优选的，所述丁溴东莨菪碱注射液还包括渗透压调节剂。所述渗透压调节剂含量为80
‑
84mg/10ml，可以是果糖、氯化钠、葡萄糖中的任一种。
13.一种丁溴东莨菪碱注射液的制备方法，包括以下步骤：
14.(1)取60
‑
80％配方量的注射用水，加入处方量的ph缓冲对，搅拌 10
‑
30min使之完全溶解，控制ph为4.8
‑
5.2；优选的，所述注射用水通过同时调控温度、压强并通入氮气，采用物理手段去除残氧。
15.(2)再加入配方量丁溴东莨菪碱，搅拌溶解；再加入处方量稳定剂和剩余注射用水，搅拌15
‑
45min；
16.(3)经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在121℃下灭菌12min，即得。
17.优选的，所述注射用水采用如下方法进行预处理：s11、搅拌釜内预先充满氮气，加入注射用水后加热至50
‑
65℃，抽真空至0.015
‑
0.045mpa，减压搅拌30
‑
60min；例如，抽真空至0.035mpa；s12、按照8
‑
10℃/h速度缓慢降至 4
‑
10℃，向搅拌釜通入氮气至0.15
‑
0.35mpa，加压、搅拌20
‑
40min，放置至常温、常压待用。优选的，所述步骤s11中抽真空至0.035mpa，所述步骤s12 中通入氮气至0.15mpa。
18.更优选的，所述注射用水采用如下方法进行预处理：s11、搅拌釜内预先充满氮气，加入注射用水后加热至50
‑
65℃，抽真空至0.015
‑
0.045mpa，减压搅拌30
‑
60min；s12、按8
‑
10℃/h速度缓慢降至4
‑
10℃，向搅拌釜通入氮气至0.15
‑
0.35mpa，加压搅拌30min；s13、按照12
‑
15℃/h速度缓慢升温至50
ꢀ‑
65℃，同时按照0.04mpa/h速度缓慢降低压力至0.015
‑
0.045mpa，如0.025 mpa，搅拌30
‑
60min；s14、按照10℃/h速度缓慢降至4
‑
10℃，同时按照 0.04mpa/h速度缓慢向搅拌釜通入氮气加压至0.15
‑
0.35mpa，加压搅拌20
19.‑
40min，放置至常温、常压待用。
20.优选的，所述步骤(2)中的丁溴东莨菪碱采用下述方法进行精制：s21、在所述丁溴东莨菪碱(200mg)中按照1：4～7(m/v，g/ml)加入95％(v/v) 的乙醇水溶液；s22、加热至55
‑
65℃，回流至充分溶解；s23、20
‑
30min内降温至10
‑
15℃，搅拌保温1h；之后30min内降温至
‑
2～
‑
5℃，静置3
‑
5h、过滤； s24、用0.8
‑
3倍(v/m)冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，
即得。更优选的，所述步骤(2)中的丁溴东莨菪碱采用下述方法进行精制：s21、在所述丁溴东莨菪碱(200mg)中按照1：4～7(m/v，g/ml)加入95％(v/v)的乙醇水溶液；s22、加热至55
‑
65℃，搅拌下加入处方量的色氨酸回流至充分溶解；s23、20
‑
30min内降温至12℃，搅拌保温1h；之后30min内降温至
‑
2～
ꢀ‑
5℃，静置3
‑
5h、过滤；s24、用0.8
‑
3倍(v/m)冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，即得。
21.相对于现有技术，本发明所述的丁溴东莨菪碱注射液及其制备方法具有以下优势：(1)本发明所述的丁溴东莨菪碱注射液对组方进行优化，利用ph 缓冲对的酸碱缓冲能力保持注射液的ph稳定，同时利用氨基酸作为稳定剂，尤其是芳香族氨基酸，对紫外光存在最大光吸收，提高注射液的稳定性；(2) 本发明所述的所述的丁溴东莨菪碱注射液通过物理方法去除溶液中残氧，组分简单、质量稳定，使用时不良反应率低；同时避免氮气使用少、加热温度适宜，成本低；(3)本发明所述的丁溴东莨菪碱注射液利用ph缓冲对控制溶液ph始终在4.8～5.2内，先将ph缓冲对溶于注射用水中，调节溶液ph 为酸性，避免了局部ph过高、过低对丁溴东莨菪碱造成降解；同时改变辅料色氨酸的加入顺序，提高原料
‑
丁溴东莨菪碱中的纯度，产品的稳定性好和安全性高。
具体实施方式
22.需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
23.尽管丁溴东莨菪碱在临床上疗效明显，但其注射液的存储稳定性的相关研究较少。现有技术中丁溴东莨菪碱注射液对ph、温度、光照均敏感，而存储过程中产生的杂质之一托品酸也能影响注射液的ph，加速主药的降解，导致存储稳定性不佳，最终对药品的安全性产生冲击。申请人发现；光照尤其是其中波长较短的紫外光容易破坏丁溴东莨菪碱含有的酯键，而氧化作用与光照条件具有强的协同效应。
24.申请人进一步研究发现：制剂的组方及工艺过程都对其稳定性、安全性产生影响；具体的，制剂的组方能够对主药形成保护，有效抑制其降解，避免产生新的杂质；而其工艺过程决定了制剂中已有杂质的含量高低及生产成本。下面结合实施例来详细说明本发明。
25.实施例1
26.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，谷胱甘肽4.2mg，注射用水加至10ml，ph值为5.05。
27.制备方法包括：(1)取70％配方量的注射用水，用0.1m盐酸调ph值为5.1；(2)再加入配方量丁溴东莨菪碱，150rpm搅拌30min；(3)加入处方量谷胱甘肽和剩余注射用水，搅拌25min后用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在121℃下灭菌12min，即得。
28.实施例2
29.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至10ml，ph值为4.92。
30.制备方法包括：(1)取60％配方量的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、枸橼酸，180rpm搅拌12min使之完全溶解；(2)再加入配方量丁溴东莨菪碱，120rpm搅拌30min；(3)加入处方量色氨酸、苯丙氨酸和剩余注射用水，控制ph为4.9，搅拌20min，经过0.22μm微孔滤
膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在121℃下灭菌12min，即得。
31.实施例3
32.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至10ml，ph值为4.9。
33.对丁溴东莨菪碱注射液的注射用水进行预处理，其他操作同实施例2。所述预处理具体为：搅拌釜内预先充满氮气，加入注射用水后加热至62℃，抽真空至0.035mpa，减压搅拌30min；按照8℃/h速度缓慢降至4℃，向搅拌釜通入氮气至0.25mpa，加压、搅拌30min，放置至常温、常压待用。
34.实施例4
35.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至10ml，ph值为4.9。
36.对丁溴东莨菪碱注射液的注射用水进行预处理，其他操作同实施例2。所述预处理具体为：搅拌釜内预先充满氮气，加入注射用水后加热至60℃，抽真空至0.035mpa，减压搅拌45min；按10℃/h速度缓慢降至8℃，向搅拌釜通入氮气至0.25mpa，加压搅拌30min；按照15℃/h速度缓慢升温至60℃，同时按照0.04mpa/h速度缓慢降低压力至0.035mpa，搅拌40min，按照8℃/h 速度缓慢降至4
‑
10℃，同时按照0.04mpa/h速度缓慢向搅拌釜通入氮气加压至0.25mpa，加压搅拌25min，放置至常温、常压待用。
37.实施例5
38.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，谷胱甘肽4.2mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至 10ml，ph值为4.9。
39.制备方法包括：(1)采用实施例4的方法对注射用水进行预处理；(2) 取60％配方量的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、枸橼酸，200rpm搅拌 10min使之完全溶解；(2)再加入配方量丁溴东莨菪碱，150rpm搅拌15min； (3)加入处方量色氨酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽和剩余注射用水，控制ph为4.9，搅拌20min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在121℃下灭菌12min，即得。
40.实施例6
41.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，谷胱甘肽4.2mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至 10ml，ph值为4.9。
42.制备方法包括：(1)采用实施例4的方法对注射用水进行预处理；(2) 对丁溴东莨菪碱进行精制
‑
s21、在所述丁溴东莨菪碱(200mg)中按照1：4～ 7(m/v，g/ml)加入95％(v/v)的乙醇水溶液；s22、加热至60℃，回流至充分溶解；s23、20min内降温至15℃，搅拌保温1h；之后30min内降温至
‑
2～
‑
5℃，静置5h、过滤；s24、用2倍(v/m)冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，即得；(3)取72％配方量的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、枸橼酸，150rpm搅拌20min使之完全溶解；(4)再加入步骤(2)制备的丁溴东莨菪碱烘干物，220rpm搅拌16min；(5)加入处方量处方量色氨酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽和剩余注射用水，控制ph为4.9，搅拌25min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在121℃下灭菌 12min，即得。
43.实施例7
44.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，
谷胱甘肽4.2mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至 10ml，ph值为4.9。
45.制备方法包括：(1)采用实施例4的方法对注射用水进行预处理；(2) 对丁溴东莨菪碱进行精制
‑
s21、在所述丁溴东莨菪碱(200mg)中按照1：4～ 7(m/v，g/ml)加入95％(v/v)的乙醇水溶液；s22、加热至62℃，搅拌下加入处方量的苯丙氨酸回流至充分溶解；s23、20min内降温至12℃，搅拌保温1h；之后30min内降温至
‑
2～
‑
5℃，静置3h、过滤；s24、用2.5倍(v/m)冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，即得；(3)取78％配方量的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、枸橼酸，150rpm搅拌20min使之完全溶解；(4) 再加入步骤(2)制备的丁溴东莨菪碱烘干物，180rpm搅拌20min；(5)加入处方量处方量色氨酸、谷胱甘肽和剩余注射用水，控制ph为4.9，搅拌25min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在 121℃下灭菌12min，即得。
46.实施例8
47.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，谷胱甘肽4.2mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至 10ml，ph值为4.9。
48.制备方法包括：(1)采用实施例4的方法对注射用水进行预处理；(2) 对丁溴东莨菪碱进行精制
‑
s21、在所述丁溴东莨菪碱(200mg)中按照1：4～ 7(m/v，g/ml)加入95％(v/v)的乙醇水溶液；s22、加热至62℃，搅拌下加入处方量的色氨酸回流至充分溶解；s23、20min内降温至12℃，搅拌保温1h；之后30min内降温至
‑
2～
‑
5℃，静置3h、过滤；s24、用2.5倍(v/m)冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，即得；(3)取78％配方量的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、枸橼酸，150rpm搅拌20min使之完全溶解；(4) 再加入步骤(2)制备的丁溴东莨菪碱烘干物，180rpm搅拌20min；(5)加入处方量处方量苯丙氨酸、谷胱甘肽和剩余注射用水，控制ph为4.9，搅拌 25min，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，整个制备及灌装过程中充入氮气保护，在121℃下灭菌12min，即得。
49.实施例9
50.一种丁溴东莨菪碱注射液，含有丁溴东莨菪碱200mg，色氨酸15mg、苯丙氨酸3mg，谷胱甘肽2.2mg，葡萄糖亚硒酸酯2mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg注射用水加至10ml，ph值为5.0。
51.其中，所述葡萄糖亚硒酸酯采用下述方法制备：(1)称取0.45g葡萄糖，加1.2％(w/v)硝酸溶100ml、240rpm搅拌15min，静置8h；反应中进行氮气保护；(2)超声下加入1.1g氯化钡和0.3g亚硒酸，升温至68℃反应24min，降至室温；其中超声条件为：功率4.8kw，频率为25khz。(3)减压抽滤，滤液搅拌滴加1.5mol/l的硫酸20ml，静置5min，30℃、4000rpm离心10min； (4)取上清液调ph至6～7后进行超滤，用纯化水置换15
‑
30倍体积至2％ (m/m)抗坏血酸溶液检测无红色出现，减压浓缩(50℃、0.06mpa)至原体积的1/10，在加入0.8倍(v/v)乙醇沉淀，静置3h后离心，沉淀物在
‑
50℃、 0.01mpa下冻干即得；
52.将葡萄糖亚硒酸酯、谷胱甘肽在步骤(5)中一并加入，其他制备方法同实施例8，在此不进行赘述。
53.对比例1
54.市售的丁溴东莨菪碱注射液(山东潍坊制药厂有限公司生产，静康速牌)。
55.实验例1组方优化
56.对丁溴东莨菪碱注射液的组方进行大量研究发现，组方的差异能够影响其稳定
性，尤其是在光照条件下的稳定性。氨基酸作为人体的必要组成成分，具有良好的生物相容性；同时具有抗氧化作用，可作为辅料加入注射液中。申请人对丁溴东莨菪碱注射液中的氨基酸成分及用量按照表1进行设置、实验：
57.制备注射液样品的组方为：丁溴东莨菪碱200mg，氨基酸抗氧化剂10
‑
25 mg，磷酸氢二钠19mg，枸橼酸7mg，注射用水加至10ml，ph值为5.1，制备方法同实施例2，在此不进行赘述。
58.将上述实验用注射液样品放在洁净容器中，以对比例1作为对照；每天在照度为60lx放置12h，之后避光12h；在25
±
0.5℃条件下共放置6天，于第 3天和第6天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较，结果见表1。
59.表1不同组分下对注射液稳定性的影响
[0060][0061]
[0062]
现有技术中已指出：丁溴东莨菪碱对ph、温度、光照均敏感，丁溴东莨菪碱注射液的稳定性差，尤其是光照条件下的稳定性；存储条件不合适易产生杂质引发药品安全性问题，甚至出现严重的医疗事故。申请人研究发现：现有丁溴东莨菪碱注射液液的成分简单，ph缓冲能力差；而降解产生的托品酸容易使注射液的ph出现波动，甚至加速药品的降解。
[0063]
为此，申请人在丁溴东莨菪碱注射液中加入ph缓冲对，确保在存储过程中注射液的ph始终稳定。其次，申请人研究发现：氨基酸抗氧化剂能够对注射液中的残氧进行消耗，对注射液中的丁溴东莨菪碱形成保护，有效避免残氧与光照条件发生协同效应；另外，对常用的氨基酸进行筛选，结果见表1；申请人意外的发现：芳香族氨基酸如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸对注射液中的丁溴东莨菪碱保护效果更优；其中色氨酸、酪氨酸均含共轭双键，分别在 280nm、275nm处存在最大光吸收，而苯丙氨酸在257nm处存在最大吸收峰，现有技术通常利用此原理进行蛋白含量测定。经过多次试验后确定：色氨酸：苯丙氨酸＝5：1，总含量为18mg/10ml时，丁溴东莨菪碱注射液的稳定性明显优于对比例1。
[0064]
实验例2产品稳定性测试
[0065]
将实施例3、5、6、9、10和对比例1的丁溴东莨菪碱注射液进行稳定性试验，试验的条件为25℃，55％rh，放置6个月，分别在第0、3、6个月取样，对其性状、ph、有关物质和含量进行检测，有关物质和含量的检测方法参照《中国药典2015版二部》丁溴东莨菪碱注射液下的内容，试验结果如表 3、表4所示。
[0066]
表3丁溴东莨菪碱注射液稳定性试验结果
[0067][0068][0069]
表4丁溴东莨菪碱注射液稳定性试验结果
[0070][0071]
申请人在研究中发现，丁溴东莨菪碱注射液的杂质有两个来源，其一为原料即丁溴东莨菪碱经过精制后仍残留的杂质，通常需多次或多步精制进行去除，额外的精制操作则增加生产成本；其二是丁溴东莨菪碱注射液存储过程中由于光、热、ph等因素新产生的，其中溶液中残氧、光照对丁溴东莨菪碱的降解还存在协同效应。目前，药企在生产注射制剂中，利用氮气阻隔溶液与氧气接触和/或加入焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸、烟酰胺等抗氧剂以消耗溶液中的残氧来提高稳定性；但加入的其他成分容易引起患者的不良反应，同时药品质量难以控制。
[0072]
经过大量实验发现：相对于其他氨基酸，芳香族氨基酸能够对波长较短的紫外光产生光吸收，有效改善丁溴东莨菪碱注射液的稳定性；其中以色氨酸：苯丙氨酸按5：1复合添加的效果最优(实施例2)；其次，为降低注射液中的残氧含量，申请人对注射用水进行预处理——即同时控制温度、压强协同发挥作用以有效除去残氧，通过物理方法提高溶液的稳定性，而不需要使用化学抗氧剂，成本低、生物相容性好、不良反应率低(实施例3)；而对注射用水预处理次数与注射液中的残氧含量存在正相关性，也能影响其存储稳定性(实施例5)。在此基础上，申请人对丁溴东莨菪碱注射液的组方进一步研究，发现少量的谷胱甘肽能够进一步改善其稳定性(实施例5)，且以谷胱甘肽与壳聚糖亚硒酸酯组合搭配效果最佳(实施例9)，其可能原因是谷胱甘肽为多肽，能够对丁溴东莨菪碱起到保护作用；而壳聚糖亚硒酸酯具有强的抗氧化性，进一步消耗水中极微量的残氧，避免丁溴东莨菪碱被氧化降解。此外，申请人发现：通过精制操作能够进一步除杂；而将色氨酸在结晶中加入，结晶过程中色氨酸可能与丁溴东莨菪碱在在同一晶格中通过一定作用力形成规则排布的结晶材料，二者之间存在共晶现象，精制效果更优(实施例6、 7、8)，生产中仅改变辅料
‑
色氨酸的添加顺序即可，操作简单。
[0073]
由表3、表4可知，本申请通过物理方法降低丁溴东莨菪碱注射液中残氧含量，减少新杂质的生成，提高注射液的稳定性；同时通过改变辅料的投料顺序，减少原料中已有杂质的含量，共同提高药品的存储稳定性、用药安全性。
[0074]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。