一种外用皮肤组织保护及修复制剂的制作方法

1.本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种外用皮肤组织保护及修复制剂。


背景技术：

2.皮肤组织，作为人体最外层的天然保护层，由于各种内在和外源因素，经常面临严重的损伤，常见的导致皮肤损伤的事件包括外源性创口，内源或外源的炎症及免疫反应等多种因素。除了导致皮肤破损的意外事件，很多疾病的治疗过程，也往往因为治疗过程而导致不同的皮肤破损或者破损后的瘢痕淤积。
3.放射治疗的目的是在摧毁肿瘤细胞的同时对正常细胞造成最小的伤害。基于放射线的天然性质，它一定会引起不同程度的副作用，而且副作用的强弱取决于放射的剂量以及受照射组织对放射线的敏感程度。放疗过程中产生的放射线(无论是电离辐射，如x射线或伽马射线，还是粒子辐射，如中子束或阿尔法粒子束)在穿透机体组织时，都会是被轰击的原子失去其外层的电子，因而在细胞内部产生大量活性自由基。这些自由基能够和诸如dna、蛋白质、膜脂类等生物大分子相互作用，破环它们的功能，并最终导致细胞功能紊乱或者死亡。放射治疗的副作用在临床病理表现中最常见的即为放射性皮肤损伤，在很多放疗有效的肿瘤亚类中(例如头颈癌，鼻咽癌、胸腹部肿瘤等)，往往会伴随着非常严重的皮肤损伤，因此，临床中常常在进行放疗的前后施用放疗保护剂，已达到保护皮肤组织的效果。
4.理想的放疗保护剂应满足如下要求：
5.1)必须体现出显著的放疗保护作用；
6.2)必须对大部分器官都体现出一定的放疗保护作用；
7.3)必须能通过病人顺应性好的途径给药；
8.4)必须具有可被接受的毒性以及保护时间窗效应；
9.5)其活性成分和制剂复合物成分均必须具有良好的稳定性；
10.6)能够广泛兼容其它药物；
11.就给药途径而言，最易接受的给药途径应当是口服、表皮涂抹以及肌肉注射。而且表皮涂抹的给药途径相对于注射或口服能显著降低低血压、恶心等副作用，因为药物经由皮肤吸收到循环系统所需时间较静脉注射长，故而达到血药浓度峰值的时间也晚。更重要的一点是表皮涂抹的给药方式对于病人而言顺应性会更好，对于医护人员而言操作简单、省时省力。
12.虽然临床对于皮肤组织保护及修复制剂和相应的放射性炎症或由放疗导致的皮肤损伤的需求巨大，但目前，并未有相应的成熟可靠的产品可供选用。


技术实现要素：

13.基于上述问题，本发明首先涉及一种用于皮肤保护和修复的复合制剂，所述的复合制剂包含如下成分：
14.(1)聚乙二醇；
15.(2)水；
16.(3)黄酮类化合物。
17.所述的复合制剂中，所述的聚乙二醇为：
18.(1)单一成分的聚合分子量为200～20000聚乙二醇，
19.或(2)一种以上聚合分子量不同的单一成分的聚乙二醇的混合物，其中单一成分的聚乙二醇的聚合分子量为200～20000，优选的，所述的混合物为：聚合分子量为200～400的单一成分的聚乙二醇、聚合分子量为2000～5000的单一成分的聚乙二醇、聚合分子量为6000～10000的单一成分的聚乙二醇组成的等质量混合物。
20.所述的黄酮类化合物选自二氢黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄酮类；优选为柚皮素、甘草素、橙皮素、槲皮素、山奈酚、染料木素、黄豆甙元、木犀草素、芹菜素或其任意两到三种的组合。
21.所述的复合制剂中，聚乙二醇、水、黄酮类化合物的质量比为，50～80:20～30:2～10。
22.在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种用于皮肤保护和修复的复合制剂，所述的复合制剂包含如下成分：
23.(1)聚乙二醇；
24.(2)水；
25.(3)黄酮类化合物；
26.(4)可溶解的盐类。
27.所述的聚乙二醇为：
28.(1)单一成分的聚合分子量为200～20000聚乙二醇，
29.或(2)一种以上聚合分子量不同的单一成分的聚乙二醇的混合物，其中单一成分的聚乙二醇的聚合分子量为200～20000，优选的，所述的混合物为：聚合分子量为200～400的单一成分的聚乙二醇、聚合分子量为2000～5000的单一成分的聚乙二醇、聚合分子量为6000～10000的单一成分的聚乙二醇组成的等质量混合物。
30.所述的黄酮类化合物选自二氢黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄酮类；优选为柚皮素、甘草素、橙皮素、槲皮素、山奈酚、染料木素、黄豆甙元、木犀草素、芹菜素或其任意两到三种的组合。
31.所述的盐类包括但不限于钠盐、钾盐、锌盐；优选的盐类为锌盐或钠盐；更优选的盐类为氯化锌或其水合盐、硫酸锌或其水合盐、硝酸锌或其水合盐，或氯化钠、肝素钠。
32.所述的复合制剂中，聚乙二醇、水、黄酮类化合物、盐类的质量比为，50～80:20～30:2～10:0.2～2。
33.在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种用于皮肤保护和修复的复合制剂，所述的复合制剂包含如下成分：
34.(1)聚乙二醇；
35.(2)水；
36.(3)黄酮类化合物；
37.(4)肝素钠和尿囊素。
38.所述的聚乙二醇为：
39.(1)单一成分的聚合分子量为200～20000聚乙二醇，
40.或(2)一种以上聚合分子量不同的单一成分的聚乙二醇的混合物，其中单一成分的聚乙二醇的聚合分子量为200～20000，优选的，所述的混合物为：聚合分子量为200～400的单一成分的聚乙二醇、聚合分子量为2000～5000的单一成分的聚乙二醇、聚合分子量为6000～10000的单一成分的聚乙二醇组成的等质量混合物。
41.所述的黄酮类化合物选自二氢黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄酮类；优选为柚皮素、甘草素、橙皮素、槲皮素、山奈酚、染料木素、黄豆甙元、木犀草素、芹菜素或其任意两到三种的组合。
42.所述的复合制剂中，聚乙二醇、水、黄酮类化合物、肝素钠和尿囊素的质量比为，50～80:20～30:2～10:0.2～2:1～5。
43.本发明还涉及一种制备所述皮肤保护和修复复合制剂的方法，所述方法包括如下步骤：
44.步骤(1)将聚乙二醇加热至55～90℃；
45.步骤(2)将黄酮类化合物溶于所述聚乙二醇溶液中；
46.步骤(3)将水加入所述聚乙二醇溶液中，或先将盐/肝素钠/尿囊素溶解与水中，再将所述盐溶液/肝素钠溶液/尿囊素溶液加入所述聚乙二醇中，混匀后降温至常温。
47.根据需要，所述方法还包括
48.步骤(4)使用ph缓冲液调节体系ph值至6.0～8.0，所述的ph缓冲液可以为，柠檬酸钠缓冲液，碳酸氢钠缓冲液，pbs缓冲液等常规缓冲溶液；优选为碳酸氢钠缓冲液。
49.本发明还涉及一种使用所述的复合制剂制备获得的用于皮肤保护/修复的产品，其特征在于，所述的产品可以是保健品、化妆品或药品；
50.由所述的复合制剂和必要的辅料、赋形剂、调香剂或其组合制备而成。
51.本发明还涉及一种使用所述的复合制剂制备获得的用于放疗皮肤保护的药品，其特征在于，所述的药品由所述的复合制剂和必要的药用辅料、赋形剂、保护剂、调香剂或其组合制备而成。
52.本发明还涉及一种使用所述的复合制剂制备获得的用于预防或治疗放射性皮炎的药品，其特征在于，所述的药品由所述的复合制剂和必要的药用辅料、赋形剂、保护剂、调香剂或其组合制备而成。
53.本发明还涉及所述的复合制剂在制备皮肤保护/修护的保健品/化妆品/药品中的应用，所述的应用具体为，使用所述的复合制剂，添加必要的辅料、赋形剂、调香剂或其组合，制备所述的保健品/化妆品/药品。
54.本发明还涉及所述的复合制剂在制备放疗时皮肤保护的药品中的应用，所述的应用具体为，使用所述的复合制剂，添加必要的辅料、赋形剂、保护剂、调香剂或其组合，制备所述的药品。
55.本发明还涉及所述的复合制剂在制备预防和/或治疗放射性皮炎的药品中的应用，所述的应用具体为，使用所述的复合制剂，添加必要的辅料、赋形剂、保护剂、调香剂或其组合，制备所述的药品。
56.本发明还涉及所述的复合制剂或所述的保健品/化妆品或所述药品的如下应用：
57.(1)修复皮肤损伤或促进创口愈合；
58.(2)消除瘢痕；
59.(3)预防或治疗放疗导致的放射性皮肤损伤；
60.(4)预防或治疗放射性皮炎；
61.所述的应用通过内服或外敷向患者施用所述的用于皮肤保护和修复的复合制剂或保健品/化妆品或药品完成。
附图说明
62.图1.皮肤保护和修复的复合制剂的皮肤修复效果实验。
63.图2.皮肤保护和修复的复合制剂预防/治疗放射性皮炎效果实验。
64.图3.皮肤保护和修复的复合制剂治疗放射性皮炎效果实验。
具体实施方式
65.实施例1，用于皮肤保护和修复的复合制剂的制备
66.配方1(复合制剂a)的制备：
67.(1)分别称取150g peg200和150gpeg6000，混匀，加热至55℃，得溶液一；
68.(2)分别称取25g柚皮素，1g槲皮素，1g木樨草素，加入溶液一内，充分搅拌至完全溶解，得溶液二；
69.(3)向溶液二中加入100ml水，充分搅拌至完全混溶，冷却至室温，即得复合制剂a。
70.配方2(复合制剂b)的制备：
71.(1)分别称取120gpeg200、100gpeg2000和150gpeg5000，混匀，加热至75℃，得溶液一；
72.(2)分别称取25g柚皮素，加入溶液一内，充分搅拌至完全溶解，得溶液二；
73.(3)分别称取1g氯化锌、0.5g肝素钠、5g尿囊素，溶于100g水中，加热或充分搅拌至完全溶解，得溶液三；
74.(4)将溶液二和溶液三混匀，冷却至室温，用柠檬酸钠调节ph至中性，得复合制剂b。
75.配方3(复合制剂c)的制备：
76.(1)称取400gpeg800；
77.(2)称取15g柚皮素和2g槲皮素，加入溶液一内，充分搅拌至完全溶解，得溶液二；
78.(3)称取1g硫酸锌，溶于100g水中，然后加入溶液二内，充分搅拌至完全混匀，冷却至室温，即得复合制剂c。
79.配方4(复合制剂d)的制备：
80.(1)分别称取100gpeg400、100gpeg4000、100gpeg8000，混匀，加热至75℃，得溶液一；
81.(2)称取20g柚皮素和5g槲皮素，加入溶液一内，充分搅拌至完全溶解，得溶液二；
82.(3)称取2g硫酸锌，溶于100g水中，然后加入溶液二内，充分搅拌至完全混匀，冷却至室温，即得复合制剂d。
83.配方5(复合制剂e)的制备：
84.(1)分别称取100g peg400、100gpeg4000、100gpeg8000，混匀，加热至75℃，得溶液
一；
85.(2)称取20g柚皮素，加入溶液一内，充分搅拌至完全溶解，得溶液二；
86.(3)称取10g尿囊素和0.4g肝素钠，于100g水中加热溶解，加入碳酸氢钠调节ph值至中性，得溶液三；
87.(4)将溶液三加入溶液二内，充分搅拌至完全混匀，冷却至室温，即得复合制剂e。
88.实施例2.复合制剂皮肤修复实验
89.实验动物与实验方法：
90.(1)spf级balb/c小鼠15只(从北京市维通利华实验动物公司购进)，并分成5组(每组3只)，饲养于隔离通风恒温恒湿环境中；
91.(2)将所有小鼠背部毛发剃除，使其背部皮肤裸露，并在背部中间用消毒过的眼科手术剪和眼科镊将一块面积约为4mm
×
4mm的表皮组织剪除，并涂抹碘伏消毒，设定此日为造成伤口后的第0天；
92.(3)在造成伤口后的第1天，不做处理，使伤口进行愈合；
93.(4)从造成伤口的第2天起，每天对小鼠背部的伤口进行药物涂抹，记录伤口的修复情况；
94.实验分组：
95.对照组：不涂抹任何复合制剂，仅让实验动物体表创口自行生长愈合；
96.group a：涂抹复方制剂e实验组；
97.group b：涂抹复方制剂d实验组；
98.group c：涂抹复方制剂b实验组；
99.group d：涂抹复方制剂a实验组。
100.各组的给药前皮肤创口照片见图1a，第九天的创口恢复照片见图1b。可见，相比于对照组别，各个给药组都能够很好的促进皮肤伤口的修复和愈合。
101.实施例3.复合制剂预防/治疗放射性皮炎实验
102.患者入组条件：
103.(1)双侧颈部放疗病人；入组的病例患者每日颈部两侧受照射剂量一致；
104.(2)试验考察起点，从出现i级皮损开始；
105.(3)试验考察指标：
106.a.出现各级皮肤损伤的时间(rtog分级标准)
107.b.与未涂抹受试保护剂的对照侧相比，受试保护剂是否对单侧颈部皮肤的放射性损伤降级
108.c.最终结果在入组所有病例全部受试完毕后统一汇总
109.(4)试验终止指标：
110.a.无论双侧任何一侧出现大于/等于iii级的皮肤损伤或毒副反应，则中止试验
111.b.如果双侧皮肤损伤均维持在小于/等于ii级，则一直涂抹受试保护剂至放疗结束；
112.涂抹方式：涂抹在放射野处，试验区的半侧颈部皮肤，外扩1cm左右，取适量均匀涂抹，直至基本吸收，一日两次；另一侧作为对照不抹药。
113.附：急性放射性反应rtog评价标准
114.0级：基本无变化；
115.i级：水泡、轻度红斑/脱发/干性脱屑/流汗减少；
116.ii级：明显红斑，块状湿性脱屑/中度水肿；
117.iii级：皮肤皱褶部位以外的融合的湿性脱屑，凹陷性水肿；
118.iv级：溃疡、出血、坏死。
119.选取2名接受化疗的鼻咽癌患者，于放疗开始后出现i级皮肤破损时开始涂抹复合制剂，连续涂抹7天，治疗结果见下表1
120.表1复合制剂d预防放射性皮炎的治疗效果
[0121][0122]
2号患者在接受治疗第5天时，对双侧颈部进行拍照，结果如图2所示，可见，未抹药对照侧颈部皮肤全部有明显红斑、照射点位处皮肤破损，未见结痂(图2b)，而抹药侧颈部的红斑面积明显较小，且皮肤破损处已经结痂(图2a)。显示复合制剂d对于放射性皮炎的预防和治疗效果十分理想
[0123]
实施例4.复合制剂治疗放射性皮炎实验
[0124]
患者入组条件：
[0125]
(1)头颈部放疗结束，并有放射性皮炎发生的病人；
[0126]
(2)试验考察起点，从出现ii级皮损开始；
[0127]
(3)试验考察指标：
[0128]
复合制剂对放射性皮炎的治疗效果
[0129]
(4)试验终止指标：
[0130]
a.皮肤表面出现大于/等于iii级的皮肤损伤或毒副反应，则中止试验
[0131]
b.放射性皮肤损伤指标恢复为0级；
[0132]
涂抹方式：涂抹在发生放射皮炎患处，外扩1cm左右，取适量均匀涂抹，直至基本吸收，一日两次。
[0133]
入组给药(复合制剂e)的典型患者涂药前和连续涂药20日后皮肤炎症的治疗效果照片分别见图3a、图3b。结果可见，涂抹本发明所述复方制剂约三周时间后，对放射性皮炎有很好的治疗效果。
[0134]
最后需要说明的是，以上实施例仅用于帮助本领域理解本发明的实质，并不用作对本发明保护范围的限定。