双嘧达莫在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的药物中的应用

1.本发明属于医药领域，具体涉及双嘧达莫在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的药物中的应用。


背景技术：

2.双嘧达莫(dipyridamole，又名：潘生丁)主要通过抑制磷酸二酯酶 (phosphodiesterase，pde)和腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ada)的功能，升高细胞内camp和cgmp，进而可逆地抑制血小板聚集和血栓形成
1.。因此，双嘧达莫是一种抗血小板药物，也是一种血管扩张剂，被fda批准作为一种辅助剂用于预防心脏瓣膜置换术。除了单独使用，缓释双嘧达莫和阿司匹林组合在临床用于预防中风。并获得了fda的批准
2.。
3.坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，nec)是一种常见的新生儿急性危重症，是早产儿胃肠道疾病死亡的主要原因，主要的发病人群为早产儿和低体重儿, 在低体重儿(出生体重小于1500克)的发病率大约7％～11％，死亡率超过30％
3.。nec 患儿临床预后较差，即使康复后也会对患儿的生长发育和生活质量造成长远影响。nec 的发病诱因包括：早产儿肠道黏膜不成熟造成对菌群定植的高反应性；出生后在肠道菌群的异常定植；不适当的人工喂养等
4.。
4.目前尚未有任何关于双嘧达莫与新生儿坏死性小肠结肠炎(nec)的明确报道。参考文献：
5.[1]kim h h,liao j k.translational therapeutics of dipyridamole[j].arteriosclerosis, thrombosis,and vascular biology,2008,28(3):s39-42.
[0006]
[2]gupta a,samarany s.dipyridamole nuclear stress test[m].statpearls.treasure island (fl)；statpearls publishing 2020,statpearls publishing llc.2020.
[0007]
[3]liu y,perego m,xiao q,et al.lactoferrin-induced myeloid-derived suppressor cell therapy attenuates pathologic inflammatory conditions in newborn mice[j].j clin invest,2019, 129(10):4261-75.
[0008]
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技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是提供一种双嘧达莫的药物新用途。
[0010]
第一方面，本发明所提供的双嘧达莫的药物新用途为下述(a1)-(a8)中至少一种：
[0011]
(a1)双嘧达莫在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的产品中的应用；
[0012]
(a2)双嘧达莫在制备缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤的
产品中的应用；
[0013]
(a3)双嘧达莫在制备提高坏死性小肠结肠炎生存率的产品中的应用；
[0014]
(a4)双嘧达莫在制备降低肠道菌载量的产品中的应用；
[0015]
(a5)双嘧达莫在制备缓解肠道通透性的产品中的应用；
[0016]
(a6)双嘧达莫在制备抑制肠道炎症因子il-1β和/或il-6表达水平的产品中的应用；
[0017]
(a7)双嘧达莫在制备抑制肠道受损基因fabp2表达水平的产品中的应用；
[0018]
(a8)双嘧达莫在制备抑制肠道促炎基因inos表达水平的产品中的应用。
[0019]
第二方面，本发明所提供的双嘧达莫的药物新用途为下述(b1)-(b8)中至少一种：
[0020]
(b1)双嘧达莫在预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎中的应用；
[0021]
(b2)双嘧达莫在缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤中的应用；
[0022]
(b3)双嘧达莫在提高坏死性小肠结肠炎生存率中的应用；
[0023]
(b4)双嘧达莫在降低肠道菌载量中的应用；
[0024]
(b5)双嘧达莫在缓解肠道通透性中的应用；
[0025]
(b6)双嘧达莫在抑制肠道炎症因子il-1β和/或il-6表达水平中的应用；
[0026]
(b7)双嘧达莫在抑制肠道受损基因fabp2表达水平中的应用；
[0027]
(b8)双嘧达莫在抑制肠道促炎基因inos表达水平中的应用。
[0028]
第三方面，本发明还要求保护一种产品。
[0029]
本发明所要求保护的产品，其活性成分为双嘧达莫；所述产品具有如下至少一种功效：
[0030]
(c1)预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎；
[0031]
(c2)缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤；
[0032]
(c3)提高坏死性小肠结肠炎生存率；
[0033]
(c4)降低肠道菌载量；
[0034]
(c5)缓解肠道通透性；
[0035]
(c6)抑制肠道炎症因子il-1β和/或il-6表达水平；
[0036]
(c7)抑制肠道受损基因fabp2表达水平；
[0037]
(c8)抑制肠道促炎基因inos表达水平。
[0038]
本发明中，所述产品可为药物或药物制剂。
[0039]
本发明所述产品除含有双嘧达莫外，还可含有适宜的载体或赋形剂，以及包含其他起配伍协同作用的有效成分。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。上述药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0040]
上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0041]
本发明的发明人通过药效学实验证明，双嘧达莫对nec小鼠的肠道炎症具有显著的缓解作用，能够抑制肠道炎症指标il-1β，il-6、肠道受损基因fabp2和肠道促炎基因inos
的表达。
附图说明
[0042]
图1为各处理组乳鼠肠道组织he染色图片，其中，a：母乳对照组，b：母乳喂养，腹腔给予双嘧达莫组，c：nec模型组，d：nec模型，给予双嘧达莫治疗组。
[0043]
图2为各处理组乳鼠肠道组织he病理疾病评分结果图。
[0044]
图3为各处理组乳鼠的生存曲线图。
[0045]
图4为各处理组乳鼠肠道16srna肠道菌载量图。
[0046]
图5为各处理组乳鼠肠道炎症指标il-1β，il-6、肠道受损基因fabp2和肠道促炎基因inos的基因表达结果。
具体实施方式
[0047]
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0048]
下述实施例中所使用的双嘧达莫购自sigma公司，使用前用dmso配制成浓度为 1g/ml的双嘧达莫溶液。
[0049]
实施例1、双嘧达莫对nec小鼠的肠道炎症治疗作用
[0050]
实验设计
[0051]
分组：1.母乳对照组(con)
[0052]
2.母乳喂养，腹腔给予双嘧达莫(dip)
[0053]
3.nec模型组(nec)
[0054]
4.nec模型，给予双嘧达莫治疗组(nec+dip)
[0055]
步骤：
[0056]
1. 5天大c57bl/6乳鼠，雌雄不限，进行随机分组，每组6～8只；
[0057]
2.根据参考文献换算nec模型组和nec模型-双嘧达莫治疗组中的每只乳鼠给予 3.5*107cfu/g.weight菌量
[5]
(菌来自3只正常成年小鼠的盲肠内容物)，每天监测体重和生存状况，每4小时喂奶粉一次；每只乳鼠灌菌24小时后，给予缺氧2min，冰上10min刺激，连续给予4天，每天2次；nec模型-双嘧达莫治疗组在第一天喂菌后以腹腔注射双嘧达莫给乳鼠，10mg/kg/day，每天1次，连续5天；nec模型组在第一天喂菌后，与nec模型-双嘧达莫治疗组在同一时间腹腔注射等量的 dmso，每天1次，连续5天；
[0058]
母乳对照组：正常母乳喂养，并与nec模型-双嘧达莫治疗组在同一时间腹腔注射等量的dmso，每天监测体重和生存状况；
[0059]
母乳喂养且腹腔给予双嘧达莫：正常母乳喂养，并与nec模型-双嘧达莫治疗组同时腹腔注射双嘧达莫，用药剂量及给药次数与nec模型双嘧达莫治疗组相同，每天监测体重和生存状况；
[0060]
3.第5天采用颈椎脱臼法处死乳鼠，取乳鼠的肠道组织，一部分用于做he染色，回肠部位提取组织mrna，rt-pcr检测肠道炎症指标il-1β，il-6、肠道受损基因 fabp2和肠道促炎基因inos的检测；结肠部分冲掉内容物，试剂盒提取dna， rt-pcr检测16srna肠道菌载量。
[0061]
实验结果：
[0062]
1.he病理疾病评分
[6]
[0063]
评分标准：
[0064]
0分，无损伤；
[0065]
1分，轻微黏膜下层和/或固有层分离；
[0066]
2分，黏膜下层和/或固有层中度分离；
[0067]
3分，黏膜下层和/或固有层有严重分离；黏膜下层和肌肉层严重水肿与区域性绒毛脱落；
[0068]
4分，绒毛脱落和坏死。
[0069]
各处理组乳鼠肠道组织he染色图片如图1所示，其中，a：母乳对照组，b：母乳喂养，腹腔给予双嘧达莫组，c：nec模型组，d：nec模型，给予双嘧达莫治疗组。由图1可知，给予双嘧达莫治疗，可缓解nec小鼠肠道炎症症状。
[0070]
各处理组乳鼠肠道组织he病理疾病评分结果如图2所示。由图2可知，给予双嘧达莫治疗，降低nec疾病肠道he病理评分。
[0071]
2、乳鼠生存情况
[0072]
结果如图3所示。
[0073]
母乳对照组：生存率100％；
[0074]
母乳喂养，腹腔给予双嘧达莫组：生存率100％；
[0075]
nec模型组：生存率0％；
[0076]
nec模型，给予双嘧达莫治疗组：生存率40％。
[0077]
3、肠道菌载量
[0078]
结果如图4所示。由图4可知，给予双嘧达莫治疗降低nec小鼠肠道中的菌载量，提示缓解了nec小鼠肠道通透性。
[0079]
4、肠道炎症基因表达
[0080]
结果如图5所示。由图5可知，给予双嘧达莫治疗可降低炎症基因的表达，改善肠道炎症程度。
[0081]
参考文献：
[0082]
[5]gopalakrishna,k.p.,et al.,maternal iga protects against the development of necrotizing enterocolitis in。preterm infants.nat med,2019.25(7):p.1110-1115.
[0083]
[6]tian,r.,et al.,characterization of a necrotizing enterocolitis model in newborn mice.int j clinexp med,2010.3(4):p.293-302。