一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用

本发明属于高分子材料和医疗技术领域，具体涉及一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

聚酯-聚醚嵌段共聚物组成的水凝胶是一种具备温敏性、生物可降解性和良好生物相容性的生物医用材料。该嵌段聚合物由亲水的聚醚段和疏水的聚酯段组成，在水溶液中会自发形成以聚醚段为亲水外壳、以聚酯段为疏水内核的胶束，这种胶束具有温度敏感性，低温条件下为胶束溶液，宏观上为可流动液体；注射入体内后随着温度的升高，聚醚段亲水性下降，在疏水相互作用的驱动下胶束自发聚集形成逾渗胶束网络，宏观上为不流动的凝胶状态。这种以疏水相互作用的物理凝胶，相较于化学凝胶不涉及任何化学反应，具有良好的生物相容性，已被广泛用于生物医用材料的研究领域。然而，虽然聚酯-聚醚嵌段共聚物作为一种两亲性嵌段共聚物，其在水中形成胶束是常见现象，但只有特定的分子设计才会实现热致凝胶化。更重要的是，不是所有具有热致凝胶化性能的聚酯-聚醚嵌段共聚物都可以应用，临床应用需要合适的注射前黏度、成胶温度和凝胶模量，这些对于共聚物分子设计都是挑战。

聚合物溶液的黏度决定了凝胶的可注射性，黏度过大会导致注射性下降，对实际应用造成诸多困难。目前针对聚合物黏度问题只有通过调控聚合物的亲疏水比例、分子量及分子链长度等分子尺度手段，但分子尺度的调控往往“牵一发而动全身”，这极大的限制了该材料的实际应用。此外，即便事先设计好具有合适成胶温度的聚合物溶液，也会遇到注射时黏度过大堵住针头的问题。这是因为溶液--凝胶转变是温度驱动的相变，不像某些化学反应一样瞬间发生，这种物理相变往往需要时间过程。

根据研究，聚酯-聚醚嵌段共聚物随着温度的升高，溶液中粒径逐渐增加，胶束逐渐发生聚集，当聚集到一定程度时形成三维逾渗胶束网络。而材料在注射过程中，如果在注射器内发生了胶束聚集，黏度增加，会导致可注射性下降。例如，内镜黏膜下剥离术(esd)在处理消化道病变部位时，需要在粘膜下层注射流体垫将病变黏膜托起，使病变黏膜下层厚度增加，黏膜层与肌层分离，防止切除时破坏肌层及以下组织。聚酯-聚醚嵌段共聚物形成的水凝胶因其良好的生物可降解性和生物相容性，被作为一种较为理想的黏膜下流体垫，然而在实际应用中存在使用问题。由于聚合物溶液需要通过内镜注射针导入胃肠道中时要经历较长的胃肠道输送，体内温度会驱动聚合物溶液在注射器中提前发生相变，注射性变差。另一方面，此类水凝胶的聚合物浓度对凝胶参数有显著影响，例如凝胶的模量往往与浓度成正相关，但过高的聚合物浓度往往又会导致体系粘度过大，不具备可注射性从而无法应用。因此，增加聚酯-聚醚嵌段共聚物水凝胶的可注射性，势必会极大的扩大此类材料的应用。

技术实现要素：

本发明的目的在于解决由于注射性差的聚酯-聚醚嵌段共聚物不能应用于临床的问题以及在应用中遇到的堵塞针头的问题，提出一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，以聚酯-聚醚嵌段共聚物为凝胶材料，与乙醇等合适溶解聚合物且与水互溶的有机溶剂复配成可注射溶液，该溶液具有高度可注射性，其在溶剂交换前为溶液状态，在注射入体内后乙醇等有机溶剂与体液发生交换可以转变为物理凝胶。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，该可注射水凝胶在注射前为含水的溶液或混悬液，其中还包含聚酯-聚醚嵌段共聚物以及合适的用于溶解聚合物的有机溶剂，该可注射水凝胶在注射入体内后有机溶剂与体液发生溶剂交换，原位形成凝胶。

有机溶剂显著提高了可注射性，通过皮下注射或肌肉注射后，在体内发生溶剂交换转变为物理凝胶，该水凝胶具有逾渗胶束网络，可以实现生物活性成分的原位缓释，同时也可以实现在医美产品、化妆品、术后防粘连、内镜下黏膜剥离术流体垫等领域的应用。

优选地，所述有机溶剂溶液为乙醇溶液、二甲基亚砜溶液、正十二烷基甲基亚砜溶液、月桂氮酮溶液、2-吡咯酮溶液、n-甲基吡咯烷酮溶液、丙二醇溶液、丙三醇溶液、丁二醇溶液及其混合液。

优选地，所述乙醇溶液为乙醇—水溶液、乙醇—生理盐水溶液、乙醇—缓冲盐溶液或乙醇—组织培养液，其中乙醇溶液的乙醇浓度范围大于1％(v/v)小于100％(v/v)，优选为2％～40％。

优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中亲水嵌段聚醚段为聚乙二醇，其平均分子量为400～10000，疏水嵌段为脂肪族聚酯，其平均分子量为400～10000。

优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物可以是aba或bab型的三嵌段共聚物、ab型的二嵌段共聚物、a-g-b或b-g-a型的接枝共聚物、(ab)n共聚物，以及a(ba)n或b(ab)n型的共聚物中的一种或几种，其中a为聚乙二醇，b为脂肪族聚酯；

所述脂肪族聚酯嵌段选自聚dl-丙交酯、聚l-丙交酯、聚乙交酯、聚ε-己内酯、聚δ-戊内酯、聚碳酸酯中的任何一种或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物，该共聚物可以是两种或两种以上嵌段共聚物的混合物，其中包括不同端基的嵌段共聚物的混合物。

优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物在有机溶剂溶液中的浓度为25～40wt％。

优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物在体液中形成具有逾渗胶束网络的物理水凝胶。

优选地，所述可注射水凝胶还包含生物活性成分。

一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的制备方法，将聚酯-聚醚嵌段共聚物、有机溶剂溶液以及生物活性成分以及水性溶剂复配，获得可注射性液体，注射后经体内溶剂交换形成物理水凝胶。

所述复配方式可以是搅拌、超声、震荡、静置中的一种或几种的组合，复配温度为-10～50℃，复配时间为0～48h。

复配顺序包括以下一种或几种的组合：

(1)先将聚酯-聚醚类嵌段共聚物在含有有机溶剂的水溶液(如乙醇溶液)中溶解，然后加入生物活性成分复配；

(2)将聚酯-聚醚类嵌段共聚物与生物活性成分在乙醇溶液中一起复配；

(3)将生物活性成分在乙醇溶液中复配，再用其溶解聚酯-聚醚类嵌段共聚物。

一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的应用，所述的可注射水凝胶用于药物缓释载体、医美产品、化妆品、术后防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。

这样一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，乙醇等有机溶剂可以降低聚合物材料在水中的粘度提高可注射性，而注射入体内后的聚合物会形成凝胶网络。基于溶剂交换的可注射水凝胶，经溶剂交换形成的物理凝胶为具有三维逾渗胶束网络的凝胶，其可以对生物活性成分进行原位包载，实现原位缓释。不存在注射过程中由于温度上升而带来的注射性变差问题。

本发明在聚酯-聚醚嵌段共聚物的水溶液中引入少量乙醇等合适溶解聚合物且与水互溶的有机溶剂。乙醇等的加入一方面可以促进聚合物的溶解，降低黏度，增加可注射性。另一方面，经过发明人的研究，乙醇的加入会通过破坏聚合物胶束之间的疏水相互作用，改变了材料的热致凝胶化性能，因此聚合物胶束不会发生明显的聚集从而导致黏度增加。这种引入乙醇的可注射水凝胶溶液注射入体内后，乙醇会与体液发生溶剂交换，在乙醇离开水凝胶体系后，凝胶中的胶束恢复了热致凝胶化性能，再次形成三维逾渗胶束网络。这种水凝胶的相转变驱动力由原来的温度转变为溶剂交换，因此即便是室温较高的情况下，也不会发生聚合物溶液在注射器中黏度增加导致可注射变差的情况。

这种基于溶剂交换的可注射水凝胶提供了一种策略，解决了原本由于注射性差的聚酯-聚醚嵌段共聚物不能应用于临床的问题。同时，解决了此类材料在应用中遇到的堵塞针头问题。在少量乙醇与体液交换后，聚合物原位形成三维逾渗胶束网络，包裹生物化学成分，实现药物原位缓释。同时也可以不包裹药物直接作为医用材料应用于术后防粘连或内镜下黏膜剥离术流体垫。

与现有技术相比，本发明的基于溶剂交换的可注射水凝胶，可注射水凝胶在原位与体液经过溶剂交换后，乙醇等有机溶剂离开形成凝胶后可以实现对生物活性成分的原位包载和缓释，可用于药物缓释载体或化妆品，还可以用于术后防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。

附图说明

图1为实施例1中基于溶剂交换的可注射水凝胶在发生溶剂交换前后的状态变化。

图2为实施例2中基于溶剂交换的可注射水凝胶在体内注射24h后形成的原位胶。

图3、4为实施例4中基于溶剂交换的可注射水凝胶在透析前后的流变性能。

图5为实施例5中基于溶剂交换的可注射水凝胶在不同浓度乙醇溶液中的粒径。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

基于溶剂交换的可注射水凝胶p1，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物2g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，乙醇质量为2g，水质量为1g。

步骤：将以上比例的乙醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为40wt％(wt％)的聚合物乙醇溶液。

将该可注射水凝胶注射入水中，可迅速发生溶剂交换形成凝胶，结果如图1。

实施例2

基于溶剂交换的可注射水凝胶p1，于icr小鼠体内皮下注射0.2ml。24h后处死小鼠，切开皮肤观察凝胶形态，结果如图2，注入体内后形成了凝胶，说明该凝胶溶液注射入体内发生溶剂交换后可以原位形成凝胶。

实施例3

基于溶剂交换的可注射水凝胶p2，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，乙醇质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的乙醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物乙醇溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、医美产品、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。

实施例4

基于溶剂交换的可注射水凝胶p2，加入截留分子量为3500的透析袋中，在水中透析2h，测试透析前后的流变学行为。透析可以模拟注射体内后发生的溶剂交换，溶剂交换前后的模量变化如图3、4所示，透析前随温度上升，弹性模量和粘性模量不随温度改变，不具有热致凝胶化性能；透析后随温度上升弹性模量逐渐超越粘性模量，说明乙醇发生溶剂交换后体系恢复热致凝胶化性能，成胶温度为32℃。

实施例5

基于溶剂交换的可注射水凝胶p2，用不同浓度乙醇溶液(0、5、10、20、40wt％)稀释至1wt％，利用动态光散射测量胶束粒径，如图5，随着乙醇浓度的升高，聚合物胶束粒径有所增加，但体系中仍然存在大量胶束。

实施例6

基于溶剂交换的可注射水凝胶p3，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1950-1000-1950的聚合物1g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，乙醇质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的乙醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物乙醇溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。

实施例7

基于溶剂交换的可注射水凝胶p4，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，二甲基亚砜质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的二甲基亚砜和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物二甲基亚砜—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。

实施例8

基于溶剂交换的可注射水凝胶p5，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，正十二烷基甲基亚砜质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的正十二烷基甲基亚砜和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物正十二烷基甲基亚砜—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。

实施例9

基于溶剂交换的可注射水凝胶p6，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，丙二醇质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的丙二醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物丙二醇—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。

实施例10

基于溶剂交换的可注射水凝胶p7，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，丙三醇质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的丙三醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物丙三醇—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。

实施例11

基于溶剂交换的可注射水凝胶p8，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，2-吡咯烷质量为0.2g，水质量为2.8g。

步骤：将以上比例的2-吡咯烷和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物2-吡咯烷—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品。

实施例12

基于溶剂交换的可注射水凝胶p9，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，n-甲基吡咯烷酮质量为0.2g，水质量为2.8g。

步骤：将以上比例的n-甲基吡咯烷酮和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物n-甲基吡咯烷酮—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品。

实施例13

基于溶剂交换的可注射水凝胶p10，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，月桂氮酮质量为0.2g，水质量为2.8g。

步骤：将以上比例的月桂氮酮和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物月桂氮酮—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品。

实施例14

基于溶剂交换的可注射水凝胶p11，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯la/乙交酯ga＝8，丁二醇质量为1g，水质量为2g。

步骤：将以上比例的月桂氮酮和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物月桂氮酮—水溶液。

该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。