一种制备匹伐他汀钙片的方法与流程

一种制备匹伐他汀钙片的方法
1.本申请是申请号为202010078814.2、申请日为2020年02月03日、发明创造名称为“一种降血脂类药物及其制备方法”的分案申请。
技术领域
2.本发明属于医药领域，具体涉及一种制备匹伐他汀钙片的方法。


背景技术：

3.匹伐他汀由日本兴和株式会社与日产化学工业株式会社共同开发，临床用其钙盐。2003年7月在日本注册上市，批准适应症为适用于高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症患者的治疗。2009年8月3日，fda也批准了匹伐他汀钙片上市，商品名适应症为原发性高脂血症和混合性血脂脂异常。我国于2008年9月28日批准原研品进口上市，目前，在我国有多家企业该产品获批上市。市售的匹伐他汀钙片要三种规格，1mg、2mg和4mg。
4.匹伐他汀钙活性高，稳定性差，且在处方中含量低，因此存在制剂稳定性和含量均匀度问题，对辅料种类和用量选择以及工艺选择较为苛刻。目前，为了提高匹伐他汀钙的稳定性，主要采取的方式有(1)通过添加碱性辅料来提高匹伐他汀钙的稳定性，例如，cn101890013a公开了一种用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物及其制备方法，其特征为，碱性试剂为氧化镁，其水溶液或悬浮液的ph为大于9但小于12，能显著提高含匹伐他汀钙组合物的稳定性；(2)通过调整辅料配方来提高匹伐他汀钙的稳定性，例如cn1969849a主要解决湿法制粒获得的药物组合物存在黏合剂和干燥温度对主药稳定性有影响的技术问题，其技术方案为：在制剂工艺中不含有任何黏合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料使该药物组合物达到稳定的状态。所述碱性辅料选自磷酸钙、磷酸钾、磷酸氢钙、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、氯化钙、乙二胺四乙酸的钠盐、铁盐及钙盐、柠檬酸钙、琥珀酸钙以及各种氨基酸的钠盐及钙盐中的一种或多种；(3)采用特定的混合方式来提高匹伐他汀钙的稳定性，例如，cn104367560a中先将匹伐他汀钙混合部分填充剂后通过包衣材料与遮光材料及ph调节剂进行预处理，使遮光材料与ph调节剂通过包衣材料附着于匹伐他汀钙表面。使用该原料处理方式保证了匹伐他汀钙的ph稳定性及其避光性，达到了进行薄膜包衣的相同效果。将处理好的主药混合物与剩余的填充剂等量递加混合均匀后加入崩解剂，通过粘合剂进行制粒，整粒，加入外加崩解剂及润滑剂后充分混合均匀后进行压片、检测、包装。
5.但是，采用上述这些方法后，匹伐他汀钙制剂中的有关物质仍然较高，如cn104367560a中实施例1制得的片剂其在40摄氏度相对湿度75％放置3个月总杂达到0.6％，稳定性仍然有待改善，并且，采用等量递加法的混合方式使得工序复杂且耗时长，降低生产效率，不利于商业化生产。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种降血脂类药物及其制备方法。
7.本发明所提供的降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：匹伐他汀钙2份、
硅酸铝镁2
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2.4份、蒙脱石0
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0.5、乳糖90
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100份、低取代羟丙纤维素16
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20份、羟丙甲纤维素1
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3份、硬脂酸镁0.4
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0.8份、共聚维酮s630 0
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1和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4
‑
5份；
8.具体地，所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：匹伐他汀钙2份、硅酸铝镁2.3份、蒙脱石0.1份、乳糖95份、低取代羟丙纤维素18份、羟丙甲纤维素2份、硬脂酸镁0.6份、共聚维酮s630 0.8份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份；
9.或，
10.所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：匹伐他汀钙2份、硅酸铝镁2.0份、蒙脱石0.4份、乳糖95份、低取代羟丙纤维素18份、羟丙甲纤维素2份、硬脂酸镁0.6份、共聚维酮s630 0.8份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份；或
11.所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：匹伐他汀钙2份、硅酸铝镁2.1份、蒙脱石0.3份、乳糖98份、低取代羟丙纤维素16份、羟丙甲纤维素3份、硬脂酸镁0.6份、共聚维酮s630 0.5份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4.3份。
12.上述降血脂类药物通过包括如下步骤的方法制备得到：
13.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石分别过60目筛，硬脂酸镁和共聚维酮s630过80目筛，备用；
14.2))将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石、羟丙甲纤维素混合1
‑
3min；加入匹伐他汀钙，混合6
‑
10min，混合均匀后加入硬脂酸镁和一半量的共聚维酮s630，混合5
‑
7min，将混合均匀的物料压片；
15.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，向所得包衣液中加入余下的共聚维酮s630，对制得的片剂进行包衣，即得。
16.所述包衣的增重控制在2％～4％之间。
17.本发明在匹伐他汀钙片的辅料中加入蒙脱石和共聚维酮s630，有效地提高匹伐他汀钙片储存过程中的稳定性，保证了用药安全，采用简单的混合
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压片
‑
包衣工艺，避免了传统的等量递加法的混合方式导致的工序复杂和耗时长的缺陷，本发明工艺有利于生产效率的提高，且便于商业化生产。
具体实施方式
18.下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
19.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
20.实施例1、制备2mg的匹伐他汀钙片1000片
21.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.3g、蒙脱石0.1g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g、共聚维酮s630 0.8g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4g；
22.制备工艺：
23.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石分别过60目筛，硬脂酸镁和共聚维酮s630过80目筛，备用；
24.2)将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石、羟丙甲纤维素混合2min；加入匹伐他汀钙，混合8min，混合均匀后加入硬脂酸镁和0.4g的共聚维酮s630，混合5min，将混合均匀的物料压片；
25.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，向所得包衣液中加入余下的共聚维酮s630，对制得的片剂进行包衣，即得。
26.所述包衣的增重控制在3％。
27.实施例2、制备2mg的匹伐他汀钙片1000片
28.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.0g、蒙脱石0.4g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g、共聚维酮s630 0.8g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4g；
29.制备工艺同实施例1。
30.实施例3、制备2mg的匹伐他汀钙片1000片
31.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.1g、蒙脱石0.3g、乳糖98g、低取代羟丙纤维素16g、羟丙甲纤维素3g、硬脂酸镁0.6g、共聚维酮s630 0.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4.3g；
32.制备工艺同实施例1。
33.采用2015版药典二部附录中含量均匀度检测方法对实施例1
‑
3中样品的含量均匀度进行测定，各样片含量均匀度结果a+2.2s小于等于10.0，表明样品含量均匀度佳。
34.对比例1
35.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.4g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4.8g；
36.制备工艺：
37.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，硬脂酸镁过80目筛，备用；
38.2))将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素混合2min；加入匹伐他汀钙，混合8min，混合均匀后加入硬脂酸镁，混合5min，将混合均匀的物料压片；
39.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。
40.所述包衣的增重控制在3％。
41.对比例2
42.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.3g、蒙脱石0.1g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4.8g；
43.制备工艺：
44.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石分别过60目筛，硬脂酸镁过80目筛，备用；
45.2))将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石、羟丙甲纤维素混合2min；加入匹伐他汀钙，混合8min，混合均匀后加入硬脂酸镁，混合5min，将混合均匀的物料压片；
46.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。
47.所述包衣的增重控制在3％。
48.对比例3
49.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.4g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g、共聚维酮s630 0.8g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4g；
50.制备工艺：
51.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，硬脂酸镁和共聚维酮s630过80目筛，备用；
52.2)将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素混合2min；加入匹伐他汀钙，混合8min，混合均匀后加入硬脂酸镁和0.4g的共聚维酮s630，混合5min，将混合均匀的物料压片；
53.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，向所得包衣液中加入余下的共聚维酮s630，对制得的片剂进行包衣，即得。
54.所述包衣的增重控制在3％。
55.对比例4
56.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.3g、蒙脱石0.1g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g、共聚维酮s630 0.8g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4g；
57.制备工艺：
58.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石分别过60目筛，硬脂酸镁和共聚维酮s630过80目筛，备用；
59.2))将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石、羟丙甲纤维素混合2min；加入匹伐他汀钙，混合8min，混合均匀后加入硬脂酸镁和共聚维酮s630，混合5min，将混合均匀的物料压片；
60.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。
61.所述包衣的增重控制在3％。
62.对比例5
63.匹伐他汀钙2g、硅酸铝镁2.3g、蒙脱石0.1g、乳糖95g、低取代羟丙纤维素18g、羟丙甲纤维素2g、硬脂酸镁0.6g、共聚维酮s630 0.8g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4g；
64.制备工艺：
65.1)将匹伐他汀钙、乳糖、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石分别过60目筛，硬脂酸镁和共聚维酮s630过80目筛，备用；
66.2))将乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、蒙脱石、羟丙甲纤维素混合2min；加入匹伐他汀钙，混合8min，混合均匀后加入硬脂酸镁，混合5min，将混合均匀的物料压片；
67.3)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，向所得包衣液中加入共聚维酮s630，对制得的片剂进行包衣，即得。
68.所述包衣的增重控制在3％。
69.对比例6、
70.将实施例1中的共聚维酮s630用聚维酮k30替代，其他组分和制备方法相同。
71.对上述实施例和对比例制备得到的匹伐他汀钙片在加速试验(40℃，rh75％)下6个月的有关物质比较，见表1。
72.表1 匹伐他汀钙片的杂质含量
73.