一种复方温敏凝胶及其制备方法和应用与流程

本发明实施例涉及医药技术领域，具体涉及一种复方温敏凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

复发性口腔溃疡（recurrentoralulcertion，rou）是口腔黏膜病中最常见的溃疡类疾病，患病率占人群20%左右。该病呈周期性发作，具有自限性，轻者数月1次，重者慢性迁延，反复发作。rou的病因比较复杂，通常与过度疲劳、睡眠不足、消化不良、感染、黏膜创伤、自身免疫性疾病、食品和接触过敏、以及心理、遗传和环境因素等有关。

rou是一种最常见的口腔黏膜疾病，发病率高且极易复发，由于病因复杂，发病机制不清楚，虽有多种治疗方法，但迄今为止，还没有特效治疗药物。局部治疗被推荐为第一线的治疗方法，需要时可辅以全身治疗。局部用药存在受唾液影响大、作用于病变部位的时间短、局部有效药物浓度低等缺点，近年来发展的膜剂、缓释剂，可通过黏附成分牢固地黏附于黏膜上，在一定程度上抵抗了唾液和吞咽的清除作用，有利于延长药物的作用时间，较好地发挥药效，但是膜剂、缓释剂等给药操作非常不方便，病人的顺应性不好，因此改变给药形式是治疗复发性口腔溃疡的有效途径。

本发明制备的复方温敏凝胶中有效成分包括：青黛提取物、五倍子提取物、草珊瑚提取物、冰片。

青黛提取物以爵床科植物马蓝、蓼科植物蓼蓝或十字花科植物菘蓝的叶或茎叶为原料提取，含靛玉红、靛蓝、异靛蓝、色氨酮、青黛酮等成分，具有消炎、清热解毒等药理活性。

五倍子提取物敛肺降火，涩肠止泻，敛汗止血收湿敛疮。用于肺虚久咳，肺热痰嗽，久泻久痢，盗汗，消渴，便血痔血、外伤出血，痈肿疮毒，皮肤湿烂。

草珊瑚提取物含左旋类没药素甲、异秦皮定、延胡索酸、琥珀酸、黄酮甙及香豆精衍生物，具有治肺炎、急性阑尾炎、急性胃肠炎、菌痢、风湿疼痛、跌打损伤、骨折、肿瘤的药理作用。

维生素e能够使末稍血管扩张，改善血液循环，促进溃疡愈合；冰片止痛作用明显，加速炎症消除，促进口腔粘膜剥脱，糜烂和溃疡的愈合，特别对物理因素所引起的粘膜损害效果良好，而对细菌或其他复杂因素所致的粘膜损害，亦能发挥辅助治疗作用。

凝胶剂具有外观光滑、透明细腻，稠度、粘度适宜等优点。温敏凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂，而凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位可以滞留时间长，起到储存药物，达到缓释、防止药物受环境影响等作用。本发明将复方青黛提取物制备成喷雾温敏凝胶，结合特定的喷雾设备给药，直接作用于患处，生物利用度高，药效时间持久，患者顺应性良好，对复发性口腔溃疡的治疗具有良好的研发价值。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种复方温敏凝胶制剂，本发明的另一目的是提供上述的复方温敏凝胶制剂的制备方法，本发明的第三目的是提供上述的复方温敏凝胶制剂在治疗复发性口腔溃疡中的应用。

温敏凝胶制剂的关键问题是确定相变温度在合适的范围内，考察不同比例的p407和p188制备空白凝胶和加入处方量提取物制备的复方温敏凝胶，考察不同条件下对流变学参数（相变温度t）的影响。

本发明的第一方面是提供一种复方温敏凝胶：

一种复方温敏凝胶，其主药和辅料的重量百分比为：

青黛提取物0.5%，

五倍子提取物0.5%，

草珊瑚提取物0.025%，

维生素e0.5%，

乙醇2%，

冰片0.5%~3.0%，

凝胶基质10%~30%，

防腐剂0.05%，

矫味剂0.05%，

余量为水；

所述的凝胶基质是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。

进一步地，所述复方温敏凝胶，优选地，

青黛提取物0.5%，

五倍子提取物0.5%，

草珊瑚提取物0.025%，

维生素e0.5%，

乙醇2%，

冰片1%~2%，

泊洛沙姆40715%~20%，

泊洛沙姆1881%~6%，

防腐剂0.05%，

矫味剂0.05%，

余量为水。

所述的防腐剂是苯甲酸、山梨酯或羟苯乙酯，优选的，是羟苯乙酯，所述矫味剂为蔗糖、甜菊苷或山梨醇，优选的，是山梨醇。

所述的水为纯化水、注射用水。

进一步地，所述复方温敏凝胶，优选地，

青黛提取物0.5%，

五倍子提取物0.5%，

草珊瑚提取物0.025%，

维生素e0.5%，

乙醇2%，

冰片1%，

泊洛沙姆40717%~19%，最优为18%

泊洛沙姆1882%~4%，最优为2%

羟苯乙酯0.05%，

山梨醇0.05%，

余量为水。

本发明的第二方面，是提供上述的复方温敏凝胶的制备方法：

所述复方温敏凝胶的制备方法如下：

a、将处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入去离子水置于4℃冰箱溶胀过夜；

b、将处方量的青黛提取物、五倍子提取物、草珊瑚提取物加入a步骤中溶胀好的空白凝胶基质中溶解、搅拌均匀，备用；

c、将处方量的冰片、防腐剂、矫味剂和维生素e加入乙醇溶解、搅拌均匀，备用；

d、将b步骤中制备好的药物凝胶加入c步骤中混合好的乙醇溶液中，搅拌均匀，既得复方温敏凝胶。

所述的搅拌速度为100~300rpm/min，搅拌时间为10~30min。

本发明的第三部分是提供上述的复方温敏凝胶在治疗复发性口腔溃疡中的应用。

本发明实施例具有如下优点：

1、凝胶剂具有外观光滑、透明细腻，稠度、粘度适宜等优点，温敏凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂，而凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位可以滞留时间长，起到储存药物，达到缓释、防止药物受环境影响等作用。

2本发明将复方青黛提取物制备成喷雾温敏凝胶，结合特定的喷雾设备给药，直接作用于患处，生物利用度高，药效时间持久，患者的顺应性良好，对复发性口腔溃疡的治疗具有良好的研发价值。

附图说明

为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。

本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。

图1为本发明提供的流变学曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

材料：

青黛提取物（西安小草植物科技有限公司，批号：xc20161110）；

五倍子提取物（西安小草植物科技有限公司，批号：xc20160608）；

草珊瑚提取物（西安小草植物科技有限公司，批号：xc20160710）；

维生素e（药用，西南合成制药股份有限公司，批号：020503）；

乙醇（湖南九典制药有限公司，批号：1f210020）；

冰片（天士力集团，批号：20020923）；

泊洛沙姆407（p407，德国basf公司，批号：wpmi608）；

泊洛沙姆188（p188，德国basf公司，批号：wpwi603b）；

羟苯乙酯（广东省台山市新宁制药厂，批号：100703）；

甲醇（天津博迪化工股份有限公司，批号：20110618）；

苯甲酸（深圳乐芙生物科技有限公司）；

山梨酯（广州展宏化工有限公司）；

蔗糖（上海庭若化工有限公司）；

甜菊苷（山东奥晶生物科技有限公司）；

山梨醇（寿光市中瑞生物科技股份有限公司）；

km小鼠，雄性，体重20±2g，由第二军医大学动物实验中心提供。实验动物许可证号：scxk（沪）2017-10-20。

实施例1

称取18g的泊洛沙姆407和2g的泊洛沙姆188加入去离子水置于4℃冰箱溶胀过夜。

称取0.5g的青黛提取物、0.5g的五倍子提取物、0.025g的草珊瑚提取物加入溶胀好的空白凝胶基质中溶解、搅拌均匀，备用。

称取1g的冰片、0.05g的羟苯乙酯、0.05g的山梨醇和0.5g的维生素e加入乙醇溶解、搅拌均匀，备用。

将制备好的药物凝胶加入混合好的药物乙醇溶液中，搅拌均匀，既得复方温敏凝胶。

实施例2

称取18g的泊洛沙姆407和2g的泊洛沙姆188加入去离子水置于4℃冰箱溶胀过夜。

称取0.5g的青黛提取物、0.5g的五倍子提取物、0.025g的草珊瑚提取物加入溶胀好的空白凝胶基质中溶解、搅拌均匀，备用。

称取1g的冰片、0.05g的山梨酯、0.05g的甜菊苷和0.5g的维生素e加入乙醇溶解、搅拌均匀，备用。

将制备好的药物凝胶加入混合好的药物乙醇溶液中，搅拌均匀，既得复方温敏凝胶。

实施例3

称取18g的泊洛沙姆407和2g的泊洛沙姆188加入去离子水置于4℃冰箱溶胀过夜。

称取0.5g的青黛提取物、0.5g的五倍子提取物、0.025g的草珊瑚提取物加入溶胀好的空白凝胶基质中溶解、搅拌均匀，备用。

称取1g的冰片、0.05g的苯甲酸、0.05g的蔗糖和0.5g的维生素e加入乙醇溶解、搅拌均匀，备用。

将制备好的药物凝胶加入混合好的药物乙醇溶液中，搅拌均匀，既得复方温敏凝胶。

实施例4：

取实施例1制备的复方温敏凝胶，临床治疗200例复发性口腔溃疡患者（上海长海医院口腔科），其中，男80例，女120例，男女比例为1∶1.5。年龄为5~72岁，平均46岁。病程2周~34年，大多数在5年内。35%~40%首发于5岁前，随着年龄增长发作频率增加。

经临床观察复方温敏凝胶治疗复发性口腔溃疡是有效的，可使溃疡发生时间间隔延长且病情减轻，其中少量患者经系统而全面的治疗后，可以痊愈。200例患者经治疗后，3d内治愈120例，占60.0%；7d内显效47例，占23.5%；好转31例，占15.5%；2例无效。有效率为99%。

实施例5：对复方温敏凝胶进行处方优化

1.复方温敏凝胶制备工艺

1.1复方温敏凝胶的处方组成：青黛提取物0.5g，五倍子提取物0.5g，草珊瑚提取物0.025g，泊洛沙姆40718g，泊洛沙姆1882g，冰片1g，羟苯乙酯0.05g，山梨醇0.05g，维生素e0.5g。

1.2复方温敏凝胶的制备：

先将18g的泊洛沙姆407和2g的泊洛沙姆188加入去离子水置于4℃冰箱溶胀过夜。将0.5g的青黛提取物、0.5g的五倍子提取物、0.025g的草珊瑚提取物加入溶胀好的空白凝胶基质中溶解、搅拌均匀，备用。然后将1g的冰片、0.05g的羟苯乙酯、0.05g的山梨醇和0.5g的维生素e加入乙醇溶解、搅拌均匀，备用。最后，将制备好的药物凝胶加入混合好的药物乙醇溶液中，搅拌均匀，既得复方温敏凝胶。

2.流变学实验优化处方

采用gemini2流变仪对复方温敏凝胶样品进行流变学测定。样品温度精确控制在±0.1℃内，应变幅度设定为1.0%，4/20mm平板，gap0.5mm。测定样品从25℃升温至55℃的流变学参数，震荡频率0.5hz，升温速度5℃/min。

制备不同比例的p407（18%~20%）和p188（2%~6%）空白凝胶，考察不同条件下对流变学参数（相变温度t和37℃对应的黏度）的影响。

实验结果：不同比例的p407和p188空白凝胶流变学参数结果如表1。

表1不同含量的p407、p188对流变学参数的影响

从表1可以看出，单独使用p407时溶液的相变温度呈现出浓度依赖性，即浓度较高的p407溶液在较低温度下即可以发生胶凝，反之相变温度较高。固定p407比例不变，少量p188即可以对p407的相变温度的产生影响。随着p188加入的增加，相变温度会逐渐上升。综合考虑相变温度、黏度和口腔温度等的影响，对p407与p188比例为18：2这个空白凝胶处方进行加药处理，测得的流变学曲线见图1。

由流变学曲线可知复方温敏凝胶在33℃发生相变，随后粘度趋于平稳，确定最优处方为p407：p188=18：2。

3.最优处方验证

按照最优处方同法制备3批样品，测定其相变温度平均值为33.1℃。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可以做出种种的同等的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。