西罗莫司载药微球、制备方法及用途

1.本发明涉及血管瘤与脉管畸形治疗领域，特别是涉及西罗莫司载药微球、制备方法及用途。


背景技术：

2.血管瘤与脉管畸形是内皮细胞异常增殖或者血管或淋巴管先天畸形发育造成的常见疾病，常在出生时出现，好发于头面部，也可累及四肢、躯干。血管瘤与脉管畸形影响外观，给患者带来巨大的生活负担，严重者甚至引起器官移位、骨骼畸形、功能障碍。静脉畸形，淋巴管畸形和淋巴静脉畸形是先天性的血管畸形，随着个体的成长而发展，并且不会自发消退。血管畸形被认为是由胚胎发生过程中异常信号转导导致的，在过去的二十年中，多种致病性基因突变被鉴定，并开始阐明脉管畸形的病理生理途径。静脉畸形是由tek的激活突变引起的。淋巴管畸形常伴随pik3ca基因突变，pi3k/akt/mtor是其主要的下游传导信号。klippel-trenaunay综合征(kts)的特征是不对称的下肢和伴有或不伴有静脉畸形或淋巴管畸形的毛细血管畸形，是由pi3k-akt-mtor通路异常激活引起的。
3.西罗莫司，又名雷帕霉素，是一种低毒性大环内酯类抗生素，主要通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)c1来抑制包括vefg在内多种细胞因子，具有抗血管增殖及促细胞凋亡自噬等作用。在脉管畸形和血管源性肿瘤领域，国内外陆续报到西罗莫司治疗proteus综合征、phace综合征、mafucci综合征、gorham-stout综合征等各类疾病。但长期、系统地口服西罗莫司可产生如生物学相关(口腔炎等)、代谢相关(轻度高脂血症等)及免疫抑制相关(机会性感染等)等不良反应。近年来多项研究表明外用西罗莫司治疗多种脉管畸形治疗效果好，但可产生不良反应如变态反应性接触性皮炎样反应，或因制剂浓度过高，导致的刺激性接触性皮炎。因此，延长西罗莫司局部停留时间，减少药物不良反应，成为亟待解决的问题。


技术实现要素：

4.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供西罗莫司载药微球、制备方法及用途。
5.本发明的第一方面，提供西罗莫司载药微球，所述西罗莫司载药微球至少包括微载体和西罗莫司，西罗莫司负载于微载体上。
6.本发明的第二方面，提供西罗莫司载药微球的制备方法，包括以下步骤：将西罗莫司和微载体溶解于有机溶剂中，注入明胶溶液搅拌至有机溶剂完全挥发，获得固化的西罗莫司载药微球。
7.本发明的第三方面，提供一种西罗莫司载药微球用于制备脉管畸形治疗产品中的用途，所述西罗莫司载药微球至少包括微载体和西罗莫司，西罗莫司负载于微载体上。
8.本发明的有益效果为：本发明提供了一种新型西罗莫司制剂，将西罗莫司溶载于缓释微球中，在血管瘤与脉管畸形中治疗中进行血管内给药，同时结合了物理栓塞剂及化
学抗血管生成剂的优点，在栓塞血管畸形动脉供血的同时，可以缓慢局部释放西罗莫司，抑制血管再生，从而预防病灶复发彻底清除病灶。
附图说明
9.图1西罗莫司载药微球及西罗莫司体外累计释药率。
具体实施方式
10.以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
11.在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
12.当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
13.除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规技术。
14.本发明一实施例提供西罗莫司载药微球，所述西罗莫司载药微球至少包括微载体和西罗莫司，西罗莫司负载于微载体上。
15.载药微球(drug-eluting beads，deb)主要用于肝脏肿瘤的经导管动脉内化学栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，tace)。7相较于传统的tace(ctace)，载药微球可以在肿瘤内更持久的释放化疗药物，在动物实验及临床实验中都取得更好的结果。所述西罗莫司载药微球的粒径为10μm-200μm。
16.所述微载体选自聚乙烯醇(pva)，phbv，聚乳酸(pla)、聚乳酸-乙醇酸(plga)，聚乙二醇-丙交酯添加物(pela)或纳米载体。
17.本发明一实施例的西罗莫司载药微球的制备方法，包括以下步骤：将西罗莫司和微载体溶解于有机溶剂中，注入明胶溶液搅拌至有机溶剂完全挥发，获得固化的西罗莫司载药微球。
18.具体的，将西罗莫司和微载体溶解于有机溶剂中时混匀得到白色均匀乳液作为油相，再注入明胶溶液。
19.具体的，恒温恒速下，缓慢注入明胶溶液。
20.明胶溶液的浓度可以为0.5％-2％。
21.所述有机溶剂选自三氯甲烷。
22.在一种实施方式中，所述制备方法还包括以下步骤：获得固化的西罗莫司载药微球后，进行真空抽滤，获得干燥的西罗莫司载药微球。
23.在一种实施方式中，所述微载体选自聚乙烯醇(pva)，phbv，聚乳酸(pla)、聚乳酸-乙醇酸(plga)，聚乙二醇-丙交酯添加物(pela)或纳米载体。
24.本发明一实施例的西罗莫司载药微球用于制备脉管畸形治疗产品中的用途，所述西罗莫司载药微球至少包括微载体和西罗莫司，西罗莫司负载于微载体上。
25.所述西罗莫司载药微球的粒径为10μm-200μm。
26.所述脉管畸形治疗产品为静脉畸形、动静脉畸形、葡萄酒色斑，淋巴管畸形，结节性硬化症面部血管纤维瘤，丛状血管瘤，khe等脉管畸形中的一种或多种疾病的产品。
27.所述微载体选自聚乙烯醇(pva)，phbv，聚乳酸(pla)、聚乳酸-乙醇酸(plga)，聚乙二醇-丙交酯添加物(pela)或纳米载体。
28.实施例1西罗莫司载药微球体外释放实验
29.取西罗莫司及本发明的西罗莫司载药微球各20mg，溶解于pbs缓冲液中，并置于透析袋内(截留分子质量为1.0
×
104)，透析袋悬浮于上述pbs溶液中，放置于在72r每分钟，(37.0
±
0.5)℃的摇床中释放。于一定时间后从溶液中取样，测定取样在276nm的吸光度，标准曲线ρ＝0.015d+0.0006计算西罗莫司浓度、累计释放量及累计释放百分比，绘制释放曲线。结果如图1所示，载药微球对西罗莫司起到了缓释作用，与西罗莫司单药相比，西罗莫司载药微球的作用更为平稳缓慢，避免了药物浓度的急剧升高对局部组织和全身的药物不良反应及副作用，提高药物应用的安全性。
30.上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。