一种组合溶剂及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及一种组合溶剂及其制备方法和应用，特别是涉及用于溶解水不溶性药物(例如核苷类药物)的组合溶剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.现有技术中存在很多水不溶性药物，一般都制备成片剂口服使用，或者使用油性溶剂进行溶解。其中核苷类药物是临床上用于治疗病毒感染性疾病、肿瘤、艾滋病的一类重要的药物。在目前使用的抗病毒药物中近50％是核苷类药物，抗肿瘤药物阿糖胞苷(cytarabine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)等也属于核苷类药物。大部分核苷类药物几乎不溶于水，例如pct专利申请pct/us2018/022166中公开的核苷类药物：含氮杂糖类核苷类似物或其药学上可接受的盐，其中并没有指定所述药物的溶剂。但该药物又是注射制剂，必须溶于水、对动物进行皮下注射，以起到疗效；所以其专利申请人在美国发表的文章中(pedersen,n.c.,perron,m.,bannasch,m.,montgomery,e.,murakami,e.,liepnieks,m.,&liu,h.(2019).efficacy and safety of the nucleoside analog gs
‑
441524for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis.journal of feline medicine and surgery)使用的药物溶剂是30％丙二醇、5％乙醇、45％peg400、20％水的组合，并且用盐酸将药物溶液ph值调为1.5(因为该药物很难溶于水和有机溶剂，需要降低ph值促进其溶解)。但是众所周知，强酸性的药物溶剂具有强腐蚀性，将其用在猫的皮下注射中，必然会带来注射中和注射后的刺痛、注射部位溃烂(其实就是强酸对注射部位的灼烧)、接受注射猫的不耐受、停药等很多副作用。此外，该药物溶剂中所使用的丙二醇、乙醇和peg400均为粘度较高的油性溶剂，油性溶剂作为注射剂会有以下问题：1)注射疼痛。油性注射剂，注射后没有水溶剂容易吸收，注射时，注射部位会痛，注射后注射部位吸收较慢。例如做试管婴儿时或者女性打促排卵针时，所用试剂即是油性溶剂，注射时很痛，注射后有肿块、也不易吸收。2)油性溶剂用针筒抽取时，没有水性那么容易抽取。并且注射时，油性溶剂推注也更加困难。3)所有生物体的细胞组成都是水而不是油，所以一个溶剂的配比中，油性溶剂的占比越多就越不安全。
3.因此，急需一种更加安全、无刺痛、溃烂等副作用且针筒更易抽取、也更易被推注的用于溶解不溶于水的水不溶性药物(例如核苷类药物)的溶剂。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中水不溶性药物(例如核苷类药物)不能溶于水等中性溶剂、而仅能够溶于强酸(碱)性或油性溶剂从而导致安全性降低并出现刺痛、注射部位溃烂、不耐受、停药等副作用、且强酸性或强碱性溶剂中油性溶剂的比例较高从而导致注射疼痛、且针筒不易抽取等缺陷，本发明提供了一种组合溶剂、包含其的药物溶液及其制备方法和应用。本发明的组合溶剂为中性溶剂，从而比强酸(碱)性类溶剂更加安全，并且无刺痛、溃烂等副作用；并且该组合溶剂中油性溶剂占比例更少，从而用于
注射时会降低疼痛感，更加适于注射，且针筒注射时更易抽取，也更易推注。利用此组合溶剂溶解的药物用于治疗时，不会改变药物疗效，而且还会促进药物的吸收以增加药物疗效。此外，本发明的组合溶剂不需要专有ph及温度的条件保存，稳定易保存。
5.本领域中一般用于溶解水不溶性药物的溶剂主要包括无水乙醇、吐温40吐温80或其他强酸(碱)性溶剂等油性溶剂，但这些药物或多或少都存在注射疼痛感强、抽取推注困难、药物吸收慢等困难。本发明进行了大量的实验和摸索，意外发现当使用包含特定比例的dmso(通常仅用于实验阶段)和液态peg(进一步可包含水)的中性溶剂时，不仅能够溶解水不溶性药物(例如核苷类药物)，且用于实际治疗时减弱了注射疼痛感强、抽取推注困难、药物吸收慢等问题；同时不改变药物疗效，还会促进药物吸收以增加药物疗效，且dmso的弱毒性对最终治疗效果无影响。
6.为了解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种组合溶剂，所述组合溶剂包括：dmso、液态peg(polyethylene glycol，聚乙二醇)和水；其中，所述dmso的含量为5％
‑
10％，所述液态peg的含量为65％
‑
95％，所述水的含量为0％
‑
25％，所述百分比为各组分占组合溶剂的体积百分比。
7.较佳地，所述液态peg为peg200(平均相对分子量一般为190
‑
210)、peg400(平均相对分子量一般为380
‑
420)和/或peg600(平均相对分子量一般为570
‑
630)，例如为peg400。
8.较佳地，所述dmso的含量可以为5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％等。所列点值仅为示例，并不是限制于此。并且应当理解的是，所列出的点值均可以自由组合，从而任意组合所行成的浓度范围均应该在本发明保护的范围内。例如可以为5％
‑
6％、5％
‑
10％、5％
‑
7％、5％
‑
8％、5％
‑
9％、6％
‑
7％、6％
‑
8％、6％
‑
9％、6％
‑
10％、7％
‑
8％、7％
‑
9％、7％
‑
10％、8％
‑
9％、8％
‑
10％等这些均在本发明的保护范围内。
9.较佳地，所述液态peg的含量可以为66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％等。所列点值仅为示例，并不是限制于此。并且应当理解的是，所列出的点值均可以自由组合，从而任意组合所行成的浓度范围均应该在本发明保护的范围内。例如可以为65％
‑
70％、65％
‑
75％、65％
‑
80％、65％
‑
85％、65％
‑
90％、70％
‑
75％、70％
‑
80％、70％
‑
85％、70％
‑
90％、70％
‑
95％、75％
‑
80％、75％
‑
85％、75％
‑
90％、75％
‑
95％、80％
‑
85％、80％
‑
90％、80％
‑
95％、85％
‑
90％、85％
‑
95％、90％
‑
95％等这些均在本发明的保护范围内。
10.较佳地，所述水的含量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％等。所列点值仅为示例，并不是限制于此。并且应当理解的是，所列出的点值均可以自由组合，从而任意组合所行成的浓度范围均应该在本发明保护的范围内。例如可以为0％
‑
5％、0％
‑
10％、0％
‑
15％、0％
‑
20％、5％
‑
10％、5％
‑
15％、5％
‑
20％、5％
‑
25％、10％
‑
15％、10％
‑
20％、10％
‑
25％、15％
‑
20％、15％
‑
25％、20％
‑
25％等这些均在本发明的保护范围内。
11.在本发明某一较佳实施例中，所述组合溶剂为dmso 5％和液态peg95％。
12.在本发明某一较佳实施例中，所述组合溶剂为dmso 5％、液态peg 70％和水25％；
13.在本发明某一较佳实施例中，所述组合溶剂为dmso 10％和液态peg90％；
14.在本发明某一较佳实施例中，所述组合溶剂为dmso 10％、液态peg 65％和水25％；
15.在本发明中，若无特殊说明，所述百分比为各组分占整个组合溶剂的体积百分比。
16.较佳地，所述组合溶剂的ph值为7.0
±
0.5，例如6.5、6.6、6.7、6.7、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5等。
17.较佳地，所述组合溶剂为无菌的组合溶剂。
18.本发明中，所提及的溶剂(例如dmso、液态peg)一般都是指本领域技术人员进行实验时常规使用的溶剂，一般实验时所用溶剂dmso、液态peg都是化学分析纯(ar)。例如，所述dmso的纯度一般为99％以上；所述液态peg的纯度一般为99％以上。
19.较佳地，所述组合溶剂用于制备用于皮下注射的药物溶液；尤其是制备含有由抗兽类例如猫或狗冠状病毒(例如猫传染性腹膜炎或猫肠冠状病毒)的核苷类药物的药物溶液。
20.为了解决上述技术问题，本发明第二方面提供了一种药物溶液，其包括如本发明第一方面所述的组合溶剂和水不溶性药物。
21.较佳地，所述水不溶性药物的含量一般高于15mg/ml，可以是15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、75mg/ml、100mg/ml等。所列点值仅为示例，并不是限制于此。并且应当理解的是，所列出的点值均可以自由组合，从而任意组合所行成的浓度范围均应该在本发明保护的范围内，例如可以是15
‑
25mg/ml、15
‑
50mg/ml、15
‑
75mg/ml、15
‑
100mg/ml、25
‑
50mg/ml、50
‑
75mg/ml、50
‑
100mg/ml等这些均在本发明的保护范围内。
22.较佳地，所述组合溶剂的ph值为7.0
±
0.5，例如6.5、6.6、6.7、6.7、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5等。
23.较佳地，所述药物溶液为无菌的药物溶液。
24.较佳地，所述水不溶性药物的纯度为98％以上。
25.较佳地，所述药物溶液用于皮下注射。
26.较佳地，所述水不溶性药物为核苷类药物，优选核苷类抗病毒药物，更优选抗兽类冠状病毒(例如猫冠状病毒或犬(例如狗)冠状病毒)的核苷类药物或治疗兽类冠状病毒引起的疾病的核苷类药物，所述兽类冠状病毒优选猫冠状病毒或犬(例如狗)狗冠状病毒，更优选猫肠道冠状病毒(fecv)。所述兽类冠状病毒引起的疾病优选为猫传染性腹膜炎(fipv)。本发明中，所述兽类冠状病毒引起的疾病一般还包括由兽类冠状病毒引发的一些衍生病症。此外，还有一部分所述病毒携带者未出现这些疾病或衍生病症，抗这些病毒的核苷类药物毋庸置疑也在本发明的保护范围内。
27.在本发明某一较佳实施例中，所述核苷类抗病毒药物为含氮杂糖类核苷类似物或其药学上可接受的盐。
28.在本发明某一较佳实施例中，所述含氮杂糖类核苷类似物可以是如pct/us2018/022166中所列出的化合物，例如为选自以下化合物中的一种或多种：
29.(即gs 441524，cas no.1355149
‑
45
‑
9)、
[0030]030]
及其化学衍生物等。
[0031]
本发明中，所述的“选自
……
中的一种或多种”包括将所列出的化合物进行联用的情况。在本发明某些实施方案中，将两种或两种以上的化合物进行联用时，会有更好的治疗
效果。
[0032]
较佳地，所述药物溶液还可以含有本领域常规的其他药用辅料。
[0033]
本发明所述的药物溶液的给药剂量水平可以根据达到所需诊断或治疗结果的组合物量而调整，例如可以为1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg等等。施用方案也可以为单次注射或多次注射，或进行调整。所选择的剂量水平和方案依赖于包括所述药物溶液的活性和稳定性(即，半衰期)、制剂、施用途径、与其他药物或治疗的组合、待检测和/或治疗的疾病或病症、以及待治疗的受试者的健康状况和先前医疗史等各种因素而进行合理地调整。
[0034]
为了解决上述技术问题，本发明第三方面提供了如本发明第二方面所述药物溶液的制备方法，其包括如下步骤：
[0035]
(1)将dmso与水不溶性药物混匀(一般是等药物完全溶解，混合溶液为澄清透明状)，
[0036]
(2)依次加入液态peg和水。
[0037]
较佳地，将所述dmso加入所述水不溶性药物中混匀。
[0038]
较佳地，所述混匀为混匀至所述水不溶性药物和所述dmso的混合溶液澄清即可。
[0039]
在本发明某一较佳实施例中，首先将dmso加入药物(例如将dmso浇淋在药物粉末上，让药物粉末溶解)，充分混匀(一般是等药物完全溶解，混合溶液为澄清透明状)后，再加入peg400(一般也需要溶液澄清透明)后，加入水。本发明人在实验中发现，一般充分混匀都是等药物溶解至澄清透明，否则会溶解失败。
[0040]
为了解决上述技术问题，本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述组合溶剂在溶解如本发明第二方面所述的水不溶性药物(例如治疗宠物如猫狗、尤其是治疗猫的传染性腹膜炎或猫肠冠状病毒等药物)中的应用。
[0041]
为了解决上述技术问题，本发明第五方面提供了如本发明第一方面所述组合溶剂在制备如本发明第二方面所述的药物溶液(例如兽用注射剂)中的应用。
[0042]
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种如本发明第二方面所述的药物溶液在抗病毒优选冠状病毒更优选兽类冠状病毒(例如猫冠状病毒或犬(狗)冠状病毒)或治疗病毒优选冠状病毒更优选兽类冠状病毒引起的疾病中的应用；优选在治疗猫传染性腹膜炎(fipv)或猫肠冠状病毒(fecv)中的应用。
[0043]
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种抗病毒优选冠状病毒更优选兽类冠状病毒(例如猫冠状病毒或犬(狗)冠状病毒)或治疗病毒优选冠状病毒更优选兽类冠状病毒引起的疾病的方法，包括使用治疗有效量的如本发明第二方面所述的药物溶液。所述抗兽类冠状病毒或治疗兽类冠状病毒引起的疾病优选猫传染性腹膜炎(fipv)或猫肠冠状病毒(fecv)。
[0044]
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种通过向病毒引发的疾病的动物施用如本发明第二方面所述的药物溶液治疗病毒引发的疾病的方法，包括使用治疗有效量的如本发明第二方面所述的药物溶液。所述病毒优选冠状病毒，更优选兽类冠状病毒(例如猫冠状病毒或犬(狗)冠状病毒)。所述病毒引发的疾病优选猫传染性腹膜炎(fipv)或猫肠冠状病毒(fecv)。
[0045]
本发明中，将所述组合溶剂溶解所述药物制备成药物溶液时，可以是制备成药物
制剂的形式；即本发明包含了提供一种药物制剂的情况，其包括如本发明第一方面所述的组合溶剂和本发明第二方面所述的水不溶性药物。
[0046]
本发明中，所述“包括”在某些时候与“由
……
组成”具有同等含义。例如“所述组合溶剂包括：dmso、液态peg(polyethylene glycol，聚乙二醇)和水”也包含了以下情况，即“所述组合溶剂由：dmso、液态peg(polyethylene glycol，聚乙二醇)和水组成”。
[0047]
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种组合溶剂，所述组合溶剂由dmso、液态peg和水组成；其中，所述dmso的含量为5％
‑
10％，所述液态peg的含量为65％
‑
95％，所述水的含量为0％
‑
25％，所述百分比为各组分占组合溶剂的体积百分比。
[0048]
较佳地，所述dmso、液态peg和/或水如本发明第一方面所述。
[0049]
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种药物溶液，其由如本发明第一方面所述的组合溶剂和水不溶性药物组成。
[0050]
本发明人在实验过程中发现，dmso、液态peg或水的比例不在本发明限定的范围内时，药物不能完全溶解，此外，本发明人在实验过程中发现，dmso高于本发明所限定的范围时，会抑制细胞生长，毒性较高。
[0051]
本发明中，所述的水一般为实验时本领域常规使用的无菌水(或无菌注射用水)。
[0052]
本发明中，所述的“液态peg”一般是指呈现为液态的peg，通常是指平均相对分子量在1000以下的peg，与固体peg有所区分。不同液态的peg粘度不同，油性也不同，溶解度也不同；比如peg200(平均相对分子量一般为190
‑
210)，粘度较低，故需要添加的比例就需要稍微高一点，同时降低水的占比。peg800(平均相对分子量一般为570
‑
630)粘度相对较高，油性稍大，因此需要相应稍许降低其添加的比例。
[0053]
本发明中，所述的“油性溶剂”主要是与水性溶剂相区分，其一般是指非水溶性的有机溶剂或油类作为的溶剂。通常可以是粘度(黏度)较大的溶剂，添加到溶液中会增加溶液的粘稠度，例如丙二醇、乙醇、peg400等这些溶剂均属于油性溶剂。
[0054]
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
[0055]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4
’‑
亚甲基
‑
双(3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",
journal of pharmaceutical science 66:1
‑
19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley
‑
vch,2002)。
[0056]
术语“一种或多种”中的“多种”可以是指2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或9种。
[0057]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0058]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0059]
本发明的积极进步效果在于：
[0060]
1、本发明的组合溶剂为中性溶剂；比强酸性或强碱性注射溶剂安全，无刺痛、溃烂等副作用。
[0061]
2、本发明的组合溶剂为中性溶剂、同时油性溶剂占比例少；将其用于溶解药物后注射至病人时，针筒更易抽取，也更易推注；同时油性溶剂的占比较少也会降低注射时的疼痛感。
[0062]
3、本发明的溶剂不仅能顺利溶解药物，同时不改变药物疗效，还会促进药物的扩散和吸收以增加药物疗效，临床疗效优于国内外专利及文献。
[0063]
4、本发明的组合溶剂不需要专有ph及温度的条件保存，稳定易保存。
具体实施方式
[0064]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0065]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0066]
1)以下实施例中所用药物信息如下：
[0067]
本发明中使用的药物gs 441524(cas no.1355149
‑
45
‑
9)是由药明康德合成，纯度≥98％。
[0068]
2)以下实施例中所用试剂信息如下表1所示：
[0069]
表1
[0070]
试剂商购来源和货号纯度dmso天津市恒兴化学试剂制造有限公司分析纯peg400无锡市亚泰联合化工有限公司分析纯无水乙醇安徽安特食品股份有限公司分析纯
[0071]
实施例1
[0072]
1、药物溶液的配制：
[0073]
a.溶剂配置前，将所有实验材料及溶剂成分的试剂做高温灭菌处理(因为治疗猫传染性腹膜炎的抗病毒药物，需要皮下注射以达到最大生物利用度和最快起效，所以无菌处理是必须的步骤)；
[0074]
b.药物gs 441524的干粉溶于溶剂(溶剂配方如下表2所示)，药物完全溶解后溶液
的保存、注射均可以在常温下进行；
[0075]
c.溶解后的溶液置于
‑
20℃～80℃温度范围内，均没有发现药物析出且药物状态稳定(详见下表2)；
[0076]
d.溶解后溶液中药物的浓度为≥15mg/ml。
[0077]
其中，溶剂的配制步骤包括：将dmso加入药物gs 441524粉末(dmso浇淋在药物粉末上，让药物溶解)，充分混匀，等药物完全溶解、溶液澄清透明后，再加入peg400，待溶液澄清透明后，再加入水。
[0078]
表2
[0079][0080]
所述百分比均为各成分占整个溶剂的体积百分比。
[0081]
2、药物的施用
[0082]
本实施例中临床进行有效性实验时实施的已确诊的患猫传染性腹膜炎的猫数量为37
‑
38例。其中，对于有胸水和腹水的患猫，由本领域常规的胸水或腹水pcr结果确诊，saa值显示感染状态、白蛋白/球蛋白比值辅助确诊；对于没有胸水或腹水的患猫，由本领域常规的李凡他实验阳性、saa值显示感染状态、排除肝肾疾病及中毒症状、白蛋白/球蛋白比值而推断确诊。
[0083]
按照将上述实施例1中的步骤将药物gs 441524完全溶解，然后进行感染猫的皮下注射(根据患猫的公斤体重，按照5mg/kg，每天注射一次进行治疗)。随后观测和跟进所有接受注射的猫，同时进一步检测了37
‑
38例患猫发病时的检测指标、治疗中的检测指标(用药2
‑
3天指标、用药7天指标、用药30天指标、用药6周指标、用药8周指标)、治愈停药的检测指标；检测指标主要包括：患猫年龄、体重、pcr诊断结果、生化检测指标、白蛋白/球蛋白值等跟猫传染新腹膜炎相关的诊断和指标指导指标。结果见下表3
‑
9所示，其中表4
‑
9仅显示了从头到尾使用表3中5％dmso配方中水最大比例时的配方进行治疗的详细数据，另外的一些先使用其他方式治疗、再使用本实施例配方进行治疗的患猫的数据未详细列出，但这些猫的最终治疗效果均很理想。
[0084]
表3
[0085][0086]
表4
[0087]
[0088]
[0089][0090]
表5
[0091]
[0092][0093]
表6
[0094]
[0095][0096]
表7
[0097]
[0098][0099]
表8
[0100]
[0101]
[0102][0103]
表9
[0104]
[0105][0106]
由以上数据可以看出：
[0107]
入组患猫年龄和体重描述：4
‑
62个月不同年龄均有，体重2.4kg
‑
5.5kg。
[0108]
入组患猫疾病描述：
[0109]
患猫的传染性腹膜炎80％为渗出型，20％为非渗出型。在渗出型患猫中，40％渗出胸水，60％渗出腹水。渗出型患猫，受胸水和腹水影响，均有被压迫呼吸，呼吸不畅的临床表现。
[0110]
因为猫传染性腹膜炎属于急性、恶性病毒性感染，所以患猫普遍出现，发烧、精神状态差，食欲欠佳等症状。
[0111]
实验室检查，表现为血项白细胞增高，约20％患猫血项白细胞变化不明显，但saa值均提示明显炎症。因为患病中，对机体白蛋白的消耗，生化检查显示，约95％患猫的白蛋白/球蛋白比值明显低于0.5。又因为患病中，病毒对患猫肝脏、肾脏的侵袭，生化检查中，约5％患猫肾脏指标数值异常，约24％患猫肝脏指标数值异常。
[0112]
入组数据呈现均为未使用其他药物进行联合治疗，仅为本技术溶剂配比溶解gs441524单药治疗。
[0113]
治疗结果：
[0114]
跟踪治疗结果显示：
[0115]
用药2
‑
3天，约76％患猫均出现体温下降，发烧症状消除；
[0116]
用药1周后，约88％的渗出型患猫出现胸水和腹水吸收，压迫呼吸症状消除；
[0117]
用药4周后，约100％患猫各项实验室指标恢复正常。
[0118]
约29％患猫用药1个月，停止治疗；约57％患猫用药1.5个月，停止治疗；约14％患猫用药2个月，停止治疗。所有患猫停止治疗后，跟踪1年，均无疾病复发。其中3只患猫停止治疗半年后，进行有创绝育手术，未发现疾病复发情况。
[0119]
患猫及实验室检测指标说明：
[0120]
健康猫体温范围(肛温)，幼猫37.5
‑
39.5℃，成年猫38
‑
39℃。
[0121]
血项检查，白细胞正常范围：5.50
‑
19.50
[0122]
saa检查，saa≤2.00mg/l正常；2.00
‑
10.00mg/l偏高；＞10.00mg/l明显炎症
[0123]
根据上述结果可知，药物溶于实施例1中所述溶剂后，对渗透型传染性腹膜炎(疾病过程中有胸水或腹水)和非渗透型传染性腹膜炎(疾病过程中没有胸水或者腹水)均有治愈疗效，无刺痛、溃烂等副作用。将其用于溶解药物后注射至患猫时，针筒更易抽取，也更易推注；同时会降低注射时的疼痛感，注射后药物吸收快。并且将dmso控制在此范围内，其自身的弱毒性并未影响药效的发挥，在安全范围内。
[0124]
此外，将本发明的药物溶于实施例1中ph值7.0的溶剂后，药物的临床疗效不受影响，同时本发明的溶剂有帮助药物扩散和吸收的作用(因为dmso本身就是透皮促进剂)，药物起效更快、临床疗效更好，也没有任何注射疼痛和不耐受的病例。并且从表中还可以看出，使用本实施例的配方进行实验时，在较短时间内(短于现有的文献报道)即达到了优异的治疗效果。
[0125]
对比例1
[0126]
1、利用其它常见溶剂按照实施例1中的配制方法配制，所得结果如下表4所述。从表中可以看出，以下常用的一些溶剂特别是通常用于溶解水不溶性药物的溶剂(如吐温40、吐温80)均存在各种不足。
[0127]
表4
[0128][0129]
2、按照实施例1中所述步骤配制溶剂，配比和结果如下表5所示。可见，溶剂中水的比例过高、dmso或peg400的比例过高或过低，最终所得溶剂都不能完全溶解药物gs 441524。
[0130]
表5
[0131][0132]
对比例2
[0133]
5％dmso溶解药物后，以任意比例的丙二醇、无水乙醇、吐温80，吐温40，α
‑
环糊精，β
‑
环糊精，代替peg400或者水，配置成溶液，分别静置于低于18.4℃、4℃和
‑
20℃环境1个月，仅本技术溶剂无结晶析出，无结冰冷冻情况，其余所有比例溶剂均有结冰冷冻现象。